• -Fingolimod-Mepha est indiqué dans le traitement des patients atteints de sclérose en plaques (SEP) récurrente-rémittente (évoluant par poussées et rémissions) pour réduire la fréquence des poussées et ralentir la progression du handicap.
• +Fingolimod-Mepha Teva est indiqué dans le traitement des patients atteints de sclérose en plaques (SEP) récurrente-rémittente (évoluant par poussées et rémissions) pour réduire la fréquence des poussées et ralentir la progression du handicap.
• -La dose recommandée de Fingolimod-Mepha est d'une capsule de 0.5 mg une fois par jour par voie orale. La dose peut être prise avec ou sans nourriture.
• +La dose recommandée de Fingolimod-Mepha Teva est d'une capsule de 0.5 mg une fois par jour par voie orale. La dose peut être prise avec ou sans nourriture.
• -Pour des recommandations sur le passage à Fingolimod-Mepha suite à des traitements antérieurs par d'autres agents modifiant la maladie et d'autres immunosuppresseurs, voir «Mises en garde et précautions: Traitement antérieur par des immunosuppresseurs ou des immunomodulateurs». La durée d'action de ce médicament doit être prise en considération pour éviter des effets immunosuppresseurs cumulatifs (voir «Mises en garde et précautions: Traitement antérieur par des immunosuppresseurs ou des immunomodulateurs»).
• +Pour des recommandations sur le passage à Fingolimod-Mepha Teva suite à des traitements antérieurs par d'autres agents modifiant la maladie et d'autres immunosuppresseurs, voir «Mises en garde et précautions: Traitement antérieur par des immunosuppresseurs ou des immunomodulateurs». La durée d'action de ce médicament doit être prise en considération pour éviter des effets immunosuppresseurs cumulatifs (voir «Mises en garde et précautions: Traitement antérieur par des immunosuppresseurs ou des immunomodulateurs»).
• -Un ECG doit être effectué chez tous les patients, avant le début du traitement et à la fin de la période de surveillance de six heures. Le pouls et la pression artérielle doivent être mesurés toutes les heures chez tous les patients pendant au moins les 6 heures qui suivent la prise de la première dose, afin de déceler une bradycardie ou des troubles de la conduction auriculoventriculaire. Il faut s'assurer de disposer des moyens appropriés pour le traitement des urgences cardiologiques. Un enregistrement de l'ECG en continu et en temps réel est conseillé au cours des six premières heures qui suivent la première prise de Fingolimod-Mepha.
• +Un ECG doit être effectué chez tous les patients, avant le début du traitement et à la fin de la période de surveillance de six heures. Le pouls et la pression artérielle doivent être mesurés toutes les heures chez tous les patients pendant au moins les 6 premières heures qui suivent la prise de la première dose, afin de déceler une bradycardie ou des troubles de la conduction auriculoventriculaire. Il faut s'assurer de disposer des moyens appropriés pour le traitement des urgences cardiologiques. Un enregistrement de l'ECG en continu et en temps réel est conseillé au cours des six premières heures qui suivent la première prise de Fingolimod-Mepha Teva.
• +Après une interruption de traitement, une surveillance après la dose est recommandée, comme après le début du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Le tableau ci-dessous résume les mesures de surveillance cardiaque après la prise de la première dose de Fingolimod-Mepha (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• -Tableau 1: Surveillance après la première prise de Fingolimod-Mepha – résumé sous forme de tableau
• +Le tableau ci-dessous résume les mesures de surveillance cardiaque après la prise de la première dose de Fingolimod-Mepha Teva (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +Tableau 1: Surveillance après la première prise de Fingolimod-Mepha Teva – résumé sous forme de tableau
• -Lorsque 6 heures après la dose initiale la fréquence cardiaque atteint sa valeur la plus basse, il convient de poursuivre le monitorage cardiaque jusqu'au rétablissement de la fréquence cardiaque, ceci cependant durant 2 heures au moins.
• -En présence de l'un des résultats suivants 6 heures après la dose initiale: ·Fréquence cardiaque inférieure à 45 battements/minute ·Bloc AV de 2e degré nouvellement apparu et persistant ou tout bloc AV de degré supérieur ·Intervalle QTc ≥500 ms En présence à tout moment du résultat suivant à l'ECG pendant la phase de surveillance après la dose initiale: ·Bloc AV de 3e degré nouvellement apparu il est indiqué de prolonger le monitorage cardiaque au minimum durant la nuit.
• +Lorsque la fréquence cardiaque atteint sa valeur la plus basse 6 heures après la dose initiale, il convient de poursuivre le monitorage cardiaque jusqu'au rétablissement de la fréquence cardiaque, ceci cependant durant 2 heures au moins.
• +En présence de l'un des résultats suivants 6 heures après la dose initiale: ·fréquence cardiaque inférieure à 45 battements/minute ·bloc AV de 2e degré nouvellement apparu et persistant ou tout bloc AV de degré supérieur ·intervalle QTc ≥500 ms En présence à tout moment du résultat suivant à l'ECG pendant la phase de surveillance après la dose initiale: ·bloc AV de 3e degré nouvellement apparu il est indiqué de prolonger le monitorage cardiaque au minimum durant la nuit.
• -Pour certains groupes de patients, un traitement par Fingolimod-Mepha ne doit être envisagé que si les bénéfices attendus dépassent les risques potentiels.
• -Chez les patients prédisposés avec: ·cardiopathie ischémique connue (y compris angine de poitrine) ·insuffisance cardiaque congestive ·maladie cérébrovasculaire ·hypertension artérielle non contrôlée ·syndrome d'apnées du sommeil sévère non traitée De même, chez les patients avec les antécédents suivants: ·infarctus du myocarde ·arrêt cardiaque ·syncopes récurrentes ·bradycardie symptomatique il convient, avant d'instaurer le traitement: ·de consulter un cardiologue et ·de déterminer le monitorage cardiaque approprié (au moins durant la nuit)
• +Pour certains groupes de patients, un traitement par Fingolimod-Mepha Teva ne doit être envisagé que si les bénéfices attendus dépassent les risques potentiels.
• +Chez les patients prédisposés avec: ·cardiopathie ischémique connue (y compris angine de poitrine) ·insuffisance cardiaque congestive ·maladie cérébrovasculaire ·hypertension artérielle non contrôlée ·syndrome d'apnées du sommeil sévère non traitées De même, chez les patients avec les antécédents suivants: ·infarctus du myocarde ·arrêt cardiaque ·syncopes récurrentes ·bradycardie symptomatique il convient, avant d'instaurer le traitement: ·de consulter un cardiologue ·et de déterminer le monitorage cardiaque approprié (au moins durant la nuit)
• -Chez les patients sous ·bêta-bloquants ·bloqueurs des canaux calciques (ralentissant la fréquence cardiaque, tels que p.ex. vérapamil ou diltiazem) ·d'autres substances susceptibles de ralentir la fréquence cardiaque (p.ex. ivabradine, digoxine, inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, pilocarpine) il convient, avant d'instaurer le traitement: ·de consulter un cardiologue ·afin d'évaluer la possibilité du passage à un médicament sans effet bradycardisant respectivement sans effet ralentisseur sur la conduction AV. ou ·si le changement de traitement est impossible, il convient de procéder à un monitorage cardiaque approprié (y compris un monitorage continu de l'ECG) au moins durant la nuit.
• +Chez les patients sous ·bêtabloquants ·bloqueurs des canaux calciques (ralentissant la fréquence cardiaque, tels que p.ex. vérapamil ou diltiazem) ·d'autres substances susceptibles de ralentir la fréquence cardiaque (p.ex. ivabradine, digoxine, inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, pilocarpine) il convient, avant d'instaurer le traitement: ·de consulter un cardiologue ·afin d'évaluer la possibilité du passage à un médicament sans effet bradycardisant respectivement sans effet ralentisseur sur la conduction AV. ou ·si le changement de traitement est impossible, il convient de procéder à un monitorage cardiaque approprié (y compris un monitorage continu de l'ECG) au moins durant la nuit.
