• -Chlorure de sodium, acétate de sodium (teneur totale en sodium: 1.8 mg par stylo à 0.5 ml), acide acétique glacial, alcool benzylique (5 mg par stylo à 0.5 ml), polysorbate 80, eau pour préparations injectables.
• +Chlorure de sodium, acétate de sodium (teneur totale en sodium: 1.8 mg par stylo de 0.5 ml), acide acétique glacial, alcool benzylique (5 mg par stylo de 0.5 ml), polysorbate 80 (0.025 mg par stylo de 0.5 ml), eau pour préparations injectables.
• -La dose est ajustée au cas par cas. La dose initiale recommandée est de 100 microgrammes (ou 50 microgrammes chez les patients suivant un autre traitement cytoréducteur). La dose doit être augmentée progressivement par incréments de 50 microgrammes toutes les deux semaines (en parallèle, l’autre traitement cytoréducteur doit être diminué graduellement, dans la mesure du possible) jusqu’à stabilisation des paramètres hématologiques (hématocrite <45%, plaquettes <400 x 109/l et leucocytes <10 x 109/l). La dose unique maximale recommandée est de 500 microgrammes toutes les deux semaines.
• +La dose est ajustée au cas par cas. La dose initiale recommandée est de 100 µg (ou 50 µg chez les patients suivant un autre traitement cytoréducteur). La dose doit être augmentée progressivement par incréments de 50 µg toutes les deux semaines (en parallèle, l’autre traitement cytoréducteur doit être diminué graduellement, dans la mesure du possible) jusqu’à stabilisation des paramètres hématologiques (hématocrite <45%, plaquettes <400 x 109/l et leucocytes <10 x 109/l). La dose unique maximale recommandée est de 500 µg toutes les deux semaines.
• -Le site d’injection recommandé est la zone de peau abdominale autour du nombril (à plus de 5 cm de distance de celui-ci) ou bien la cuisse. Le médicament ne doit pas être injecté dans une partie du corps où la peau est irritée, rouge, infectée ou présente des ecchymoses ou des cicatrices. Le stylo peut être réglé pour pouvoir délivrer des doses dans une plage comprise entre 50 et 250 microgrammes ou entre 50 et 500 microgrammes (voir «Présentation») .
• +Le site d’injection recommandé est la zone de peau abdominale autour du nombril (à plus de 5 cm de distance de celui-ci) ou bien la cuisse. Le médicament ne doit pas être injecté dans une partie du corps où la peau est irritée, rouge, infectée ou présente des ecchymoses ou des cicatrices. Le stylo permet un ajustement des doses par incréments dans une plage comprise entre 50 et 250 µg ou entre 50 et 500 µg (voir «Présentation»).
• -•Pré-existence d’une maladie cardiovasculaire sévère (c.-àd.hypertension non stabilisée, insuffisance cardiaque congestive [≥ classe 2 NYHA], arythmie cardiaque sévère, sténose coronarienne significative, angor instable) ou AVC ou infarctus du myocarde lors des 6 derniers mois
• +•Pré-existence d’une maladie cardiovasculaire sévère (c.-àd.hypertension non stabilisée, insuffisance cardiaque congestive [≥classe 2 NYHA], arythmie cardiaque sévère, sténose coronarienne significative, angor instable) ou AVC ou infarctus du myocarde lors des 6 derniers mois
• +Besremi contient 0.025 mg de polysorbate 80 par stylo de 0.5 ml, ce qui correspond à 0.05 mg/ml. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.
• +
• -L’administration de 180 microgrammes d’interféron alfa-2a pégylé, une fois par semaine, pendant 4 semaines, à des sujets sains de sexe masculin, n’a montré aucun effet sur les profils pharmacocinétiques de la méphénytoïne, de la dapsone, de la débrisoquine et du tolbutamide, semblant indiquer que l’interféron alfa-2a pégylé est sans effet sur l’activité métabolique in vivo des isoenzymes 3A4, 2C9, 2C19 et 2D6 du cytochrome P450. Dans la même étude, une augmentation de 25% de l’aire sous la courbe (ASC) de la théophylline (substrat du CYP1A2) a été observée, démontrant que l’interféron alfa-2a pégylé est un inhibiteur de l’activité du CYP1A2.
• +L’administration de 180 µg d’interféron alfa-2a pégylé, une fois par semaine, pendant 4 semaines, à des sujets sains de sexe masculin, n’a montré aucun effet sur les profils pharmacocinétiques de la méphénytoïne, de la dapsone, de la débrisoquine et du tolbutamide, semblant indiquer que l’interféron alfa-2a pégylé est sans effet sur l’activité métabolique in vivo des isoenzymes 3A4, 2C9, 2C19 et 2D6 du cytochrome P450. Dans la même étude, une augmentation de 25% de l’aire sous la courbe (ASC) de la théophylline (substrat du CYP1A2) a été observée, démontrant que l’interféron alfa-2a pégylé est un inhibiteur de l’activité du CYP1A2.
