• -Chlorure de sodium, acétate de sodium (teneur totale en sodium: 1,8 mg par stylo à 0,5 ml), acide acétique glacial, alcool benzylique (5 mg par stylo à 0,5 ml), polysorbate 80, eau pour préparations injectables.
• +Chlorure de sodium, acétate de sodium (teneur totale en sodium: 1.8 mg par stylo à 0.5 ml), acide acétique glacial, alcool benzylique (5 mg par stylo à 0.5 ml), polysorbate 80, eau pour préparations injectables.
• -Besremi est indiqué en monothérapie chez l’adulte pour le traitement de la maladie de Vaquez (polycythémie vraie) sans splénomégalie symptomatique et lorsqu’un traitement cytoréducteur est indiqué (voir «Efficacité clinique»).
• +Besremi est indiqué en monothérapie chez l’adulte pour le traitement de la maladie de Vaquez (polycythémie vraie) sans splénomégalie symptomatique et lorsqu’un traitement cytoréducteur est indiqué (voir « Efficacité clinique »).
• -La dose est ajustée au cas par cas. La dose initiale recommandée est de 100 microgrammes (ou 50 microgrammes chez les patients suivant un autre traitement cytoréducteur). La dose doit être augmentée progressivement par incréments de 50 microgrammes toutes les deux semaines (en parallèle, l’autre traitement cytoréducteur doit être diminué graduellement si possible) jusqu’à stabilisation des paramètres hématologiques (hématocrite < 45 %, plaquettes < 400 x 109/l et leucocytes < 10 x 109/l). La dose unique maximale recommandée est une injection de 500 microgrammes toutes les deux semaines.
• +La dose est ajustée au cas par cas. La dose initiale recommandée est de 100 microgrammes (ou 50 microgrammes chez les patients suivant un autre traitement cytoréducteur). La dose doit être augmentée progressivement par incréments de 50 microgrammes toutes les deux semaines (en parallèle, l’autre traitement cytoréducteur doit être diminué graduellement si possible) jusqu’à stabilisation des paramètres hématologiques (hématocrite < 45%, plaquettes < 400 x 109/l et leucocytes < 10 x 109/l). La dose unique maximale recommandée est une injection de 500 microgrammes toutes les deux semaines.
• -L’utilisation de l’interféron alfa n’a pas été évaluée chez les patients présentant une cirrhose décompensée (c.-àd. Child-Pugh B ou C) et est contre-indiquée chez ces patients (voir «Contre-indications»).
• -Une élévation des enzymes hépatiques a été observée chez les patients traités par ropeginterféron alfa-2b. Lorsque l’élévation des enzymes hépatiques est progressive et persistante, la dose doit être réduite. Si l’élévation reste progressive et cliniquement significative malgré l’abaissement de la dose ou si une décompensation hépatique est mise en évidence, le traitement doit être arrêté (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L’utilisation de l’interféron alfa n’a pas été évaluée chez les patients présentant une cirrhose décompensée (c.-àd. Child-Pugh B ou C) et est contre-indiquée chez ces patients (voir « Contre-indications »).
• +Une élévation des enzymes hépatiques a été observée chez les patients traités par ropeginterféron alfa-2b. Lorsque l’élévation des enzymes hépatiques est progressive et persistante, la dose doit être réduite. Si l’élévation reste progressive et cliniquement significative malgré l’abaissement de la dose ou si une décompensation hépatique est mise en évidence, le traitement doit être arrêté (voir « Mises en garde et précautions »).
• -Le profil pharmacocinétique d’autres médicaments à base d’interféron alfa (interféron alfa-2a pégylé et interféron alfa-2b pégylé) a été évalué chez des patients atteints d’insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• -Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie du ropeginterféron alfa-2b chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale légère (DFG 60-89 ml/min) ou modérée (DFG 30-59 ml/min).
• +Le profil pharmacocinétique d’autres médicaments à base d’interféron alfa (interféron alfa-2a pégylé et interféron alfa-2b pégylé) a été évalué chez des patients atteints d’insuffisance rénale (voir « Pharmacocinétique »).
• +Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie du ropeginterféron alfa-2b chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale légère (DFG 60–89 ml/min) ou modérée (DFG 30–59 ml/min).
• -Aucune donnée n’est disponible concernant les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG 15-29 ml/min). Le ropeginterféron alfa-2b est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (DFG < 15 ml/min) (voir «Contre-indications»).
• +Aucune donnée n’est disponible concernant les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG 15–29 ml/min). Le ropeginterféron alfa-2b est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (DFG < 15 ml/min) (voir « Contre-indications »).
• -Il n’est pas nécessaire de procéder à des ajustements de la dose recommandée de ropeginterféron alfa-2b lors de l’instauration du traitement chez des personnes âgées (voir «Pharmacocinétique»).
• +Il n’est pas nécessaire de procéder à des ajustements de la dose recommandée de ropeginterféron alfa-2b lors de l’instauration du traitement chez des personnes âgées (voir « Pharmacocinétique »).
• -La sécurité et l’efficacité de Besremi chez les enfants et les adolescents n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La sécurité et l’efficacité de Besremi chez les enfants et les adolescents n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible (voir « Mises en garde et précautions »).
• -Le profil pharmacocinétique du ropeginterféron alfa-2b n’a pas été établi chez les patients obèses ou en sous-poids. Aucune recommandation d’ajustement de la posologie du ropeginterféron alfa-2b ne peut être donnée à ces patients.
• +Le profil pharmacocinétique du ropeginterféron alfa-2b n’a pas été établi chez les patients obèses ou en sous-poids. Aucune recommandation d’ajustement posologique du ropeginterféron alfa-2b ne peut être donnée à ces patients.
• -Voie sous-cutanée. Ce médicament est destiné à un traitement à long terme et peut être administré par un médecin, un(e) infirmier/ère, un membre de la famille ou le patient lui-même après une formation à l’administration d’injections sous-cutanées avec le stylo prérempli. Il est impératif de suivre les instructions d’utilisation figurant dans la notice d’emballage. Le site d’injection recommandé est la zone de peau abdominale à plus de 5 cm de distance du nombril ou bien la cuisse. Le médicament ne doit pas être injecté dans une partie du corps où la peau est irritée, rouge, infectée ou présente des ecchymoses ou des cicatrices. Le stylo peut être réglé pour pouvoir délivrer des doses par incréments de 50 microgrammes dans une plage comprise entre 50 et 250 microgrammes ou entre 50 et 500 microgrammes.
• +Voie sous-cutanée. Ce médicament est destiné à un traitement à long terme et peut être administré par un médecin, du personnel soigant, un membre de la famille ou le patient lui-même après une formation à l’administration d’injections sous-cutanées avec le stylo prérempli. Il est impératif de suivre les instructions d’utilisation figurant dans la notice d’emballage. Le site d’injection recommandé est la zone de peau abdominale à plus de 5 cm de distance du nombril ou bien la cuisse. Le médicament ne doit pas être injecté dans une partie du corps où la peau est irritée, rouge, infectée ou présente des ecchymoses ou des cicatrices. Le stylo peut être réglé pour pouvoir délivrer des doses par incréments de 50 microgrammes dans une plage comprise entre 50 et 250 microgrammes ou entre 50 et 500 microgrammes.
• -•Pré-existence d’une maladie cardiovasculaire sévère (c.-àd.hypertension non stabilisée, insuffisance cardiaque congestive (≥ classe 2 NYHA), arythmie cardiaque sévère, sténose coronarienne significative, angor instable) ou AVC ou infarctus du myocarde lors des 6 derniers mois
• +•Pré-existence d’une maladie cardiovasculaire sévère (c.-àd.hypertension non stabilisée, insuffisance cardiaque congestive [≥ classe 2 NYHA], arythmie cardiaque sévère, sténose coronarienne significative, angor instable) ou AVC ou infarctus du myocarde lors des 6 derniers mois
• -•Association avec la telbivudine (voir «Interactions»)
• +•Association avec la telbivudine (voir « Interactions »)
• -La posologie recommandée pour la phase d’ajustement posologique du ropeginterféron alfa-2b (voir «Posologie/Mode d’emploi») a pour conséquence un temps plus long pour atteindre la dose individuelle optimale par rapport à l’hydroxycarbamide. Dans une étude clinique sur la maladie de Vaquez, la fin de la phase d’ajustement posologique individuelle pour le ropeginterféron alfa-2b a été atteinte après environ 3,7 mois de traitement, alors qu’elle était d’environ 2,6 mois pour l’hydroxycarbamide. Ainsi, d’autres produits (par exemple, l’hydroxycarbamide) doivent être choisis de préférence pour les patients chez lesquels une réduction précoce des valeurs de la numération de la formule sanguine est nécessaire pour éviter une thrombose et des hémorragies.
• -L’efficacité de la diminution des risques cardiovasculaires et thromboemboliques n’est pas pleinement établie pendant la phase d’ajustement posologique. Il convient donc de surveiller étroitement les patients, en particulier pendant la phase d’ajustement posologique: analyses régulières de la numération de la formule sanguine, incluant le taux d’hématocrite, la numération des leucocytes et des plaquettes, y compris après avoir établi la dose optimale individuelle. Il peut être nécessaire de procéder à une phlébotomie comme traitement de sauvetage pour normaliser l’hyperviscosité sanguine.
