• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Dinutuximab beta.
• -Dinutuximab beta ist ein in einer Säugetierzelllinie (CHO) durch rekombinante DNA-Technologie hergestellter chimärer (Mensch/Maus) monoklonaler IgG1-Antikörper.
• -Hilfsstoffe
• -Histidin, Sucrose, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke, Salzsäure (zur Einstellung des pH-Wertes).
• +Composition
• +Principes actifs
• +Dinutuximab bêta.
• +Le dinutuximab bêta est un anticorps monoclonal chimérique (murin/humain) de type IgG1 produit dans une lignée cellulaire de mammifère (CHO) par la technique de l'ADN recombinant.
• +Excipients
• +Histidine, saccharose, polysorbate 20, eau pour préparations injectables, acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Erstlinien-Postkonsolidierungstherapie des Neuroblastoms
• -Qarziba wird in Kombination mit Isotretinoin angewendet für die Behandlung von Hochrisiko-Neuroblastom bei pädiatrischen Patienten im Alter von 12 Monaten und älter, die zuvor eine Induktions-Chemotherapie erhalten und zumindest eine partielle Remission erreicht haben, gefolgt von myeloablativer Therapie und Stammzelltransplantation (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Behandlung des rezidivierten oder refraktären Neuroblastoms
• -Qarziba wird in Kombination mit Isotretinoin oder als Monotherapie angewendet für die Behandlung von rezidivierten oder refraktären Neuroblastomen mit oder ohne Residualerkrankung bei pädiatrischen Patienten im Alter von 12 Monaten und älter, bei denen keine aktiv progrediente Erkrankung vorliegt. (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Qarziba ist ausschliesslich auf die Anwendung im Spital beschränkt. Die Anwendung von Qarziba muss in einer medizinischen Einrichtung durchgeführt werden, in der die Mittel für eine wirksame Reanimation sofort eingesetzt werden können unter unmittelbarer Aufsicht einer in der Anwendung onkologischer Therapien erfahrenen Arztes.
• -Vor jeder Verabreichung von Qarziba soll stets eine antiallergische Prämedikation sowie eine Vortherapie mit Gabapentin erfolgen. Zudem sind die Anweisungen zur Begleitmedikation zu beachten (siehe «Dosierung/Anwendung - Art der Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Dosierung
• -Die Behandlung mit Qarziba besteht aus 5 aufeinanderfolgenden Zyklen zu je 35 Tagen. Die individuelle Dosis wird anhand der Körperoberfläche bestimmt und sollte insgesamt 100 mg/m2 pro Zyklus betragen.
• -Es sind zwei Arten der Verabreichung möglich:
• -·eine kontinuierliche Infusion über die ersten 10 Tage eines jeden Zyklus (insgesamt 240 Stunden), mit einer täglichen Dosis von 10 mg/m2
• -·oder fünf täglich stattfindende Infusionen zu je 20 mg/m2, verabreicht über 8 Stunden an den ersten 5 Tagen eines jeden Zyklus.
• -Vor Beginn eines jeden Behandlungszyklus sind die folgenden klinischen Parameter zu überprüfen, und die Behandlung sollte so lange verschoben werden, bis diese Werte erreicht sind:
• -·Pulsoximetrie > 94% bei Raumluft
• -·ausreichende Knochenmarksfunktion: absolute Neutrophilenzahl ≥500/µl, Thrombozytenzahl ≥20'000/µl, Hämoglobin > 8.0 g/dl
• -·ausreichende Leberfunktion: Alanin-Aminotransferase (ALT)/Aspartat-Aminotransferase (AST) < das 5-Fache der oberen Normgrenze (Upper Limit of Normal, ULN)
• -·ausreichende Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Filtrationsrate (GRF) > 60 ml/min/1.73 m2
• -Dosisanpassung
• -Auf der Grundlage der ärztlichen Bewertung der Schwere von unerwünschten Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit Dinutuximab beta kann bei Patienten die Dosis um 50% reduziert oder die Infusion vorübergehend unterbrochen werden. Damit einhergehend wird entweder der Infusionszeitraum verlängert oder, sofern vom Patienten vertragen, kann die Infusionsrate auf bis zu 3 ml/h (kontinuierliche Infusion) erhöht werden, um die vollständige Dosis zu verabreichen.
• -Empfohlene Dosisanpassungen für Dinutuximab beta
• -Unerwünschte Wirkung Schweregrad Anpassung der Behandlung
• -Jede Grad 1 – 2 Infusionsrate auf 50% reduzieren. Nach Abklingen die Infusion mit der ursprünglichen Rate wiederaufnehmen.
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktion (einschliesslich Zytokinfreisetzungssyndrom) z.B. Hypotonie Infusion unterbrechen und unterstützende Massnahmen einleiten. Nach Abklingen die Infusion mit der ursprünglichen Rate wiederaufnehmen.
• -Geweitete Pupillen mit schwachem Lichtreflex +/- Photophobie Infusion unterbrechen. Nach Abklingen die Infusion mit 50% der ursprünglichen Rate wiederaufnehmen.
• -Jede Grad ≥3 Infusion unterbrechen und unterstützende Massnahmen einleiten. Infusion mit 50% der ursprünglichen Rate wiederaufnehmen, wenn die UAW abklingt oder sich auf Grad 1 – 2 bessert. Nach Abklingen wieder auf ursprüngliche Rate erhöhen.
• - Wiederkehrend Infusion absetzen. Bei Abklingen der UAW Infusion am nächsten Tag wiederaufnehmen.
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktion (einschliesslich Zytokinfreisetzungssyndrom) z.B. Bronchospasmus, Angioödem Infusion unverzüglich unterbrechen und entsprechend behandeln (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Behandlung für nachfolgende Zyklen wiederaufnehmen. Bei Anaphylaxie Grad 3 oder 4 dauerhaft absetzen.
• -Kapillarlecksyndrom Infusion unterbrechen und unterstützende Massnahmen einleiten. Infusion mit 50% der ursprünglichen Rate wiederaufnehmen, wenn die UAW abklingt oder sich auf Grad 1 – 2 bessert. Bei wiederauftretendem Kapillarlecksyndrom oder Kapillarlecksyndrom Grad 4 (erfordert die unterstützende Anwendung eines Beatmungsgeräts) dauerhaft absetzen.
• -Zentrale Neurotoxizität Infusion unverzüglich unterbrechen, andere Einflussfaktoren ausschliessen und entsprechend behandeln. Nach dem Auftreten einer schweren Neurotoxizität einschliesslich einer zentralen Neurotoxizität Grad 3 oder 4 mit einem erheblichen anhaltenden neurologischen Defizit ohne erkennbaren Grund, nach dem Auftreten einer rezidivierenden Neurotoxizität Grad 1-3 und/oder einem dauerhaften neurologischen Defizit sowie bei allen Graden von posteriorem reversiblem Enzephalopathie-Syndrom und transverser Myelitis sollte die Behandlung mit Dinutuximab beta dauerhaft abgesetzt werden.
• -Neurologische Erkrankungen des Auges Bei beeinträchtigter Akkommodation des Auges, die durch das Tragen einer Brille korrigierbar ist, ist keine Dosisanpassung erforderlich, solange diese Beeinträchtigung als tolerierbar angesehen wird. Bei Patienten mit Augentoxizität Grad 3 (d.h. subtotaler Sehverlust gemäss der Toxizitätsskala) muss die Behandlung unterbrochen werden. Wenn jedwede Augenprobleme auftreten, sollte der Patient unverzüglich an einen Facharzt für Augenheilkunde überwiesen werden.
• -Periphere Neuropathie Die Behandlung sollte bei Patienten, bei denen eine länger andauernde, objektive und auf die Verabreichung von Dinutuximab beta zurückzuführende Schwäche auftritt, dauerhaft abgesetzt werden. Bei Patienten mit mittelschwerer (Grad 2) Neuropathie (motorische Neuropathie mit oder ohne sensorische Erscheinungen) sollte die Behandlung unterbrochen werden, und eine Wiederaufnahme ist nach Abklingen der neurologischen Symptome möglich.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement de première ligne de post-consolidation du neuroblastome
• +Qarziba est indiqué en association avec l'isotrétinoïne dans le traitement des patients pédiatriques âgés de 12 mois et plus atteints d'un neuroblastome à haut risque, qui ont précédemment reçu une chimiothérapie d'induction et ont présenté au moins une réponse partielle, suivie d'un traitement myéloablatif et d'une greffe de cellules souches (voir « Efficacité clinique »).
• +Traitement du neuroblastome récidivant ou réfractaire
• +Qarziba est indiqué en association avec l'isotrétinoïne ou en monothérapie dans le traitement des patients pédiatriques âgés de 12 mois et plus atteints de neuroblastome récidivant ou réfractaire avec ou sans maladie résiduelle, chez lesquels aucune progression active de la maladie n'a été constatée. (voir « Efficacité clinique »).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +L'utilisation de Qarziba est strictement réservée au milieu hospitalier. Qarziba doit être utilisé dans un établissement médical dans lequel les moyens nécessaires pour une réanimation efficace peuvent immédiatement être mis en place, sous la surveillance immédiate d'un médecin expérimenté dans l'administration de médicaments anticancéreux.
• +Avant chaque administration de Qarziba, une prémédication antiallergique et un prétraitement par gabapentine doivent toujours avoir lieu. De plus, les instructions relatives aux médicaments concomitants doivent être respectées (voir « Posologie/Mode d'emploi - Mode d'administration » et « Mises en garde et précautions »).
• +Afin de garantir la traçabilité des médicaments biologiques, il est recommandé de documenter le nom et le numéro de lot du produit lors de chaque traitement.
• +Posologie
• +Le traitement par Qarziba s'effectue en 5 cycles consécutifs, chaque cycle comprend 35 jours. La dose individuelle est déterminée sur la base de la surface corporelle et doit atteindre un total de 100 mg/m2 par cycle.
• +Il peut être administré de deux manières:
• +·au moyen d'une perfusion continue durant les 10 premiers jours de chaque cycle (240 heures au total) à une dose de 10 mg/m2 par jour
• +·ou par 5 perfusions quotidiennes de 20 mg/m2 administrées sur une durée de 8 heures durant les 5 premiers jours de chaque cycle.
• +Avant le début de chaque cycle de traitement, les paramètres cliniques suivants doivent être évalués et le traitement doit être reporté jusqu'à ce que les valeurs suivantes soient atteintes:
• +·saturation en oxygène > 94 % à l'air ambiant
• +·fonction médullaire adéquate: nombre absolu de polynucléaires neutrophiles ≥500/μl, nombre de plaquettes ≥20 000/μl, hémoglobine > 8,0 g/dl
• +·fonction hépatique adéquate: alanine aminotransférase (ALAT)/aspartate aminotransférase (ASAT) < 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
• +·fonction rénale adéquate: clairance de la créatinine ou débit de filtration glomérulaire (DFG) > 60 ml/min/1,73 m2
• +Ajustement posologique
• +Sur la base de l'évaluation de la gravité des effets indésirables du dinutuximab bêta par le médecin, une réduction de 50 % de la dose ou une interruption temporaire de la perfusion peut être appliquée. Par conséquent, la période de perfusion peut être prolongée ou, si le patient le tolère, le débit de perfusion peut être augmenté à 3 ml/h (perfusion continue), afin d'administrer la dose totale.
• +Modifications de la dose recommandée pour dinutuximab bêta
• +Effet indésirable Gravité Modification du traitement
• +Tous les cas Grade 1 – 2 Diminution du débit de perfusion de 50 %. Après disparition des symptômes, reprendre la perfusion au débit initial.