• -Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d’organes et par fréquence comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1’000, <1/100), rares (≥1/10’000, <1/1’000), très rares (<1/10’000) ou fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d’organes et par fréquence comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1’000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1’000), «très rares» (<1/10’000) ou «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Cas isolés: maladie de Vogt-Koyanagi-Harada#, réactions d’hypersensibilité aiguë#**.
• +Fréquence inconnue: maladie de Vogt-Koyanagi-Harada#, réactions d’hypersensibilité aiguë#**.
• -Fréquents: hypothyroïdie, hyperthyroïdie, thyroïdite, élévation de la thyréostimuline sanguine, anticorps anti-hormone thyroïdienne positifs.
• +Fréquents: hypothyroïdie, hyperthyroïdie, thyroïdite, élévation de la thyréostimuline sanguine.
• -Fréquents: dépression, agressivité#, insomnie, anxiété, altérations de l’humeur, sautes d’humeur, troubles de l’humeur.
• +Fréquents: dépression, agressivité#, insomnie, anxiété, altérations de l’humeur, sautes d’humeur, perte de motivation.
• -Cas isolés: fibrose pulmonaire#, pneumonie#, hypertension artérielle pulmonaire#*.
• +Fréquence inconnue: fibrose pulmonaire#, pneumonie#, hypertension artérielle pulmonaire#*.
• -Cas isolés: affections dentaires#, parodontopathie#.
• +Fréquence inconnue: affections dentaires#, parodontopathie#.
• -Cas isolés: dépigmentation de la peau#.
• +Fréquence inconnue: dépigmentation de la peau#.
• -Cas isolés: hyperpigmentation de la langue#.
• +Fréquence inconnue: hyperpigmentation de la langue#.
• -EIM >10% des patients N (%) IR Intensité CTCAE ≥3 N (%) Réduction de la dose N (%) Interruption du traitement N (%) Arrêt du traitement N (%) Guérison N (%)
• - N=178
• -Leucopénie 36 (20.2%) 21.2 3 (8.3) 5 (13.9) 4 (11.1) n.r. 8 (22.2)
• -Thrombocyto-pénie 33 (18.5%) 11.2 4 (12.1) 3 (9.1) 2 (6.1) n.r. 6 (18.2)
• -Arthralgie 24 (13.5%) 5.2 1 (4.2) 4 (16.7) 3 (12.5) 1 (4.2) 15 (62.5)
• -Fatigue 22 (12.4%) 6.6 n.b. 3 (13.6) 1 (4.5) 1 (4.5 11 (50.0)
• -Gamma-glutamyl-transférase élevée 20 (11.2%) 7.9 7 (35.0) 3 (15.0) n.r. n.r. 4 (20.0)
• -Symdrome grippal 20 (11.2%) 4.9 n.r. 4 (20.0) 2 (10.0) n.r. 10 (50.0)
• -Myalgie 19 (10.7%) 3.5 n.r. 2 (10.5) 1 (5.3) n.r. 9 (47.4)
• +EIM >10% des patients N (%) (n=178) IR Intensité CTCAE ≥3 N (%) Réduction de la dose N (%) Interruption du traitement N (%) Arrêt du traitement N (%) Guérison N (%)
• +Leucopénie 36 (20.2%) 21.2 3 (8.3) 24 (66.7) 7 (19.4) n.r. 35 (97.2)
• +Thrombocyto-pénie 33 (18.5%) 11.2 4 (12.1) 13 (39.4) 3 (9.1) 1 (3.0) 30 (90.9)
• +Arthralgie 24 (13.5%) 5.2 1 (4.2) 5 (20.8) 5 (20.8) 1 (4.2) 22 (91.7)
• +Fatigue 22 (12.4%) 6.6 n.b. 4 (18.2) 1 (4.5) 1 (4.5 21 (95.5)
• +Gamma-glutamyl-transférase élevée 20 (11.2%) 7.9 7 (35.0) 9 (45.0) 5 (25.0) n.r. 17 (85.0)
• +Symdrome grippal 20 (11.2%) 4.9 n.r. 4 (20.0) 3 (15.0) n.r. 19 (95.0)
• +Myalgie 19 (10.7%) 3.5 n.r. 6 (31.6) 1 (5.3) n.r. 17 (89.5)
• -Abréviations: CTCAE (common terminology criteria for adverse events) critères communs de terminologie pour les effets indésirables; n.r., non rapporté; EIM, effet indésirable médicamenteux; PT, terme préférentiel (Preferred Term); IR, taux d’incidence des événements indésirables se produisant en moyenne pour 100 patients par an; N, nombre de patients.