• +La posologie recommandée pendant la phase d’ajustement posologique du ropeginterféron alfa-2b (voir « Posologie/Mode d’emploi ») a pour conséquence un temps plus long pour atteindre la dose individuelle optimale par rapport à l’hydroxycarbamide. Dans une étude clinique sur la maladie de Vaquez, la fin de la phase d’ajustement posologique individuelle pour le ropeginterféron alfa-2b a été atteinte après environ 3,7 mois de traitement, alors qu’elle était d’environ 2,6 mois pour l’hydroxycarbamide. Ainsi, d’autres produits (p. ex., l’hydroxycarbamide) doivent être choisis de préférence pour les patients chez lesquels une réduction précoce des valeurs de la numération de la formule sanguine est nécessaire pour éviter une thrombose et des hémorragies.
• +L’efficacité de la diminution des risques cardiovasculaires et thromboemboliques causés par la maladie sous-jacente n’est pas pleinement établie pendant la phase d’ajustement posologique. Il convient donc de surveiller étroitement les patients, en particulier pendant la phase d’ajustement posologique: analyses régulières de la formule sanguine, incluant le taux d’hématocrite, la numération des leucocytes et des plaquettes, y compris après avoir établi la dose optimale individuelle. Il peut être nécessaire de procéder à une phlébotomie comme traitement de sauvetage pour normaliser l’hyperviscosité sanguine.
• -Avant d’instaurer un traitement par ropeginterféron alfa-2b, toute maladie thyroïdienne pré-existante doit être prise en charge et contrôlée par un traitement classique (voir «Contre-indications»). Dans le cas où un patient développe des symptômes évocateurs d’un dysfonctionnement thyroïdien au cours du traitement par ropeginterféron alfa-2b, il convient de déterminer son taux de thyréostimuline (TSH). Si les taux de TSH peuvent être stabilisés dans les limites normales, le traitement peut être poursuivi.
• -Des cas de diabète sucré ont été observés avec d’autres médicaments contenant de l’interféron alfa (voir «Effets indésirables»). Un traitement par ropeginterféron alfa-2b ne doit pas être instauré chez les patients dont le diabète ne peut pas être contrôlé de manière optimale par des médicaments. Si un patient développe cette affection au cours du traitement par ropeginterféron alfa-2b et si le diabète ne peut pas être contrôlé par des médicaments, le traitement par ropeginterféron alfa-2b doit être arrêté.
• +Avant d’instaurer un traitement par ropeginterféron alfa-2b, toute maladie thyroïdienne pré-existante doit être prise en charge et contrôlée par un traitement classique (voir « Contre-indications »). Dans le cas où un patient développe des symptômes évocateurs d’un dysfonctionnement thyroïdien au cours du traitement par ropeginterféron alfa-2b, il convient de déterminer son taux de thyréostimuline (TSH). Si les taux de TSH peuvent être stabilisés dans les limites normales, le traitement peut être poursuivi.
• +Des cas de diabète sucré ont été observés avec d’autres médicaments contenant de l’interféron alfa (voir « Effets indésirables »). Un traitement par ropeginterféron alfa-2b ne doit pas être instauré chez les patients dont le diabète ne peut pas être contrôlé de manière optimale par des médicaments. Si un patient développe cette affection au cours du traitement par ropeginterféron alfa-2b et si le diabète ne peut pas être contrôlé par des médicaments, le traitement par ropeginterféron alfa-2b doit être arrêté.
• -Des effets sur le système nerveux central (dépression notamment) ont été observés chez des patients traités par ropeginterféron alfa-2b pendant le programme de développement clinique (voir «Effets indésirables»). D’autres effets sur le système nerveux central, notamment pensées suicidaires, tentative de suicide, agressivité, troubles bipolaires, manie ou état de confusion, ont été observés avec d’autres médicaments contenant de l’interféron alfa. Les patients devront faire l’objet d’une surveillance étroite portant sur les symptômes de troubles psychiatriques éventuels et une prise en charge thérapeutique appropriée devra être envisagée par le médecin traitant en cas d’apparition de ces symptômes. Si les symptômes psychiatriques s’aggravent, il est recommandé d’arrêter le traitement par ropeginterféron alfa-2b. Le ropeginterféron alfa-2b ne doit pas être administré à des patients présentant ou ayant présenté des troubles psychiatriques sévères, notamment grave dépression, pensées suicidaires ou tentative de suicide (voir «Contre-indications»).
• +Des effets sur le système nerveux central (dépression notamment) ont été observés chez des patients traités par ropeginterféron alfa-2b pendant le programme de développement clinique (voir « Effets indésirables »). D’autres effets sur le système nerveux central, notamment pensées suicidaires, tentative de suicide, agressivité, troubles bipolaires, manie ou état de confusion, ont été observés avec d’autres médicaments contenant de l’interféron alfa. Les patients devront faire l’objet d’une surveillance étroite portant sur les symptômes de troubles psychiatriques éventuels et une prise en charge thérapeutique appropriée devra être envisagée par le médecin traitant en cas d’apparition de ces symptômes. Si les symptômes psychiatriques s’aggravent, il est recommandé d’arrêter le traitement par ropeginterféron alfa-2b. Le ropeginterféron alfa-2b ne doit pas être administré à des patients présentant ou ayant présenté des troubles psychiatriques sévères, notamment grave dépression, pensées suicidaires ou tentative de suicide (voir « Contre-indications »).
• -Des événements cardiaques tels que cardiomyopathie, infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire et maladies ischémiques coronariennes ont été associés au traitement par interféron alfa (voir «Effets indésirables»). Les patients présentant des affections cardiovasculaires pré-existantes ou ayant des antécédents de ce type d’affection doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pendant le traitement par ropeginterféron alfa-2b. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une affection cardiovasculaire pré-existante sévère ou ayant souffert récemment d’un AVC ou d’un infarctus du myocarde (voir «Contre-indications»).
• +Des événements cardiaques tels que cardiomyopathie, infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire et maladies ischémiques coronariennes ont été associés au traitement par interféron alfa (voir « Effets indésirables »). Les patients présentant des affections cardiovasculaires pré-existantes ou ayant des antécédents de ce type d’affection doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pendant le traitement par ropeginterféron alfa-2b. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une affection cardiovasculaire pré-existante sévère ou ayant souffert récemment d’un AVC ou d’un infarctus du myocarde (voir « Contre-indications »).
• -Des affections respiratoires telles que présence d’infiltrats pulmonaires, pneumonite, pneumonie ou hypertension artérielle pulmonaire ont été observées rarement chez des patients traités par interféron alfa (voir «Effets indésirables»). Les patients qui développent des symptômes respiratoires doivent faire l’objet d’une surveillance étroite et, si nécessaire, le traitement par ropeginterféron alfa-2b doit être arrêté.
• +Des affections respiratoires telles que présence d’infiltrats pulmonaires, pneumonite, pneumonie ou hypertension artérielle pulmonaire ont été observées rarement chez des patients traités par interféron alfa (voir « Effets indésirables »). Les patients qui développent des symptômes respiratoires doivent faire l’objet d’une surveillance étroite et, si nécessaire, le traitement par ropeginterféron alfa-2b doit être arrêté.
• -Des affections oculaires sérieuses telles que rétinopathie, hémorragie rétinienne, exsudats rétiniens, décollement de la rétine, et occlusions artérielle ou veineuse rétinienne, pouvant aboutir à une cécité, ont rarement été observées chez les patients traités par interféron alfa (voir «Effets indésirables»). Des examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement par ropeginterféron alfa-2b sont nécessaires, en particulier pour les patients ayant une maladie associée à une rétinopathie comme le diabète ou l’hypertension. Tout patient rapportant une baisse de la vue ou une perte de la vision ou rapportant tout symptôme oculaire doit passer immédiatement un examen ophtalmologique. L’arrêt du ropeginterféron alfa-2b doit être envisagé chez les patients développant de nouveaux troubles oculaires ou en cas d’aggravation des affections existantes.
• +Des affections oculaires sérieuses telles que rétinopathie, hémorragie rétinienne, exsudats rétiniens, décollement de la rétine, et occlusions artérielle ou veineuse rétinienne, pouvant aboutir à une cécité, ont rarement été observées chez des patients traités par interféron alfa (voir « Effets indésirables »). Des examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement par ropeginterféron alfa-2b sont nécessaires, en particulier pour les patients ayant une maladie associée à une rétinopathie comme le diabète ou l’hypertension. Tout patient signalant une baisse de la vue ou une perte de la vision ou d’autres symptômes oculaires doit être soumis immédiatement à un examen ophtalmologique. L’arrêt du ropeginterféron alfa-2b doit être envisagé chez les patients développant de nouveaux troubles oculaires ou en cas d’aggravation des affections existantes.
