• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Melatonin
• -Hilfsstoffe
• -Slenyto 1 mg Retardtablette
• -Tablettenkern:
• -8,32 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat)
• -Ammoniummethacrylat-Copolymer (Typ B) (Ph.Eur.)
• -Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat
• -Hochdisperses Siliciumdioxid
• -Talkum
• -Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
• -Filmüberzug
• -Carmellose Natrium (Ph.Eur.) (E466) (enthält max. 54.6 mcg Natrium)
• -Maltodextrin
• -0.157 mg Glucose-Monohydrat (Ph.Eur.)
• -Lecithin (E322)
• -Titandioxid (E171)
• -Eisen(III)oxid (E172)
• -Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)
• -Slenyto 5 mg Retardtablette
• -Tablettenkern
• -8,86 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat).
• -Ammoniummethacrylat-Copolymer (Typ A) (Ph.Eur.)
• -Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat
• -Hochdisperses Siliciumdioxid
• -Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
• -Filmbeschichtung
• -Carmellose Natrium (Ph.Eur.) (E466) (enthält max. 54.6 mcg Natrium)
• -Maltodextrin
• -0.157 mg Glucose-Monohydrat (Ph.Eur.)
• -Lecithin (E322)
• -Titandioxid (E171)
• -Eisen(III)hydroxid-oxid x H2O (E172)
• +Composition
• +Principes actifs
• +Mélatonine
• +Excipients
• +Slenyto 1 mg, comprimé à libération prolongée
• +Noyau du comprimé :
• +8,32 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté)
• +Copolymère d’ammonio-méthacrylate (type B) (Ph. Eur.)
• +Hydrogénophosphate de calcium dihydraté
• +Silice colloïdale anhydre
• +Talc
• +Stéarate de magnésium (Ph. Eur.)
• +Pelliculage :
• +Carmellose sodique (Ph. Eur.) (E466) (contient au max. 54,6 µg de sodium)
• +Maltodextrine
• +0,157 mg de glucose monohydraté (Ph. Eur.)
• +Lécithine (E322)
• +Dioxyde de titane (E171)
• +Oxyde de fer(III) (E172)
• +Oxyhydroxyde de fer(III) x H2O (E172)
• +Slenyto 5 mg, comprimé à libération prolongée
• +Noyau du comprimé :
• +8,86 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté)
• +Copolymère d’ammonio-méthacrylate (type A) (Ph. Eur.)
• +Hydrogénophosphate de calcium dihydraté
• +Silice colloïdale anhydre
• +Stéarate de magnésium (Ph. Eur.)
• +Pelliculage :
• +Carmellose sodique (Ph. Eur.) (E466) (contient au max. 54,6 µg de sodium)
• +Maltodextrine
• +0,157 mg de glucose monohydraté (Ph. Eur.)
• +Lécithine (E322)
• +Dioxyde de titane (E171)
• +Oxyhydroxyde de fer(III) x H2O (E172)
• -Indikationen / Anwendungsmöglichkeiten
• -Slenyto ist indiziert für die Behandlung von Schlafstörungen (Insomnie) bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2–18 Jahren mit Autismus-Spektrum-Störung (ASS) und/oder Smith-Magenis-Syndrom, wenn Schlafhygienemassnahmen unzureichend waren.
• -Dosierung / Anwendung
• -Dosisanpassung / Titration
• -Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 2 mg. Bei unzureichendem Ansprechen sollte die Dosis auf 5 mg erhöht werden. Die maximale Dosis beträgt 10 mg.
• -Therapiedauer
• -Therapiedauer
• -Es liegen Daten für eine Behandlungsdauer von bis zu 2 Jahren vor. Der Patient sollte in regelmässigen Abständen (mindestens alle 6 Monate) kontrolliert werden, um sicherzustellen, dass Slenyto immer noch die am besten geeignete Behandlung ist. Nach mindestens 3 Monaten Behandlung sollte der Arzt den Behandlungserfolg beurteilen und erwägen, die Behandlung abzubrechen, wenn kein klinisch relevanter Behandlungserfolg festgestellt wird. Wird nach der Titration auf eine höhere Dosis ein geringerer Behandlungserfolg festgestellt, sollte der verordnende Arzt zunächst eine Verringerung auf eine niedrigere Dosis in Betracht ziehen, bevor er sich für eine vollständige Einstellung der Behandlung entscheidet.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Melatonin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor. Daher wird die Anwendung von Melatonin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht empfohlen (siehe Rubrik „Pharmakokinetik“).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Der Einfluss einer Nierenfunktionsstörung jeglicher Ausprägung auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Melatonin wurde nicht untersucht. Wenn Melatonin bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung angewendet wird, ist Vorsicht geboten.
• -Kinder und Jugendliche
• -Kinder unter 2 Jahren
• -Es gibt zur Behandlung von Schlafstörungen keinen relevanten Nutzen von Melatonin bei Kindern im Alter von 0 bis 2 Jahren.
• -Verspätete Dosisgabe
• -Verspätete Dosisgabe
• -Wenn der Patient vergisst, eine Tablette zur vorgegebenen Zeit einzunehmen, kann diese vor dem Zubettgehen eingenommen werden. Nach dem Zubettgehen sollte keine weitere Tablette vor der nächsten geplanten Dosis eingenommen werden.
• -Art der Anwendung
• -Art der Anwendung
• -Zum Einnehmen. Die Tabletten müssen im Ganzen eingenommen werden. Die Tablette darf nicht zerbrochen, zerdrückt oder zerkaut werden, da sie dadurch die Retardeigenschaften verliert.
• -Slenyto sollte einmal täglich, eine halbe bis eine Stunde vor dem Zubettgehen, mit oder nach der Mahlzeit eingenommen werden.
• -Tabletten können in Lebensmittel wie Joghurt, Orangensaft oder Eiscreme gegeben werden, um das Schlucken zu erleichtern und die Compliance zu verbessern. Wenn die Tabletten mit Lebensmitteln oder Getränken gemischt werden, müssen diese sofort verzehrt werden. Die Mischung darf nicht aufbewahrt werden.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der im Abschnitt „Zusammensetzung“ genannten sonstigen Bestandteile.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Schläfrigkeit
• -Melatonin kann Schläfrigkeit hervorrufen. Daher ist das Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden, wenn die Auswirkungen von Schläfrigkeit ein Sicherheitsrisiko darstellen könnten (siehe Abschnitt „Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen“).
• -Autoimmunerkrankungen
• -Es liegen keine klinischen Daten über die Anwendung von Melatonin bei Personen mit Autoimmunerkrankungen vor. Daher wird die Anwendung von Melatonin bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen nicht empfohlen.
• -Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
• -Eine gleichzeitige Anwendung mit Fluvoxamin, Alkohol, Benzodiazepinen/Nicht-Benzodiazepin-Hypnotika, Thioridazin und Imipramin wird nicht empfohlen (siehe Rubrik „Interaktionen“).