• -Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie de Fingolimod-Mepha chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A du score de Child-Pugh), mais le traitement sera appliqué avec prudence (voir «Mises en garde et précautions, fonction hépatique» et «Pharmacocinétique»). Fingolimod-Mepha ne doit pas être administré en cas d'insuffisance hépatique modérée (classe B du score de Child-Pugh) ou sévère (classe C du score de Child-Pugh) (voir «Contre-indications»).
• +Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie de Fingolimod-Mepha Teva chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A du score de Child-Pugh), mais le traitement sera appliqué avec prudence (voir «Mises en garde et précautions, fonction hépatique» et «Pharmacocinétique»). Fingolimod-Mepha Teva ne doit pas être administré en cas d'insuffisance hépatique modérée (classe B du score de Child-Pugh) ou sévère (classe C du score de Child-Pugh) (voir «Contre-indications»).
• -Fingolimod-Mepha n'est pas indiqué pour une utilisation chez les enfants et les adolescents (voir «Pharmacocinétique» et «Contre-indications»).
• +Fingolimod-Mepha Teva n'est pas indiqué pour une utilisation chez les enfants et les adolescents (voir «Pharmacocinétique» et «Contre-indications»).
• -Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie de Fingolimod-Mepha en fonction de l'appartenance ethnique (voir «Pharmacocinétique»).
• +Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie de Fingolimod-Mepha Teva en fonction de l'appartenance ethnique (voir «Pharmacocinétique»).
• -Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie de Fingolimod-Mepha en fonction du sexe (voir «Pharmacocinétique»).
• +Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie de Fingolimod-Mepha Teva en fonction du sexe (voir «Pharmacocinétique»).
• -·Patients avec un intervalle QTc dès 500 msec au début du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +·Patients avec un intervalle QTc dès 500 ms au début du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -·Patients souffrant d'infections graves actives ou d'infections chroniques actives d'origine bactérienne, fongique ou virale (p.ex. hépatite, tuberculose).
• +·Patients souffrant d'infections graves actives ou d'infections chroniques actives d'origine bactérienne, mycosique ou virale (p.ex. hépatite, tuberculose).
• -·Patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée ou sévère/de cirrhose du foie (correspondant à la classe B et C du score de Child-Pugh).
• +·Patients souffrant d'insuffisance hépatique/de cirrhose du foie modérée et sévère (correspondant à la classe B et C du score de Child-Pugh).
• -·Les enfants et les adolescents ne doivent pas être traités par Fingolimod-Mepha.
• -·Fingolimod-Mepha est contre-indiqué chez les patientes en âge de procréer sans contraception suffisante ainsi que pendant la grossesse et l'allaitement.
• +·Les enfants et les adolescents ne doivent pas être traités par Fingolimod-Mepha Teva.
• +·Fingolimod-Mepha Teva est contre-indiqué chez les patientes en âge de procréer sans contraception suffisante ainsi que pendant la grossesse et l'allaitement.
• -L'instauration d'un traitement par Fingolimod-Mepha induit un ralentissement passager de la fréquence cardiaque et peut de plus être associée à un ralentissement de la conduction AV (voir «Effets indésirables» et «Pharmacodynamique»). La fréquence cardiaque commence à diminuer dans l'heure qui suit la première dose; la valeur minimale étant atteinte dans les 6 premières heures voire chez certains patients dans les 24 heures. C'est la raison pour laquelle tous les patients doivent être maintenus sous surveillance pendant au moins les 6 premières heures suivant la prise de la première dose de Fingolimod-Mepha, afin de détecter tout symptôme de bradycardie. Par la suite, la fréquence cardiaque retrouve son niveau initial en l'espace d'un mois de traitement continu (voir «Pharmacodynamique», paragraphe «Fréquence cardiaque et rythme cardiaque»). Chez les patients sous 0.5 mg de fingolimod, la fréquence cardiaque ralentit d'environ 8 battements par minute (min). Des fréquences cardiaques inférieures à 40/min n'ont été que rarement constatées (voir «Effets indésirables»). Les patients présentant une bradycardie étaient pour la plupart asymptomatiques, quelques patients ont cependant développé des symptômes légers tels qu'une hypotension, des vertiges, une fatigue, des palpitations et des douleurs dans la poitrine, symptômes disparaissant habituellement durant les 24 premières heures de traitement. En cas de besoin, la bradycardie pourra être traitée par de l'atropine ou de l'isoprénaline parentérales.
• +L'instauration d'un traitement par Fingolimod-Mepha Teva induit un ralentissement passager de la fréquence cardiaque et peut de plus être associée à un ralentissement de la conduction AV (voir «Effets indésirables» et «Pharmacodynamique»). La fréquence cardiaque commence à diminuer dans l'heure qui suit la première dose; la valeur minimale étant atteinte dans les 6 premières heures voire chez certains patients dans les 24 heures. C'est la raison pour laquelle tous les patients doivent être maintenus sous surveillance pendant au moins les 6 premières heures suivant la prise de la première dose de Fingolimod-Mepha Teva, afin de détecter tout symptôme de bradycardie. Par la suite, la fréquence cardiaque retrouve son niveau initial en l'espace d'un mois de traitement continu (voir «Pharmacodynamique», paragraphe «Fréquence cardiaque et rythme cardiaque»). Chez les patients sous 0.5 mg de fingolimod, la fréquence cardiaque ralentit d'environ 8 battements par minute (min). Des fréquences cardiaques inférieures à 40/min n'ont été que rarement constatées (voir «Effets indésirables»). Les patients présentant une bradycardie étaient pour la plupart asymptomatiques. Quelques patients ont cependant développé des symptômes légers tels qu'une hypotension, des vertiges, une fatigue, des palpitations et des douleurs dans la poitrine, symptômes disparaissant habituellement durant les 24 premières heures de traitement. En cas de besoin, la bradycardie pourra être traitée par de l'atropine ou de l'isoprénaline parentérales.
• -Il convient de procéder chez tous les patients à un ECG avant la première dose, ainsi qu'à la fin de la période d'observation de 6 heures. Au début d'un traitement par Fingolimod-Mepha, des mesures de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle devraient être effectuées chez tous les patients, et ce toutes les heures, afin de détecter tout symptôme de bradycardie. Il est par ailleurs recommandé de procéder à un enregistrement en continu de l'ECG (en temps réel) durant les six premières heures.
• +Il convient de procéder chez tous les patients à un ECG avant la première dose, ainsi qu'à la fin de la période d'observation de 6 heures. Au début d'un traitement par Fingolimod-Mepha Teva, des mesures de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle devraient être effectuées chez tous les patients, et ce toutes les heures, afin de détecter tout symptôme de bradycardie. Il est par ailleurs recommandé de procéder à un enregistrement en continu de l'ECG (en temps réel) durant les six premières heures.
• -Si un patient ou une patiente requiert un traitement médicamenteux après la première dose, il ou elle devra rester en observation au sein d'une unité médicalisée au cours de la nuit suivante et on appliquera la même stratégie de surveillance après la prise de la seconde dose de Fingolimod-Mepha qu'après la première.
• +Si un patient ou une patiente requiert un traitement médicamenteux après la première dose, il ou elle devra rester en observation au sein d'une unité médicalisée au cours de la nuit suivante et on appliquera la même stratégie de surveillance après la prise de la seconde dose de Fingolimod-Mepha Teva qu'après la première.
• -·d'un intervalle QTc ≥500 msec.