• -Des réactions d’hypersensibilité aiguë graves (par exemple, urticaire, angiœdème, bronchoconstriction, anaphylaxie) ont rarement été observées avec d’autres médicaments contenant de l’interféron alfa. Si cela se produit, le traitement par ropeginterféron alfa-2b doit être interrompu et un traitement médical approprié doit être instauré immédiatement. Les éruptions cutanées transitoires ne nécessitent pas une interruption du traitement.
• +Des réactions d’hypersensibilité aiguë graves (p. ex., urticaire, angiœdème, bronchoconstriction, anaphylaxie) ont rarement été observées avec d’autres médicaments contenant de l’interféron alfa. Si cela se produit, le traitement par ropeginterféron alfa-2b doit être interrompu et un traitement médical approprié doit être instauré immédiatement. Les éruptions cutanées transitoires ne nécessitent pas une interruption du traitement.
• -Le traitement par interféron alfa a été associé à une hépatotoxicité associée à des augmentations potentiellement significatives des enzymes hépatiques. Des cas d’insuffisance hépatique chez des patients infectés par le virus de l’hépatite C ont été signalés avec d’autres produits à base d’interféron alfa (voir «Effets indésirables»).
• -Des augmentations de l’ALAT (≥ 3 fois supérieures à la valeur limite supérieure normale), de l’ASAT (≥3 fois supérieures à la valeur limite supérieure normale), de la GGT (≥ 3 fois supérieures à la valeur limite supérieure normale) et de la bilirubine (> 2 fois supérieures à la valeur limite supérieure normale) ont été observées chez des patients traités par ropeginterféron alfa-2b. Ces élévations étaient généralement transitoires et se produisaient pendant la première année du traitement.
• -Des affectations hépatiques ont été rapportées chez des patients après un traitement prolongé par ropeginterféron alfa-2b (voir «Effets indésirables»). Un contrôle régulier des enzymes hépatiques et de la fonction hépatique est donc nécessaire chez les patients suivant un traitement prolongé par ropeginterféron alfa-2b. Le traitement par ropeginterféron alfa-2b doit être arrêté lorsque l’élévation des enzymes hépatiques est progressive et cliniquement significative malgré la réduction de la posologie. Le traitement par ropeginterféron alfa-2b doit être arrêté chez les patients présentant une décompensation hépatique pendant le traitement. Le ropeginterféron alfa-2b est contre-indiqué chez les patients présentant une cirrhose décompensée (voir «Contre-indications»).
• +Le traitement par interféron alfa a été associé à une hépatotoxicité associée à des augmentations potentiellement significatives des enzymes hépatiques. Des cas d’insuffisance hépatique chez des patients infectés par le virus de l’hépatite C ont été signalés avec d’autres produits à base d’interféron alfa (voir « Effets indésirables »).
• +Des augmentations de l’ALAT (≥ 3 fois supérieures à la valeur limite supérieure normale), de l’ASAT (≥ 3 fois supérieures à la valeur limite supérieure normale), de la GGT (≥ 3 fois supérieures à la valeur limite supérieure normale) et de la bilirubine (> 2 fois supérieures à la valeur limite supérieure normale) ont été observées chez des patients traités par ropeginterféron alfa-2b. Ces élévations étaient généralement transitoires et se produisaient pendant la première année du traitement.
• +Des affectations hépatiques ont été rapportées chez des patients après un traitement prolongé par ropeginterféron alfa-2b (voir « Effets indésirables »). Un contrôle régulier des enzymes hépatiques et de la fonction hépatique est donc nécessaire chez les patients suivant un traitement prolongé par ropeginterféron alfa-2b. Le traitement par ropeginterféron alfa-2b doit être arrêté lorsque l’élévation des enzymes hépatiques est progressive et cliniquement significative malgré la réduction de la posologie. Le traitement par ropeginterféron alfa-2b doit être arrêté chez les patients présentant une décompensation hépatique pendant le traitement. Le ropeginterféron alfa-2b est contre-indiqué chez les patients présentant une cirrhose décompensée (voir « Contre-indications »).
• -La fonction rénale des patients doit être surveillée, quelle que soit la dose initiale ou le degré des troubles rénaux existants. Si la fonction rénale diminue pendant le traitement, l’arrêt du traitement par ropeginterféron alfa-2b s’impose. Le ropeginterféron alfa-2b est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (voir «Contre-indications»).
• +La fonction rénale des patients doit être surveillée, quelle que soit la dose initiale ou le degré des troubles rénaux existants. Si la fonction rénale diminue pendant le traitement, l’arrêt du traitement par ropeginterféron alfa-2b s’impose. Le ropeginterféron alfa-2b est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (voir « Contre-indications »).
• -Des affections dentaires et parodontales, qui peuvent conduire à la perte de dents, ont été rapportées avec d’autres médicaments contenant de l’interféron alfa (voir «Effets indésirables»). En outre, la sécheresse buccale occasionnée peut endommager les dents et les muqueuses de la bouche au cours d’un traitement prolongé par ropeginterféron alfa-2b. Les patients doivent se brosser soigneusement les dents deux fois par jour et consulter régulièrement un dentiste.
• +Des affections dentaires et parodontales, peuvant conduire à la perte de dents, ont été rapportées avec d’autres médicaments contenant de l’interféron alfa (voir « Effets indésirables »). En outre, la sécheresse buccale occasionnée lors d’un traitement prolongé par ropeginterféron alfa-2b peut endommager les dents et les muqueuses de la bouche. Les patients doivent se brosser soigneusement les dents deux fois par jour et consulter régulièrement un dentiste.
• -Besremi contient 5 mg d’alcool benzylique par stylo de 0,5 ml, ce qui correspond à 10 mg/ml.
• +Besremi contient 5 mg d’alcool benzylique par stylo de 0.5 ml, ce qui correspond à 10 mg/ml.
• -L’administration intraveineuse d’alcool benzylique a été associée à des effets indésirables graves et à la mort chez les nouveau-nés («syndrome de suffocation»).
• +L’administration intraveineuse d’alcool benzylique a été associée à des effets indésirables graves et à la mort chez les nouveau-nés (« syndrome de suffocation »).
• -Besremi contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ml, c’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium».
• +Besremi contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ml, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
• -La co-administration d’interféron alfa-2a pégylé et de telbivudine chez des patients atteints d’hépatite B a augmenté le risque de développer une neuropathie périphérique. Un traitement associant la telbivudine au ropeginterféron alfa-2b est contre-indiqué (voir «Contre-indications»).
• -L’administration d’interféron alfa-2a pégylé, à la posologie de 180 microgrammes une fois par semaine, pendant 4 semaines, à des sujets sains de sexe masculin, n’a montré aucun effet sur les profils pharmacocinétiques de la méphénytoïne, de la dapsone, de la débrisoquine et du tolbutamide, semblant indiquer que l’interféron alfa-2a pégylé est sans effet sur l’activité métabolique in vivo des isoenzymes 3A4, 2C9, 2C19 et 2D6 du cytochrome P450. Dans la même étude, une augmentation de 25 % de l’aire sous la courbe (ASC) de la théophylline (substrat du CYP1A2) a été observée, démontrant que l’interféron alfa-2a pégylé est un inhibiteur de l’activité du CYP1A2.
• +La co-administration d’interféron alfa-2a pégylé et de telbivudine chez des patients atteints d’hépatite B a augmenté le risque de développer une neuropathie périphérique. Un traitement associant la telbivudine au ropeginterféron alfa-2b est contre-indiqué (voir « Contre-indications »).
• +L’administration d’interféron alfa-2a pégylé, à la posologie de 180 microgrammes une fois par semaine, pendant 4 semaines, à des sujets sains de sexe masculin, n’a montré aucun effet sur les profils pharmacocinétiques de la méphénytoïne, de la dapsone, de la débrisoquine et du tolbutamide, semblant indiquer que l’interféron alfa-2a pégylé est sans effet sur l’activité métabolique in vivo des isoenzymes 3A4, 2C9, 2C19 et 2D6 du cytochrome P450. Dans la même étude, une augmentation de 25% de l’aire sous la courbe (ASC) de la théophylline (substrat du CYP1A2) a été observée, démontrant que l’interféron alfa-2a pégylé est un inhibiteur de l’activité du CYP1A2.
• -Par conséquent, la prudence s’impose en cas de co-administration du ropeginterféron alfa-2b avec des substrats du CYP1A2, notamment ceux ayant une marge thérapeutique étroite comme la théophylline ou la méthadone. De même, la prudence est recommandée avec les substrats du CYP2D6 (par exemple, vortioxétine, rispéridone) s’ils sont associés au ropeginterféron alfa-2b. Le ropeginterféron alfa-2b est susceptible d’inhiber l’activité du CYP1A2 et du CYP2D6 et peut donc augmenter les concentrations sanguines de ces médicaments.
• +Par conséquent, la prudence s’impose en cas de co-administration du ropeginterféron alfa-2b avec des substrats du CYP1A2, notamment ceux ayant une marge thérapeutique étroite comme la théophylline ou la méthadone. De même, la prudence est recommandée avec les substrats du CYP2D6 (p. ex., vortioxétine, rispéridone) s’ils sont associés au ropeginterféron alfa-2b. Le ropeginterféron alfa-2b est susceptible d’inhiber l’activité du CYP1A2 et du CYP2D6 et peut donc augmenter les concentrations sanguines de ces médicaments.