• -Lactose, Glucose
• -Slenyto enthält Lactose und Glucose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Natrium
• -Slenyto enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Retardtablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
• -Interaktionen
• -Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
• -In Ermangelung spezifischer Studien bei Kindern sind nachfolgend die Wechselwirkungen aufgeführt, die bei Erwachsenen bekannt sind.
• -Die Metabolisierung von Melatonin wird vorwiegend durch CYP1A-Enzyme vermittelt. Daher sind Wechselwirkungen zwischen Melatonin und anderen Wirkstoffen infolge ihrer Wirkung auf CYP1A-Enzyme möglich.
• -Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen
• -Die gleichzeitige Anwendung der folgenden Arzneimittel wird nicht empfohlen (siehe Rubrik „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“):
• -Fluvoxamin
• -Fluvoxamin erhöht den Melatoninspiegel (17-fach höhere AUC und 12-fach höhere maximale Serumkonzentration (Cmax)), indem es seinen Stoffwechsel durch die hepatischen Cytochrom-P450 (CYP)-Isozyme CYP1A2 und CYP2C19 hemmt. Die Kombination sollte vermieden werden.
• -Alkohol
• -Alkohol sollte nicht zusammen mit Melatonin eingenommen werden, da er die Wirksamkeit von Melatonin auf den Schlaf reduziert.
• -Benzodiazepine/Nicht-Benzodiazepin-Hypnotika
• -Melatonin kann die sedierenden Eigenschaften von Benzodiazepinen und Nicht-Benzodiazepin-Hypnotika wie Zaleplon, Zolpidem und Zopiclon verstärken. In einer klinischen Studie gab es eindeutige Hinweise auf eine vorübergehende pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Melatonin und Zolpidem eine Stunde nach der gleichzeitigen Anwendung. Die gleichzeitige Anwendung hatte im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Zolpidem eine verstärkte Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit, Gedächtnisleistung und Koordination zur Folge. Eine Kombination mit Benzodiazepinen und Nicht-Benzodiazepin-Hypnotika sollte vermieden werden.
• -Thioridazin und Imipramin
• -Melatonin wurde in Studien mit Thioridazin und Imipramin, Wirkstoffen, die das zentrale Nervensystem beeinflussen, gemeinsam angewendet. In keinem Fall wurden klinisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkungen festgestellt. Die gleichzeitige Anwendung von Melatonin führte jedoch im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Imipramin zu einem übermässigen Ruhegefühl und Schwierigkeiten bei der Bewältigung von Aufgaben, und im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Thioridazin zu einem verstärkten Gefühl von Benommenheit. Eine Kombination mit Thioridazin und Imipramin sollte vermieden werden.
• -Kombinationen, bei denen Vorsicht geboten ist
• -Die gleichzeitige Einnahme der folgenden Arzneimittel sollte mit Vorsicht erfolgen:
• -5- oder 8-Methoxypsoralen
• -Vorsicht ist geboten bei Patienten, die mit 5- oder 8-Methoxypsoralen (5 und 8-MOP) behandelt werden, da diese Wirkstoffe den Melatoninspiegel erhöhen, indem sie dessen Stoffwechsel hemmen.
• -Cimetidin
• -Vorsicht ist geboten bei Patienten, die mit Cimetidin behandelt werden, einem potenten Hemmstoff bestimmter Cytochrom-P450 (CYP450)-Enzyme, hauptsächlich CYP1A2, da es den Plasmamelatoninspiegel erhöht, indem es den Abbau von Melatonin hemmt.
• -Östrogene
• -Vorsicht ist geboten bei Patienten, die mit Östrogenen (z. B. Verhütungsmittel oder Hormonersatztherapie) behandelt werden, da diese den Melatoninspiegel durch Hemmung des Stoffwechsels durch CYP1A1 und CYP1A2 erhöhen.
• -CYP1A2-Inhibitoren
• -CYP1A2-Inhibitoren wie Chinolone (Ciprofloxacin und Norfloxacin) können zu einer erhöhten Melatonin-Exposition führen.
• -CYP1A2-Induktoren
• -CYP1A2-Induktoren wie Carbamazepin und Rifampicin können die Plasmakonzentrationen von Melatonin reduzieren. Wenn CYP1A2-Induktoren und Melatonin gleichzeitig angewendet werden, kann daher eine Dosisanpassung erforderlich sein.
• -Rauchen
• -Es ist bekannt, dass Rauchen den CYP1A2-Metabolismus induziert. Daher kann eine Dosisanpassung erforderlich sein, wenn Patienten während der Behandlung mit Melatonin aufhören zu rauchen oder mit dem Rauchen beginnen.
• -NSAR (Nichtsteroidale Antiphlogistika und Antirheumatika)
• -Prostaglandin-Synthesehemmer (NSAR) wie Acetylsalicylsäure und Ibuprofen, können, wenn sie abends angewendet werden, den endogenen Melatoninspiegel in der frühen Nacht um bis zu 75 % unterdrücken. Wenn möglich, sollte die Anwendung von NSAR am Abend vermieden werden.
• -Betablocker
• -Betablocker können die nächtliche Freisetzung von körpereigenem Melatonin unterdrücken. Sie sollten daher morgens angewendet werden.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Melatonin bei Schwangeren vor.
• -Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt „Präklinische Daten“). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Melatonin während der Schwangerschaft vermieden werden.
• -Stillzeit
• -Endogenes Melatonin wurde in der menschlichen Muttermilch nachgewiesen. Daher wird exogenes Melatonin wahrscheinlich in die menschliche Milch ausgeschieden. Tierexperimentelle Daten ergaben Hinweise darauf, dass Melatonin über die Plazenta oder die Muttermilch auf den Fötus bzw. das gestillte Kind übergeht. Die Wirkung von Melatonin auf Neugeborene/gestillte Kinder ist nicht bekannt.
• -Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Melatonin verzichtet werden soll/die Behandlung mit Melatonin zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.
• -Fertilität
• -In Studien an adulten und juvenilen Tieren hatte Melatonin keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe Rubrik „Präklinische Daten“).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Slenyto hat einen mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Melatonin kann Schläfrigkeit hervorrufen, so dass das Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden ist, wenn die Auswirkungen der Schläfrigkeit eine Gefahr für die Sicherheit darstellen könnten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von Slenyto in klinischen Studien waren Somnolenz, Erschöpfung, Stimmungsschwankungen, Kopfschmerzen, Reizbarkeit, Aggressivität und morgendliche Müdigkeit bei 1:100–1:10 Kindern.