• -Un traitement par Fingolimod-Mepha ne sera envisagé dans certains groupes de patients que si le bénéfice attendu est supérieur aux risques potentiels. Les patients présentant une maladie ischémique connue (y compris angine de poitrine), des antécédents d'infarctus du myocarde, une insuffisance cardiaque congestive et une maladie cérébrovasculaire sont susceptibles de mal tolérer une éventuelle bradycardie. Si un traitement par Fingolimod-Mepha est envisagé, il convient de demander l'avis d'un cardiologue avant son instauration, afin de déterminer un monitorage cardiaque approprié (durant au moins une nuit) (voir «Interactions»).
• -Compte tenu du risque de troubles graves du rythme cardiaque, Fingolimod-Mepha ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un bloc sino-auriculaire, en particulier avec antécédent de bradycardie symptomatique ou de syncopes récurrentes.
• -Dans la mesure où une bradycardie importante peut être mal tolérée par les patients ayant un antécédent d'arrêt cardiaque, d'hypertension non maîtrisée ou d'apnée du sommeil grave non traitée, Fingolimod-Mepha ne doit pas être utilisé chez ces patients.
• -Les expériences avec le fingolimod sont limitées chez les patients traités par des bêtabloquants, des inhibiteurs des canaux calciques ralentissant la fréquence cardiaque (p.ex. vérapamil ou diltiazem) ou d'autres substances bradycardisantes (p.ex. ivabradine, digoxine, inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, pilocarpine). L'introduction d'un traitement par Fingolimod-Mepha étant également associée à un ralentissement de la fréquence cardiaque (voir «Bradyarythmie»), l'administration concomitante de ces substances pendant l'instauration de Fingolimod-Mepha peut donner lieu à une bradycardie sévère et à un bloc cardiaque. En raison de l'effet additif potentiel sur la fréquence cardiaque, on renoncera d'une manière générale à un traitement par Fingolimod-Mepha chez les patients recevant simultanément de telles substances. Si un traitement par Fingolimod-Mepha est envisagé, il convient de consulter au préalable un cardiologue afin d'évaluer la possibilité du passage à une substance sans effet bradycardisant respectivement sans effet ralentisseur sur la conduction AV, et pour déterminer les mesures de surveillance appropriées lors de l'instauration du traitement. Les patients chez qui un tel changement de traitement n'est pas envisageable doivent faire l'objet d'un monitorage en continu de l'ECG au moins pendant la nuit suivante (voir «Interactions»).
• -L'effet sur la fréquence cardiaque et la conduction auriculoventriculaire peuvent se répéter lors de la reprise du traitement par Fingolimod-Mepha, en fonction de la durée de l'interruption du traitement et de la durée du traitement par Fingolimod-Mepha préalablement effectué.
• +·d'un intervalle QTc ≥500 ms.
• +Un traitement par Fingolimod-Mepha Teva ne sera envisagé dans certains groupes de patients que si le bénéfice attendu est supérieur aux risques potentiels. Les patients présentant une maladie ischémique connue (y compris angine de poitrine), des antécédents d'infarctus du myocarde, une insuffisance cardiaque congestive et une maladie cérébrovasculaire sont susceptibles de mal tolérer une éventuelle bradycardie. Si un traitement par Fingolimod-Mepha Teva est envisagé, il convient de demander l'avis d'un cardiologue avant son instauration, afin de déterminer un monitorage cardiaque approprié (durant au moins une nuit) (voir «Interactions»).
• +Compte tenu du risque de troubles graves du rythme cardiaque, Fingolimod-Mepha Teva ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un bloc sino-auriculaire, en particulier avec antécédent de bradycardie symptomatique ou de syncopes récurrentes.
• +Dans la mesure où une bradycardie importante peut être mal tolérée par les patients ayant un antécédent d'arrêt cardiaque, d'hypertension non maîtrisée ou d'apnée du sommeil grave non traitée, Fingolimod-Mepha Teva ne doit pas être utilisé chez ces patients.
• +Les expériences avec le fingolimod sont limitées chez les patients traités par des bêtabloquants, des inhibiteurs des canaux calciques ralentissant la fréquence cardiaque (p.ex. vérapamil ou diltiazem) ou d'autres substances bradycardisantes (p.ex. ivabradine, digoxine, inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, pilocarpine). L'introduction d'un traitement par Fingolimod-Mepha Teva étant également associée à un ralentissement de la fréquence cardiaque (voir «Bradyarythmie»), l'administration concomitante de ces substances pendant l'instauration du traitement par Fingolimod-Mepha Teva peut donner lieu à une bradycardie sévère et à un bloc cardiaque. En raison de l'effet additif potentiel sur la fréquence cardiaque, on renoncera d'une manière générale à un traitement par Fingolimod-Mepha Teva chez les patients recevant simultanément de telles substances. Si un traitement par Fingolimod-Mepha Teva est envisagé, il convient de consulter au préalable un cardiologue afin d'évaluer la possibilité du passage à une substance sans effet bradycardisant respectivement sans effet ralentisseur sur la conduction AV, et pour déterminer les mesures de surveillance appropriées lors de l'instauration du traitement. Les patients chez qui un tel changement de traitement n'est pas envisageable doivent faire l'objet d'un monitorage en continu de l'ECG au moins pendant la nuit suivante (voir «Interactions»).
• +L'effet sur la fréquence cardiaque et la conduction auriculoventriculaire peuvent se répéter lors de la reprise du traitement par Fingolimod-Mepha Teva, en fonction de la durée de l'interruption du traitement et de la durée du traitement par Fingolimod-Mepha Teva préalablement effectué.
• -Des allongements de l'intervalle QT ont été observés chez certains patients sous fingolimod (dans certains cas, cet allongement du QTcF était de 30 à 60 msec, pas d'allongements du QTcF supérieurs à 60 msec, ni de valeurs individuelles de plus de 500 msec). Les essais cliniques n'ont pas porté sur des patients à risque d'allongement du QTc. La signification clinique de ces résultats est incertaine.
• -Dans la mesure où l'introduction d'un traitement par Fingolimod-Mepha est associée à un ralentissement de la fréquence cardiaque et un allongement de l'intervalle QT, Fingolimod-Mepha est contre-indiqué chez les patients avec un intervalle QTc supérieur ou égal à 500 msec avant l'instauration du traitement (voir «Contre-indications»).
• -Dans les groupes de patients suivants, l'utilisation de Fingolimod-Mepha doit être évitée dans la mesure du possible. Si toutefois un traitement par Fingolimod-Mepha est envisagé, il convient de consulter en premier lieu un cardiologue pour déterminer le monitorage cardiaque approprié (y compris une surveillance par ECG en continu au sein d'une unité médicalisée au moins au cours de la nuit suivante):
• -·patients avec un allongement significatif du QTc (QTc >470 msec chez les femmes, QTc >450 msec chez les hommes) avant le début du traitement,
• +Des allongements de l'intervalle QT ont été observés chez certains patients sous fingolimod (dans certains cas, cet allongement du QTcF était de 30 à 60 ms, pas d'allongements du QTcF supérieurs à 60 ms, ni de valeurs individuelles de plus de 500 ms). Les essais cliniques n'ont pas porté sur des patients à risque d'allongement du QTc. La signification clinique de ces résultats est incertaine.
• +Dans la mesure où l'introduction d'un traitement par Fingolimod-Mepha Teva est associée à un ralentissement de la fréquence cardiaque et un allongement de l'intervalle QT, Fingolimod-Mepha Teva est contre-indiqué chez les patients avec un intervalle QTc supérieur ou égal à 500 ms avant l'instauration du traitement (voir «Contre-indications»).