• -Les femmes en âge de procréer peuvent utiliser le ropeginterféron alfa-2b uniquement si elles ont recours à une méthode de contraception fiable pendant toute la durée du traitement. L’instauration du traitement pendant la grossesse est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). Il n’existe pas de données ou uniquement des données limitées concernant l’emploi de l’interféron alfa chez la femme enceinte.
• -Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Un effet abortif a été observé chez les primates recevant d’autres médicaments contenant de l’interféron alfa.
• +Les femmes en âge de procréer peuvent utiliser le ropeginterféron alfa-2b uniquement si elles ont recours à une méthode de contraception fiable pendant toute la durée du traitement. L’instauration du traitement pendant la grossesse est contre-indiquée (voir « Contre-indications »). Il n’existe pas de données ou uniquement des données limitées concernant l’emploi de l’interféron alfa chez la femme enceinte.
• +Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir « Données précliniques »). Un effet abortif a été observé chez les primates recevant d’autres médicaments contenant de l’interféron alfa.
• -Besremi peut affecter l’aptitude à la conduite et à l’utilisation de machines. Les patients qui éprouvent des sensations vertigineuses, une somnolence ou des hallucinations (voir «Effets indésirables») pendant le traitement par Besremi doivent éviter de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines.
• +Besremi peut affecter l’aptitude à la conduite et à l’utilisation de machines. Les patients qui éprouvent des étourdissements, une somnolence ou des hallucinations (voir « Effets indésirables ») pendant le traitement par Besremi doivent éviter de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines.
• -Les effets indésirables les plus fréquents sont les suivants: leucopénie (19,1 %), thrombocytopénie (18,5 %), arthralgies (12,9 %), fatigue (12,4 %), élévation de la gamma-glutamyl-transférase (11,2 %), syndrome grippal (10,7 %), myalgies (10,7 %), pyrexie (8,4 %), prurit (8,4 %), élévation de l’alanine aminotransférase (8,4 %), anémie (7,9 %), douleurs dans les extrémités (6,7 %), alopécie (6,7 %), neutropénie (6,7 %), élévation de l’aspartate aminotransférase (6,2 %), céphalées (6,2 %), diarrhée (5,6 %), frissons (5,1 %), sensations vertigineuses (5,1 %) et réaction au point d’injection (5,1 %).
• -Les effets indésirables graves sont la dépression (1,1 %), la fibrillation auriculaire (1,1 %) et l’état de stress aigu (0,6 %).
• +Les effets indésirables les plus fréquents sont les suivants: leucopénie (20.2%), thrombocytopénie (18.5%), arthralgies (13.5%), fatigue (12.4%), élévation de la gamma-glutamyl-transférase (11.2%), syndrome grippal (11.2%), myalgies (10.7%), anémie (9.6%), élévation de l’alanine aminotransférase (8.4%), neutropénie (7.9%), pyrexie (7.9%), élévation de l’aspartate aminotransférase (7.3%), prurit (6.2%), douleurs dans les extrémités (6.7%), alopécie (6.7%), céphalées (6.2%), diarrhée (5.7%), réaction au site d’injection (5.6%), frissons (5.1%) et étourdissements (5.1%).
• +Les effets indésirables graves sont la dépression (1.1%), la fibrillation auriculaire (1.1%) et l’état de stress aigu (0.6%).
• -Ci-dessous sont répertoriés les effets indésirables liés au traitement qui ont été rapportés avec le ropeginterféron alfa-2b dans les études cliniques menées auprès de 178 patients adultes atteints de polycythémie vraie.
• +Les effets indésirables répertoriés ci-dessous et liés au traitement ont été rapportés lors des études cliniques menées avec le ropeginterféron alfa-2b auprès de 178 patients adultes atteints de polycythémie vraie.
• -Fréquents: infection des voies respiratoires, rhinite, mycose cutanée
• -Occasionnels: herpès labial, zona, candidose buccale, sinusite, candidose œsophagienne, mycose vulvovaginale, orgelet, onychomycose
• +Fréquents: infection des voies respiratoires, grippe, rhinite, mycose cutanée.
• +Occasionnels: herpès labial, zona, candidose buccale, sinusite, candidose œsophagienne, mycose vulvovaginale, orgelet, onychomycose.
• -Très fréquents: leucopénie (19,1 %), thrombocytopénie (18,5 %)
• -Fréquents: anémie, neutropénie, pancytopénie, élévation de la lactate déshydrogénase sanguine
• -Occasionnels: thrombocytose, élévation de l’acide urique sanguin, test de Coombs positif
• +Très fréquents: leucopénie (20.2%), thrombocytopénie (18.5%).
• +Fréquents: anémie, neutropénie, pancytopénie, élévation de la lactate déshydrogénase sanguine.
• +Occasionnels: thrombocytose, élévation de l’acide urique sanguin, test de Coombs positif.
• -Occasionnels: maladie de Basedow, sarcoïdose#
• -Très rares: purpura idiopathique ou thrombotique thrombocytopénique#
• -Cas isolés: maladie de Vogt-Koyanagi-Harada#, réactions d’hypersensibilité aiguë#**
• +Occasionnels: sarcoïdose#.
• +Très rares: purpura idiopathique ou thrombotique thrombocytopénique#.
• +Cas isolés: maladie de Vogt-Koyanagi-Harada#, réactions d’hypersensibilité aiguë#**.
• -Fréquents: hypothyroïdie, hyperthyroïdie, thyroïdite, élévation de la thyréostimuline sanguine
• -Occasionnels: diabète sucré#
• +Fréquents: hypothyroïdie, hyperthyroïdie, thyroïdite, élévation de la thyréostimuline sanguine, positivité anticorps antihormones thyroïdiennes.
• +Occasionnels: maladie de Basedow, diabète sucré#.
• -Fréquents: hypertriglycéridémie, baisse de l’appétit
• +Fréquents: hypertriglycéridémie, baisse de l’appétit.
• -Fréquents: dépression, agressivité#, insomnie, anxiété, troubles de l’humeur, sautes d’humeur, apathie
• -Occasionnels: tentative de suicide#, pensées suicidaires#, état de confusion#, état de stress aigu, hallucinations, détresse émotionnelle, nervosité, apathie, cauchemars, irritabilité
• -Rares: troubles bipolaires#, manie#
• +Fréquents: dépression, agressivité#, insomnie, anxiété, altérations de l’humeur, sautes d’humeur, troubles de l’humeur.
• +Occasionnels: tentative de suicide#, pensées suicidaires#, état de confusion#, état de stress aigu, hallucinations, détresse émotionnelle, nervosité, apathie, cauchemars, irritabilité.
• +Rares: troubles bipolaires#, manie#.
• -Fréquents: céphalées, sensations vertigineuses, hypoesthésie, somnolence, paresthésie
• -Occasionnels: polyneuropathie, neuropathie motrice périphérique, radiculopathie, migraine, affaiblissement mental, tremblements, aura
• +Fréquents: céphalées, étourdissements, hypoesthésie, somnolence, paresthésie.
• +Occasionnels: polyneuropathie, neuropathie motrice périphérique, radiculopathie, migraine, affaiblissement mental, tremblements, aura.
• -Fréquents: sécheresse oculaire
• -Occasionnels: hémorragie rétinienne#, exsudats rétiniens#, déficience visuelle, acuité visuelle réduite, vision floue, gêne oculaire, eczéma palpébral
• -Rares: rétinopathie#, neuropathie optique#, occlusion artérielle rétinienne#, occlusion veineuse rétinienne#
• -Très rares: cécité#
• -Fréquence indéterminée: décollement rétinien#
• +Fréquents: sécheresse oculaire.
• +Occasionnels: hémorragie rétinienne#, exsudats rétiniens#, déficience visuelle, acuité visuelle réduite, vision floue, gêne oculaire, eczéma palpébral.
• +Rares: rétinopathie#, neuropathie optique#, occlusion artérielle rétinienne#, occlusion veineuse rétinienne#.
• +Très rares: cécité#.
• +Fréquence indéterminée: décollement rétinien#.
• -Occasionnels: surdité, acouphènes, vertige
• +Occasionnels: surdité, acouphènes, vertige.
• -Occasionnels: infarctus du myocarde#, bloc auriculoventriculaire, thrombus intracardiaque, insuffisance aortique, troubles cardiovasculaires
• -Rares: cardiomyopathie#, angor#
• -Très rares: ischémie myocardique#
• +Occasionnels: infarctus du myocarde#, bloc auriculoventriculaire, thrombus intracardiaque, insuffisance aortique, troubles cardiovasculaires.
• +Rares: cardiomyopathie#, angor#.
• +Très rares: ischémie myocardique#.
• -Fréquents: microangiopathie
• -Occasionnels: syndrome de Raynaud, hypertension, hématomes, bouffées vasomotrices
• +Fréquents: microangiopathie.
• +Occasionnels: syndrome de Raynaud, hypertension, hématomes, bouffées vasomotrices (flushing).