• +Abréviations: CTCAE (common terminology criteria for adverse events) critères communs de terminologie pour les effets indésirables; n.r., non rapporté; EIM, effet indésirable médicamenteux; PT, terme préférentiel (Preferred Term); IR, taux d’incidence des événements indésirables se produisant en moyenne pour 100 patients par an; n, nombre de patients; N (%) nombre et pourcentage de patients avec un EI donné.
• -Les groupes de traitement à l’inclusion étaient équilibrés en termes d’âge, de sexe et d’origine ethnique. Dans le bras de traitement ropeginterféron alfa-2b (n=127) et dans le bras de traitement témoin (n=127) les valeurs moyennes (± ET) suivantes des caractéristiques des patients ont été relevées: durée de la MV (mois), resp. 12.6 ± 24.70 et 15.7 ± 25.65; charge de l’allèle JAK2V617F (%), resp. 41.9 ± 23.49 et 42.8 ± 24.14; hématocrite (%), resp. 47.8 ± 5.22 et 48.6 ± 5.39; plaquettes (109/l), resp. 537.7 ± 273.08 et 516.8 ± 254.43; leucocytes (109/l), resp. 11.5 ± 4.76 et 11.9 ± 4.88. Douze patients (9.4%) dans le bras de traitement ropeginterféron alfa-2b et 15 patients (11.8%) dans le bras de traitement témoin avaient une splénomégalie préexistante à l’inclusion.
• -Les patients vierges de traitement par l’hydroxycarbamide (n=160) ou ayant déjà été traités par l’hydroxycarbamide (n=94) ont été randomisés pour recevoir du ropeginterféron alfa-2b ou de l’hydroxycarbamide. La dose a été augmentée progressivement en fonction de la réponse à la maladie et de la tolérance au traitement (pour le ropeginterféron alfa-2b, de 50 à 500 microgrammes administrés par voie sous-cutanée toutes les deux semaines). La posologie moyenne après 12 mois de traitement était de 382 (± 141) microgrammes pour le ropeginterféron alfa-2 b.
• +Les groupes de traitement à l’inclusion étaient équilibrés en termes d’âge, de sexe et d’origine ethnique. Dans le bras de traitement ropeginterféron alfa-2b (n=127) et dans le bras de traitement témoin (n=127) les valeurs moyennes (± ET) suivantes des caractéristiques des patients ont été relevées: durée de la MV (mois), resp. 12.6±24.70 et 15.7±25.65; charge de l’allèle JAK2V617F (%), resp. 41.9±23.49 et 42.8±24.14; hématocrite (%), resp. 47.8±5.22 et 48.6±5.39; plaquettes (109/l), resp. 537.7±273.08 et 516.8±254.43; leucocytes (109/l), resp. 11.5±4.76 et 11.9±4.88. Douze patients (9.4%) dans le bras de traitement ropeginterféron alfa-2b et 15 patients (11.8%) dans le bras de traitement témoin avaient une splénomégalie préexistante à l’inclusion.
• +Les patients vierges de traitement par l’hydroxycarbamide (n=160) ou ayant déjà été traités par l’hydroxycarbamide (n=94) ont été randomisés pour recevoir du ropeginterféron alfa-2b ou de l’hydroxycarbamide. La dose a été augmentée progressivement en fonction de la réponse à la maladie et de la tolérance au traitement (pour le ropeginterféron alfa-2b, de 50 à 500 µg administrés par voie sous-cutanée toutes les deux semaines). La posologie moyenne après 12 mois de traitement était de 382 (±141) µg pour le ropeginterféron alfa-2 b.
• -Le traitement attribué par randomisation ayant été poursuivi dans le cadre de l’étude CONTINUATION-PV, cette étude ne peut pas être considérée comme une étude prospective randomisée. Il n’a pas été défini de nouvelle hypothèse nulle pour l’étude d’extension, tous les résultats sont donc de nature exploratoire et il est formellement impossible d’en déduire une significativité. Le traitement par ropeginterféron alfa-2b a été poursuivi chez 95 patients (à raison de 50 à 500 microgrammes administrés par voie sous-cutanée toutes les deux, trois ou quatre semaines). Les posologies moyennes après 36 et 72 mois de traitement (12 mois de traitement dans l’étude PROUD-PV et 24 et 60 mois de traitement dans l’étude d’extension) étaient de 363 (± 149) microgrammes, resp. de 356 (±144) microgrammes pour le ropeginterféron alfa-2b.