• +Réaction d'hypersensibilité (y compris le syndrome de libération de cytokines) p.ex. hypotension Interrompre la perfusion et administrer des soins de support. Après disparition des symptômes, reprendre la perfusion au débit initial.
• +Pupilles dilatées avec ralentissement du réflexe photomoteur +/- photophobie Interrompre la perfusion. Après disparition des symptômes, reprendre la perfusion à un débit de 50 %.
• +Tous les cas Grade ≥3 Interrompre la perfusion et administrer des soins de support. Reprendre la perfusion à un débit de 50 % si les effets indésirables disparaissent ou s'améliorent jusqu'au grade 1 ou 2. Après disparition des symptômes, reprendre la perfusion au débit initial.
• + Récidive Arrêt de la perfusion. Reprendre le lendemain si les effets indésirables disparaissent.
• +Réaction d'hypersensibilité (y compris le syndrome de libération de cytokines) p.ex. bronchospasme, angioedème Interrompre immédiatement la perfusion et mettre en place un traitement approprié (voir la rubrique « Mises en garde et précautions »). Reprendre le traitement pour les cycles suivants. En cas d'anaphylaxie de grade 3 ou 4, arrêter définitivement le traitement.
• +Syndrome de fuite capillaire Interrompre la perfusion et administrer des soins de support. Reprendre la perfusion à un débit de 50 % si les effets indésirables disparaissent ou s'améliorent jusqu'au grade 1 ou 2. En cas de syndrome de fuite capillaire récidivant ou de grade 4 (nécessitant une assistance respiratoire), arrêter définitivement le traitement.
• +Neurotoxicité centrale Interrompre immédiatement la perfusion, exclure tout autre facteur d'influence et traiter en fonction. Après l'apparition d'une neurotoxicité grave, y compris d'une neurotoxicité centrale de grade 3 ou 4 avec un déficit neurologique important prolongé sans raison détectable, après l'apparition d'une neurotoxicité récidivante de grade 1 à 3 et/ou un déficit neurologique permanent, ainsi que pour le syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible et la myélite transverse de tout grade, arrêter définitivement le traitement par dinutuximab bêta.
• +Affections oculaires neurologiques Aucune modification de dose n'est nécessaire dans le cas d'une altération de l'accommodation visuelle pouvant être corrigée par le port de lunettes, tant que cette altération est jugée tolérable. Le traitement doit être interrompu chez les patients souffrant de toxicité oculaire de grade 3 (c.-à-d. perte sub-totale de la vision selon l'échelle de toxicité). En cas d'apparition de problèmes oculaires, quel que soit le grade, les patients doivent être rapidement orientés vers un ophtalmologiste.
• +Neuropathie périphérique Le traitement doit être arrêté définitivement chez les patients souffrant de faiblesse objective prolongée imputable à l'administration de dinutuximab bêta. Chez les patients atteints de neuropathie (motrice avec ou sans composante sensitive) modérée (grade 2), le traitement doit être interrompu et peut être repris après la résolution des symptômes neurologiques.
• -Ausserdem sollte die Behandlung mit Qarziba dauerhaft abgesetzt werden, wenn folgende Toxizitäten auftreten:
• -·länger anhaltende periphere motorische Neuropathie Grad 2
• -·periphere Neuropathie Grad 3
• -·Augentoxizität Grad 3
• -·Hyponatriämie Grad 4 (< 120 mval/l) trotz angemessenen Flüssigkeitsmanagements
• -Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörungen
• -Es liegen keine Daten zu Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion vor (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Es liegen keine Daten zu älteren Patienten vor (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Pädiatrische Population - Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Qarziba bei Kindern unter 12 Monaten sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Art der Anwendung
• -Qarziba ist zur intravenösen Infusion bestimmt. Die Lösung ist über einen peripheren oder zentralen Venenkatheter zu verabreichen. Weitere gleichzeitig intravenös verabreichte Substanzen sind über einen separaten Infusionskatheter zu verabreichen (siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung»).
• -Bei kontinuierlichen Infusionen wird die Lösung mit einer Infusionsrate von 2 ml pro Stunde (48 ml pro Tag) mithilfe einer Infusionspumpe verabreicht.
• -Bei 8-stündigen täglichen Infusionen wird die Lösung mit einer Infusionsrate von ca. 13 ml pro Stunde verabreicht.
• -Eine Prämedikation sollte vor Beginn jeder Infusion stets in Betracht gezogen werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe «Hinweise für die Handhabung».
• -Prä- und Co-Medikation
• -Nichtopioid-Analgetika
• -Während der Behandlung sollten durchgehend Nichtopioid-Analgetika, wie z.B. Paracetamol oder Ibuprofen, angewendet werden.
• -Gabapentin
• -Der Patient sollte ab 3 Tagen vor der Dinutuximab beta-Infusion mit 10 mg/kg/Tag Gabapentin vorbehandelt werden. Die tägliche Dosis Gabapentin wird am darauf folgenden Tag auf 2×10 mg/kg/Tag oral und am Tag vor dem Beginn der Dinutuximab beta-Infusion sowie danach auf 3×10 mg/kg/Tag oral erhöht. Die maximale Einzeldosis Gabapentin beträgt 300 mg. Dieses Dosierungsschema sollte so lange beibehalten werden, wie dies für den Patienten erforderlich ist.
• -Orales Gabapentin sollte nach der Entwöhnung von intravenösen Morphin-Infusionen, jedoch spätestens nach Ende der Behandlung mit Dinutuximab beta-Infusionen, ausgeschlichen werden.
• -Opioide
• -Die Behandlung mit Opioiden ist im Rahmen der Behandlung mit Dinutuximab beta Teil der Standardtherapie. Der erste Infusionstag und Zyklus erfordert in der Regel eine höhere Dosis als nachfolgende Tage und Zyklen.
• -·Vor der Einleitung einer kontinuierlichen intravenösen Morphin-Infusion sollte 2 Stunden vor der Infusion mit Dinutuximab beta eine Bolusinfusion mit 0.02 bis 0.05 mg/kg/Stunde Morphin begonnen werden.
• -·Anschliessend wird eine Dosisrate von 0.03 mg/kg/Stunde gleichzeitig mit der Dinutuximab beta-Infusion empfohlen.
• -·Bei täglichen Infusionen mit Dinutuximab beta sollte die Morphin-Infusion nach Ende der Infusion mit Dinutuximab beta 4 Stunden lang mit einer verringerten Rate (z.B. 0.01 mg/kg/h) fortgesetzt werden.
• -·Bei einer kontinuierlichen Infusion ist es, abhängig vom Schmerzempfinden des Patienten, unter Umständen möglich, eine Entwöhnung von Morphin über einen Zeitraum von 5 Tagen durchzuführen, indem dessen Dosisrate stufenweise reduziert wird (z.B. auf 0.02 mg/kg/Stunde, 0.01 mg/kg/Stunde, 0.005 mg/kg/Stunde).
• -·Wenn über einen längeren Zeitraum als 5 Tage eine kontinuierliche Morphin-Infusion notwendig ist, sollte die Behandlung nach dem letzten Tag der Dinutuximab beta-Infusion schrittweise um 20% pro Tag reduziert werden.
• -Nach der Entwöhnung von intravenösem Morphin kann bei schweren neuropathischen Schmerzen orales Morphinsulfat (0.2 bis 0.4 mg/kg alle 4 bis 6 Stunden) bei Bedarf verabreicht werden. Bei mässigen neuropathischen Schmerzen kann orales Tramadol verabreicht werden.
• -Antiallergische Prämedikation
• -Eine Prämedikation mit einem Antihistaminikum (z.B. Diphenhydramin) sollte ca. 20 Minuten vor Beginn jeder Dinutuximab beta-Infusion durch intravenöse Injektion verabreicht werden. Es wird empfohlen, während der Dinutuximab beta-Infusion die Verabreichung des Antihistaminikums je nach Bedarf alle 4 bis 6 Stunden zu wiederholen.
• -Die Patienten sollten insbesondere während des ersten und zweiten Behandlungszyklus engmaschig auf Anaphylaxie und allergische Reaktionen hin überwacht werden.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss «Zusammensetzung».
• -Akute Graft-versus-Host-Reaktion (GvHR) Grad 3 oder 4 oder extensive Form der chronischen GvHR.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Schmerzen
• -Neuropathische Schmerzen treten in der Regel zu Beginn der Behandlung auf, und vor jeder Infusion mit Dinutuximab beta ist eine Prämedikation mit Analgetika, einschliesslich intravenös zu verabreichender Opioide, erforderlich. Zur Schmerzbehandlung wird eine Dreifachtherapie mit Nichtopioid-Analgetika (gemäss WHO-Leitlinien), Gabapentin und Opioiden empfohlen. Die individuell erforderlichen Dosen können stark variieren (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Zytokinfreisetzungssyndrom)
• -Schwere infusionsbedingte Reaktionen, einschliesslich Zytokinfreisetzungssyndrom (Cytokine Release Syndrome, CRS), anaphylaktischer Reaktionen und Ãœberempfindlichkeitsreaktionen, können trotz der Anwendung einer Prämedikation auftreten. Das Auftreten einer schweren infusionsbedingten Reaktion (einschliesslich CRS) erfordert das sofortige Absetzen der Therapie mit Dinutuximab beta und macht unter Umständen eine Notfallbehandlung erforderlich.
• -Das Zytokinfreisetzungssyndrom manifestiert sich häufig innerhalb von Minuten bis Stunden nach Einleitung der ersten Infusion und ist durch systemische Symptome wie Fieber, Hypotonie und Urtikaria gekennzeichnet.
• -Anaphylaktische Reaktionen können bereits innerhalb weniger Minuten nach der ersten Infusion mit Dinutuximab beta auftreten und gehen häufig mit Bronchospasmus und Urtikaria einher (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Kapillarlecksyndrom (Capillary Leak Syndrome, CLS)
• -Das CLS ist gekennzeichnet durch einen Verlust des Gefässtonus und Extravasation von Plasmaproteinen und -flüssigkeit in den Extravasalraum. Ein CLS entwickelt sich in der Regel innerhalb von Stunden nach Einleitung der Therapie, während klinische Symptome (d.h. Hypotonie, Tachykardie) Berichten zufolge nach 2 bis 12 Stunden auftreten. Die Kreislauf- und Atemfunktion müssen sorgfältig überwacht werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Neurologische Erkrankungen des Auges
• -Erkrankungen des Auges (einschliesslich geweiteter, ungleicher oder starrer Pupillen, Akkommodationsstörungen, verschwommenes Sehen, Sehstörungen oder Photophobie) können auftreten, da Dinutuximab beta an Sehnervzellen bindet (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Periphere Neuropathie
• -Im Zusammenhang mit Qarziba wurde über ein gelegentliches Auftreten von peripherer Neuropathie berichtet. Fälle von länger als 4 Tage anhaltender motorischer oder sensorischer Neuropathie müssen untersucht werden, und es sollte ein Ausschluss nicht entzündlicher Ursachen, wie z.B. Krankheitsprogression, Infektionen, metabolische Syndrome und Begleitmedikationen, erfolgen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Zentrale Neurotoxizität
• -Es liegen Berichte über eine zentrale Neurotoxizität nach der Behandlung mit Qarziba vor. Potentielle berichtete Symptome sind zytotoxisches Ödem des Hirnstamms, Entmarkung, transverse Myelitis, demyelinisierende Neuropathie, PRES (posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom), Krampfanfälle, affektive Störungen, Photophobie, toxische demyelinisierende Enzephalopathie (Parese und Koma) sowie entzündliche ZNS-Läsionen. Bei Auftreten einer zentralen Neurotoxizität ist die Infusion sofort zu unterbrechen und eine symptomatische Behandlung des Patienten einzuleiten. Andere Einflussfaktoren wie eine aktive Infektion, eine Metastasierung des Neuroblastoms in das ZNS, neurotoxische Begleitmedikationen sind auszuschliessen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Systemische Infektionen
• -Es ist wahrscheinlich, dass die Patienten aufgrund früherer Therapien immungeschwächt sind. Da sie in der Regel einen zentralen Venenkatheter in situ haben, besteht bei ihnen das Risiko, dass sie eine systemische Infektion entwickeln. Bei den Patienten sollten keine Hinweise auf eine systemische Infektion vorliegen und eine bekannte Infektion sollte vor Beginn der Behandlung unter Kontrolle sein. Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und Symptome systemischer Infektionen zu überwachen.