• -Fréquents: dyspnée
• -Occasionnels: pneumonite, toux, épistaxis, irritation de la gorge
• -Très rares: infiltrats pulmonaires#
• -Cas isolés: fibrose pulmonaire#, pneumonie#, hypertension artérielle pulmonaire#*
• +Fréquents: dyspnée.
• +Occasionnels: pneumonite, toux, épistaxis, irritation de la gorge.
• +Très rares: infiltrats pulmonaires#.
• +Cas isolés: fibrose pulmonaire#, pneumonie#, hypertension artérielle pulmonaire#*.
• -Fréquents: diarrhée, nausées, douleurs abdominales, constipation, distension abdominale, sécheresse buccale
• -Occasionnels: gastrite, affection de la paroi abdominale, flatulences, défécations fréquentes, odynophagie, saignements gingivaux
• -Cas isolés: affections dentaires#, parodontopathie#
• +Fréquents: diarrhée, nausées, douleurs abdominales, constipation, distension abdominale, sécheresse buccale.
• +Occasionnels: gastrite, affection de la paroi abdominale, flatulences, défécations fréquentes, odynophagie, saignements gingivaux.
• +Cas isolés: affections dentaires#, parodontopathie#.
• -Très fréquents: élévation de la gamma-glutamyl-transférase (11,2 %)
• -Fréquents: troubles hépatiques, élévation de l’alanine aminotransférase, élévation de l’aspartate aminotransférase, élévation des phosphatases alcalines sanguines
• -Occasionnels: hépatotoxicité, hépatite toxique, hépatomégalie
• -Rares: insuffisance hépatique#
• +Très fréquents: élévation de la gamma-glutamyl-transférase (11.2%).
• +Fréquents: troubles hépatiques, élévation de l’alanine aminotransférase, élévation de l’aspartate aminotransférase, élévation des phosphatases alcalines sanguines.
• +Occasionnels: hépatotoxicité, hépatite toxique, hépatomégalie, porphyrie (non aiguë).
• +Rares: insuffisance hépatique#.
• -Fréquents: prurit, alopécie, éruption cutanée, érythème, psoriasis, xérodermie, dermatite acnéiforme, hyperkératose, hyperhidrose, sécheresse cutanée
• -Occasionnels: réaction de photosensibilité, exfoliation cutanée, dystrophie unguéale
• -Cas isolés: dépigmentation de la peau#
• +Fréquents: prurit, alopécie, éruption cutanée, érythème, psoriasis, xérodermie, dermatite acnéiforme, hyperkératose, hyperhidrose, sécheresse cutanée.
• +Occasionnels: réaction de photosensibilité, exfoliation cutanée, dystrophie unguéale.
• +Cas isolés: dépigmentation de la peau#.
• -Très fréquents: arthralgies (12,9 %), myalgies (10,7 %)
• -Fréquents: syndrome de Sjögren, arthrite, douleurs dans les extrémités, douleurs musculo-squelettiques, douleurs osseuses, spasmes musculaires
• -Occasionnels: faiblesse musculaire, douleurs au cou, douleurs à l’aine
• +Très fréquents: arthralgies (13.5%), myalgies (10.7%).
• +Fréquents: syndrome de Sjögren, arthrite, douleurs dans les extrémités, douleurs musculo-squelettiques, douleurs osseuses, spasmes musculaires.
• +Occasionnels: faiblesse musculaire, douleurs au cou, douleurs à l’aine.
• -Occasionnels: cystite hémorragique, dysurie, miction impérieuse, rétention urinaire
• +Occasionnels: cystite hémorragique, dysurie, miction impérieuse, rétention urinaire.
• -Occasionnels: dysfonction érectile, hémospermie
• +Occasionnels: dysfonction érectile, hémospermie.
• -Très fréquents: syndrome grippal (10,7 %), fatigue (12,4 %)
• -Fréquents: pyrexie, réaction au point d’injection, asthénie, frissons, détérioration de l’état général, érythème au point d’injection, élévation de la température corporelle
• -Occasionnels: douleur au point d’injection, prurit au point d’injection, sensibilité aux variations météorologiques, amaigrissement
• -Cas isolés: hyperpigmentation de la langue#
• +Très fréquents: syndrome grippal (11.2%), fatigue (12.4%).
• +Fréquents: pyrexie, réaction au site d’injection, asthénie, frissons, détérioration de l’état général, érythème au site d’injection, élévation de la température corporelle, perte de poids.
• +Occasionnels: douleur au site d’injection, prurit au site d’injection, sensibilité aux variations météorologiques.
• +Cas isolés: hyperpigmentation de la langue#.
• -*Commun aux médicaments contenant de l’interféron
• -**par exemple, urticaire, angiœdème, bronchoconstriction ou anaphylaxie.
• +*Commun aux médicaments contenant de l’interféron.
• +**p. ex., urticaire, angiœdème, bronchoconstriction ou anaphylaxie.
• +Description d’effets indésirables spécifiques
• +Les effets indésirables les plus fréquents (incluant le nombre de patients, le taux d’incidence, le degré de sévérité, la nécessité d’ajustement posologique et l’issue), signalés pendant le programme de développement clinique du ropeginterféron alfa-2b, sont résumés dans le Tableau 1.
• +Tableau 1. Effets indésirables les plus fréquents pendant le traitement par ropeginterféron alfa-2b.
• +EIM > 10% des patients N (%) IR Intensité CTCAE ≥ 3 N (%) Röduction de la dose N (%) Interruption du traitement N (%) Arrêt du traitement N (%) Guérison N (%)
• + N=178
• +Leucopénie 36 (20.2%) 21.2 3 (8.3) 5 (13.9) 4 (11.1) n.r. 8 (22.2)
• +Thrombocyto-pénie 33 (18.5%) 11.2 4 (12.1) 3 (9.1) 2 (6.1) n.r. 6 (18.2)
• +Arthralgie 24 (13.5%) 5.2 1 (4.2) 4 (16.7) 3 (12.5) 1 (4.2) 15 (62.5)
• +Fatigue 22 (12.4%) 6.6 n.b. 3 (13.6) 1 (4.5) 1 (4.5 11 (50.0)
• +Gamma-glutamyl-transférase élevée 20 (11.2%) 7.9 7 (35.0) 3 (15.) n.r. n.r. 4 (20.0)
• +Symdrome grippal 20 (11.2%) 4.9 n.r. 4 (20.0) 2 (10.0) n.r. 10 (50.0)
• +Myalgie 19 (10.7% 3.5 n.r. 2 (10.5) 1 (5.3) n.r. 9 (48.4)
• +
• +Abréviations: CTCAE (common terminology criteria for adverse events) critères communs de terminologie pour les effets indésirables; n.r., non rapporté; EIM, effet indésirable médicamenteux; PT, terme préférentiel; IR, taux d’incidence des événements indésirables se produisant en moyenne pour 100 patients par an; N, nombre de patients.
• +Affections gastro-intestinales
• +Des cas d’affections gastro-intestinales ont été rapportés avec d’autres médicaments contenant de l’interféron alfa, ainsi que chez 15.7% des patients traités par ropeginterféron alfa-2b. Les affections gastro-intestinales le plus fréquemment rapportées ont été diarrhées (5.1%; taux d’incidence 2.8 [événements/100 patients par an]) et nausées (4.5%; taux d’incidence 1.6 [événements/100 patients par an]).
• +Système nerveux central
• +Dans le programme de développement clinique du ropeginterféron alfa-2b, deux cas de dépression sévère (1.1%; taux d’incidence 0.4 [événements/100 patients par an]) se sont produits. La guérison des patients a été complète après l’arrêt définitif du traitement. Un patient a présenté un état de stress aigu grave d’intensité modérée (0.6%; taux d’incidence 0.2 [événements/100 patients par an]). Le trouble a complètement disparu lorsque la dose de ropeginterféron alfa-2b a été réduite. Des effets sur le système nerveux central, incluant tentative de suicide, pensées suicidaires, agressivité, troubles bipolaires, manie et état de confusion, ont été rapportés avec l’interféron alfa.
• +Système cardiovasculaire
• +Au cours du traitement par ropeginterféron alfa-2b, trois cas de fibrillation auriculaire (1.1%; taux d’incidence 0.3 [événements/100 patients par an]) d’intensités de grades 1 à 3 se sont produits chez deux patients. Le traitement par ropeginterféron alfa-2b a été poursuivi et les patients ont reçu des médicaments appropriés pour traiter ces événements. Deux événements étaient résolus; un événement était toujours en cours au moment de l’évaluation.
• +Système oculaire
• +Des affections oculaires graves ont été rapportées avec l’interféron alfa, p. ex. rétinopathie, hémorragie rétinienne, exsudats rétiniens, décollement de la rétine et occlusion artérielle ou veineuse rétinienne (voir « Mises en garde et précautions »).
• -Pendant le programme d’études cliniques, un cas accidentel de surdosage avec le ropeginterféron alfa 2 b a été rapporté. Le patient a reçu une dose initiale 10 fois supérieure à celle recommandée et a développé pendant trois jours des symptômes pseudo-grippaux considérés comme non graves. Le rétablissement du patient a été complet après administration de paracétamol et l’interruption temporaire du traitement par ropeginterféron alfa-2b.