• +Le traitement attribué par randomisation ayant été poursuivi dans le cadre de l’étude CONTINUATION-PV, cette étude ne peut pas être considérée comme une étude prospective randomisée. Il n’a pas été défini de nouvelle hypothèse nulle pour l’étude d’extension, tous les résultats sont donc de nature exploratoire et il est formellement impossible d’en déduire une significativité. Le traitement par ropeginterféron alfa-2b a été poursuivi chez 95 patients (à raison de 50 à 500 µg administrés par voie sous-cutanée toutes les deux, trois ou quatre semaines). Les posologies moyennes après 36 et 72 mois de traitement (12 mois de traitement dans l’étude PROUD-PV et 24 et 60 mois de traitement dans l’étude d’extension) étaient de 363 (±149) µg, resp. de 356 (±144) µg pour le ropeginterféron alfa-2b.
• -Le ropeginterféron alfa-2b se retrouve principalement dans la circulation sanguine et dans les liquides extracellulaires, comme le montre le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vd) compris entre 6.6 et 17 litres chez les patients après administration sous-cutanée (doses de 50 à 450 microgrammes). La Cmax moyenne allait de 2.4 ng/ml (avec une dose de 50 à 80 microgrammes) à 49 ng/ml (avec une dose de 450 microgrammes) et l’AUC0-t allait de 28.5 ng•h/ml (avec une dose de 50 à 80 microgrammes) à 552.6 ng•h/ml (avec une dose de 450 microgrammes) chez les patients ayant reçu des doses multiples par voie sous-cutanée. Une variabilité inter-sujets de l’AUC et de la Cmax de 25%-35% a été observée chez des volontaires sains.
• +Le ropeginterféron alfa-2b se retrouve principalement dans la circulation sanguine et dans les liquides extracellulaires, comme le montre le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vd) compris entre 6.6 et 17 litres chez les patients après administration sous-cutanée (doses de 50 à 450 µg). La Cmax moyenne allait de 2.4 ng/ml (avec une dose de 50 à 80 µg) à 49 ng/ml (avec une dose de 450 µg) et l’AUC0-t allait de 28.5 ng•h/ml (avec une dose de 50 à 80 µg) à 552.6 ng•h/ml (avec une dose de 450 µg) chez les patients ayant reçu des doses multiples par voie sous-cutanée. Une variabilité inter-sujets de l’AUC et de la Cmax de 25%-35% a été observée chez des volontaires sains.
• -Après l’administration sous-cutanée de plusieurs doses (de 50 à 500 microgrammes), la demi-vie terminale du ropeginterféron alfa-2b est d’environ 6 à 10 jours et la clairance du ropeginterféron alfa 2b est comprise entre 0.023 et 0.066 l/h.
• +Après l’administration sous-cutanée de plusieurs doses (de 50 à 500 µg), la demi-vie terminale du ropeginterféron alfa-2b est d’environ 6 à 10 jours et la clairance du ropeginterféron alfa 2b est comprise entre 0.023 et 0.066 l/h.
• -Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère qui ont reçu 180 microgrammes d’interféron alfa-2a pégylé une fois par semaine ont montré resp. un niveau d’exposition plasmatique comparable ou supérieur de 60% par rapport à des patients ayant une fonction rénale normale.
• -Chez 13 patients atteints d’insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse chronique, l’administration de 135 microgrammes d’interféron alfa-2a pégylé une fois par semaine a entraîné une exposition au médicament inférieure de 34% par rapport à des sujets ayant une fonction rénale normale.
• -Chez les patients insuffisants rénaux recevant une dose unique de 1.0 microgramme/kg d’interféron alfa-2b pégylé, la Cmax, l’AUC et la demi-vie étaient plus fortement corrélées au degré d’insuffisance rénale. À la suite d’une administration répétée de l’interféron alfa-2b pégylé (1.0 microgramme/kg/semaine par voie sous-cutanée pendant quatre semaines), la clairance de l’interféron alfa-2b pégylé a été réduite en moyenne de 17% et 44% resp. chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère par rapport à des sujets ayant une fonction rénale normale. Les données relatives à une dose unique ont montré une clairance similaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère qu’ils soient hémodialysés ou non.
• +Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère qui ont reçu 180 µg d’interféron alfa-2a pégylé une fois par semaine ont montré resp. un niveau d’exposition plasmatique comparable ou supérieur de 60% par rapport à des patients ayant une fonction rénale normale.