• -Auflistung der Nebenwirkungen
• -Unerwünschte Reaktionen werden nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie aufgelistet. Häufigkeitskategorien sind nach folgender Konvention definiert: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Stimmungsschwankungen, Aggressivität, Reizbarkeit
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Somnolenz, Kopfschmerzen, plötzliche Schlafattacken
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Sinusitis
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Erschöpfung, morgendliche Müdigkeit
• -Die folgenden Nebenwirkungen (Häufigkeit nicht bekannt) wurden bei Off-Label-Use der Darreichungsform für Erwachsene (2 mg Melatonin-Retardtabletten) berichtet: Epilepsie, Sehstörungen, Dyspnoe, Epistaxis, Obstipation, verminderter Appetit, Schwellung des Gesichts, Hautläsion, anormales Gefühl, anormales Verhalten und Neutropenie.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Anzeichen und Symptome
• -Für den Fall einer Ãœberdosierung ist Schläfrigkeit zu erwarten. Die Clearance des Wirkstoffs wird innerhalb von 12 Stunden nach der Einnahme erwartet.
• -Behandlung
• -Behandlung
• -Es ist keine besondere Behandlung erforderlich.
• -Eigenschaften / Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Slenyto est indiqué pour le traitement de troubles du sommeil (insomnie) chez les enfants et les adolescents âgés de 2 à 18 ans présentant un trouble du spectre de l’autisme (TSA) et/ou un syndrome de Smith-Magenis, lorsque les mesures d’hygiène du sommeil ont été insuffisantes.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Ajustement de la posologie / titration
• +La dose initiale recommandée est de 2 mg. En cas de réponse insuffisante, la dose doit être augmentée à 5 mg. La dose maximale est de 10 mg.
• +Durée du traitement
• +Des données sont disponibles pour un traitement d’une durée allant jusqu’à 2 ans. Le patient doit être surveillé à intervalles réguliers (au moins tous les 6 mois) afin de vérifier que Slenyto est toujours le traitement le plus approprié. Après au moins 3 mois de traitement, le médecin doit évaluer son effet et envisager l’arrêt du traitement s’il ne donne lieu à aucun effet cliniquement pertinent. Si un effet amoindri du traitement est constaté après la prescription d’une dose plus élevée, le médecin prescripteur doit d’abord envisager une diminution de la dose avant de décider d’un arrêt complet du traitement.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune donnée n’est actuellement disponible quant à l’utilisation de la mélatonine chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique. L’utilisation de la mélatonine n’est donc pas recommandée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (voir rubrique « Pharmacocinétique »).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +L’effet d’un trouble de la fonction rénale, quel que soit son degré, sur les propriétés pharmacocinétiques de la mélatonine n’a pas été étudié. La prudence s’impose lors de l’utilisation de la mélatonine chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale.
• +Enfants et adolescents
• +Enfants de moins de 2 ans
• +Il n’existe pas de bénéfice significatif de la mélatonine chez les enfants âgés de 0 à 2 ans pour le traitement des troubles du sommeil.
• +Prise retardée
• +Si le patient oublie de prendre un comprimé à l’heure prévue, celui-ci peut être pris avant le coucher le soir même. Toutefois, après ce délai, aucun autre comprimé ne doit être pris avant la prochaine dose prévue.
• +Mode d’administration
• +Voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers. Le comprimé ne doit pas être cassé, écrasé ou mâché, car il perdrait ses propriétés de libération prolongée.
• +Slenyto doit être pris une fois par jour, 30 minutes à une heure avant le coucher, pendant ou après le repas.
• +Les comprimés peuvent être mis dans de la nourriture (yaourt, jus d’orange ou glace, par exemple) afin de faciliter la déglutition et d’améliorer l’observance. Si les comprimés sont mélangés à de la nourriture ou à des boissons, le mélange doit être pris immédiatement et ne doit pas être conservé.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des autres composants cités dans le rubrique « Composition ».
• +Mises en garde et précautions
• +Somnolence
• +La mélatonine peut entraîner une somnolence. Par conséquent, le médicament doit être utilisé avec prudence si les effets de cette somnolence sont susceptibles de constituer un risque pour la sécurité (voir rubrique « Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines »).
• +Maladies auto-immunes
• +Aucune donnée clinique n’existe concernant l’utilisation de la mélatonine chez des personnes atteintes de maladies auto-immunes. De ce fait, l’utilisation de la mélatonine n’est pas recommandée chez ces patients atteints de maladies auto-immunes.
• +Interactions avec d’autres médicaments
• +L’utilisation concomitante avec la fluvoxamine, l’alcool, les benzodiazépines/hypnotiques non benzodiazépiniques, la thioridazine et l’imipramine est déconseillée (voir rubrique « Interactions »).
• +Lactose, glucose
• +Slenyto contient du lactose et du glucose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Sodium
• +Slenyto contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé à libération prolongée, c.-à-d. qu’il est pratiquement « sans sodium ».
• +Interactions
• +Des études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.
• +En l’absence d’études spécifiques chez l’enfant, les interactions mentionnées ci-dessous sont celles connues chez l’adulte.
• +La mélatonine est principalement métabolisée par les enzymes CYP1A. Par conséquent, des interactions entre la mélatonine et d’autres principes actifs sont possibles en raison de leur effet sur les enzymes CYP1A.
• +Associations déconseillées
• +L’utilisation concomitante des médicaments suivants n’est pas recommandée (voir rubrique « Mises en garde et précautions ») :
• +Fluvoxamine
• +La fluvoxamine augmente les concentrations de mélatonine (augmentation de 17 fois de l’AUC et de 12 fois de la concentration sérique maximale (Cmax)), en inhibant son métabolisme par les isoenzymes CYP1A2 et CYP2C19 du cytochrome hépatique P450 (CYP). Cette association doit être évitée.
• +Alcool
• +La consommation d’alcool doit être proscrite pendant le traitement par la mélatonine, en raison d’une diminution de l’efficacité de la mélatonine sur le sommeil.
• +Benzodiazépines/Hypnotiques non benzodiazépiniques
• +La mélatonine peut amplifier les propriétés sédatives des benzodiazépines et hypnotiques non benzodiazépiniques, tels que le zaléplon, le zolpidem et la zopiclone. Lors d’une étude clinique, des preuves d’une interaction pharmacodynamique transitoire entre la mélatonine et le zolpidem ont été clairement observées une heure après l’administration concomitante de ces deux produits. Leur administration concomitante s’est traduite par une altération accrue de l’attention, de la mémoire et de la coordination, par rapport au zolpidem utilisé seul. L’association des benzodiazépines et des hypnotiques non benzodiazépiniques doit être évitée.
• +Thioridazine et imipramine
• +Dans des études, la mélatonine a été utilisée de façon concomitante avec la thioridazine et l’imipramine, deux principes actifs qui agissent sur le système nerveux central. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée avec l’une ou l’autre de ces substances. Toutefois, l’administration concomitante de mélatonine a majoré la sensation de tranquillité et la difficulté à effectuer des tâches, en comparaison avec l’imipramine utilisée seule, et a entraîné des sensations d’étourdissement plus marquées en comparaison avec la thioridazine utilisée seule. L’association avec la thioridazine et l’imipramine doit être évitée.