• +Dans les groupes de patients suivants, l'utilisation de Fingolimod-Mepha Teva doit être évitée dans la mesure du possible. Si toutefois un traitement par Fingolimod-Mepha Teva est envisagé, il convient de consulter en premier lieu un cardiologue pour déterminer le monitorage cardiaque approprié (y compris une surveillance par ECG en continu au sein d'une unité médicalisée au moins au cours de la nuit suivante):
• +·patients avec un allongement significatif du QTc (QTc >470 ms chez les femmes, QTc >450 ms chez les hommes) avant le début du traitement,
• -Chez les patients avec un intervalle QTc ≥500 msec à la fin de la période de surveillance de 6 heures post-dose initiale, il est indiqué de prolonger la phase de monitorage cardiaque au moins durant la nuit suivante (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Fingolimod-Mepha n'a pas été testé chez des patients souffrant d'arythmies nécessitant un traitement par des antiarythmiques de classe Ia (p.ex. quinidine, procaïnamide) ou de classe III (p.ex. amiodarone, sotalol). Les antiarythmiques de classe Ia et de classe III ont été associés à des torsades de pointes entre autres chez les patients bradycardes. Comme le début d'un traitement par Fingolimod-Mepha va de pair avec un ralentissement de la fréquence cardiaque, il ne doit pas être administré simultanément avec ce type de médicaments (voir «Contre-indications»).
• +Chez les patients avec un intervalle QTc ≥500 ms à la fin de la période de surveillance de six heures post-dose initiale, il est indiqué de prolonger la phase de monitorage cardiaque au moins durant la nuit suivante (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Fingolimod-Mepha Teva n'a pas été testé chez des patients souffrant d'arythmies nécessitant un traitement par des antiarythmiques de classe Ia (p.ex. quinidine, procaïnamide) ou de classe III (p.ex. amiodarone, sotalol). Les antiarythmiques de classe Ia et de classe III ont été associés à des cas de torsades de pointes entre autres chez les patients bradycardes. Comme le début d'un traitement par Fingolimod-Mepha Teva va de pair avec un ralentissement de la fréquence cardiaque, il ne doit pas être administré simultanément avec ce type de médicaments (voir «Contre-indications»).
• -Un effet pharmacodynamique essentiel de Fingolimod-Mepha consiste en une diminution dose-dépendante du nombre de lymphocytes périphériques, à un niveau de 20-30% de la valeur à initiale, en conséquence d'une séquestration réversible des lymphocytes dans les tissus lymphoïdes (voir «Pharmacocinétique»).
• -En raison des effets de Fingolimod-Mepha sur le système immunitaire (voir «Pharmacocinétique»), le risque d'infection (infections opportunistes incluses) peut augmenter (voir «Effets indésirables»).
• -Avant le début d'un traitement par Fingolimod-Mepha, un hémogramme complet récent (à savoir, dans les 6 mois ou après l'arrêt d'un traitement antérieur) doit être disponible.
• +Un effet pharmacodynamique essentiel de Fingolimod-Mepha Teva consiste en une diminution dose-dépendante du nombre de lymphocytes périphériques, à un niveau de 20-30% de la valeur à initiale, en conséquence d'une séquestration réversible des lymphocytes dans les tissus lymphoïdes (voir «Pharmacocinétique»).
• +En raison des effets de Fingolimod-Mepha Teva sur le système immunitaire (voir «Pharmacocinétique»), le risque d'infection (infections opportunistes incluses) peut augmenter (voir «Effets indésirables»).
• +Avant le début d'un traitement par Fingolimod-Mepha Teva, un hémogramme complet récent (à savoir, dans les 6 mois ou après l'arrêt d'un traitement antérieur) doit être disponible.
• -Les patients présentant des infections actives graves ou des infections chroniques actives ne doivent pas débuter un traitement par Fingolimod-Mepha (voir «Contre-indications») et attendre la guérison de l'infection avant d'initier le traitement.
• -Des mesures diagnostiques et thérapeutiques appropriées immédiates s'imposent chez les patients développant des signes d'infection en cours de traitement, notamment en cas de suspicion d'infection par des virus du groupe Herpès. L'élimination du fingolimod pouvant durer jusqu'à deux mois après l'arrêt du traitement, il convient de surveiller les patients pendant cette période afin de guetter les signes d'une infection (voir paragraphe ci-dessous: «Arrêt du traitement»).
• -En raison du risque d'effets cumulatifs sur le système immunitaire, l'on s'abstiendra d'administrer simultanément des traitements antinéoplasiques, immunosuppresseurs ou immunomodulateurs. Les décisions spécifiques quant à la posologie et la durée du traitement avec corticostéroïdes dépendent de l'état clinique. Lors des études cliniques de phase III, l'administration d'un traitement court par corticostéroïdes avec fingolimod (jusqu'à 5 jours selon le protocole d'étude) n'a entraîné aucune augmentation de la fréquence globale des infections en comparaison au placebo. En se basant sur ces données, des traitements courts avec des corticostéroïdes (jusqu'à 5 jours) peuvent être envisagés en complément au Fingolimod-Mepha (voir «Effets indésirables» et «Interactions»).
• -Les patients recevant Fingolimod-Mepha doivent être instruits afin qu'ils signalent tout symptôme d'infection à leur médecin. Si un patient développe une infection grave, l'interruption du traitement par Fingolimod-Mepha doit être envisagée et les risques et bénéfices du traitement doivent être évalués avant la reprise de celui-ci.
• +Chez les patients présentant des infections actives graves ou des infections chroniques actives, un traitement par Fingolimod-Mepha Teva ne devrait pas être initié (voir «Contre-indications») ou la guérison de l'infection doit être attendue avant d'initier le traitement.
• +Des mesures diagnostiques et thérapeutiques appropriées immédiates s'imposent chez les patients développant des signes d'infection en cours de traitement, notamment en cas de suspicion d'infection par des virus du groupe Herpès (notamment herpès simplex (VHS) et varicelle-zona (VZV)) (voir «Effets indésirables»). L'élimination du fingolimod pouvant durer jusqu'à deux mois après l'arrêt du traitement, il convient de surveiller les patients pendant cette période afin de guetter les signes d'une infection (voir paragraphe ci-dessous: «Arrêt du traitement»).
• +En raison du risque d'effets cumulatifs sur le système immunitaire, l'on s'abstiendra d'administrer simultanément des traitements antinéoplasiques, immunosuppresseurs ou immunomodulateurs. Les décisions spécifiques quant à la posologie et la durée du traitement avec corticostéroïdes dépendent de l'état clinique. Lors des études cliniques de phase III, l'administration d'un traitement court par corticostéroïdes en concomitance avec le fingolimod (jusqu'à 5 jours selon le protocole d'étude) n'a entraîné aucune augmentation de la fréquence globale des infections en comparaison au placebo. En se basant sur ces données, des traitements courts avec des corticostéroïdes (jusqu'à 5 jours) peuvent être envisagés en concomitance avec Fingolimod-Mepha Teva (voir «Effets indésirables» et «Interactions»).
• +Les patients recevant Fingolimod-Mepha Teva doivent être instruits afin qu'ils signalent tout symptôme d'infection à leur médecin. Si un patient développe une infection grave, l'interruption du traitement par Fingolimod-Mepha Teva doit être envisagée et les risques et bénéfices du traitement doivent être évalués avant la reprise de celui-ci.
• +Infection par les virus du groupe Herpès
• +Dans les études cliniques contrôlées contre placebo, 9% des patients sous fingolimod ont développé une infection herpétique, contre 7% des patients sous placebo. Depuis l'autorisation de mise sur le marché, des cas parfois graves, menaçant le pronostic vital de méningite/encéphalite due au virus varicelle-zona (VZV) et au virus herpès simplex (VHS) ont été rapportés, qui sont apparus pendant le traitement par fingolimod. Lors de l'apparition d'infections potentiellement fatales par les virus du groupe Herpès, comme une encéphalite/méningite ou une défaillance multi-organique, suite à une infection disséminée, le traitement par Fingolimod-Mepha Teva doit être interrompu et le diagnostic et les traitements appropriés doivent être immédiatement mis en place.