• -Hämatologische Toxizitäten
• -Im Zusammenhang mit Qarziba wurde über das Auftreten hämatologischer Toxizitäten, wie z.B. Erythropenie, Thrombozytopenie oder Neutropenie, berichtet. Hämatologische Toxizitäten Grad 4, die sich bis zum Beginn des nächsten Behandlungszyklus mindestens auf Grad 2 oder die Ausgangswerte bessern, erfordern keine Dosisanpassung. Das periphere Blutbild ist während der Therapie mit Qarziba engmaschig zu kontrollieren.
• -Von der Norm abweichende Laborwerte
• -Die Behandlung mit Qarziba führt zu einer Abnahme der Leukozyten-, Erythrozyten- und Thrombozytenzahl und zu einer vorübergehenden Hepatotoxizität, wobei bis zum Behandlungsende eine vollständige Erholung festzustellen war. Es wird empfohlen, die Leberfunktion und die Elektrolyte regelmässig zu kontrollieren.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Studien zur Erfassung von Interaktionen durchgeführt. Ein Risiko für eine indirekt reduzierte CYP-Aktivität aufgrund höherer TNF-α- und IL-6-Konzentrationen und somit Interaktionen mit gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln können nicht ausgeschlossen werden.
• -Kortikosteroide
• -Aufgrund ihrer immunsupprimierenden Wirkung wird die gleichzeitige Behandlung mit Kortikosteroiden innert 2 Wochen vor dem ersten Behandlungszyklus und bis 1 Woche nach dem letzten Behandlungszyklus mit Dinutuximab beta nicht empfohlen; Ausnahmen bilden lebensbedrohliche Erkrankungen bzw. Zustände.
• -Impfungen
• -Während der Verabreichung von Dinutuximab beta und bis 10 Wochen nach dem letzten Behandlungszyklus sind Impfungen zu vermeiden, da durch Dinutuximab beta eine Immunstimulation stattfindet und ein mögliches Risiko seltener neurologischer Toxizitäten besteht.
• -Intravenöses Immunglobulin
• -Die gleichzeitige Anwendung intravenöser Immunglobuline wird nicht empfohlen, da diese die Dinutuximab beta-abhängige zelluläre Zytotoxizität stören können
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter / Verhütung
• -Qarziba sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht angewendet werden. Es wird empfohlen, dass Frauen im gebärfähigen Alter 6 Monate lang nach Absetzen der Behandlung mit Dinutuximab beta Verhütungsmittel anwenden.
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Daten zu Schwangeren vor. Es liegen keine tierexperimentellen Daten zur Teratogenität oder zur Embryotoxizität vor. Die Zielstruktur (GD2) von Dinutuximab beta wird, insbesondere während der embyrofetalen Entwicklung, auf neuronalem Gewebe exprimiert und Dinutuximab beta kann plazentagängig sein; daher kann Qarziba den Fetus schädigen, wenn es Schwangeren verabreicht wird.
• -Qarziba sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden.
• -Stillzeit
• -Es liegen keine Daten zu stillenden Frauen vor. Es ist nicht bekannt, ob Dinutuximab beta beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Das Stillen sollte während der Behandlung mit Qarziba sowie 6 Monate lang nach der letzten Dosis unterbrochen werden.
• -Fertilität
• -Die Auswirkungen von Dinutuximab beta auf die Fertilität beim Menschen sind nicht bekannt. Es wurden keine speziellen Fertilitätsstudien an Tieren durchgeführt; im Rahmen von an Meerschweinchen und Javaneraffen durchgeführten Toxizitätsstudien wurden jedoch keine negativen Wirkungen auf die Fortpflanzungsorgane beobachtet.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Dinutuximab beta hat einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Die Patienten sollten während der Behandlung mit Dinutuximab beta kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die Sicherheit von Dinutuximab beta wurde bei 791 Patienten mit Hochrisiko-Neuroblastom und rezidiviertem/refraktärem Neuroblastom bewertet, die das Arzneimittel als kontinuierliche Infusion (212) oder als wiederholte tägliche Infusionen (416) erhielten. Es wurde bei den meisten Patienten mit 13cis-Retinsäure sowie bei 307 Patienten mit IL-2 kombiniert.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Fieber (86%) und Schmerzen (57%), die trotz einer Behandlung mit Analgetika auftraten. Andere häufige unerwünschte Wirkungen waren Ãœberempfindlichkeit (74.1%), Erbrechen (55%), Diarrhoe (52%), Kapillarlecksyndrom (36%), Anämie (49%), Neutropenie (46%), Thrombozytopenie (42%) und Hypotonie (41%).
• -Tabellarische Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Aus klinischen Prüfungen berichtete unerwünschte Wirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt und in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst. Diese unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10) und gelegentlich (≥1/1'000, <1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgeführt. Die Art der nach Markteinführung festgestellten unerwünschten Wirkungen stimmt mit den unerwünschten Wirkungen überein, die in klinischen Prüfungen beobachtet wurden.
• -Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektion (einschliesslich Pneumonie, Hautinfektion, Herpesvirus-Infektion, Myelitis, Enzephalomyelitis) (67%) Sepsis, Infektion im Zusammenhang mit einem Medizinprodukt
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Anämie (49%), Leukopenie (40%), Neutropenie (46%), Thrombozytopenie (42%) Lymphopenie Disseminierte intravaskuläre Gerinnung, Eosinophilie
• -Erkrankungen des Immunsystems Ãœberempfindlichkeit (74%), Zytokinfreisetzungssyndrom (32%) Anaphylaktische Reaktion Serumkrankheit
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Verminderter Appetit, Hypoalbuminämie, Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie, Dehydratation, Flüssigkeitsretention
• -Psychiatrische Erkrankungen Agitiertheit, Angst
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen (10%) Periphere Neuropathie, Krampfanfall, Parästhesie, Schwindelgefühl, Tremor Erhöhter intrakranieller Druck, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom
• -Augenerkrankungen Ophthalmoplegie, Papillenödem, Akkommodationsstörung, verschwommenes Sehen, Photophobie, Mydriasis, Pupillotonie, Augenödem (Augenlid, periorbital)
• -Herzerkrankungen Tachykardie (23%) Herzinsuffizienz, Funktionsstörung des linken Ventrikels, Perikarderguss
• -Gefässerkrankungen Hypotonie (41%), Kapillarlecksyndrom (36%) Hypertonie Hypovolämischer Schock, Venenverschlusskrankheit
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Hypoxie (13%), Husten (33%) Bronchospasmus, Dyspnoe, respiratorische Insuffizienz, Lungeninfiltration, Lungenödem, Pleuraerguss, Tachypnoe, Laryngospasmus
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erbrechen (55%), Diarrhoe (52%), Obstipation (41%) Ãœbelkeit, Lippenödem, Aszites, aufgetriebener Bauch, Ileus, trockene Lippen, Stomatitis Enterokolitis
• -Leber- und Gallenerkrankungen Hepatozelluläre Schädigung
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Pruritus (25%), Ausschlag (16%) Dermatitis (einschliesslich exfoliativ), Erythem, trockene Haut, Hyperhidrose, Petechien, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Urtikaria
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Muskelspasmen
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Oligurie, Harnretention, Hyperphosphaturie, Hämaturie, Proteinurie Nierenversagen
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fieber (86%), Schmerzen*(57%), Gesichtsödem (13%) Reaktion an der Injektionsstelle, Schüttelfrost, peripheres Ödem
• -Untersuchungen Gewichtszunahme (23%), erhöhte Transaminasen (60%), erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (16%), erhöhtes Kreatinin im Blut (11%) Gewichtsabnahme, verminderte glomeruläre Filtrationsrate, Hypertriglyzeridämie, verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit, verlängerte Prothrombinzeit, verlängerte Thrombinzeit, erhöhtes Bilirubin im Blut
• +En outre, le traitement par Qarziba doit être définitivement arrêté en cas d'apparition des toxicités suivantes:
• +·neuropathie motrice périphérique prolongée de grade 2
• +·neuropathie périphérique de grade 3
• +·toxicité oculaire de grade 3
• +·hyponatrémie de grade 4 (< 120 mEq/l) malgré une bonne prise en charge des troubles hydro-électrolytiques
• +Patients atteints de troubles de la fonction rénale et/ou hépatique
• +Aucune donnée n'est disponible concernant les patients atteints d'insuffisances rénale et hépatique (voir la rubrique « Propriétés pharmacocinétiques »).
• +Patients âgés
• +Aucune donnée n'est disponible sur les patients âgés (voir la rubrique « Propriétés pharmacocinétiques »).
• +Population pédiatrique - Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Qarziba chez les enfants âgés de moins de 12 mois n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
• +Mode d'administration
• +Qarziba est destiné à un usage par voie intraveineuse. La solution doit être administrée par une voie veineuse centrale ou périphérique. Les autres agents co-administrés par voie intraveineuse doivent être administrés par une ligne de perfusion séparée (voir la rubrique « Remarques concernant la manipulation »).
• +Pour les perfusions continues, la solution doit être administrée à un débit de 2 ml par heure (48 ml par jour) à l'aide d'une pompe à perfusion.
• +Pour les perfusions de 8 heures par jour, la solution doit être administrée à un débit approximatif de 13 ml par heure.
• +Une prémédication doit systématiquement être envisagée avant de commencer chaque perfusion (voir la rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique « Remarques concernant la manipulation ».
• +Pré- et co-médication
• +Analgésiques non opioïdes
• +Des analgésiques non opioïdes doivent être utilisés en continu tout au long du traitement, par exemple du paracétamol ou de l'ibuprofène.
• +Gabapentine
• +Trois jours avant la perfusion de dinutuximab bêta, le traitement par gabapentine doit être débuté à la dose 10 mg/kg/jour. Le jour suivant, la dose journalière de gabapentine est augmentée à 2 × 10 mg/kg/jour par voie orale, puis à 3 × 10 mg/kg/jour par voie orale la veille du début du traitement par perfusion de dinutuximab bêta et par la suite. La dose maximale par prise de gabapentine est de 300 mg. Ce schéma posologique doit être maintenu aussi longtemps que nécessaire pour le patient.
• +La prise de gabapentine par voie orale doit être diminuée après le sevrage des perfusions intraveineuses de morphine, au plus tard après l'arrêt des perfusions de dinutuximab bêta.
• +Opioïdes
• +Le traitement par opioïdes est fréquent avec dinutuximab bêta. Une dose plus élevée est habituellement nécessaire le premier jour du premier cycle de traitement par rapport aux jours et cycles suivants.