• +Associations faisant l’objet de précautions d’emploi
• +La prudence est de mise lors de l’utilisation concomitante des médicaments suivants :
• +5- ou 8-méthoxypsoralène
• +La prudence s’impose chez les patients traités par le 5- ou le 8-méthoxypsoralène (5 et 8-MOP), car ces principes actifs entraînent une augmentation des concentrations de mélatonine en inhibant son métabolisme.
• +Cimétidine
• +La prudence s’impose chez les patients traités par la cimétidine, un puissant inhibiteur de certaines enzymes du cytochrome P450 (CYP450), notamment le CYP1A2, car elle augmente les concentrations plasmatiques de mélatonine en inhibant la dégradation de celle-ci.
• +Å’strogènes
• +La prudence s’impose chez les patientes traitées par des Å“strogènes (p. ex. contraceptifs ou hormonothérapie de substitution), car ces substances accroissent les concentrations de mélatonine en inhibant son métabolisme par les CYP1A1 et CYP1A2.
• +Inhibiteurs du CYP1A2
• +Les inhibiteurs du CYP1A2, tels que les quinolones (ciprofloxacine et norfloxacine), sont susceptibles d’accroître l’exposition à la mélatonine.
• +Inducteurs du CYP1A2
• +Les inducteurs du CYP1A2, tels que la carbamazépine et la rifampicine, sont susceptibles de réduire les concentrations plasmatiques de mélatonine. Par conséquent, lorsque les inducteurs du CYP1A2 et la mélatonine sont administrés simultanément, un ajustement posologique peut s’avérer nécessaire.
• +Tabagisme
• +Le tabagisme provoque une induction du métabolisme de l’isoenzyme CYP1A2. Ainsi, lorsqu’un patient arrête ou commence la consommation de tabac pendant un traitement par la mélatonine, un ajustement posologique peut s’avérer nécessaire.
• +AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens et antirhumatismaux)
• +Les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines (AINS), tels que l’acide acétylsalicylique et l’ibuprofène, peuvent, lorsqu’ils sont administrés le soir, réduire jusqu’à 75% les concentrations endogènes de mélatonine au début de la nuit. Si possible, l’administration d’AINS doit être évitée le soir.
• +Bêta-bloquants
• +Les bêta-bloquants peuvent supprimer la sécrétion nocturne de mélatonine endogène. Ils doivent donc être utilisés le matin.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n’existe à ce jour pas de données concernant l’emploi de la mélatonine chez la femme enceinte. Les expérimentations animales n’ont pas révélé de toxicité de reproduction (voir rubrique « Données précliniques »). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de la mélatonine pendant la grossesse.
• +Allaitement
• +De la mélatonine endogène a été mise en évidence dans le lait maternel. De ce fait, la mélatonine exogène est probablement excrétée dans le lait humain. Les données issues des expérimentations animales indiquent que la mélatonine passe de la mère au fÅ“tus/nourrisson par voie placentaire ou lors de l’allaitement. L’effet de la mélatonine sur les nouveau-nés/nourrissons n’est pas connu.
• +Il convient de décider soit d’interrompre l’allaitement, soit de renoncer au traitement par la mélatonine ou d’interrompre ce traitement, en prenant en considération le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant ainsi que le bénéfice du traitement pour la mère.
• +Fertilité
• +Dans des études menées chez des animaux adultes et juvéniles, la mélatonine n’a eu aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine (voir rubrique « Données précliniques »).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Slenyto a une certaine influence sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
• +La mélatonine peut provoquer une somnolence. Par conséquent, elle doit être utilisée avec prudence si les effets de cette somnolence sont susceptibles de constituer un risque pour la sécurité.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pour Slenyto lors des études cliniques étaient: somnolence, épuisement, sautes d’humeur, céphalées, irritabilité, agressivité et fatigue matinale chez 1/100-1/10 enfants.
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont énumérés selon la classe de système d’organes MedDRA et la catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000), très rares (<1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables sont classés par ordre de gravité décroissant dans chaque catégorie de fréquence.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents : sautes d’humeur, agressivité, irritabilité
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents : somnolence, céphalées, endormissement soudain
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents : Sinusite
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Fréquents : épuisement, fatigue matinale
• +Les effets indésirables suivants (de fréquence indéterminée) ont été rapportés lors de l’utilisation hors indication de la formulation pour adultes (comprimés de 2 mg de mélatonine à libération prolongée): épilepsie, troubles visuels, dyspnée, épistaxis, constipation, diminution de l’appétit, gonflement du visage, lésions cutanées, sensation anormale, anomalie du comportement et neutropénie.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Signes et symptômes
• +En cas de surdosage, une somnolence est probable. La clairance du principe actif est attendue dans les 12 heures suivant la prise.
• +Traitement
• +Aucun traitement particulier n’est requis.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycholeptika, Melatoninrezeptoragonisten.
• -Wirkungsmechanismus
• -Pharmakodynamik
• -Es wird angenommen, dass die Aktivität von Melatonin an den Melatoninrezeptoren (MT1, MT2 und MT3) zu seinen schlaffördernden Eigenschaften beiträgt, da diese Rezeptoren (hauptsächlich MT1 und MT2) an der Regulation des zirkadianen Rhythmus und der Schlafregulation beteiligt sind.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit wurden in einer randomisierten, placebokontrollierten Studie bei Kindern mit ASS und neurologischen Entwicklungsstörungen, die durch das Smith-Magenis-Syndrom hervorgerufen wurden, und die keine Verbesserung nach der Anwendung von schlafverhaltenstherapeutischen Standardmassnahmen zeigten, untersucht. Die Behandlung wurde bis zu zwei Jahre lang durchgeführt.
• -Die Studie umfasst 5 Perioden: 1) Vorstudien-Periode (4 Wochen), 2) Baseline Single-Blind-Placebo-Periode (2 Wochen), 3) randomisierte placebokontrollierte Behandlungsperiode (13 Wochen), 4) Open-Label-Behandlungsperiode (91 Wochen) und 5) Single-Blind-Run-Out-Periode (2 Wochen Placebo).
• -Insgesamt 125 Kinder (2–17,0 Jahre alt, mittleres Alter 8,7 +/- 4,15; 96,8 % ASS, 3,2 % Smith-Magenis-Syndrom [SMS]), deren Schlaf sich durch Interventionen zum Schlafverhalten allein nicht verbessert hat, wurden randomisiert. Es liegen Ergebnisse über einen Zeitraum von 112 Wochen vor. 28,8 % der Patienten wurden vor Studienbeginn mit ADHS diagnostiziert und 77 % hatten zu Studienbeginn einen abnormen SDQ-Hyperaktivitäts-/Aufmerksamkeitswert (≥7).