• +Le statut immunitaire des patients vis-à-vis de la varicelle doit être déterminé avant le début du traitement par Fingolimod-Mepha Teva. Il est recommandé de rechercher les anticorps contre le virus varicelle-zona avant l'instauration d'un traitement par Fingolimod-Mepha Teva chez les patients sans antécédents de varicelle médicalement confirmée et chez les patients qui n'ont pas suivi un cycle complet de vaccination contre la varicelle. Une vaccination complète contre la varicelle est conseillée avant tout traitement par Fingolimod-Mepha Teva chez les patients dont la sérologie est négative (voir «Effets indésirables»). Le traitement par Fingolimod-Mepha Teva ne débutera qu'un mois après la vaccination, afin de garantir l'entière efficacité du vaccin.
• +De plus, depuis l'autorisation de mise sur le marché, des cas de sarcome de Kaposi, déclenchés par une infection avec le virus herpès humain de type 8 (VHH-8) ont été observés. Les patients présentant des symptômes ou des signes d'un sarcome de Kaposi doivent être diagnostiqués et traités en temps utile.
• +
• -Au début du traitement par le fingolimod, la réalisation d'une IRM (habituellement de moins de 3 mois) est recommandée à titre de de référence. Lors des examens IRM de routine (en accord avec les recommandations nationales et locales), les médecins doivent prêter attention aux lésions pouvant évoquer une LEMP. La réalisation d'IRM doit être envisagée dans le cadre d'une surveillance étroite de patients présentant un risque élevé de LEMP.
• +Au début du traitement par le fingolimod, la réalisation d'une IRM (habituellement de moins de 3 mois) est recommandée à titre de référence. Lors des examens IRM de routine (en accord avec les recommandations nationales et locales), les médecins doivent prêter attention aux lésions pouvant évoquer une LEMP. La réalisation d'IRM doit être envisagée dans le cadre d'une surveillance étroite de patients présentant un risque élevé de LEMP.
• -Les résultats d'une IRM indiquant une LEMP peuvent déjà être visibles avant l'apparition de signes cliniques ou de symptômes. Des cas de LEMP ayant été diagnostiqués sur la base des résultats d'une IRM et de la détection d'ADN de JVC dans le liquide cérébrospinal en absence de signes cliniques ou de symptômes spécifiques de la LEMP ont été signalés chez des patients ayant été traités par des médicaments contre la sclérose en plaques qui sont associés à un risque de LEMP, et dont Fingolimod-Mepha fait partie.
• +Les résultats d'une IRM indiquant une LEMP peuvent déjà être visibles avant l'apparition de signes cliniques ou de symptômes. Des cas de LEMP ayant été diagnostiqués sur la base des résultats d'une IRM et de la détection d'ADN de JVC dans le liquide cérébrospinal en absence de signes cliniques ou de symptômes spécifiques de la LEMP ont été signalés chez des patients ayant été traités par des médicaments contre la sclérose en plaques qui sont associés à un risque de LEMP, et dont Fingolimod-Mepha Teva fait partie.
• -Les patients présentant des symptômes et des signes correspondant à une méningite à Cryptococcus (maux de tête accompagnés d'une raideur de la nuque, sensibilité à la lumière, nausées et/ou confusion) doivent rapidement faire l'objet d'une évaluation. Si une méningite à Cryptococcus est diagnostiquée, un traitement approprié doit être instauré.
• +La méningite à Cryptococcus peut avoir une issue fatale. Les patients présentant des symptômes et des signes correspondant à une méningite à Cryptococcus (maux de tête accompagnés d'une raideur de la nuque, sensibilité à la lumière, nausées et/ou confusion) doivent par conséquent rapidement faire l'objet d'une évaluation. Si une méningite à Cryptococcus est diagnostiquée, un traitement approprié doit être instauré.
• -Des infections par le papillomavirus humain (HPV), y compris un papillome, une dysplasie, des verrues et des maladies cancéreuses liées au HPV ont été signalées après la mise sur le marché chez des patients traités par le fingolimod (voir «Effets indésirables»). En raison des propriétés immunosuppressives du fingolimod, une vaccination contre le HPV doit être prise en considération en tenant compte des recommandations de vaccination avant le début du traitement par Fingolimod-Mepha. Un dépistage du cancer incluant un test Pap est recommandé conformément aux normes en matière de soins.
• +Des infections par le papillomavirus humain (HPV), y compris un papillome, une dysplasie, des verrues et des maladies cancéreuses liées au HPV ont été signalées après la mise sur le marché chez des patients traités par le fingolimod (voir «Effets indésirables»). En raison des propriétés immunosuppressives du fingolimod, une vaccination contre le HPV doit être prise en considération en tenant compte des recommandations de vaccination avant le début du traitement par Fingolimod-Mepha Teva. Un dépistage du cancer incluant un test Pap est recommandé conformément aux normes en matière de soins.
• -L'efficacité des vaccinations peut être réduite pendant la prise de Fingolimod-Mepha et jusqu'à deux mois après l'arrêt du traitement (voir paragraphe ci-dessous: «Arrêt du traitement»). L'utilisation des vaccins vivants atténués est à éviter.
• -Le statut immunitaire des patients vis-à-vis de la varicelle doit être déterminé avant le début du traitement par Fingolimod-Mepha. Il est recommandé, de rechercher les anticorps contre le virus varicelle-zona, avant l'instauration d'un traitement par Fingolimod-Mepha, chez les patients sans antécédents de varicelle médicalement confirmée et chez les patients qui n'ont pas suivi un cycle complet de vaccination contre la varicelle. Une vaccination complète contre la varicelle est conseillée avant tout traitement par Fingolimod-Mepha chez les patients dont la sérologie est négative (voir «Effets indésirables»). Le traitement avec Fingolimod-Mepha ne débutera qu'un mois après la vaccination, afin de garantir l'entière efficacité du vaccin.
• +L'efficacité des vaccinations peut être réduite pendant la prise de Fingolimod-Mepha Teva et jusqu'à deux mois après l'arrêt du traitement (voir paragraphe ci-dessous: «Arrêt du traitement»). L'utilisation des vaccins vivants atténués est à éviter au cours des deux premiers mois suivant l'arrêt du traitement par Fingolimod-Mepha Teva.
• -Un œdème maculaire avec ou sans symptômes visuels a été rapporté chez 0.5% des patients traités par 0.5 mg de fingolimod (voir «Effets indésirables»); il apparaissait principalement dans les 3-4 premiers mois du traitement. Un examen ophtalmologique pour évaluation du fond de l'œil, macula y comprise, doit être exécuté avant le début du traitement et dans les 3 à 4 mois après initiation du traitement par Fingolimod-Mepha. Un examen de la vue doit avoir lieu tous les 6 mois chez le neurologue traitant. Si les patients se plaignent de troubles visuels à un moment quelconque du traitement par Fingolimod-Mepha, il faut procéder à un examen du fond d'œil, y compris de la macula. Les patients diabétiques ou ceux dont l'anamnèse révèle une uvéite, ainsi que les patients dont l'anamnèse révèle un œdème maculaire doivent être régulièrement suivis sur le plan ophtalmologique pendant le traitement par Fingolimod-Mepha (voir «Contre-indications»).