• +Chez 13 patients atteints d’insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse chronique, l’administration de 135 µg d’interféron alfa-2a pégylé une fois par semaine a entraîné une exposition au médicament inférieure de 34% par rapport à des sujets ayant une fonction rénale normale.
• +Chez les patients insuffisants rénaux recevant une dose unique de 1.0 µg/kg d’interféron alfa-2b pégylé, la Cmax, l’AUC et la demi-vie étaient plus fortement corrélées au degré d’insuffisance rénale. À la suite d’une administration répétée de l’interféron alfa-2b pégylé (1.0 µg/kg/semaine par voie sous-cutanée pendant quatre semaines), la clairance de l’interféron alfa-2b pégylé a été réduite en moyenne de 17% et 44% resp. chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère par rapport à des sujets ayant une fonction rénale normale. Les données relatives à une dose unique ont montré une clairance similaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère qu’ils soient hémodialysés ou non.
• -Il est impératif de vérifier l’étiquette du stylo prérempli avant chaque injection pour éviter les confusions entre Besremi 250 microgrammes/0.5 ml solution injectable et Besremi 500 microgrammes/0.5 ml solution injectable.
• -Le stylo prérempli dosé à 250 microgrammes/0.5 ml présente un bouton-poussoir gris.
• -Le stylo prérempli dosé à 500 microgrammes/0.5 ml présente un bouton-poussoir bleu.
• +Il est impératif de vérifier l’étiquette du stylo prérempli avant chaque injection pour éviter les confusions entre Besremi 250 µg/0.5 ml solution injectable et Besremi 500 µg/0.5 ml solution injectable.
• +Le stylo prérempli dosé à 250 µg/0.5 ml présente un bouton-poussoir gris.
• +Le stylo prérempli dosé à 500 µg/0.5 ml présente un bouton-poussoir bleu.
• -Lorsque le stylo prérempli est utilisé pour la première fois, il faut le préparer pour l’injection en tournant la molette de dosage jusqu’à ce que le symbole d’une «goutte» apparaisse dans la fenêtre d’affichage. Tout en tenant le stylo prérempli avec l’aiguille dirigée vers le haut, tapoter doucement sur le stylo prérempli avec les doigts afin de faire remonter les éventuelles bulles d’air vers l’aiguille. Appuyer ensuite sur le poussoir jusqu’à ce que la fenêtre affiche «0». Il peut être nécessaire d’appuyer jusqu’à six fois. L’apparition d’une goutte de liquide sur la pointe de l’aiguille signifie que le stylo prérempli et l’aiguille fonctionnent correctement.
• +Lorsque le stylo prérempli est utilisé pour la première fois, il faut le préparer pour l’injection en tournant la molette de dosage jusqu’à ce que le symbole d’une «goutte» apparaisse dans la fenêtre de dosage. Tout en tenant le stylo prérempli avec l’aiguille dirigée vers le haut, tapoter doucement sur le stylo prérempli avec les doigts afin de faire remonter les éventuelles bulles d’air vers l’aiguille. Appuyer ensuite sur le poussoir jusqu’à ce que la fenêtre affiche «0». Il peut être nécessaire d’appuyer jusqu’à six fois. L’apparition d’une goutte de liquide sur la pointe de l’aiguille signifie que le stylo prérempli et l’aiguille fonctionnent correctement.
• -Besremi 250 microgrammes/0.5 ml solution injectable en stylo prérempli
• +Besremi 250 µg/0.5 ml solution injectable en stylo prérempli
• -Le stylo prérempli est en polypropylène blanc, dispose d’un bouton-poussoir gris et l’indication de la concentration «250 µg /0.5 ml» est inscrite en gris sur l’étiquette. Il délivre des doses comprises entre 50 et 250 μg. Chaque clic et chaque point visible dans la fenêtre d’affichage correspondent à un pas de 5 μg. Pour chaque autre clic et point, la quantité en microgrammes est également indiquée (intervalle de 10 μg).
• -Besremi 500 microgrammes/0.5 ml solution injectable en stylo prérempli
• +Le stylo prérempli est en polypropylène blanc, dispose d’un bouton-poussoir gris et l’indication de la concentration «250 µg /0.5 ml» est inscrite en gris sur l’étiquette. Il délivre des doses comprises entre 50 et 250 μg. Chaque clic et chaque point visible dans la fenêtre d’affichage correspondent à un pas de 5 μg. Pour chaque autre clic et point, la quantité en µg est également indiquée (intervalle de 10 μg).
• +Besremi 500 µg/0.5 ml solution injectable en stylo prérempli
• -Mars 2025
• +Juillet 2025