• -Ergebnisse der randomisierten placebokontrollierten Behandlungsperiode (13 Wochen)
• -Die Studie erreichte den primären Endpunkt und zeigte gegenüber Baseline nach 13 Wochen Doppelblindbehandlung statistisch signifikante Wirkungen von Slenyto 2 mg/5 mg im Vergleich zu Placebo hinsichtlich Veränderung der mittleren Gesamtschlafzeit (total sleep time, TST), die mithilfe des Schlaftagebuchs (Sleep and Nap Diary, SND) berechnet wurde. Zu Beginn betrug die durchschnittliche TST 457,2 Minuten in der Slenyto-Gruppe und 459,9 Minuten in der Placebogruppe. Nach 13 Wochen Doppelblindbehandlung schliefen die Teilnehmer unter Slenyto nachts durchschnittlich 57,5 Minuten länger im Vergleich zu 9,14 Minuten unter Placebo. Die adjustierte mittlere Differenz zwischen Slenyto- und Placebo-Behandlung betrug 33,11 Minuten in der Population aller randomisierten Patienten (Allrandomised Set); Multiple Imputation (MI) (p=0,026).
• -Zu Beginn betrug die mittlere Schlaf-Latenzzeit (SL) 95,2 Minuten in der Slenyto- und 98,8 Minuten in der Placebogruppe. Am Ende der 13-wöchigen Behandlungszeit schliefen die Kinder unter Slenyto durchschnittlich 39,6 Minuten und unter Placebo 12,5 Minuten schneller ein (adjustierte mittlere Differenz zwischen den Gruppen -25,31 Minuten in der Population aller randomisierten Patienten; MI (p=0,012)), ohne eine frühere Aufwachzeit zu verursachen. Der Anteil der Patienten mit klinisch relevantem Ansprechen im Hinblick auf die TST (Zunahme von 45 Minuten gegenüber dem Ausgangswert) und/oder die SL (Abnahme von 15 Minuten gegenüber dem Ausgangswert) war unter Slenyto signifikant höher als unter Placebo (68,9 % gegenüber 39,3 %; p=0,001).
• -Neben der Verkürzung der SL wurde ein Anstieg der längsten Schlafepisode (LSE) = ununterbrochene Schlafdauer im Vergleich zu Placebo beobachtet. Am Ende der 13-wöchigen Doppelblindphase stieg die durchschnittliche LSE in der mit Slenyto behandelten Gruppe um durchschnittlich 77,93 Minuten, im Vergleich zu 25,45 Minuten in der mit Placebo behandelten Gruppe. Die adjustierten geschätzten Behandlungsunterschiede betrugen 43,20 Minuten in der Population aller randomisierten Patienten (MI, p=0,039). Die Aufwachzeit war unverändert; nach 13 Wochen verzögerte sich die Aufwachzeit der Patienten mit Slenyto im Vergleich zur Placebobehandlung geringfügig um 0,09 Stunden (0,215) (5,4 Minuten).
• -Die Behandlung mit Slenyto 2 mg/5 mg führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verbesserung des externalisierenden Verhaltens des Kindes (Hyperaktivität / Aufmerksamkeit+Verhaltensscores) nach 13 Wochen Doppelblindbehandlung (p=0,021), die durch den Strength and Difficulties Questionnaire (SDQ) bewertet wurde. Für den SDQ-Gesamt-Score nach 13 Wochen Doppelblindbehandlung gab es einen Trend zugunsten von Slenyto (p=0,077). Für das soziale Funktionieren (CGAS) waren die Unterschiede zwischen Slenyto und Placebo gering und statistisch nicht signifikant (Tabelle 1).
• -Tabelle 1: Verhalten der Kinder (13 Wochen Doppelblindbehandlung)
• -Variable Gruppe Angepasste Behandlungsmittel (SF) [95% KI] Behandlungs-differenz (SF) 95% KI p-Wert*
• +Groupe pharmacothérapeutique : psycholeptiques, agonistes des récepteurs de la mélatonine.
• +Mécanisme d’action
• +Pharmacodynamique
• +L’activité de la mélatonine sur les récepteurs de la mélatonine (MT1, MT2 et MT3) est réputée contribuer à ses propriétés de facilitation du sommeil, puisque ces récepteurs (principalement MT1 et MT2) sont impliqués dans la régulation du rythme circadien et du sommeil.
• +Efficacité clinique
• +Efficacité clinique et sécurité chez les enfants et les adolescents
• +L’efficacité et la sécurité ont été évaluées dans le cadre d’une étude randomisée contrôlée contre placebo menée chez des enfants présentant des TSA et des troubles neurodéveloppementaux causés par le syndrome de Smith-Magenis qui n’avaient pas montré d’amélioration après une intervention thérapeutique comportementale standard sur le sommeil. Le traitement a été administré pendant une durée allant jusqu’à deux ans.
• +L’étude comprenait 5 périodes : 1) période de pré-inclusion (4 semaines), 2) période initiale en simple aveugle avec un placebo (2 semaines), 3) période de traitement randomisé contrôlé contre placebo (13 semaines), 4) période de traitement en ouvert (91 semaines) et 5) période de sevrage en simple aveugle (2 semaines de placebo).
• +Un total de 125 enfants (de 2 à 17 ans, âge moyen : 8,7 ± 4,15 ans; 96,8% TSA, 3,2% syndrome de Smith-Magenis [SMS]) dont le sommeil n’a pas été amélioré par des interventions comportementales sur le sommeil seules, ont été répartis de façon aléatoire. Des résultats sont disponibles sur une période de 112 semaines. Un trouble du déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH) a été diagnostiqué chez 28,8% des patients avant le début de l’étude et 77% présentaient un score anormal d’hyperactivité/inattention au SDQ (≥ 7) au début de l’étude.
• +Résultats de la période de traitement randomisée contrôlée contre placebo (13 semaines)
• +L’étude a atteint le critère d’évaluation principal, démontrant après 13 semaines de traitement en double aveugle les effets statistiquement significatifs de Slenyto 2 mg/5 mg versus placebo par rapport à la valeur initiale en termes de variation du temps de sommeil total (total sleep time, TST) moyen, calculée à l’aide de l’Agenda de sieste et de sommeil (ASS). Au départ, le TST moyen était de 457,2 minutes au sein du groupe sous Slenyto et de 459,9 minutes au sein du groupe sous placebo. Après 13 semaines de traitement en double insu, les participants ont dormi en moyenne 57,5 minutes de plus la nuit avec Slenyto, comparé à 9,14 minutes avec le placebo. La différence moyenne ajustée entre le traitement par Slenyto et le traitement par le placebo a été de 33,11 minutes dans la population de l’ensemble des patients randomisés (allrandomised set); imputation multiple (IM) (p=0,026).