• +Un œdème maculaire avec ou sans symptômes visuels a été rapporté chez 0.5% des patients traités par 0.5 mg de fingolimod (voir «Effets indésirables»); il apparaissait principalement dans les 3-4 premiers mois du traitement. Un examen ophtalmologique pour évaluation du fond de l'œil, macula y comprise, doit être exécuté avant le début du traitement et dans les 3 à 4 mois après initiation du traitement par Fingolimod-Mepha Teva. Un examen de la vue doit avoir lieu tous les 6 mois chez le neurologue traitant. Si les patients se plaignent de troubles visuels à un moment quelconque du traitement par Fingolimod-Mepha Teva, il faut procéder à un examen du fond d'œil, y compris de la macula. Les patients diabétiques ou ceux dont l'anamnèse révèle une uvéite, ainsi que les patients dont l'anamnèse révèle un œdème maculaire doivent être régulièrement suivis sur le plan ophtalmologique pendant le traitement par Fingolimod-Mepha Teva (voir «Contre-indications»).
• -Les taux de transaminase et de bilirubine, mesurés peu de temps auparavant (à savoir au cours des 6 derniers mois) doivent être disponibles avant le début du traitement par Fingolimod-Mepha.
• -Les paramètres hépatiques doivent être déterminés par ailleurs, à 1, 3, 6, 9 et 12 mois après le début du traitement par Fingolimod-Mepha. Par la suite, les examens doivent être périodiques, même en l'absence de symptômes cliniques.
• -On a constaté une élévation des enzymes hépatiques, en particulier du taux d'ALAT (alanine aminotranférase), sous traitement par le fingolimod. Des études cliniques avec des patients souffrant de SEP ont mis en évidence une augmentation de l'ALAT supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) chez 8.0% des patients (placebo 1.9%). Dans les études cliniques avec fingolimod, une augmentation supérieure à 5 fois la LSN a été observée chez 1.8% des patients (placebo 0.9%); dans ces cas-là, le traitement a été interrompu. Une nouvelle exposition au fingolimod a entrainé une nouvelle hausse des transaminases chez certains patients, ce qui démontre la corrélation entre les perturbations hépatiques et la prise de fingolimod.
• -Des contrôles étroits doivent être effectués en cas d'élévations des transaminases (en particulier l'ALAT) supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Fingolimod-Mepha doit être arrêté en cas de survenue répétée d'élévations des transaminases (en particulier l'ALAT) supérieures à 5 fois la LSN et le traitement ne devra être repris qu'après la normalisation des valeurs.
• -La prise supplémentaire de médicaments/substances potentiellement hépatotoxiques (dont les boissons alcoolisées) doit être évitée. Les patients atteints de cirrhose hépatique et d'insuffisance hépatique (classes B et C du score de Child-Pugh) ne doivent pas être traités par Fingolimod-Mepha. Les patients atteints d'une hépatite B aiguë ou chronique active ne doivent pas être traités par Fingolimod-Mepha, en raison du risque d'exacerbation de l'affection hépatique virale (voir «Contre-indications»).
• -Chez les patients développant pendant le traitement, des symptômes évocateurs d'un trouble de la fonction hépatique, par exemple des vomissements inexpliqués ou un ictère, il faut procéder immédiatement à des tests des enzymes hépatiques et à une vérification des taux de bilirubine, et arrêter Fingolimod-Mepha si une atteinte hépatique significative est confirmée (voir «Effets indésirables», paragraphe «Fonction hépatique»). Le traitement ne sera repris que s'il a été possible d'exclure une autre cause de maladies hépatiques, et si le bénéfice d'une reprise du traitement justifie le risque de réapparition du trouble de la fonction hépatique.
• +On a constaté une élévation des enzymes hépatiques, en particulier du taux d'alanine aminotransférase (ALAT), mais également de la gamma-glutamyltransférase (γGT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT), sous traitement par le fingolimod. Des études cliniques avec des patients souffrant de SEP ont ainsi mis en évidence chez 8.0% des patients (placebo 1.9%) une augmentation de l'ALAT supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Dans les études cliniques avec fingolimod, une augmentation supérieure à 5 fois la LSN a été observée chez 1.8% des patients (placebo 0.9%) Dans ces cas-là, le traitement a été interrompu. Une nouvelle exposition au fingolimod a entrainé une nouvelle hausse des transaminases chez certains patients, ce qui démontre la relation de causalité entre les perturbations hépatiques et la prise de fingolimod.
• +De même, depuis l'autorisation de mise sur le marché, des atteintes hépatiques cliniquement significatives ont été observées chez des patients traités par fingolimod. Ainsi, des cas d'insuffisance hépatique aiguë ont été rapportés, pour lesquels une greffe s'est révélée nécessaire (voir «Effets indésirables»). Des signes d'une atteinte hépatique, notamment une nette élévation des transaminases sériques et une élévation de la bilirubine totale, sont apparus dans certains cas, déjà 10 jours après la première prise, mais ont également été signalés après une plus longue utilisation.
• +Avant l'initiation d'un traitement par Fingolimod-Mepha Teva, il convient de disposer d'une détermination des taux de transaminases et de bilirubine, ne datant pas de plus de 6 mois. Pendant le traitement et jusqu'à deux mois après l'arrêt de Fingolimod-Mepha Teva, des contrôles réguliers doivent être réalisés, même en l'absence de signes cliniques d'atteintes hépatiques. Après le début du traitement par Fingolimod-Mepha Teva, des contrôles des paramètres hépatiques doivent être effectués après 1, 3, 6, 9 et 12 mois; par la suite, les déterminations des paramètres hépatiques doivent être réalisées périodiquement, même en l'absence de symptômes cliniques, jusqu'à 2 mois après la fin du traitement.
• +En cas d'élévation significative des transaminases hépatiques sans symptôme clinique associé, de plus de 3 fois mais de moins de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et SANS élévation concomitante de la bilirubine, des contrôles des paramètres hépatiques plus fréquents, y compris de la bilirubine sérique et de la phosphatase alcaline (PA) sont recommandés afin de détecter toute poursuite de l'augmentation. Il convient également de clarifier en parallèle les autres causes d'atteinte hépatique. Lors d'une élévation des transaminases d'au moins 5 fois la LSN ou d'une élévation de 3 fois la LSN AVEC élévation concomitante de la bilirubine, le traitement par Fingolimod-Mepha Teva doit d'abord être interrompu et des analyses biologiques étroites des paramètres hépatiques doivent être réalisées.
• +Après normalisation des paramètres hépatiques, le traitement ne doit être repris qu'après une analyse soignée du profil bénéfice-risque, par exemple lorsqu'une autre étiologie plausible pour les signes et symptômes d'atteinte hépatique a pu être mise en évidence.
• +Par ailleurs, les patients doivent être surveillés quant aux signes et symptômes d'une atteinte hépatique. Chez les patients présentant des symptômes suggérant une atteinte hépatique, comme par exemple des nausées, vomissements, douleurs abdominales, douleurs abdominales droites, fatigue d'apparition récente ou s'aggravant, troubles de la concentration, anorexie ou jaunisse et/ou urines foncées inexpliqués, il convient de procéder immédiatement à une détermination des enzymes hépatiques et de la bilirubine. Le traitement par Fingolimod-Mepha Teva doit être interrompu en cas de mise en évidence d'une atteinte hépatique significative et ne peut être repris qu'après confirmation d'une autre étiologie plausible de l'atteinte hépatique. Bien que l'on ne dispose d'aucune donnée établissant que les patients avec atteinte hépatique préexistante présentent un risque accru d'élévation des paramètres de la fonction hépatique avec la prise de Fingolimod-Mepha Teva, la prudence s'impose chez les patients avec anamnèse de maladie hépatique grave. Les paramètres hépatiques doivent être déterminés de manière périodique, même en l'absence de symptômes cliniques, et ce jusqu'à 2 mois après la fin du traitement.