• +Pendant le programme d’études cliniques, un cas accidentel de surdosage avec le ropeginterféron alfa-2b a été rapporté. Le patient a reçu une dose initiale 10 fois supérieure à celle recommandée et a développé pendant trois jours des symptômes pseudo-grippaux considérés comme non graves. Le rétablissement du patient a été complet après administration de paracétamol et l’interruption temporaire du traitement par ropeginterféron alfa-2b.
• -L’interféron alfa appartient à la classe des interférons de type I, lesquels déploient leurs effets cellulaires en se liant à un récepteur transmembranaire appelé récepteur à l’interféron alfa (IFNAR). La liaison à l’IFNAR déclenche une cascade de signalisation en aval via l’activation des kinases, en particulier la Janus kinase 1 (JAK1), la tyrosine kinase 2 (TYK2) et les protéines activatrices de la transcription (STAT). La translocation nucléaire des protéines STAT contrôle différents programmes d’expression de gènes et induit divers effets cellulaires. L’interféron alfa a un effet inhibiteur sur la prolifération de cellules hématopoïétiques et sur les cellules progénitrices des fibroblastes de la moelle osseuse et un effet antagoniste sur l’action des facteurs de croissance et des autres cytokines qui jouent un rôle dans le développement de la myélofibrose. Ces phénomènes peuvent être impliqués dans les effets thérapeutiques de l’interféron alfa sur la maladie de Vaquez.
• -Il a été par ailleurs démontré que l’interféron alfa est capable d’abaisser la charge allélique des allèles JAK2V617F mutés chez les patients atteints de maladie de Vaquez (la mutation ponctuelle V617F dans la kinase JAK2 est une marque caractéristique de la maladie de Vaquez, retrouvée chez environ 95 % des patients).
• +L’interféron alfa appartient à la classe des interférons de type I, lesquels déploient leurs effets cellulaires en se liant à un récepteur transmembranaire appelé récepteur à l’interféron alfa (IFNAR). La liaison à l’IFNAR déclenche une cascade de signalisation en aval via l’activation de kinases, en particulier la Janus kinase 1 (JAK1), la tyrosine kinase 2 (TYK2) et les protéines activatrices de la transcription (STAT). La translocation nucléaire des protéines STAT contrôle différents programmes d’expression de gènes et induit divers effets cellulaires. L’interféron alfa a un effet inhibiteur sur la prolifération de cellules hématopoïétiques et sur les cellules progénitrices des fibroblastes de la moelle osseuse et un effet antagoniste sur l’action des facteurs de croissance et des autres cytokines qui jouent un rôle dans le développement de la myélofibrose. Ces phénomènes peuvent être impliqués dans les effets thérapeutiques de l’interféron alfa sur la maladie de Vaquez.
• +Il a été par ailleurs démontré que l’interféron alfa est capable d’abaisser la charge allélique des allèles JAK2V617F mutés chez les patients atteints de maladie de Vaquez (la mutation ponctuelle V617F dans la kinase JAK2 est une marque caractéristique de la maladie de Vaquez, retrouvée chez environ 95% des patients).
• -Les groupes de traitement à l’inclusion étaient équilibrés en termes d’âge, de sexe et d’origine ethnique. Dans le bras de traitement ropeginterféron alfa-2b (n=127) et dans le bras de traitement témoin (n=127) les valeurs moyennes (± ET) suivantes des caractéristiques des patients ont été relevées: durée de la MV (mois), respectivement 12,6 ± 24,70 et 15,7 ± 25,65; charge de l’allèle JAK2V617F (%), respectivement 41,9 ± 23,49 et 42,8 ± 24,14; hématocrite (%), respectivement 47,8 ± 5,22 et 48,6 ± 5,39; plaquettes (109/l), respectivement 537,7 ± 273,08 et 516,8 ± 254,43; leucocytes (109/l), respectivement 11,5 ± 4,76 et 11,9 ± 4,88. Douze patients (9,4 %) dans le bras de traitement ropeginterféron alfa-2b et 15 patients (11,8 %) dans le bras de traitement témoin avaient une splénomégalie préexistante à l’inclusion.
• -Les patients vierges de traitement par l’hydroxycarbamide (n=160) ou ayant déjà été traités par l’hydroxycarbamide (n=94) ont été randomisés pour recevoir du ropeginterféron alfa-2b ou de l’hydroxycarbamide. La dose a été augmentée progressivement en fonction de la réponse de la maladie et de la tolérance au traitement (pour le ropeginterféron alfa-2b, de 50 à 500 microgrammes administrés par voie sous-cutanée toutes les deux semaines). La posologie moyenne après 12 mois de traitement était de 382 (±141) microgrammes pour le ropeginterféron alfa-2 b.
• -La réponse hématologique (définie par un hématocrite < 45 % sans phlébotomie [intervalle d’au moins 3 mois depuis la dernière phlébotomie], des plaquettes < 400 x 109/l et des leucocytes < 10 x 109/l) après 12 mois de traitement était de 43,1 % [53 patients sur 123] dans le bras de traitement ropeginterféron alfa-2b et de 45,6 % [57 patients sur 125] dans le bras de traitement témoin. Pour le critère d’évaluation principal composite de l’étude PROUD-PV (réponse hématologique avec un volume splénique normal après 12 mois), la non-infériorité du ropeginterféron alfa-2b par rapport au traitement témoin n’a pu être démontrée (respectivement taux de réponse de 21,3 % [26 patients sur 122] et de 27,6 % [34 patients sur 123]; p = 0,2).
• -Une étude d’extension, ouverte, de phase IIIb (CONTINUATION-PV) a recruté 171 patients adultes qui présentaient une maladie de Vaquez et avaient auparavant participé jusqu’à la fin à l’étude PROUD-PV, dans le but d’évaluer l’efficacité et la sécurité à long terme du ropeginterféron alfa-2b.
• -Le traitement attribué par randomisation ayant été poursuivi dans le cadre de l’étude CONTINUATION-PV, cette étude ne peut pas être considérée comme une étude prospective randomisée. Il n’a pas été défini de nouvelle hypothèse nulle pour l’étude d’extension, tous les résultats sont donc de nature exploratoire et il est formellement impossible d’en déduire une significativité. Le traitement par ropeginterféron alfa-2b a été poursuivi chez 95 patients (à raison de 50 à 500 microgrammes administrés par voie sous-cutanée toutes les deux, trois ou quatre semaines). La posologie moyenne après 36 mois de traitement (12 mois de traitement dans l’étude PROUD-PV et 24 mois de traitement dans l’étude d’extension) était de 363 (±149) microgrammes pour le ropeginterféron alfa-2b.
• -Une réponse hématologique complète avec une amélioration des paramètres pathologiques (définie par un hématocrite < 45 % sans phlébotomie lors des 3 derniers mois, un nombre de plaquettes < 400 x 109/l et un nombre de leucocytes 10 x 109/l, une amélioration des signes d’une splénomégalie cliniquement significative et des symptômes [troubles microvasculaires, prurit, céphalées]) a été mise en évidence chez 49,5 % des patients sous traitement par le ropeginterféron alfa-2b et chez 38,0 % des patients sous traitement témoin après 24 mois de traitement (12 mois dans l’étude PROUD-PV et 12 mois dans l’étude d’extension). Après 36 mois de traitement (12 mois dans l’étude PROUD-PV et 24 mois dans l’étude d’extension), la réponse hématologique complète avec une amélioration des paramètres pathologiques était de 52,6 % sous traitement par le ropeginterféron alfa-2b et de 37,8 % sous le traitement témoin.
• -Après 36 mois de traitement par ropeginterféron alfa-2b, les patients présentaient une différence concernant la charge de l’allèle JAK2V617F (19,7 % sous traitement par ropeginterféron alfa-2b; 39,3 % sous traitement témoin) et concernant la variation du taux d’allèle JAK2V617F par rapport au taux initial (–22,9 % sous traitement par ropeginterféron alfa-2b; -3,5 % sous traitement témoin).
• +Les groupes de traitement à l’inclusion étaient équilibrés en termes d’âge, de sexe et d’origine ethnique. Dans le bras de traitement ropeginterféron alfa-2b (n=127) et dans le bras de traitement témoin (n=127) les valeurs moyennes (± ET) suivantes des caractéristiques des patients ont été relevées: durée de la MV (mois), respectivement 12.6 ± 24.70 et 15.7 ± 25.65; charge de l’allèle JAK2V617F (%), respectivement 41.9 ± 23.49 et 42.8 ± 24.14; hématocrite (%), respectivement 47.8 ± 5.22 et 48.6 ± 5.39; plaquettes (109/l), respectivement 537.7 ± 273.08 et 516.8 ± 254.43; leucocytes (109/l), respectivement 11.5 ± 4.76 et 11.9 ± 4.88. Douze patients (9.4%) dans le bras de traitement ropeginterféron alfa-2b et 15 patients (11.8%) dans le bras de traitement témoin avaient une splénomégalie préexistante à l’inclusion.