• +Au départ, le temps moyen de latence d’endormissement (LE) était de 95,2 minutes au sein du groupe sous Slenyto et de 98,8 minutes au sein du groupe sous placebo. À la fin de la période de traitement de 13 semaines, les enfants s’endormaient en moyenne 39,6 minutes plus rapidement avec Slenyto et 12,5 minutes plus rapidement avec le placebo (différence moyenne ajustée entre les groupes de -25,31 minutes dans la population de l’ensemble des patients randomisés; IM (p=0,012)), sans entraîner de réveil précoce. Le pourcentage de patients présentant une réponse cliniquement significative en termes de TST (augmentation de 45 minutes par rapport à la valeur initiale) et/ou de LE (diminution de 15 minutes par rapport à la valeur initiale) s’est avéré significativement plus élevé avec Slenyto qu’avec le placebo (68,9% contre 39,3% respectivement; p=0,001).
• +Outre le raccourcissement de la LE, une augmentation de la durée maximale de sommeil ininterrompu (DMSI) a été observée par rapport au placebo. À la fin de la période en double insu de 13 semaines, la DMSI moyenne a augmenté en moyenne de 77,93 minutes au sein du groupe traité par Slenyto et de 25,45 minutes au sein du groupe traité par le placebo. Les différences de traitement estimées ajustées ont été de 43,20 minutes dans la population de l’ensemble des patients randomisés (IM, p=0,039). L’heure du réveil n’a pas été affectée; après 13 semaines, l’heure du réveil des patients a été retardée de façon non significative de 0,09 heure (0,215) (5,4 minutes) avec Slenyto par rapport au traitement par le placebo.
• +Le traitement par Slenyto 2 mg/5 mg a entraîné une amélioration significative par rapport au placebo en ce qui concerne les comportements d’extériorisation de l’enfant (scores d’hyperactivité/inattention + de comportement), évalués au moyen du questionnaire sur les points forts et les points faibles (Strength and Difficulties Questionnaire, SDQ) après 13 semaines de traitement en double aveugle (p=0,021). Pour le score total au SDQ après 13 semaines de traitement en double aveugle, Slenyto a semblé donner de meilleurs résultats (p=0,077). En ce qui concerne le comportement social (CGAS), les différences entre Slenyto et le placebo ont été faibles et non significatives sur le plan statistique (Tableau 1).
• +Tableau 1: Comportement des enfants (13 semaines de traitement en double aveugle)
• +Variable Groupe Moyennes du traitement ajustées (ET) [IC à 95%] Différence de traitement (ET) IC à 95% Valeur p*
• -Externalisierende Verhaltensweisen Slenyto -0,70 (0,244) [-1,19; -0,22] -0,83 (0,355) -1,54; -0,13 0,021
• +Comportements d’extériorisation Slenyto -0,70 (0,244) [-1,19; -0,22] -0,83 (0,355) -1,54; -0,13 0,021
• -Gesamtpunktzahl Slenyto -0,84 (0,387) [-1,61; -0,07] -1,01 (0,563) -2,12; 0,11 0,077
• +Score total Slenyto -0,84 (0,387) [-1,61; -0,07] -1,01 (0,563) -2,12; 0,11 0,077
• -*MMRM-Analyse KI = Konfidenzintervall; SDQ = Strength and Difficulties Questionnaire; CGAS = the Children's Global Assessment Scale; SF = Standardfehler
• -Die Behandlungseffekte auf die Schlafvariablen waren mit einem verbesserten Wohlbefinden der Eltern verbunden. Es gab eine signifikante Verbesserung mit Slenyto gegenüber Placebo im Composite Sleep Disturbance Index (CSDI) – bewertete Elternzufriedenheit im Kinderschlafmuster (p=0,005) und im Wohlbefinden der Pflegekräfte, bewertet mithilfe von WHO-5 nach 13 Wochen Doppelblindbehandlung (p=0,01) (Tabelle 2).
• -Tabelle 2: Wohlbefinden der Eltern (13 Wochen Doppelblindbehandlung)
• -Variable Gruppe Angepasste Behandlungsmittel (SF) [95% KI] Behandlungs-differenz (SF) 95% KI p-Wert*
• +*Analyse MMRM IC = intervalle de confiance; SDQ = Strength and Difficulties Questionnaire (questionnaire sur les points forts et les points faibles); CGAS = Children’s Global Assessment Scale (échelle d’évaluation globale de l’enfant); ET = erreur type.
• +Les effets du traitement sur les variables du sommeil étaient associés à une amélioration du bien-être des parents. Une amélioration significative a été constatée avec Slenyto par rapport au placebo à travers l’évaluation reposant sur l’indice composite de perturbation du sommeil (Composite Sleep Disturbance Index, CSDI) en ce qui concerne la satisfaction des parents quant aux habitudes de sommeil de l’enfant (p=0,005) et en ce qui concerne le bien-être des parents/soignants, évalué sur la base de l’indice WHO-5 après 13 semaines de traitement en double insu (p=0,01) (Tableau 2).
• +Tableau 2: Bien-être des parents (13 semaines de traitement en double aveugle)
• +Variable Groupe Moyennes du traitement ajustées (ET) [IC à 95%] Différence de traitement (ET) IC à 95% Valeur p*
• -CSDI-Zufriedenheit Slenyto 1,43 (0,175) [1,08,1,78] 0,72 [0,254] 0,22; 1,23 0,005
• +Satisfaction CSDI Slenyto 1,43 (0,175) [1,08,1,78] 0,72 [0,254] 0,22; 1,23 0,005
• -*MMRM-Analyse KI = Konfidenzintervall; WHO-5= Weltgesundheitsorganisation Well-Being Index; CSDI = Composite Sleep Disturbance Index; SF = Standardfehler
• -Ergebnisse der offenen Behandlungsperiode (91 Wochen)
• -Die Patienten (51 aus der Slenyto-Gruppe und 44 aus der Placebo-Gruppe, Durchschnittsalter 9 ± 4,24 Jahre, Spanne 2-17,0 Jahre) erhielten Slenyto 2 mg/5 mg Open-Label entsprechend der Dosis am Ende der Doppelblindphase für 91 Wochen mit optionaler Dosisanpassung auf 2, 5 oder 10 mg/Tag nach den ersten 13 Wochen der Followup-Periode. 74 Patienten absolvierten 104 Behandlungswochen, 39 absolvierten 2 Jahre und 35 absolvierten 21 Monate Slenyto-Behandlung. Die in der Doppelblindphase beobachteten Verbesserungen der Gesamtschlafzeit (TST), der Schlaflatenz (SL) und der Dauer des ununterbrochenen Schlafs (LSE; längste Schlafepisode) wurden während der 39-wöchigen Nachbeobachtungszeit beibehalten.
• -Zwei Wochen nach Umstellung auf Placebo wurde eine deskriptive Verringerung in den meisten Parametern beobachtet, die Werte waren jedoch noch erheblich besser als die Baseline-Werte ohne Anzeichen von Rebound-Effekten.
• -Pharmakokinetik
• +* Analyse MMRM IC = intervalle de confiance; WHO-5 = indice de bien-être de l’Organisation mondiale de la Santé; CSDI = Composite Sleep Disturbance Index (indice composite de perturbation du sommeil); ET = erreur type.