• +·Avant de débuter une perfusion intraveineuse continue de morphine, l'injection d'un bolus de morphine de 0,02 à 0,05 mg/kg/heure doit débuter 2 heures avant la perfusion de dinutuximab bêta.
• +·Par la suite, la dose recommandée est de 0,03 mg/kg/heure, administrée de façon concomitante à la perfusion de dinutuximab bêta.
• +·Pour les perfusions quotidiennes de dinutuximab bêta, la perfusion de morphine doit être maintenue à un débit réduit (par ex. 0,01 mg/kg/h) pendant les 4 heures suivant la fin de la perfusion de dinutuximab bêta.
• +·Lors d'une perfusion continue, en fonction de la perception de la douleur du patient, le sevrage de la morphine peut être réalisé en 5 jours en diminuant progressivement la dose (par ex. à 0,02 mg/kg/heure, puis 0,01 mg/kg/heure, puis 0,005 mg/kg/heure).
• +·Si une perfusion continue de morphine est nécessaire durant plus de 5 jours, la dose doit être progressivement réduite de 20 % par jour après le dernier jour de perfusion de dinutuximab bêta.
• +Après le sevrage de la morphine en intraveineuse et en cas de douleurs neuropathiques sévères, du sulfate de morphine (0,2 à 0,4 mg/kg toutes les 4 à 6 heures) peut être administré par voie orale le cas échéant. En cas de douleurs neuropathiques modérées, du tramadol peut être administré par voie orale.
• +Prémédication antiallergique
• +Une prémédication par antihistaminique (par exemple par diphénhydramine) doit être administrée par voie intraveineuse environ 20 minutes avant le début de chaque perfusion de dinutuximab bêta. Il est recommandé de répéter l'administration du traitement antihistaminique toutes les 4 à 6 heures si nécessaire au cours de la perfusion de dinutuximab bêta.
• +Les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter la survenue de réactions allergiques ou anaphylactiques, en particulier durant le premier et le deuxième cycle de traitement.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la «Composition».
• +Maladie du greffon contre l'hôte (GvHD) chronique extensive ou aiguë de grade 3 ou 4.
• +Mises en garde et précautions
• +Douleurs
• +Des douleurs neuropathiques surviennent généralement au début du traitement et nécessitent une prémédication par analgésiques, incluant des opioïdes par voie intraveineuse, avant chaque perfusion de dinutuximab bêta. Une trithérapie, associant des analgésiques non opioïdes (selon les recommandations de l'OMS), de la gabapentine et des opioïdes, est recommandée pour le traitement de la douleur. La dose individuelle peut varier dans des proportions importantes (voir la rubrique « Posologie/Mode d'emploi »).
• +Réactions d'hypersensibilité (y compris le syndrome de libération de cytokines)
• +Des réactions graves liées à la perfusion, y compris un syndrome de relargage de cytokines (Cytokine Release Syndrome, SRC) ainsi que des réactions anaphylactiques et d'hypersensibilité, peuvent survenir malgré la prémédication. La survenue de réactions graves liées à la perfusion (y compris le SRC) nécessite l'arrêt immédiat du traitement par dinutuximab bêta et peut nécessiter un traitement d'urgence.
• +Le syndrome de relargage de cytokines se manifeste fréquemment dans les minutes voire les heures qui suivent la première perfusion. Il se caractérise par des symptômes systémiques tels que de la fièvre, une hypotension et de l'urticaire.
• +Des réactions anaphylactiques peuvent se manifester dès les premières minutes suivant la première perfusion de dinutuximab bêta et sont généralement associées à un bronchospasme et de l'urticaire (voir la rubrique « Posologie/Mode d'emploi »).
• +Syndrome de fuite capillaire (SFC)
• +Le SFC se caractérise par une perte de tonicité vasculaire et une extravasation des protéines plasmatiques ainsi que par une fuite de liquide dans l'espace extravasculaire. Le SFC se développe habituellement dans les heures qui suivent le début du traitement, alors que les symptômes cliniques (hypotension, tachycardie) apparaissent après 2 à 12 heures. Une surveillance étroite des fonctions circulatoire et respiratoire est nécessaire (voir la rubrique « Posologie/Mode d'emploi »).
• +Affections oculaires neurologiques
• +Des affections oculaires (y compris des pupilles dilatées, inégales ou figées, des troubles de l'accommodation, une vision trouble, des troubles visuels ou une photophobie) peuvent apparaître en raison de la capacité du dinutuximab bêta à se lier aux cellules du nerf optique (voir la rubrique « Posologie/Mode d'emploi »).
• +Neuropathie périphérique
• +Occasionnellement, des neuropathies périphériques ont été signalées avec Qarziba. Les patients atteints de neuropathie sensitive ou motrice durant plus de 4 jours doivent être examinés et les causes non inflammatoires telles que la progression de la maladie, des infections, des syndromes métaboliques et les médicaments concomitants doivent être exclues (voir la rubrique « Posologie/Mode d'emploi »).
• +Neurotoxicité centrale
• +Des cas de neurotoxicité centrale suite au traitement par Qarziba ont été rapportés. Les symptômes potentiels signalés sont un Å“dème cytotoxique du tronc cérébral, une démyélinisation, une myélite transverse, une neuropathie démyélinisante, un syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES, posterior reversible encephalopathy syndrome), des convulsions, des troubles affectifs, une photophobie, une encéphalopathie démyélinisante toxique (parésie et coma) ainsi que des lésions inflammatoires du SNC. En cas de survenue d'une neurotoxicité centrale, il convient d'interrompre immédiatement la perfusion, d'instaurer un traitement symptomatique et d'exclure la présence d'autres facteurs d'influence tels qu'une infection active, une dissémination métastatique du neuroblastome dans le SNC ou un traitement concomitant neurotoxique (voir la rubrique « Posologie/Mode d'emploi »).
• +Infections systémiques
• +Les patients sont susceptibles d'être immunodéprimés à la suite des traitements antérieurs. Comme ces patients sont généralement porteurs d'un cathéter veineux central in situ, ils risquent de développer une infection systémique. Les patients ne doivent montrer aucun signe d'infection systémique et toute infection identifiée doit être contrôlée avant de débuter le traitement. Il convient de surveiller étroitement tout signe et symptôme d'infections systémiques chez les patients.
• +Toxicités hématologiques
• +Des toxicités hématologiques telles que l'érythropénie, la thrombocytopénie et la neutropénie ont été rapportées avec Qarziba. Des toxicités hématologiques de grade 4 qui, jusqu'au début du cycle de traitement suivant, s'améliorent au moins jusqu'au grade 2 ou jusqu'aux valeurs notées avant le début du traitement, ne nécessitent pas d'ajustement posologique. Il convient de surveiller étroitement l'hémogramme sur sang périphérique pendant le traitement par Qarziba.
• +Valeurs de laboratoires anormales
• +Le traitement par Qarziba entraîne une diminution du nombre de leucocytes, d'érythrocytes et de thrombocytes et une hépatotoxicité temporaire, une récupération complète ayant été constatée jusqu'à la fin du traitement. Une surveillance régulière de la fonction hépatique et des électrolytes est recommandée.
• +Interactions
• +Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Un risque de réduction indirecte de l'activité du CYP due aux niveaux plus élevés de TNF-α et d'IL-6, et, par conséquent, des interactions avec les médicaments pris concomitamment ne peuvent être exclus.
• +Corticoïdes
• +En raison de leur activité immunosuppressive, un traitement concomitant par corticoïdes est déconseillé dans les 2 semaines précédant le premier cycle de traitement et jusqu'à 1 semaine après le dernier cycle de traitement par dinutuximab bêta, sauf dans des conditions engageant le pronostic vital du patient.
• +Vaccinations
• +Les vaccinations doivent être évitées pendant l'administration du dinutuximab bêta jusqu'à 10 semaines après le dernier cycle de traitement en raison de la stimulation immunitaire induite par dinutuximab bêta et du risque potentiel de toxicités neurologiques rares.
• +Immunoglobulines intraveineuses
• +Il est déconseillé d'utiliser en concomitance des immunoglobulines intraveineuses puisqu'elles pourraient interférer avec la cytotoxicité cellulaire dépendante du dinutuximab bêta.
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer / Contraception
• +Qarziba ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception. Il est recommandé aux femmes en âge de procréer d'avoir recours à une méthode de contraception pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement par dinutuximab bêta.
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données sur l'utilisation du dinutuximab bêta chez la femme enceinte. Il n'existe pas de données animales sur la tératogénicité ou l'embryotoxicité chez les animaux. La structure cible (GD2) du dinutuximab bêta est exprimée à la surface des tissus nerveux, particulièrement lors du développement embryofoetal, et peut traverser le placenta, c'est pourquoi Qarziba peut nuire au fÅ“tus lorsqu'il est administré pendant la grossesse.
• +Qarziba ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
• +Allaitement
• +Il n'existe pas de données sur l'utilisation du dinutuximab bêta chez la femme qui allaite. On ignore si le dinutuximab bêta est excrété dans le lait maternel. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement par Qarziba et jusqu'à 6 mois après la dernière dose.
• +Fertilité
• +Les effets du dinutuximab bêta sur la fertilité de l'Homme ne sont pas connus. Chez les animaux, aucune étude sur la fertilité n'a été réalisée. Cependant, aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs n'a été mis en évidence lors des études de toxicité chez le cochon d'Inde et le singe cynomolgus.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Le dinutuximab bêta a une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients ne doivent pas conduire de véhicules ou utiliser de machines pendant le traitement par dinutuximab bêta.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +La sécurité du dinutuximab bêta a été évaluée chez 791 patients présentant un neuroblastome à haut risque et récidivant ou réfractaire et ayant reçu le médicament sous la forme de perfusion continue (212) ou de plusieurs perfusions quotidiennes (416). Le dinutuximab bêta a été associé avec l'isotrétinoïne chez la plupart des patients et avec l'IL-2 chez 307 patients.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient la fièvre (86 %) et la douleur (57 %), malgré un traitement par analgésique. Parmi les autres effets indésirables fréquents, on retrouve également l'hypersensibilité (74,1 %), les vomissements (55 %), la diarrhée (52 %), le syndrome de fuite capillaire (36 %), l'anémie (49 %), la neutropénie (46 %), la thrombopénie (42 %) et l'hypotension (41 %).
• +Tableau récapitulatif des effets indésirables
• +Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques sont présentés par classe de systèmes d'organe et fréquence et résumés dans le tableau ci-dessous. Ces effets indésirables sont présentés selon la classe de systèmes d'organes et la fréquence MedDRA, conformément aux catégories de fréquence suivantes: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10) et peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100). Les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité dans chaque catégorie de fréquence. La nature des effets indésirables rapportés depuis la commercialisation est cohérente avec celle des effets indésirables observés dans les études cliniques.