• +Les patients vierges de traitement par l’hydroxycarbamide (n=160) ou ayant déjà été traités par l’hydroxycarbamide (n=94) ont été randomisés pour recevoir du ropeginterféron alfa-2b ou de l’hydroxycarbamide. La dose a été augmentée progressivement en fonction de la réponse à la maladie et de la tolérance au traitement (pour le ropeginterféron alfa-2b, de 50 à 500 microgrammes administrés par voie sous-cutanée toutes les deux semaines). La posologie moyenne après 12 mois de traitement était de 382 (± 141) microgrammes pour le ropeginterféron alfa-2 b.
• +La réponse hématologique (définie par un hématocrite < 45% sans phlébotomie [intervalle d’au moins 3 mois depuis la dernière phlébotomie], des plaquettes < 400 x 109/l et des leucocytes < 10 x 109/l) après 12 mois de traitement était de 43.1% [53 patients sur 123] dans le bras de traitement ropeginterféron alfa-2b et de 45.6% [57 patients sur 125] dans le bras de traitement témoin. Pour le critère d’évaluation principal composite de l’étude PROUD-PV (réponse hématologique avec un volume splénique normal après 12 mois), la non-infériorité du ropeginterféron alfa-2b par rapport au traitement témoin n’a pu être démontrée (respectivement taux de réponse de 21.3% [26 patients sur 122] et de 27.6% [34 patients sur 123]; p=0.2).
• +Une étude d’extension, ouverte, de phase IIIb (CONTINUATION-PV) a recruté 169 patients adultes qui présentaient une maladie de Vaquez et avaient auparavant participé jusqu’à la fin à l’étude PROUD-PV, dans le but d’évaluer l’efficacité et la sécurité à long terme du ropeginterféron alfa-2b.
• +Le traitement attribué par randomisation ayant été poursuivi dans le cadre de l’étude CONTINUATION-PV, cette étude ne peut pas être considérée comme une étude prospective randomisée. Il n’a pas été défini de nouvelle hypothèse nulle pour l’étude d’extension, tous les résultats sont donc de nature exploratoire et il est formellement impossible d’en déduire une significativité. Le traitement par ropeginterféron alfa-2b a été poursuivi chez 95 patients (à raison de 50 à 500 microgrammes administrés par voie sous-cutanée toutes les deux, trois ou quatre semaines). La posologie moyenne après 36 mois de traitement (12 mois de traitement dans l’étude PROUD-PV et 24 mois de traitement dans l’étude d’extension) était de 363 (± 149) microgrammes pour le ropeginterféron alfa-2b.
• +Une réponse hématologique complète avec une amélioration des paramètres pathologiques (définie par un hématocrite < 45% sans phlébotomie lors des 3 derniers mois, un nombre de plaquettes < 400 x 109/l et un nombre de leucocytes 10 x 109/l, une amélioration des signes d’une splénomégalie cliniquement significative et des symptômes [troubles microvasculaires, prurit, céphalées]) a été mise en évidence chez 49.5% des patients sous traitement par le ropeginterféron alfa-2b et chez 38.0% des patients sous traitement témoin après 24 mois de traitement (12 mois dans l’étude PROUD-PV et 12 mois dans l’étude d’extension). Après 36 mois de traitement (12 mois dans l’étude PROUD-PV et 24 mois dans l’étude d’extension), la réponse hématologique complète avec une amélioration des paramètres pathologiques était de 52.6% sous traitement par le ropeginterféron alfa-2b et de 37.8% sous le traitement témoin.
• +Après 36 mois de traitement par ropeginterféron alfa-2b, les patients présentaient une différence concernant la charge de l’allèle JAK2V617F (19.7% sous traitement par ropeginterféron alfa-2b; 39.3% sous traitement témoin) et concernant la variation du taux d’allèle JAK2V617F par rapport au taux initial (-22.9% sous traitement par ropeginterféron alfa-2b; -3.5% sous traitement témoin).
• -La biodisponibilité absolue du ropeginterféron alfa-2b administré par voie sous-cutanée n’a pas été étudiée chez l’homme. Par conséquent, il n’est pas possible de fournir des informations valides sur la biodisponibilité absolue. D’après les données d’étude chez le singe, elle est à environ 80 %, similaire à celle observée pour l’interféron alfa-2a pégylé.
• +La biodisponibilité absolue du ropeginterféron alfa-2b administré par voie sous-cutanée n’a pas été étudiée chez l’homme. Par conséquent, il n’est pas possible de fournir des informations valides sur la biodisponibilité absolue. D’après les données d’étude chez le singe, elle est à environ 80%, similaire à celle observée pour l’interféron alfa-2a pégylé.
• -Le ropeginterféron alfa-2b se retrouve principalement dans la circulation sanguine et dans les liquides extracellulaires, comme le montre le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vd) compris entre 6,6 et 17 litres chez les patients après administration sous-cutanée (doses de 50 à 450 microgrammes). La Cmax moyenne allait de 2,4 ng/ml (avec une dose de 50 à 80 microgrammes) à 49 ng/ml (avec une dose de 450 microgrammes) et l’ASC0-t allait de 28,5 ng.h/ml (avec une dose de 50 à 80 microgrammes) à 552,6 ng.h/ml (avec une dose de 450 microgrammes) chez les patients ayant reçu des doses multiples par voie sous-cutanée. Une variabilité inter-sujets a été observée avec 25 % à 35 % pour l’ASC et Cmax, respectivement, chez des volontaires sains.
• +Le ropeginterféron alfa-2b se retrouve principalement dans la circulation sanguine et dans les liquides extracellulaires, comme le montre le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vd) compris entre 6.6 et 17 litres chez les patients après administration sous-cutanée (doses de 50 à 450 microgrammes). La Cmax moyenne allait de 2.4 ng/ml (avec une dose de 50 à 80 microgrammes) à 49 ng/ml (avec une dose de 450 microgrammes) et l’AUC0-t allait de 28.5 ng.h/ml (avec une dose de 50 à 80 microgrammes) à 552.6 ng.h/ml (avec une dose de 450 microgrammes) chez les patients ayant reçu des doses multiples par voie sous-cutanée. Une variabilité inter-sujets a été observée avec 25% à 35% pour l’ASC et Cmax, respectivement, chez des volontaires sains.
• +Dans une étude pharmacocinétique, dans laquelle les patients ont reçu le ropeginterféron alfa-2b à un intervalle de 2 semaines (450 µg - 500 µg, groupe PC1) ou à un intervalle de 4 semaines (100 µg - 500 µg, groupe PC2), le volume de distribution moyen Vd50 à l'état d'équilibre était de 10.7 litres dans le groupe PC1 et de 18.3 litres dans le groupe PC2.
• +La Cmax moyenne à l'état d'équilibre dans le groupe PC1 était de 28.26 ng/ml et l'AUCtau,ss correspondante de 312.67 ng•jour/ml.
• +Dans le groupe PC2, la valeur moyenne de la Cmax,ss était de 18.82 ng/ml et l'AUCtau,ss correspondante de 250.89 ng•jour/ml. Une variabilité inter-patients a été observée avec un coefficient de variation de 30.7% et 27.1% pour la Cmax et l'AUCtau,ss dans le groupe PC1 et de 64.4% et 69.8% pour la Cmax et l'AUCtau,ss dans le groupe PC2.
• +
• -Des études sur les interactions pharmacocinétiques avec l’interféron alfa-2a pégylé chez l’homme ont indiqué un effet inhibiteur modéré sur les substrats métabolisés par CYP1A2 et CYP2D6 (voir «Interactions»).
• +Des études sur les interactions pharmacocinétiques avec l’interféron alfa-2a pégylé chez l’homme ont indiqué un effet inhibiteur modéré sur les substrats métabolisés par CYP1A2 et CYP2D6 (voir « Interactions »).
• -Après l’administration sous-cutanée de plusieurs doses (de 50 à 450 microgrammes), la demi-vie terminale du ropeginterféron alfa-2b est d’environ 6 à 10 jours et la clairance du ropeginterféron alfa 2 b est comprise entre 0,023 et 0,061 l/h.
• +Après l’administration sous-cutanée de plusieurs doses (de 50 à 450 microgrammes), la demi-vie terminale du ropeginterféron alfa-2b est d’environ 6 à 10 jours et la clairance du ropeginterféron alfa 2 b est comprise entre 0.023 et 0.061 l/h.
• -L’augmentation de la Cmax du ropeginterféron alfa-2b était proportionnelle à la dose au cours d’une étude pharmacocinétique chez des sujets sains. L’exposition augmentait plus rapidement que la dose. Les variabilités interindividuelles pour le ropeginterféron alfa-2b étaient de 35 % (Cmax) et de 25 % (ASC).
• +L’augmentation de la Cmax du ropeginterféron alfa-2b était proportionnelle à la dose au cours d’une étude pharmacocinétique chez des sujets sains. L’exposition augmentait plus rapidement que la dose. Les variabilités interindividuelles pour le ropeginterféron alfa-2b étaient de 35% (Cmax) et de 25% (AUC).
• -Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère qui ont reçu 180 microgrammes d’interféron alfa-2a pégylé une fois par semaine ont montré respectivement un niveau d’exposition plasmatique comparable ou supérieur de 60 % par rapport à des patients ayant une fonction rénale normale.