• +Résultats de la période de traitement en ouvert (91 semaines)
• +Les patients (51 du groupe sous Slenyto et 44 du groupe sous placebo, âge moyen: 9 ± 4,24 ans, intervalle: de 2 à 17 ans) ont reçu Slenyto 2 mg/5 mg en ouvert selon la dose utilisée à la fin de la phase en double aveugle, pendant 91 semaines avec ajustement posologique en option à 2, 5 ou 10 mg/jour après la période de suivi des 13 premières semaines. 74 patients ont terminé 104 semaines de traitement, 39 ont atteint 2 ans et 35 ont suivi un traitement de 21 mois par Slenyto. Les améliorations du temps de sommeil total (TST), de la latence d’endormissement (LE) et de la durée maximale de sommeil ininterrompu (DMSI), observées pendant la période en double insu, ont été maintenues durant la période de suivi de 39 semaines.
• +Deux semaines après le passage au placebo, une réduction descriptive de la plupart des paramètres a été observée, mais les niveaux étaient toujours significativement meilleurs que ceux de référence, sans aucun signe d’effet rebond.
• +Pharmacocinétique
• -In einer pädiatrischen Population mit 16 Kindern und Jugendlichen im Alter von 7–15 Jahren mit ASS die unter Schlafstörungen litten, erreichten die Melatoninkonzentrationen nach Gabe von Slenyto 2 mg (2 x 1 mg Mini-Tabletten) nach einem standardisierten Frühstück, innerhalb von 2 Stunden nach der Einnahme ihren Höhepunkt und blieben danach über 6 Stunden erhöht mit einem Cmax (SD) von 410 pg/ml (210) im Speichel.
• -Bei Erwachsenen erreichten nach Gabe von Slenyto 5 mg (1 x 5 mg Mini-Tablette) im Anschluss an eine Mahlzeit die Melatoninkonzentrationen innerhalb von 3 Stunden nach der Einnahme ihren Höhepunkt; Cmax (SD) betrug 3,57 ng/ml (3,64) im Plasma. Im Nüchtern-Zustand war Cmax niedriger (1,73 ng/ml) und tmax war früher (innerhalb von 2 Stunden) mit einem geringen Effekt auf AUC-∞, der im Vergleich zum Nicht-Nüchtern-Zustand leicht reduziert war (-14 %).
• -Die Absorption von oral eingenommenem Melatonin erfolgt bei Erwachsenen vollständig und kann bei älteren Menschen um bis zu 50 % herabgesetzt sein. Die Kinetik von Melatonin verläuft im Dosisbereich von 2–8 mg linear.
• -Daten mit 2 mg Melatonin-Retardtabletten und Daten mit 1 mg und 5 mg Mini-Tabletten deuten darauf hin, dass es nach wiederholter Dosierung nicht zu einer Akkumulation von Melatonin kommt. Dieser Befund ist mit der kurzen Halbwertszeit von Melatonin beim Menschen vereinbar.
• -Die Bioverfügbarkeit liegt in der Grössenordnung von 15 %. Es liegt ein signifikanter Firstpass-Effekt mit einem geschätzten Firstpass-Metabolismus von 85 % vor.
• +Au sein de la population pédiatrique comprenant 16 enfants et adolescents âgés de 7 à 15 ans présentant un TSA et souffrant de troubles du sommeil, les concentrations de mélatonine suivant l’administration de Slenyto 2 mg (2 mini-comprimés de 1 mg) après un petit-déjeuner standardisé ont culminé dans les 2 heures qui ont suivi l’administration et sont restées élevées pendant les 6 heures suivantes, avec une Cmax (SD) de 410 pg/ml (210) dans la salive.
• +Chez les adultes, les concentrations de mélatonine suivant l’administration de Slenyto 5 mg (1 mini-comprimé de 5 mg) après un repas ont culminé dans les 3 heures qui ont suivi l’administration; la Cmax (SD) était de 3,57 ng/ml (3,64) dans le plasma. À jeun, la Cmax était inférieure (1,73 ng/ml) et le tmax était plus précoce (dans les 2 heures) avec un effet mineur sur l’AUC-∞ qui était légèrement réduite (-14%) par rapport à la prise après repas.
• +L’absorption de la mélatonine ingérée par voie orale est complète chez les adultes et peut être réduite jusqu’à 50% chez les personnes âgées. La cinétique de la mélatonine est linéaire dans l’intervalle de doses de 2 à 8 mg.
• +Les données portant sur les comprimés de 2 mg de mélatonine à libération prolongée ainsi que sur les mini-comprimés de 1 mg et de 5 mg indiquent une absence d’accumulation de la mélatonine après administration répétée. Cette observation est compatible avec la courte demi-vie de la mélatonine chez l’être humain.
• +La biodisponibilité est de l’ordre de 15%. Il se produit un effet important de premier passage avec un taux de métabolisme de premier passage estimé de 85%.
• -Die in vitro Plasmaproteinbindung von Melatonin beträgt ca. 60 %. Melatonin ist hauptsächlich an Albumin, alpha1-saures Glykoprotein und High Density Lipoproteine gebunden.
• -Metabolismus
• -Melatonin unterliegt einem schnellen hepatischen Firstpass-Metabolismus und wird überwiegend durch CYP1A-Enzyme und möglicherweise CYP2C19 des Cytochrom-P450-Systems mit einer Eliminationshalbwertszeit von ca. 40 Minuten metabolisiert. Bei präpubertären Kindern und Jugendlichen wird Melatonin schneller metabolisiert als bei Erwachsenen. Insgesamt nimmt die Melatonin-Metabolisierung mit zunehmendem Alter ab, wobei die präpubertäre und pubertäre Metabolisierung schneller abläuft als im späteren Alter. Der Hauptmetabolit ist 6-Sulfatoxymelatonin (6-S-MT), das inaktiv ist. Der Ort der Biotransformation ist die Leber. Die Ausscheidung des Metaboliten ist innerhalb von 12 Stunden nach der Einnahme abgeschlossen.
• -Melatonin induziert in vitro in supra-therapeutischen Konzentrationen keine CYP1A2- oder CYP3AEnzyme.
• -Elimination
• -Die terminale Halbwertszeit (t½) beträgt 3,5–4 Stunden. Zwei leberabhängige Stoffwechselwege machen etwa 90 % der Melatonin-Metabolisierung aus. Der vorherrschende Stoffwechselweg ist die Hydroxylierung an C6 über das hepatische Mikrosom P-450-System zu 6-Hydroxymelatonin. Der zweite, weniger bedeutsame Weg ist die 5-Demethylierung zu einem physiologischen Melatonin-Präkursor, N-Acetylserotonin. Sowohl 6-Hydroxymelatonin als auch N-Acetylserotonin werden anschliessend mit Sulfat und Glucuronsäure konjugiert und im Urin als entsprechende 6-Sulfatoxy- und 6-Glucuronid-Derivate ausgeschieden.