• +Classe de systèmes d'organes Très fréquent Fréquent Peu fréquent
• +Infections et infestations Infection (y compris pneumonie, infection de la peau, infection par le virus de l'herpès, myélite, encéphalomyélite) (67 %) Septicémie, infection liée à un dispositif médical
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Anémie(49 %), leucopénie(40 %), neutropénie (46 %), thrombocytopénie (42 %) Lymphopénie Coagulation intravasculaire disséminée, éosinophilie
• +Affections du système immunitaire Hypersensibilité (74 %), syndrome de relargage de cytokines (32 %) Réaction anaphylactique Maladie sérique
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Appétit diminué, hypoalbuminémie, hyponatrémie, hypokaliémie, hypophosphatémie, hypomagnésémie, hypocalcémie, déshydratation, rétention hydrique
• +Affections psychiatriques Agitation, anxiété
• +Affections du système nerveux Maux de tête (10 %) Neuropathie périphérique, convulsions, paresthésie, vertiges, tremblement Pression intracrânienne accrue, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible
• +Affections oculaires Ophtalmoplégie, papillÅ“dème, trouble de l'accommodation, vision trouble, photophobie, mydriase, pupillotonie, Å“dème des yeux (paupière et périorbital)
• +Affections cardiaques Tachycardie (23 %) Insuffisance cardiaque, dysfonction ventriculaire gauche, épanchement péricardique
• +Affections vasculaires Hypotension (41 %), syndrome de fuite capillaire (36 %) Hypertension Choc hypovolémique, maladie veino-occlusive
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Hypoxie (13 %), toux (33 %) Bronchospasme, dyspnée, insuffisance respiratoire, infiltration pulmonaire, Å“dème pulmonaire, épanchements pleuraux, tachypnée, laryngospasme
• +Affections gastro-intestinales Vomissement (55 %), diarrhée (52%), constipation (41 %) Nausée, Å“dème labial, ascites, distension abdominale, iléus, lèvres sèches, stomatite Entérocolite
• +Affections hépatobiliaires Lésions hépatocellulaires
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Prurit (25 %), éruption cutanée (16 %) Dermatite (y compris exfoliative), érythème, peau sèche, hyperhidrose, pétéchie, photosensibilité, urticaire
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Spasmes musculaires
• +Affections du rein et des voies urinaires Oligurie, rétention urinaire, hyperphosphaturie, hématurie, protéinurie Insuffisance rénale
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fièvre (86 %), douleurs* (57 %), Å“dème facial (13 %) Réactions au site d'injection, frissons, Å“dème périphérique
• +Investigations Prise de poids (23 %), transaminase augmentée (60 %), gamma-glutamyltransférase augmentée (16 %), créatininémie augmentée (11 %) Perte de poids, débit de filtration glomérulaire diminué, hypertriglycéridémie, temps de céphaline activée augmenté, temps de prothrombine augmenté, temps de thrombine augmenté, bilirubinémie augmentée
• -* Umfasst Abdominalschmerz, Schmerzen in den Gliedmassen, oropharyngeale Schmerzen und Rückenschmerzen, die von > 10% der Patienten gemeldet wurden. Darüber hinaus wurden andere häufige Schmerzarten gemeldet, wie Arthralgie, Schmerzen an der Injektionsstelle, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Knochenschmerzen, Brustkorbschmerzen und Nackenschmerzen.
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Ãœberempfindlichkeit
• -Die häufigsten Ãœberempfindlichkeitsreaktionen waren Hypotonie (42.2%), Urtikaria (7%) und Bronchospasmus (1%). Ausserdem wurde bei 32% der Patienten über ein Zytokinfreisetzungssyndrom berichtet. Schwerwiegende anaphylaktische Reaktionen traten bei 3.5% der Patienten auf.
• -Schmerzen
• -Schmerzen treten typischerweise während der ersten Infusion mit Dinutuximab beta auf und nehmen im Laufe der Behandlungszyklen ab. Am häufigsten haben Patienten über Abdominalschmerz, Schmerzen in den Gliedmassen, Rückenschmerzen, Brustkorbschmerzen oder Arthralgie berichtet.
• -Kapillarlecksyndrom (CLS)
• -Insgesamt waren 10% der CLS-Fälle stark ausgeprägt (Grad 3-4) und ihre Häufigkeit nahm im Laufe der Behandlungszyklen ab.
• -Augenprobleme
• -Hierzu zählten durch das Tragen einer Brille korrigierbare beeinträchtigte Akkommodation des Auges sowie Mydriasis (2%), periorbitales Ödem und Augenlidödem (3%), verschwommenes Sehen (3%) oder Photophobie (3%); diese Symptome waren in der Regel nach Absetzen der Behandlung reversibel. Ausserdem wurde über schwere Augenerkrankungen berichtet, einschliesslich Ophthalmoplegie (2%) und Optikusatrophie.
• -Periphere Neuropathie
• -Es wurde sowohl über motorische als auch über sensorische periphere Neuropathien berichtet, dies insgesamt bei 9% der Patienten. Die meisten Ereignisse waren Grad 1-2 und klangen wieder ab.
• -Zentrale Neurotoxizität
• -Es liegen Berichte über das Auftreten von zentraler Neurotoxizität und schwerer Neurotoxizität, einschliesslich posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (0.7%) und Krampfanfälle (1.7%), vor.
• -Sicherheitsprofil mit und ohne IL-2
• -Durch die Kombination von Qarziba mit IL-2 wird das Risiko unerwünschter Arzneimittelwirkungen im Vergleich zur Anwendung von Qarziba ohne IL-2 erhöht, insbesondere im Hinblick auf Fieber (94% vs. 80%), CLS (45% vs. 20%), Schmerzen im Zusammenhang mit Dinutuximab beta (70% vs. 62%), Hypotonie (44% vs. 27%) und periphere Neuropathie (9% vs. 5%).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es wurden keine Fälle einer Ãœberdosierung mit Dinutuximab beta berichtet.
• -Im Falle einer Ãœberdosierung sollten die Patienten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome von unerwünschten Wirkungen überwacht und es sollte gegebenenfalls eine unterstützende Behandlung eingeleitet werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +* Comprend: douleur abdominale, extrémités douloureuses, douleur oropharyngée et dorsalgies, rapportées chez > 10 % des patients. De plus, les autres types de douleur fréquemment rapportés étaient: arthralgies, douleurs au site d'injection, douleurs musculo-squelettiques, douleurs osseuses, douleurs thoraciques et cervicalgie.
• +Description de certains effets indésirables et informations supplémentaires
• +Hypersensibilité
• +Les réactions d'hypersensibilité les plus fréquentes incluent l'hypotension (42,2 %), l'urticaire (7 %) et le bronchospasme (1 %). Un syndrome de relargage de cytokines a également été signalé chez 32 % des patients. Des réactions anaphylactiques graves se sont produites chez 3,5 % des patients.
• +Douleur
• +La douleur survient généralement pendant la première perfusion de dinutuximab bêta et diminue au fil des cycles de traitement. Les patients ont le plus souvent fait état de douleur abdominale, de douleur aux extrémités, de douleur dorsale, de douleur thoracique ou d'arthralgie.
• +Syndrome de fuite capillaire (SFC)
• +De façon générale, seuls 10 % des syndromes de fuite capillaire étaient sévères (grade 3-4) et leur fréquence a diminué au fil des cycles de traitement.
• +Problèmes oculaires
• +Ils incluent les troubles de l'accommodation visuelle corrigibles par le port de lunettes ainsi que la mydriase (2 %), l'Å“dème périorbitaire et l'Å“dème palpébral (3 %), la vision floue (3 %) ou la photophobie (3 %), qui étaient généralement réversibles après l'arrêt du traitement. Des troubles oculaires graves ont également été signalés, dont une ophtalmoplégie (2 %) et une atrophie optique.
• +Neuropathie périphérique
• +Des neuropathies périphériques sensitives et motrices ont été signalées chez un total de 9 % des patients. La plupart des événements étaient de grade 1-2 et ont disparu.
• +Neurotoxicité centrale
• +Des cas de neurotoxicité centrale et de neurotoxicité sévère, incluant syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (0,7 %) et convulsions (1,7 %), ont été rapportés.
• +Profil de sécurité avec et sans IL-2
• +L'association de Qarziba et de IL-2 augmente le risque de survenue des effets indésirables par rapport à l'utilisation de Qarziba sans IL-2, en particulier pour la fièvre (94 % contre 80 %), le syndrome de fuite capillaire (45 % contre 20 %), la douleur liée au dinutuximab bêta (70 % contre 62 %), l'hypotension (44 % contre 27 %) et la neuropathie périphérique (9 % contre 5 %).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucun cas de surdosage sous dinutuximab bêta n'a été signalé.
• +En cas de surdosage, les patients doivent être surveillés attentivement pour déceler d'éventuels signes ou symptômes d'effets indésirables et le cas échéant, des soins de support devront être mis en place.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Dinutuximab beta ist ein chimärer monoklonaler IgG1-Antikörper, der spezifisch gegen den Kohlenhydratanteil von Disialogangliosid 2 (GD2) gerichtet ist, welches auf Neuroblastomzellen überexprimiert wird.
• -Pharmakodynamik
• -Es wurde gezeigt, dass Dinutuximab beta in vitro an Neuroblastom-Zelllinien bindet, die bekanntermassen GD2 exprimieren. Ausserdem wurde gezeigt, dass es sowohl eine komplementabhängige Zytotoxizität (Complement Dependent Cytoxicity, CDC) als auch eine antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (Antibody Dependent Cell-Mediated Cytoxicity, ADCC) induziert. Dinutuximab beta vermittelt in Gegenwart von menschlichen Effektorzellen, einschliesslich peripherer mononukleärer Blutzellen und Granulozyten von normalen menschlichen Spendern, die Lyse von menschlichen Neuroblastom- und Melanomzelllinien in dosisabhängiger Weise. Darüber hinaus belegten In-vivo-Studien, dass Dinutuximab beta die Bildung von Lebermetastasen in einem syngenen Lebermetastasen-Mausmodell unterdrücken kann.
• -Die mit Dinutuximab beta assoziierte Neurotoxizität ist wahrscheinlich auf die Induktion von mechanischer Allodynie zurückzuführen, die möglicherweise durch die Reaktivität von Dinutuximab beta mit dem GD2-Antigen, welches sich auf der Oberfläche von peripheren Nervenfasern und Myelin befindet, vermittelt wird.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von Dinutuximab beta wurde im Rahmen einer randomisierten, kontrollierten Studie untersucht, in welcher die Verabreichung von Dinutuximab beta mit oder ohne IL-2 als Erstlinientherapie von Patienten mit Hochrisiko-Neuroblastom verglichen wurde. Ausserdem erfolgte eine Bewertung der Wirksamkeit in zwei einarmigen Studien in der rezidivierten/refraktären Situation.
• -Rezidivierte und refraktäre Patienten
• -Im Rahmen eines «Compassionate Use»-Programms (Studie 1) erhielten 54 Patienten 10 mg/m2/Tag Dinutuximab beta, verabreicht durch eine kontinuierliche 10tägige intravenöse Infusion im Rahmen eines 5wöchigen Behandlungszyklus, gleichzeitig mit subkutan appliziertem IL-2 (6×106 IE/m²/Tag, verabreicht an den Tagen 1-5 und 8-12 eines jeden Behandlungszyklus), gefolgt von einer Behandlung mit oraler 13-cis-Retinsäure (160 mg/m2/Tag über 14 Tage pro Zyklus). Dasselbe Behandlungsschema wurde in einer Phase-II-Studie (Studie 2) angewendet, in die 44 Patienten aufgenommen wurden.