• -Chez 13 patients atteints d’insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse chronique, l’administration de 135 microgrammes d’interféron alfa-2a pégylé une fois par semaine a permis de réduire l’exposition au médicament de 34 % par rapport à des sujets ayant une fonction rénale normale.
• -Chez les patients insuffisants rénaux recevant une dose unique de 1,0 microgramme/kg d’interféron alfa-2b pégylé, la Cmax, l’ASC et la demi-vie étaient plus fortement corrélées au degré d’insuffisance rénale. À la suite d’une administration répétée de l’interféron alfa-2b pégylé (1,0 microgramme/kg/semaine par voie sous-cutanée pendant quatre semaines), la clairance de l’interféron alfa-2b pégylé a été réduite en moyenne de 17 % et 44 % respectivement chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère par rapport à des sujets ayant une fonction rénale normale. Les données relatives à une dose unique ont montré une clairance similaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère qu’ils soient hémodialysés ou non.
• +Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère qui ont reçu 180 microgrammes d’interféron alfa-2a pégylé une fois par semaine ont montré respectivement un niveau d’exposition plasmatique comparable ou supérieur de 60% par rapport à des patients ayant une fonction rénale normale.
• +Chez 13 patients atteints d’insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse chronique, l’administration de 135 microgrammes d’interféron alfa-2a pégylé une fois par semaine a permis de réduire l’exposition au médicament de 34% par rapport à des sujets ayant une fonction rénale normale.
• +Chez les patients insuffisants rénaux recevant une dose unique de 1.0 microgramme/kg d’interféron alfa-2b pégylé, la Cmax, l’AUC et la demi-vie étaient plus fortement corrélées au degré d’insuffisance rénale. À la suite d’une administration répétée de l’interféron alfa-2b pégylé (1.0 microgramme/kg/semaine par voie sous-cutanée pendant quatre semaines), la clairance de l’interféron alfa-2b pégylé a été réduite en moyenne de 17% et 44% respectivement chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère par rapport à des sujets ayant une fonction rénale normale. Les données relatives à une dose unique ont montré une clairance similaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère qu’ils soient hémodialysés ou non.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur le récipient.
• -Le stylo prérempli peut être conservé pendant un maximum de 30 jours au réfrigérateur (2 °C - 8 °C) à condition que le stylo ait son capuchon et qu’il soit conservé dans son carton pour le protéger de la lumière. Le stylo prérempli peut être utilisé au maximum deux fois pendant cette période de 30 jours. Tout médicament restant dans le stylo prérempli après la seconde utilisation et/ou après 30 jours doit être éliminé.
• +Le stylo prérempli peut être conservé pendant un maximum de 30 jours au réfrigérateur (2°C-8°C) à condition que le stylo ait son capuchon et qu’il soit conservé dans son carton pour le protéger de la lumière. Le stylo prérempli peut être utilisé au maximum deux fois pendant cette période de 30 jours. Tout médicament restant dans le stylo prérempli après la seconde utilisation et/ou après 30 jours doit être éliminé.
• -Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
• +Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
• -Avant utilisation, le stylo prérempli doit être sorti du réfrigérateur 15 minutes à l’avance pour être porté à température ambiante (15 °C - 25 °C).
• +Avant utilisation, le stylo prérempli doit être sorti du réfrigérateur 15 minutes à l’avance pour être porté à température ambiante (15°C-25°C).
• -Il est impératif de vérifier l’étiquette du stylo prérempli avant chaque injection pour éviter les confusions entre Besremi 250 microgrammes/0,5 ml solution injectable et Besremi 500 microgrammes/0,5 ml solution injectable.
• -Le stylo prérempli dosé à 250 microgrammes/0,5 ml présente un bouton-poussoir gris.
• -Le stylo prérempli dosé à 500 microgrammes/0,5 ml présente un bouton-poussoir bleu.
• +Il est impératif de vérifier l’étiquette du stylo prérempli avant chaque injection pour éviter les confusions entre Besremi 250 microgrammes/0.5 ml solution injectable et Besremi 500 microgrammes/0.5 ml solution injectable.
• +Le stylo prérempli dosé à 250 microgrammes/0.5 ml présente un bouton-poussoir gris.
• +Le stylo prérempli dosé à 500 microgrammes/0.5 ml présente un bouton-poussoir bleu.
• -Lorsque le stylo prérempli est utilisé pour la première fois, il faut le préparer pour l’injection en tournant la molette de dosage jusqu’à ce que le symbole d’une «goutte» apparaisse dans la fenêtre d’affichage. Tout en tenant le stylo prérempli avec l’aiguille dirigée vers le haut, tapoter doucement sur le stylo prérempli avec les doigts afin de faire remonter les bulles d’air éventuelles vers l’aiguille. Appuyer ensuite sur le poussoir jusqu’à ce que la fenêtre affiche «0». Il peut être nécessaire d’appuyer jusqu’à six fois. L’apparition d’une goutte de liquide sur la pointe de l’aiguille signifie que le stylo prérempli et l’aiguille fonctionnent correctement.
• +Lorsque le stylo prérempli est utilisé pour la première fois, il faut le préparer pour l’injection en tournant la molette de dosage jusqu’à ce que le symbole d’une « goutte » apparaisse dans la fenêtre d’affichage. Tout en tenant le stylo prérempli avec l’aiguille dirigée vers le haut, tapoter doucement sur le stylo prérempli avec les doigts afin de faire remonter les bulles d’air éventuelles vers l’aiguille. Appuyer ensuite sur le poussoir jusqu’à ce que la fenêtre affiche « 0 ». Il peut être nécessaire d’appuyer jusqu’à six fois. L’apparition d’une goutte de liquide sur la pointe de l’aiguille signifie que le stylo prérempli et l’aiguille fonctionnent correctement.
• -Afin d’empêcher toute transmission possible de maladie etu toute contamination, l’utilisation du stylo prérempli Besremi doit être strictement réservée à un seul patient, même si l’aiguille est changée. Le stylo prérempli ne doit pas être utilisé plus de deux fois et doit être éliminé dans les 30 jours suivant sa première utilisation, quelle que soit la quantité de médicament restant dans le stylo prérempli.
• -Ne jamais réutiliser les stylos vides et les mettre au rebut comme il convient.
• +Afin d’empêcher toute transmission éventuelle de maladie ou autre contamination, l’utilisation du stylo prérempli Besremi doit être strictement réservée à un seul patient, même si l’aiguille est changée. Le stylo prérempli ne doit pas être utilisé plus de deux fois et doit être éliminé dans les 30 jours suivant sa première utilisation, quelle que soit la quantité de médicament restant dans le stylo prérempli.
• +Les stylos vides ne doivent jamais être réutiliser et doivent être éliminés de manière appropriée.
• -Besremi 250 microgrammes/0,5 ml solution injectable en stylo prérempli
• +Besremi 250 microgrammes/0.5 ml solution injectable en stylo prérempli
• -Le stylo prérempli est en polypropylène blanc, dispose d’un bouton-poussoir gris et l’indication de la concentration «250 mcg/0,5 ml» est inscrite en gris sur l’étiquette. Il délivre des doses de 50 μg, 100 μg, 150 μg, 200 μg et 250 μg.
• -Besremi 500 microgrammes/0,5 ml solution injectable en stylo prérempli
• +Le stylo prérempli est en polypropylène blanc, dispose d’un bouton-poussoir gris et l’indication de la concentration « 250 µg /0.5 ml » est inscrite en gris sur l’étiquette. Il délivre des doses de 50 μg, 100 μg, 150 μg, 200 μg et 250 μg.
• +Besremi 500 microgrammes/0.5 ml solution injectable en stylo prérempli
• -Le stylo prérempli est en polypropylène blanc, dispose d’un bouton-poussoir bleu et l’indication de la concentration «500 mcg/0,5 ml» est inscrite en gris sur l’étiquette. Il délivre des doses de 50 μg, 100 μg, 150 μg, 200 μg, 250 μg, 300 μg, 350 μg, 400 μg, 450 μg et 500 μg.
• -Chaque stylo prérempli contient une cartouche (en verre incolore de type 1) avec un poussoir gris (bromobutyle) et un opercule serti (aluminium) avec un bouchon (bromobutyle). La cartouche est scellée dans un styloinjecteur. Chaque cartouche contient 0,5 ml de solution.
• +Le stylo prérempli est en polypropylène blanc, dispose d’un bouton-poussoir bleu et l’indication de la concentration « 500 µg /0.5 ml » est inscrite en gris sur l’étiquette. Il délivre des doses de 50 μg, 100 μg, 150 μg, 200 μg, 250 μg, 300 μg, 350 μg, 400 μg, 450 μg et 500 μg.
• +Chaque stylo prérempli contient une cartouche (en verre incolore de type 1) avec un poussoir gris (bromobutyle) et un opercule serti (aluminium) avec un bouchon (bromobutyle). La cartouche est scellée dans un styloinjecteur. Chaque cartouche contient 0.5 ml de solution.
• -Avril 2020
• +Août 2022