• +La prise supplémentaire de médicaments/substances potentiellement hépatotoxiques (dont les boissons alcoolisées) doit être évitée. Les patients atteints de cirrhose hépatique et d'insuffisance hépatique (classes B et C du score de Child-Pugh) ne doivent pas être traités par Fingolimod-Mepha Teva. Les patients atteints d'une hépatite B aiguë ou chronique active ne doivent pas être traités par Fingolimod-Mepha Teva, en raison du risque d'exacerbation de l'affection hépatique virale (voir «Contre-indications»).
• -Dans des études cliniques sur la SEP, les patients qui étaient traités par du fingolimod à 0,5 mg, ont montré une augmentation moyenne de la tension artérielle systolique d'environ 3 mm Hg et de la tension artérielle diastolique d'environ 1 mm Hg, laquelle a été objectivée la première fois environ 1 mois après le début du traitement et qui a persisté pendant le traitement. La tension artérielle doit être contrôlée régulièrement pendant le traitement par Fingolimod-Mepha.
• +Dans des études cliniques sur la SEP, les patients qui étaient traités par du fingolimod à 0,5 mg, ont montré une augmentation moyenne de la tension artérielle systolique d'environ 3 mm Hg et de la tension artérielle diastolique d'environ 1 mm Hg, laquelle a été objectivée la première fois environ 1 mois après le début du traitement et qui a persisté pendant le traitement. La tension artérielle doit être contrôlée régulièrement pendant le traitement par Fingolimod-Mepha Teva.
• -Lors des études cliniques et dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, de rares cas du syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés en relation avec la posologie à 0.5 mg (voir «Effets indésirables»). Les symptômes rapportés comprenaient l'apparition soudaine de violents maux de tête, nausées, vomissements, humeur changeante, troubles de la vision et crampes. Les symptômes de SEPR sont généralement réversibles, mais peuvent évoluer vers un accident ischémique cérébral ou une hémorragie cérébrale. Un diagnostic et un traitement tardifs peuvent entraîner des complications neurologiques chroniques. En cas de suspicion de SEPR, Fingolimod-Mepha ne doit plus être administré.
• +Lors des études cliniques et dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, de rares cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés en relation avec la posologie à 0.5 mg (voir «Effets indésirables»). Les symptômes rapportés comprenaient l'apparition soudaine de violents maux de tête, de nausées, de vomissements, une modification de l'état mental, des troubles de la vision et crampes. Les symptômes du SEPR sont généralement réversibles, mais peuvent évoluer vers un accident ischémique cérébral ou une hémorragie cérébrale. Un diagnostic et un traitement tardifs peuvent entraîner des complications neurologiques chroniques. En cas de suspicion de SEPR, Fingolimod-Mepha Teva ne doit plus être administré.
• -Chez tous les patients, notamment ceux présentant un risque élevé de néoplasies cutanées malignes, mais aussi ceux ne présentant pas de risque élevé de néoplasies cutanées malignes, des examens dermatologiques réguliers devront être effectués avant l'instauration d'un traitement par Fingolimod-Mepha, puis au cours du traitement.
• -En raison du risque potentiel de néoplasies cutanées malignes, les patients qui sont traités par Fingolimod-Mepha doivent être mis en garde contre une exposition à la lumière du soleil sans protection. Ces patients ne doivent pas être traités par une photothérapie avec des rayons UVB ou une photochimiothérapie (PUVA-thérapie) concomitante.
• +Chez tous les patients, notamment ceux présentant un risque élevé de néoplasies cutanées malignes, mais aussi ceux ne présentant pas de risque élevé de néoplasies cutanées malignes, des examens dermatologiques réguliers devront être effectués avant l'instauration d'un traitement par Fingolimod-Mepha Teva, puis au cours du traitement.
• +En raison du risque potentiel de néoplasies cutanées malignes, les patients qui sont traités par Fingolimod-Mepha Teva doivent être mis en garde contre une exposition à la lumière du soleil sans protection. Ces patients ne doivent pas être traités par une photothérapie avec des rayons UVB ou une photochimiothérapie (PUVA-thérapie) concomitante.
• -Modifications du nombre de lymphocytes
• -En raison de son mécanisme d'action, l'administration de 0.5 mg de Fingolimod-Mepha provoque une réduction réversible du nombre de lymphocytes de 70% par rapport à la valeur à l'état d'équilibre. Des contrôles réguliers de la formule sanguine doivent être réalisés.
• +Modification du nombre de lymphocytes
• +En raison de son mécanisme d'action, l'administration de 0.5 mg de Fingolimod-Mepha Teva provoque une réduction réversible du nombre de lymphocytes de 70% par rapport à la valeur à l'état d'équilibre. Des contrôles réguliers de la formule sanguine doivent être réalisés.
• -Lors de l'administration d'autres traitements modifiant la maladie, il convient de tenir compte de la demi-vie d'élimination et du mode d'action de cet autre traitement pour éviter un effet immunitaire cumulatif et simultanément, diminuer le risque d'une réactivation de la maladie. Avant l'initiation du traitement par Fingolimod-Mepha, un hémogramme complet récent (à savoir, après l'arrêt du traitement antérieur) doit être disponible afin de s'assurer que tous les effets immunitaires éventuels (à savoir, cytopénie) ont disparus.
• +Lors du passage d'autres traitements modifiant la maladie, il convient de tenir compte de la demi-vie d'élimination et du mode d'action de cet autre traitement pour éviter un effet immunitaire cumulatif et simultanément, diminuer le risque d'une réactivation de la maladie. Avant l'initiation du traitement par Fingolimod-Mepha Teva, un hémogramme complet récent (à savoir, après l'arrêt du traitement antérieur) doit être disponible afin de s'assurer que tous les effets immunitaires éventuels (à savoir, cytopénie) ont disparus.
• -On peut normalement commencer avec Fingolimod-Mepha directement après l'arrêt de l'interféron bêta, de l'acétate de glatiramère ou du fumarate de diméthyle.
• +On peut normalement commencer avec Fingolimod-Mepha Teva directement après l'arrêt de l'interféron bêta, de l'acétate de glatiramère ou du fumarate de diméthyle.
• -Du fait de la longue demi-vie d'élimination du natalizumab ou du tériflunomide, la prudence s'impose lors du passage à Fingolimod-Mepha suite à un de ces traitements compte tenu des effets immunitaires cumulatifs possibles. Il est recommandé de fixer le début du traitement par Fingolimod-Mepha après une évaluation soigneuse au cas par cas.
• +Du fait de la longue demi-vie d'élimination du natalizumab ou du tériflunomide, la prudence s'impose lors du passage de l'un de ces traitements à Fingolimod-Mepha Teva compte tenu des effets immunitaires cumulatifs possibles. Il est recommandé de fixer le début du traitement par Fingolimod-Mepha Teva après une évaluation soigneuse au cas par cas.
• -Sur la base des propriétés et de la durée de l'effet immunosuppresseur de l'alemtuzumab, qui sont décrites dans l'information professionnelle, la mise en place d'un traitement par Fingolimod-Mepha après alemtuzumab n'est pas recommandée à moins que les besoins d'un traitement par Fingolimod-Mepha dépassent clairement les risques pour le patient particulier.
• +Sur la base des propriétés et de la durée de l'effet immunosuppresseur de l'alemtuzumab, qui sont décrites dans l'information professionnelle, la mise en place d'un traitement par Fingolimod-Mepha Teva après alemtuzumab n'est pas recommandée à moins que les besoins d'un traitement par Fingolimod-Mepha Teva dépassent clairement les risques pour le patient particulier.
• -Après la mise sur le marché, des cas rares de lésions pseudo-tumorales en rapport avec des poussées de sclérose en plaques ont été signalés. En cas de poussées graves, un IRM doit être effectué afin d'exclure des lésions pseudo-tumorales. L'arrêt du traitement par Fingolimod-Mepha doit être examiné au cas par cas par le médecin en tenant compte des bénéfices et des risques pour le patient concerné.