• -Ãœberwiegend litten diese 98 Patienten an primären refraktären Neuroblastomen (40) oder rezidivierten Neuroblastomen (49); weitere 9 Patienten wurden nach Erstlinientherapie aufgenommen. Es handelte sich um 61 männliche und 37 weibliche Patienten im Alter von 1 bis 26 Jahren (Median 5 Jahre). Bei den meisten Studienteilnehmenden lautete die Erstdiagnose auf ein Neuroblastom im INSS-Stadium 4 ohne MYCN-Amplifikation (16% der Studienteilnehmenden wiesen MYCN-amplifizierte Tumoren auf, und bei 14% lagen hierzu keine Angaben vor). Die meisten Patienten mit rezidivierter Erkrankung wurden nach ihrem ersten Rezidiv aufgenommen und die mediane Zeit von der Diagnose bis zum ersten Rezidiv betrug ungefähr 14 Monate. Die Behandlung der Erkrankung vor der Immuntherapie umfasste ein intensives Chemotherapieschema, gefolgt von autologer Stammzelltransplantation (ASCT), Strahlentherapie und chirurgischem Eingriff. Zu Studienbeginn wiesen 72 Patienten eine messbare Erkrankung auf und bei 26 Patienten war keine Erkrankung nachweisbar.
• -Die Ãœberlebensraten (ereignisfreies Ãœberleben, Gesamtüberleben) sind in Tabelle 1 nach Art der Erkrankung aufgeführt. Die Gesamtansprechrate (komplette Remissionen plus partielle Remissionen) lag bei den auswertbaren Patienten in Studie 1 bei 36%.
• -Tabelle 1: Raten des ereignisfreien Ãœberlebens (Event Free Survival, EFS) und des Gesamtüberlebens (Overall Survival, OS)
• - Studie 1 N=54 Studie 2 N=44
• -1 Jahr 2 Jahre 1 Jahr 2 Jahre
• -EFS 53% 34% 53% 47%
• -OS 93% 75% 89% 63%
• +Mécanisme d'action
• +Le dinutuximab bêta est un anticorps monoclonal chimérique de type IgG1 spécifiquement dirigé contre les groupements carbohydrates du disialoganglioside 2 (GD2), qui est fortement exprimé à la surface des cellules de neuroblastomes.
• +Pharmacodynamique
• +Il a été démontré in vitro que le dinutuximab bêta pouvait se lier aux lignées cellulaires de neuroblastomes dont on sait qu'elles expriment le GD2 et qu'elles entraînent une cytotoxicité dépendante du complément (Complement Dependent Cytoxicity, CDC) et une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (Antibody Dependent Cell-Mediated Cytoxicity, ADCC). En présence de cellules effectrices humaines, y compris des cellules nucléées du sang périphérique et granulocytes de donneurs sains humains, le dinutuximab bêta a permis d'induire la lyse de lignées cellulaires de mélanome et de neuroblastome de manière dose-dépendante. De plus, les études in vivo ont démontré que le dinutuximab bêta pouvait éliminer les métastases hépatiques dans un modèle de foie syngénique chez la souris.
• +La neurotoxicité associée au dinutuximab bêta est probablement due à l'induction d'une allodynie mécanique pouvant être provoquée par la réaction du dinutuximab bêta avec l'antigène GD2 situé à la surface des fibres nerveuses périphériques et de la gaine de myéline.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité du dinutuximab bêta a été évaluée lors d'un essai contrôlé randomisé comparant l'administration du dinutuximab bêta avec et sans l'IL-2 dans le traitement de première ligne des patients présentant un neuroblastome à haut risque ainsi que dans deux études à bras unique menées sur des patients en rechute/réfractaires.
• +Patients en rechute/réfractaires
• +Dans le cadre d'un programme d'utilisation compassionnelle (étude 1), 54 patients ont reçu 10 mg/m2/jour de dinutuximab bêta sous forme de perfusions continues de 10 jours lors d'un cycle de traitement de 5 semaines en même temps que du IL-2 par voie sous-cutanée (6 × 106 UI/m²/jour les jours 1-5 et 8-12 de chaque cycle de traitement), suivis d'un traitement à l'isotrétinoïne par voie orale (160 mg/m2/jour pendant 14 jours par cycle). Le même schéma thérapeutique a été utilisé lors d'une étude de phase II (étude 2) à laquelle ont participé 44 patients.
• +Ces 98 patients souffraient majoritairement de neuroblastome réfractaire primaire (40) ou de neuroblastome récidivant (49). Neuf autres patients ont ensuite été inclus à l'étude après une première ligne de traitement. La cohorte était composée de 61 patients de sexe masculin et de 37 patients de sexe féminin, âgés de 1 à 26 ans (médiane: 5 ans). La plupart avaient été diagnostiqués comme souffrant d'un neuroblastome de stade 4 (selon l'INSS) sans amplification du N-Myc (16 % des patients étaient atteints de tumeurs amplifiées par le N-Myc et l'information était manquante pour 14 % d'entre eux). La plupart des patients dont la maladie était récidivante ont participé à l'étude après leur première rechute. La durée moyenne entre le diagnostic et la première rechute était d'environ 14 mois. Avant l'immunothérapie, le traitement de la maladie incluait de la chimiothérapie intensive suivie par une autogreffe de cellules souches (AGCS), de la radiothérapie et une intervention chirurgicale. Au début de l'étude, 72 patients présentaient une maladie observable tandis qu'elle n'était pas détectable chez 26 patients.
• +Les taux de survie (survie sans événement, survie globale) sont présentés par type de maladie dans le tableau 1. Le taux de réponse global (réponse complète et réponse partielle) chez les patients présentant des données analysables était de 36 % dans l'étude 1.
• +Tableau 1: Taux de survie sans événement et de survie globale
• + Étude 1 N=54 Étude 2 N=44
• +1 an 2 ans 1 an 2 ans
• +Taux de survie sans événement 53 % 34 % 53 % 47 %
• +Survie globale 93 % 75 % 89 % 63 %
• -Rezidivierte und refraktäre Patienten – IL-2-Randomisierung
• -In Studie 4 (Folgestudie zu Studie 2, Phase II) erhielten 82 Patienten 10 mg/m2/Tag Dinutuximab beta, verabreicht durch eine kontinuierliche 10tägige intravenöse Infusion, zusammen mit subkutan appliziertem IL-2 (6×106 IE/m²/Tag, verabreicht an den Tagen 1-5 und 8-12 eines jeden Zyklus) (Standardarm), während 81 Patienten 10 mg/m2/Tag Dinutuximab beta, verabreicht durch eine kontinuierliche 10tägige intravenöse Infusion, ohne IL-2 erhielten (experimenteller Arm), und zwar jeweils über einen 5wöchigen Behandlungszyklus. In beiden Patientengruppen folgte auf die Behandlung mit Dinutuximab beta ± IL-2 eine Behandlung mit oral verabreichter 13cis-Retinsäure (160 mg/m2/Tag über 14 Tage pro Zyklus).
• -Die Patienten in beiden Armen litten an primären refraktären oder rezidivierten Neuroblastomen. Es handelte sich um 99 männliche und 64 weibliche Patienten im Alter von 1 bis 20 Jahren (Mittelwert 5.7 Jahre). Bei den meisten Studienteilnehmenden lautete die Erstdiagnose auf ein Neuroblastom im INSS-Stadium 4 ohne MYCN-Amplifikation (16% der Patienten wiesen MYCN-amplifizierte Tumoren auf, und bei 14% lagen hierzu keine Angaben vor). Die Behandlung der Erkrankung vor der Immuntherapie umfasste ein intensives Chemotherapieschema, gefolgt von autologer Stammzelltransplantation (ASCT), Strahlentherapie und chirurgischem Eingriff. Zu Studienbeginn wiesen 95 Patienten Erkrankungsanzeichen auf (47 im experimentellen Arm und 48 im Standardarm), während bei 68 Patienten (34 in jedem Arm) keine Erkrankungsanzeichen vorlagen.
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt in Studie 4 war das ereignisfreie Ãœberleben (EFS), wobei das Gesamtüberleben (OS) als sekundärer Wirksamkeitsendpunkt definiert war. Die Studie war darauf ausgelegt, die Ãœberlegenheit von Dinutuximab Beta gegenüber Dinutuximab Beta mit IL-2 bei einem Typ-I-Fehler von 20 % nachzuweisen. Das Hazard Ratio (HR) für das ereignisfreie Ãœberleben (EFS) betrug 1,07 (80 %-Intervall beidseitig 0,74 bis 1,42), was keine Ãœberlegenheit zeigte. Das HR für das Gesamtüberleben (OS) betrug 1,21 (80 %-Intervall beidseitig 0,79 bis 1,69). Die Interpretation ist jedoch aufgrund von mehrfachen Kreuzungen der Kaplan-Meier-Kurven eingeschränkt.
• -Erstlinienpatienten, die eine autologe Stammzelltransplantation erhielten
• -In Studie 3 wurden Patienten mit Hochrisiko-Neuroblastom aufgenommen, nachdem sie eine Induktions-Chemotherapie erhalten und zumindest eine partielle Remission erreicht hatten, gefolgt von myeloablativer Therapie und Stammzelltransplantation. Patienten mit progredienter Erkrankung wurden ausgeschlossen. Dinutuximab beta wurde im Rahmen eines 5wöchigen Behandlungszyklus an 5 aufeinanderfolgenden Tagen jeweils als 8-stündige intravenöse Infusion in einer Dosis von 20 mg/m2/Tag verabreicht und mit 13-cis-Retinsäure mit oder ohne zusätzliche subkutane IL-2-Gabe in denselben Dosierungen wie in den vorherigen Studien kombiniert.
• -Insgesamt 370 Patienten wurden randomisiert und behandelt. Dieses Kollektiv umfasste 64% männliche und 36% weibliche Patienten mit einem medianen Alter von 3 Jahren (0.6 bis 20); 89% wiesen einen Tumor im INSS-Stadium 4 auf, und MYCN-Amplifikation wurde in 44% der Fälle berichtet. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die 3-Jahres-EFS-Rate; der sekundäre Endpunkt war das OS. Die EFS- und OS-Raten sind in der Tabelle 2 aufgeführt.
• -Tabelle 2: Ereignisfreies Ãœberleben (EFS) und Gesamtüberleben (OS)
• -Wirksamkeit ohne IL-2 N=104 mit IL-2 N=107
• -1 Jahr 2 Jahre 3 Jahre 1 Jahr 2 Jahre 3 Jahre
• -EFS (95%-KI) 72% (65-78%) 63% (55-70%) 57% (47-63%) 72% (65-78%) 66% (59-73%) 61% (53-68%)
• -OS (95%-KI) 86% (80-91%) 76% (69-82%) 64% (55-71%) 88% (82-92%) 75% (68-81%) 69% (61-76%)
• +Patients en rechute et réfractaires – Randomisation IL-2
• +Dans l'étude 4 (étude de suivi de l'étude 2, phase II), 82 patients ont reçu 10 mg/m2/jour de dinutuximab bêta sous forme de perfusions continues de 10 jours, avec de l'IL 2 par voie sous-cutanée (6×106 UI/m²/jour, administré les jours 1 à 5 et 8 à 12 de chaque cycle) (bras standard), tandis que 81 patients ont reçu 10 mg/m2/jour de dinutuximab bêta sous forme de perfusions continues de 10 jours sans IL-2 (bras expérimental), pendant un cycle de traitement de 5 semaines, respectivement. Dans les deux groupes de traitement, le traitement par dinutuximab bêta ± IL-2 était suivi d'un traitement à l'isotrétinoïne par voie orale (160 mg/m2/jour pendant 14 jours par cycle).