• -Die Elimination erfolgt durch die Ausscheidung der Metaboliten über die Nieren, wobei 89 % als Sulfat- und Glucuronid-Konjugate von 6-Hydroxymelatonin (über 80 % als 6-Sulfatoxymelatonin) und 2 % als Melatonin (unveränderter Wirkstoff) ausgeschieden werden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Geschlecht
• -Ein 3-4-facher Anstieg von Cmax ist bei Frauen im Vergleich zu Männern zu beobachten. Eine fünffache Variabilität von Cmax zwischen verschiedenen Mitgliedern des gleichen Geschlechts wurde ebenfalls beobachtet. Allerdings wurden trotz der Unterschiede bei den Blutspiegeln keine Unterschiede in der Pharmakodynamik zwischen Männern und Frauen festgestellt.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Die Leber ist der primäre Ort der Metatonin-Metabolisierung. Daher führt eine Einschränkung der Leberfunktion zu höheren endogenen Melatoninspiegeln.
• -Die Plasmamelatoninspiegel waren bei Patienten mit Zirrhose während des Tages signifikant erhöht.
• -Die Patienten hatten eine signifikant verringerte Gesamtexkretion von 6-Sulfatoxymelatonin im Vergleich zu Kontrollgruppen.
• -Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Melatonin bei Kindern und Jugendlichen mit Leberfunktionsstörungen vor. Die veröffentlichten Daten zeigen deutlich erhöhte endogene Melatoninwerte während des Tages aufgrund einer verminderten Clearance bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen (siehe Rubrik „Dosierung/Anwendung“).
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Melatonin bei Kindern und Jugendlichen mit Nierenfunktionsstörung vor (siehe Abschnitt „Dosierung/Anwendung“). Da Melatonin jedoch hauptsächlich durch Verstoffwechselung in der Leber ausgeschieden wird und der Metabolit 6-SMT inaktiv ist, ist nicht zu erwarten, dass eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion einen Einfluss auf die Clearance von Melatonin hat.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Eine geringe Auswirkung auf das postnatale Wachstum und die Lebensfähigkeit wurde bei Ratten nur in sehr hohen Dosen gefunden, die etwa 2.000 mg/Tag beim Menschen entsprachen.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C lagern.
• -In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +La liaison de la mélatonine aux protéines plasmatiques in vitro est d’environ 60%. La mélatonine est principalement liée à l’albumine, à la glycoprotéine α1-acide et aux lipoprotéines de haute densité.
• +Métabolisme
• +La mélatonine subit un métabolisme de premier passage hépatique rapide et est principalement métabolisée par les enzymes CYP1A, et éventuellement, CYP2C19 du système du cytochrome P450, avec une demi-vie d’élimination d’environ 40 minutes. Les enfants prépubères et les adolescents métabolisent la mélatonine plus rapidement que les adultes. Dans l’ensemble, le métabolisme de la mélatonine diminue avec l’âge, le métabolisme pré-pubertaire et pubertaire étant plus rapide que celui à un âge avancé. Le principal métabolite est la 6-sulfatoxy-mélatonine (6-S-MT), qui est inactive. Le site de biotransformation est le foie. L’excrétion du métabolite est complète dans les 12 heures suivant la prise.
• +La mélatonine n’induit pas in vitro les enzymes CYP1A2 ou CYP3A à des concentrations dépassant le seuil thérapeutique.
• +Élimination
• +La demi-vie terminale (t½) est de 3,5 à 4 heures. Deux voies métaboliques à médiation hépatique représentent environ 90% du métabolisme de la mélatonine. La voie métabolique prédominante passe par l’hydroxylation en C6 via le système du microsome hépatique P450 pour donner de la 6-hydroxymélatonine. La seconde voie, moins significative, est la 5-déméthylation pour donner un précurseur physiologique de la mélatonine, la Nacétylsérotonine. La 6-hydroxymélatonine et la Nacétylsérotonine sont ensuite conjuguées au sulfate et à l’acide glucuronique, et excrétées dans l’urine sous la forme de leurs dérivés 6-sulfatoxy et 6-glucuronide correspondants.
• +L’élimination se fait par l’excrétion rénale des métabolites, 89% étant excrétés sous la forme de sulfoconjugués et glucuronoconjugués de la 6-hydroxymélatonine (plus de 80% sous forme de 6-sulfatoxymélatonine), et 2% sous forme de mélatonine (principe actif inchangé).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Sexe
• +Une augmentation de 3 à 4 fois de la Cmax est observée chez les femmes par comparaison aux hommes. Un facteur de variabilité de 1 à 5 de la Cmax a également été observé entre différents individus du même sexe. Cependant, aucune différence pharmacodynamique n’est apparue entre les hommes et les femmes, en dépit des différences observées en termes de taux sanguins.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Le foie est le site principal du métabolisme de la mélatonine. Par conséquent, une altération de la fonction hépatique entraîne des concentrations de mélatonine endogène plus élevées.
• +Chez des patients présentant une cirrhose, les concentrations plasmatiques de mélatonine étaient significativement augmentées durant la journée.
• +L’excrétion totale de 6-sulfatoxymélatonine était significativement réduite chez ces patients, par comparaison aux témoins.
• +Aucune donnée n’est actuellement disponible quant à l’emploi de la mélatonine chez les enfants et les adolescents présentant des troubles de la fonction hépatique. Les données publiées montrent des taux de mélatonine endogène nettement plus élevés durant la journée en raison d’une diminution de la clairance chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (voir la rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucune donnée n’est actuellement disponible quant à l’emploi de la mélatonine chez les enfants et les adolescents présentant des troubles de la fonction rénale (voir la rubrique « Posologie/Mode d’emploi »). Toutefois, étant donné que la mélatonine est principalement éliminée par le biais du métabolisme hépatique, et que le métabolite 6-S-MT est inactif, une altération de la fonction rénale ne devrait pas avoir d’influence sur la clairance de la mélatonine.
• +Données précliniques
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée, la toxicité pour la reproduction et pour le développement, la génotoxicité et le potentiel carcinogène n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
• +Un léger effet sur la croissance et la viabilité postnatales n’a été observé chez le rat qu’à des doses très élevées, équivalant à environ 2000 mg/jour chez l’homme.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Conserver dans l’emballage d’origine pour protéger le contenu de la lumière.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Slenyto 1 mg Retardtabletten
• -Packungen mit 60 Tabletten. (B)
• -Slenyto 5 mg Retardtabletten
• -Packungen mit 30 Tabletten. (B)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Slenyto 1 mg, comprimés à libération prolongée
• +Emballages de 60 comprimés. (B)
• +Slenyto 5 mg, comprimés à libération prolongée
• +Emballages de 30 comprimés. (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Juni 2019
• +Mise à jour de l’information
• +Juin 2019