• +Dans les deux bras, les patients souffraient de neuroblastome réfractaire primaire ou de neuroblastome récidivant. La cohorte était composée de 99 patients de sexe masculin et de 64 patients de sexe féminin, âgés de 1 à 20 ans (médiane: 5,7 ans). La plupart avaient été diagnostiqués comme souffrant d'un neuroblastome de stade 4 (selon l'INSS) sans amplification du N-Myc (16 % des patients étaient atteints de tumeurs amplifiées par le N-Myc et l'information était manquante pour 14 % d'entre eux). Avant l'immunothérapie, le traitement de la maladie incluait de la chimiothérapie intensive suivie par une autogreffe de cellules souches (AGCS), de la radiothérapie et une intervention chirurgicale. Au départ, 95 patients présentaient des signes de la maladie (47 dans le bras expérimental et 48 dans le bras standard), tandis que 68 patients (34 dans chaque bras) ne présentaient aucun signe.
• +Le critère d'efficacité primaire de l'étude 4 était la survie sans événement, et le critère d'efficacité secondaire, la survie globale. L'objectif de l'étude était de prouver la supériorité du dinutuximab bêta par rapport au dinutuximab bêta avec IL-2 en cas d'erreur de type I de 20 %. Le rapport de risque (RR) pour la survie sans événement était de 1,07 (intervalle de 80 % des deux côtés, de 0,74 à 1,42), ce qui a démontré l'absence de supériorité. Le RR pour la survie globale était de 1,21 (intervalle de 80 % des deux côtés, de 0,79 à 1,69). Cependant, l'interprétation est limitée du fait que les courbes de Kaplan Meier se croisent plusieurs fois.
• +Patients de première ligne ayant reçu une autogreffe de cellules souches
• +Dans l'étude 3, les patients présentant un neuroblastome à haut risque ont participé à l'étude après avoir reçu une chimiothérapie d'induction et obtenu au moins une réponse partielle, suivie d'un traitement myéloablatif et d'une greffe de cellules souches. Les patients dont la maladie progressait ont été exclus. Une dose de 20 mg/m2/jour de dinutuximab bêta a été administrée pendant 5 jours consécutifs, par perfusion intraveineuse de 8 heures pendant un cycle de traitement de 5 semaines, et associée à de l'isotrétinoïne avec ou sans IL-2 en injection sous-cutanée selon les mêmes posologies que dans les études précédentes.
• +Au total, 370 patients ont été randomisés et ont reçu un traitement. Parmi eux, 64 % étaient de sexe masculin et 36 % de sexe féminin. L'âge médian était de 3 ans (0,6 à 20 ans). 89 % souffraient d'une tumeur de stade 4, selon le classement de l'INSS, et une amplification du N-Myc a été signalée dans 44 % des cas. Le critère d'efficacité principal était le taux de survie sans événement à 3 ans, et le critère secondaire était le taux de survie globale. Les taux de survie sans événement et de survie globale sont présentés dans le tableau 2.
• +Tableau 2: Taux de survie sans événement et de survie globale
• +Efficacité sans l'IL-2 N=104 avec l'IL-2 N=107
• +1 an 2 ans 3 ans 1 an 2 ans 3 ans
• +Survie sans événement (IC à 95 %) 72 % (65-78 %) 63 % (55-70 %) 57 % (47-63 %) 72 % (65-78 %) 66 % (59-73 %) 61 % (53-68 %)
• +Survie globale (IC à 95 %) 86 % (80-91 %) 76 % (69-82 %) 64 % (55-71 %) 88 % (82-92 %) 75 % (68-81 %) 69 % (61-76 %)
• -Immunogenität
• -In 3 klinischen Studien traten bei 57.1% (112/196) der Patienten Antikörper gegen den Wirkstoff (Anti-Drug Antibodies, ADA) auf. Diese Studienteilnehmenden wurden als ADA-positiv eingestuft, weil sie im Verlauf der Behandlung mindestens eine messbare ADA-Reaktion zeigten. In 2 Studien wurde bei 63.5% (54/85) der ADA-positiven Patienten eine neutralisierende Antikörper-Aktivität beobachtet. Es zeigte sich ein allgemeiner Trend zu einer tieferen Dinutuximab-beta-Konzentration mit steigendem ADA-Titer (tief, mittel und hoch). Bei 16.8% (33/196) der Studienteilnehmenden mit einem hohen ADA-Titer wirkte sich die Verringerung der Dinutuximab-beta-Konzentration auf das pharmakodynamische Ansprechen aus. Auf der Grundlage der verfügbaren Daten ist es nicht möglich, einen quantitativen Zusammenhang zwischen dem ADA-Titer und den Auswirkungen auf die Wirksamkeit zu bestimmen.
• -Es wurden keine eindeutigen Zusammenhänge zwischen der ADA-Reaktion und relevanten ausgewählten Sicherheitsereignissen beobachtet.
• -Unter dem Gesichtspunkt der Wirksamkeit und Sicherheit besteht kein Grund, die Behandlung auf der Grundlage der gemessenen ADA-Reaktionen anzupassen oder abzubrechen.
• -Pharmakokinetik
• -Dinutuximab beta wurde mit Kurzzeitinfusionen (Short-Term Infusions, STI – fünf Tage mit achtstündigen Infusionen mit 20 mg/m2/Tag) und Langzeitinfusionen (Long-Term Infusions, LTI; zehn Tage mit kontinuierlicher Infusion mit 100 mg/m2) untersucht.
• +Immunogénicité
• +Dans trois études cliniques, l'incidence du développement d'anticorps anti-médicament (AAM) était de 57,1 % (112/196) chez les patients. Ces patients étaient classés comme positifs pour les AAM sur la base d'au moins une réponse en AAM mesurable au cours du traitement. Une activité neutralisante des anticorps a été observée chez 63,5 % (54/85) des patients positifs pour les AAM dans deux études. Il a été observé une tendance globale à une diminution de la concentration du dinutuximab bêta avec l'augmentation du titre d'anticorps (titre faible, moyen et élevé). Chez 16,8 % des patients (33/196) ayant un titre d'AAM élevé, la diminution de la concentration du dinutuximab bêta a eu un effet sur la réponse pharmacodynamique. Il n'est pas possible sur la base des données disponibles de déterminer un lien quantitatif entre le titre d'AAM et l'effet sur l'efficacité.
• +Il n'a pas été observé de corrélations claires entre la réponse en AAM et certains effets indésirables pertinents.
• +Du point de vue de l'efficacité et de la sécurité, il n'existe pas de raison d'ajuster ou d'arrêter le traitement sur la base des réponses en AAM mesurées.
• +Pharmacocinétique
• +Le dinutuximab bêta a été étudié avec des perfusions à court terme (Short-Term Infusions, STI: perfusions de huit heures pendant cinq jours à raison de 20 mg/m2/jour) et des perfusions à long terme (Long-Term Infusions, LTI: perfusion continue de dix jours à raison de 100 mg/m2).
• -Dinutuximab beta wird als intravenöse Infusion verabreicht. Die maximale Konzentration (Mittelwert (± SD)) am Ende der Langzeitinfusion betrug 11.2 (± 3.3) mg/l. Andere Arten der Anwendung wurden nicht untersucht.
• +Le dinutuximab bêta est administré en perfusion intraveineuse. La concentration maximale (moyenne ± ET) à la fin de la perfusion continue était de 11,2 (± 3,3) mg/l. Les autres voies d'administration n'ont pas été étudiées.
• -Der Populationsmittelwert (± SD) für das zentrale Verteilungsvolumen wurde auf 2.04 (± 1.05) l und für das periphere Verteilungsvolumen auf 2.65 (± 1.01) l geschätzt.
• -Metabolismus
• -Die Metabolisierung von Dinutuximab beta ist nicht untersucht worden. Es wird erwartet, dass Dinutuximab beta als Protein durch ubiquitäre proteolytische Enzyme zu kleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren abgebaut wird.
• -Elimination
• -Die Clearance nach der LTI betrug 0.72 (± 0.24) l/d/m2. Das Akkumulationsverhältnis für Cmax betrug 1.13 (± 0.54) nach 5 LTI-Zyklen (Mittelwert (± SD)). Die scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2) betrug 8.7 (± 2.6) Tage (Mittelwert (± SD)). Die Clearance von Dinutuximab beta erhöhte sich in Gegenwart von hohen ADA-Titern unabhängig von der neutralisierenden Aktivität. (Siehe Immunogenität in der Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Linearität/Nicht Linearität
• -Bei Variationen der Dosis der ersten Infusion in Studie 2 zeigte sich ein dosisproportionaler Anstieg der Exposition (AUC∞) bis zur empfohlenen Dosis von 100 mg/m2 pro Behandlungszyklus über 10 Tage.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Das Alter der Patienten reichte von 1 bis 27 Jahren (Median 6 Jahre). Das Körpergewicht lag zwischen 9 und 75 kg (Median 18.5 kg) und die Körperoberfläche reichte von 0.44 bis 1.94 m2 (Median 0.75 m2). Anhand der Daten von 224 Patienten aus vier Studien (STI: 30 Patienten, LTI: 194 Patienten) wurde ein populationspharmakokinetisches Modell mit zwei Kompartimenten und Elimination erster Ordnung aus dem zentralen Kompartiment entwickelt. Die Volumen- und Clearance-Parameter stiegen mit zunehmender Körpergrösse an. Körpergewicht und ADA-Titer waren Kovariablen für die Clearance, während Körpergewicht, Alter und die gleichzeitige Anwendung von IL-2 Kovariablen für das Verteilungsvolumen waren.
• -Alter
• -Die populationspharmakokinetischen Analysen zeigten bei einer Dosierung von 100 mg/m2 eine vergleichbare Exposition gegenüber Dinutuximab beta bei Patienten aller untersuchten Altersgruppen.
• -Geschlecht
• -Die populationspharmakokinetische Analyse mit 89 weiblichen (40%) und 135 männlichen (60%) Patienten zeigte keinen klinisch bedeutsamen Einfluss des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Dinutuximab beta.
• -Ethnie
• -Da die Population für die PK-Analyse überwiegend hellhäutig war (92.9%), wurde die Ethnie als potenzielle PK-Kovariable nicht formell untersucht.
• -Körpergewicht
• -Die Dosierung auf der Grundlage der Körperoberfläche ermöglicht eine einheitliche Exposition in allen Populationen.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Es wurden keine formellen Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Bei Patienten mit ALT > 3x ULN war die Pharmakokinetik vergleichbar mit derjenigen von Patienten mit ALT ≤3x ULN.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Es wurden keine formellen Studien bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt. Die Nierenfunktion war keine signifikante Kovariable in populationspharmakokinetischen Analysen, die Patienten mit normaler Nierenfunktion und leichter Nierenfunktionsstörung einschlossen.
• -Präklinische Daten
• -Allgemeine Toxizität
• -Dinutuximab beta wurde männlichen und weiblichen jugendlichen Meerschweinchen sowie männlichen und weiblichen jungen Javaneraffen im Rahmen von Schemata mit wiederholter Dosisgabe verabreicht, bei denen die empfohlene klinische Dosis überschritten wurde. Nennenswerte Befunde waren Veränderungen (Verringerung) des Thymusgewichts sowie Veränderungen des Knochenmarks (Atrophie, welche die myeloischen und erythroiden Vorläuferzelllinien betraf). Die Veränderungen des Knochenmarks fielen geringfügig bis hochgradig aus und klangen nach Beendigung der Gabe wieder ab. Bei Affen wurden keine Auswirkungen auf die kardiovaskulären Funktionen (EKG, Blutdruck) beobachtet.
• -Sonstige Angaben
• -Es wurden keine präklinischen Studien zur Beurteilung des kanzerogenen, genotoxischen oder entwicklungs- und reproduktionstoxikologischen Potentials von Dinutuximab beta durchgeführt. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Dosisgabe an Meerschweinchen und Javaneraffen wurden bei Expositionen, die über den klinischen Werten lagen, keine negativen Wirkungen von Dinutuximab beta auf die Fortpflanzungsorgane beobachtet.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Verdünnte Lösung (Infusionslösung)
• -Die chemische und physikalische In-Use-Stabilität wurde für bis zu 48 Stunden bei 25°C (50-ml-Spritze) und für bis zu 7 Tage bei 37°C (250-ml-Infusionsbeutel) nachgewiesen, nachdem das Arzneimittel insgesamt 72 Stunden lang in einem Kühlschrank (2°C – 8°C) gelagert wurde (siehe Rubrik «Hinweise für die Handhabung»).
• -Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden.
• -Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2 bis 8°C betragen, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• -Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Die Infusionslösung muss unter aseptischen Bedingungen hergestellt werden. Die Lösung darf keiner direkten Sonneneinstrahlung oder Wärmeeinwirkung ausgesetzt werden.
• -Die patientenspezifische tägliche Dosis Qarziba wird auf der Grundlage der Körperoberfläche berechnet (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Qarziba ist unter aseptischen Bedingungen mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%) Infusionslösung, die 1% Humanalbumin enthält (z.B. 5 ml Humanalbumin 20% pro 100 ml Natriumchloridlösung), auf die patientenspezifische Konzentration/Dosis zu verdünnen.
• -·Bei kontinuierlichen Infusionen kann die Infusionslösung täglich frisch oder in ausreichender Menge für bis zu 5 Tage kontinuierlicher Infusion hergestellt werden. Die tägliche Dosis beträgt 10 mg/m2. Die (innerhalb eines Behandlungszyklus von 10 aufeinanderfolgenden Tagen) täglich zu infundierende Menge der Lösung sollte 48 ml betragen; dies entspricht 240 ml für eine 5-Tages-Dosis. Es wird empfohlen, 50 ml Lösung in einer 50-ml-Spritze oder 250 ml Lösung in einem für die eingesetzte Infusionspumpe geeigneten Infusionsbeutel herzustellen, d.h. einen Ãœberschuss von 2 ml (Spritze) bzw. 10 ml (Infusionsbeutel), um den Totvolumina der Infusionssysteme Rechnung zu tragen.
• -·Bei täglich wiederholten 8-stündigen Infusionen beträgt die tägliche Dosis 20 mg/m2 und die berechnete Dosis sollte in 100 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%), die 1% Humanalbumin enthalten, verdünnt werden.
• -Die Infusionslösung ist über einen peripheren oder zentralen Venenkatheter zu verabreichen. Weitere gleichzeitig intravenös verabreichte Substanzen sind über einen separaten Infusionskatheter zu verabreichen. Das Behältnis ist vor der Verabreichung visuell auf Partikel zu überprüfen. Es wird empfohlen, während der Infusion einen 0.22-Mikrometer-Inline-Filter zu verwenden.
• -Für kontinuierliche Infusionen kann ein beliebiges Medizinprodukt, das für die Infusion mit einer Rate von 2 ml pro Stunde geeignet ist, eingesetzt werden, z.B. Infusionsspritzenpumpen/Perfusoren oder elektronische tragbare Infusionspumpen. Es gilt zu beachten, dass elastomere Pumpen in Kombination mit Inline-Filtern nicht als geeignet betrachtet werden.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +Les valeurs moyennes (± ET) du volume de distribution estimées à partir de l'analyse de population étaient de 2,04 (± 1,05) l pour le compartiment central et de 2,65 (± 1,01) l pour le compartiment périphérique.
• +Métabolisme
• +Le métabolisme du dinutuximab bêta n'a pas été étudié. Le dinutuximab bêta étant une protéine, il est attendu qu'il soit métabolisé en petits peptides et en acides aminés individuels par des enzymes protéolytiques ubiquitaires.
• +Élimination
• +La clairance après la perfusion continue était de 0,72 (± 0,24) l/j/m2. Le rapport d'accumulation (moyenne ± ET) pour la Cmax était de 1,13 (± 0,54) après 5 perfusions continues. La demi-vie apparente d'élimination (t1/2) était de 8,7 (± 2,6) jours (moyenne ± ET). La clairance du dinutuximab bêta augmentait en présence de titres élevés d'anticorps anti-médicament, quelle que soit l'activité neutralisante (voir Immunogénicité à la rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Linéarité/non-linéarité
• +Les variations de la dose de la première perfusion dans l'étude 2 ont montré une augmentation dose-proportionnelle de l'exposition (ASC∞) jusqu'à la dose recommandée de 100 mg/m2 par cycle de traitement pendant 10 jours.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +L'âge des patients allait de 1 à 27 ans (médiane: 6 ans). Le poids était de 9 à 75 kg (médiane: 18,5 kg) et la surface corporelle de 0,44 à 1,94 m2 (médiane: 0,75 m2). En utilisant les données de 224 patients inclus dans quatre études [30 patients recevant des STI (perfusions de 8 heures) et 194 patients recevant des LTI (perfusions continues)], un modèle de pharmacocinétique de population bicompartimental avec élimination de premier ordre du compartiment central a été développé. Les valeurs du volume de distribution et de la clairance augmentaient avec l'augmentation de la taille. Le poids et le titre d'AAM étaient des covariables pour la clairance, tandis que le poids, l'âge et l'administration concomitante d'IL-2 étaient des covariables pour le volume de distribution.
• +Âge
• +Les analyses de pharmacocinétique de population ont montré une exposition comparable au dinutuximab bêta chez les patients de tous les groupes d'âge étudiés traités à la dose de 100 mg/m2.
• +Sexe
• +L'analyse de pharmacocinétique de population ayant inclus 89 patients de sexe féminin (40 %) et 135 patients de sexe masculin (60 %) n'a pas montré d'effet cliniquement significatif du sexe sur la pharmacocinétique du dinutuximab bêta.
• +Groupe ethnique
• +La population de l'analyse pharmacocinétique étant essentiellement blanche (92,9 %), le groupe ethnique n'a pas été examiné formellement en tant que covariable pharmacocinétique potentielle.
• +Poids
• +La posologie en fonction de la surface corporelle confère une exposition uniforme dans toutes les populations.
• +Insuffisance hépatique
• +Il n'a pas été mené d'études formelles chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Les paramètres pharmacocinétiques étaient comparables chez les sujets ayant un taux d'ALAT > 3 x LSN et chez ceux dont le taux d'ALAT était ≤3 x LSN.
• +Insuffisance rénale
• +Il n'a pas été mené d'études formelles chez des patients présentant une insuffisance rénale. La fonction rénale n'était pas une covariable significative dans les analyses de pharmacocinétique de population qui incluaient des patients ayant une fonction rénale normale et des patients présentant une insuffisance rénale légère.
• +Données précliniques
• +Toxicologie générale
• +Le dinutuximab bêta a été administré à de jeunes cobayes mâles et femelles, ainsi qu'à de jeunes singes cynomolgus mâles et femelles, sous forme de doses répétées supérieures à la dose clinique recommandée. Des diminutions du poids du thymus ainsi que des altérations de la moelle osseuse (atrophie affectant les lignées cellulaires précurseurs myéloïdes et érythroïdes) ont été constatées. Les altérations de la moelle osseuse allaient d'une sévérité légère à importante et se sont résorbées après l'arrêt du traitement. Aucun effet sur les fonctions cardio-vasculaires (ECG, pression artérielle) n'a été observé chez les singes.
• +Autre
• +Aucune étude non clinique n'a été réalisée sur le dinutuximab bêta afin d'évaluer son potentiel cancérogène, génotoxique ou sa possible toxicité sur le développement et la reproduction. Dans les études de toxicité en administration répétée menées sur des cobayes et des singes cynomolgus, aucun effet secondaire du dinutuximab bêta sur les organes reproducteurs n'a été observé à des niveaux d'exposition supérieurs aux niveaux cliniques.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique « Remarques concernant la manipulation ».
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Stabilité après ouverture
• +Solution diluée (solution pour perfusion)
• +La stabilité physico-chimique de la solution diluée dans les conditions cliniques d'utilisation a été démontrée jusqu'à 48 heures à 25 °C (seringue de 50 ml) et jusqu'à 7 jours à 37 °C (poche pour perfusion de 250 ml) après conservation au réfrigérateur (2 °C – 8 °C) pendant 72 heures (voir la rubrique « Remarques concernant la manipulation »).
• +Toutefois du point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement.
• +En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures entre 2 et 8 °C, sauf en cas de dilution réalisée dans des conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.
• +Précautions particulières concernant le stockage
• +À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
• +Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +La solution pour perfusion doit être préparée dans des conditions aseptisées. La solution ne doit pas être exposée directement à la lumière du soleil ou à la chaleur.
• +La dose journalière de Qarziba spécifique au patient est calculée sur la base de la surface corporelle (voir la rubrique « Posologie/Mode d'emploi »). Qarziba doit être dilué de manière aseptique dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) contenant 1 % d'albumine d'origine humaine (par ex. 5 ml d'albumine d'origine humaine à 20 % pour 100 ml de solution de chlorure de sodium) selon la dose/concentration spécifique au patient.
• +·Pour les perfusions continues, la solution pour perfusion peut être préparée chaque jour ou en quantité suffisante pour une durée allant jusqu'à 5 jours. La dose quotidienne recommandée est de 10 mg/m2. La quantité de solution quotidienne devant être administrée par perfusion (dans un cycle de traitement de 10 jours consécutifs) doit être de 48 ml, soit 240 ml pour une dose de 5 jours. Il est recommandé de préparer une solution de 50 ml dans une seringue de 50 ml ou 250 ml dans une poche pour perfusion adaptée à la pompe à perfusion employée, soit un excès de 2 ml (seringue) ou 10 ml (poche pour perfusion) pour permettre des volumes morts dans les systèmes de perfusion.
• +·Pour les perfusions multiples de 8 heures par jour, la dose quotidienne est de 20 mg/m2 et la dose calculée doit être diluée dans 100 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) contenant 1 % d'albumine d'origine humaine.
• +La solution pour perfusion doit être administrée par une voie veineuse centrale ou périphérique. Les autres agents co-administrés par voie intraveineuse doivent être administrés par une ligne de perfusion séparée. Le récipient doit être inspecté visuellement avant administration pour vérifier qu'il ne contient pas de particules éventuelles. L'utilisation d'un filtre en ligne de 0,22 micromètre est recommandée durant la perfusion.
• +Pour les perfusions continues, n'importe quel dispositif adapté à une perfusion à un débit de 2 ml par heure peut être utilisé, par ex.: pompes à perfusion avec seringue/perfuseurs ou pompes à perfusion ambulatoires électroniques. Il convient de noter que les pompes élastomériques associées à des filtres en ligne ne sont pas considérées comme étant adaptées.
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Durchstechflasche mit 20.25 mg/4.5 ml: 1 [A]
• -Durchstechflasche aus Klarglas Typ I (6 ml) mit einem Halobutyl-Gummistopfen und einer Flip-off-Bördelkappe aus Aluminium
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Flacon de 20,25 mg/4,5 ml: 1 [A]
• +Flacon en verre transparent de type I (6 ml) avec un bouchon en caoutchouc d'halobutyle et un opercule amovible en aluminium.
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Dezember 2023
• +Mise à jour de l’information
• +Décembre 2023