• +Après la mise sur le marché, des cas rares de lésions pseudo-tumorales en rapport avec des poussées de sclérose en plaques ont été signalés. En cas de poussées graves, un IRM doit être effectué afin d'exclure des lésions pseudo-tumorales. L'arrêt du traitement par Fingolimod-Mepha Teva doit être examiné au cas par cas par le médecin en tenant compte des bénéfices et des risques pour le patient concerné.
• -Lorsque l'on décide d'arrêter le traitement par Fingolimod-Mepha, il faut tenir compte du fait que le fingolimod persiste dans le sang jusqu'à deux mois après la dernière dose, et qu'il exerce des effets pharmacodynamiques, telle une diminution du nombre de lymphocytes. Celui-ci se normalise généralement dans les 1-2 mois après la fin du traitement (voir «Pharmacocinétique»). La surveillance des infections doit être poursuivie pendant 2 mois et les patients doivent également faire part des signes d'infection pendant cette période. L'initiation d'autres traitements pendant cette période, implique une exposition simultanée au fingolimod. L'utilisation d'immunosuppresseurs juste après l'arrêt de Fingolimod-Mepha peut entraîner des effets cumulatifs sur le système immunitaire. La prudence est donc de mise (voir «Retour de l'activité de la maladie (Rebound) après l'arrêt du fingolimod»).
• +Lorsque l'on décide d'arrêter le traitement par Fingolimod-Mepha Teva, il faut tenir compte du fait que le fingolimod persiste dans le sang jusqu'à deux mois après la dernière dose, et qu'il exerce des effets pharmacodynamiques, telle une diminution du nombre de lymphocytes. Celui-ci se normalise généralement dans les 1-2 mois après la fin du traitement (voir «Pharmacocinétique»). La surveillance des infections doit être poursuivie pendant 2 mois et les patients doivent également faire part des signes d'infection pendant cette période. L'initiation d'autres traitements pendant cette période, implique une exposition simultanée au fingolimod. L'utilisation d'immunosuppresseurs juste après l'arrêt de Fingolimod-Mepha Teva peut entraîner des effets cumulatifs sur le système immunitaire. La prudence est donc de mise (voir également «Retour de l'activité de la maladie (Rebound) après l'arrêt du fingolimod»). De même, le contrôle des transaminases et de la bilirubine doit être poursuivi pendant au moins 2 mois après l'arrêt de fingolimod.
• -Fingolimod-Mepha est contre-indiqué pendant la grossesse, chez les femmes en âge de procréer sans contraception suffisante et pendant l'allaitement (voir «Contre-indications»). En raison du risque élevé potentiel pour le fœtus, les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant le début du traitement par Fingolimod-Mepha, et ce test doit être négatif. Une consultation médicale concernant le risque d'effets nocifs sur le fœtus en rapport avec le traitement doit avoir lieu. Pendant le traitement par Fingolimod-Mepha, les femmes ne doivent pas tomber enceintes. Une méthode contraceptive efficace doit être utilisée pendant le traitement et au cours des 2 mois suivant la fin du traitement. (voir «Contre-indications», «Grossesse, Allaitement», ainsi que la section ci-dessus: «Retour de l'activité de la maladie (Rebound) après l'arrêt du fingolimod»).
• +Fingolimod-Mepha Teva est contre-indiqué pendant la grossesse, chez les femmes en âge de procréer sans contraception suffisante et pendant l'allaitement (voir «Contre-indications»). En raison du risque élevé potentiel pour le fœtus, les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant le début du traitement par Fingolimod-Mepha Teva, et ce test doit être négatif. Une consultation médicale concernant le risque d'effets nocifs sur le fœtus en rapport avec le traitement doit avoir lieu. Pendant le traitement par Fingolimod-Mepha Teva, les femmes ne doivent pas tomber enceintes. Une méthode contraceptive efficace doit être utilisée pendant le traitement et au cours des 2 mois suivant la fin du traitement. (voir «Contre-indications», «Grossesse, Allaitement», ainsi que la section ci-dessus: «Retour de l'activité de la maladie (Rebound) après l'arrêt du fingolimod»).
• -Sur la base des données d'études in vitro, le fingolimod comme le phosphate de fingolimod ne devraient exercer aucune action inhibitrice sur la prise de médicaments utilisés simultanément et/ou sur les principes actifs biologiques transportés par les transporteurs d'anions organiques (OATP1B1, OATP1B3) ou les cotransporteurs du taurocholate de sodium (NTCP). En conséquence, on en conclut qu'à concentration thérapeutique aucune inhibition du flux des médicaments utilisés simultanément et/ou des principes actifs biologiques n'a lieu, qu'ils soient transportés par BCRP (Breast Cancer Resistant-Protein), BSEP (pompe d'exportation des sels biliaires) ou MRP2 (Multidrug Resistance-Associated-Protein 2) ou exportés par glycoprotéine P (P-gp).
• +Sur la base des données d'études in vitro, le fingolimod comme le phosphate de fingolimod ne devraient exercer aucune action inhibitrice sur la prise de médicaments utilisés simultanément et/ou sur les principes actifs biologiques transportés par les transporteurs d'anions organiques (OATP1B1, OATP1B3) ou les cotransporteurs du taurocholate de sodium (NTCP). En conséquence, on en conclut qu'à concentration thérapeutique aucune inhibition du flux des médicaments utilisés simultanément et/ou des principes actifs biologiques n'a lieu, qu'ils soient transportés par BCRP (Breast Cancer Resistant-Protein), BSEP (pompe d'exportation des sels biliaires) ou MRP2 (Multidrug Resistance-Associated-Protein 2) ou exportés par la glycoprotéine P (P-gp).
• -Lors de l'utilisation simultanée d'une dose unique de fingolimod et de phosphate de fingolimod et d'isoprotérénol ou d'atropine, aucune modification n'a été constatée. En conséquence, la pharmacocinétique des doses uniques de fingolimod et de phosphate de fingolimod demeure inchangée, de même que la pharmacocinétique à l'état d'équilibre de l'aténolol et du diltiazem lors de l'utilisation simultanée de ces deux médicaments et du fingolimod.
• +Lors de l'utilisation simultanée d'une dose unique de fingolimod, de phosphate de fingolimod et d'isoprotérénol ou d'atropine, aucune modification n'a été constatée. En conséquence, la pharmacocinétique des doses uniques de fingolimod et de phosphate de fingolimod demeure inchangée, de même que la pharmacocinétique à l'état d'équilibre de l'aténolol et du diltiazem lors de l'utilisation simultanée de ces deux médicaments et du fingolimod.
• -Le fingolimod abaisse le nombre de lymphocytes dans le sang par redistribution dans les organes lymphatiques secondaires; par conséquent, les valeurs de lymphocytes circulants en périphérie ne peuvent pas être utilisées pour évaluer le statut des sous-groupes lymphocytaires chez les patients traités par Fingolimod-Mepha.
• +Le fingolimod abaisse le nombre de lymphocytes dans le sang par redistribution dans les organes lymphatiques secondaires; par conséquent, les valeurs de lymphocytes circulants en périphérie ne peuvent pas être utilisées pour évaluer le statut des sous-groupes lymphocytaires chez les patients traités par Fingolimod-Mepha Teva.
• -Il ne faut pas administrer simultanément des traitements antinéoplasiques, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs (y compris les corticostéroïdes), en raison du risque d'effets additifs sur le système immunitaire (voir «Mises en garde et précautions»). Les décisions spécifiques quant à la posologie et la durée du traitement concomitant avec corticostéroïdes doivent s'appuyer sur une évaluation clinique. Lors des études cliniques de phase III, l'administration d'un traitement court par corticostéroïdes avec fingolimod (jusqu'à 5 jours selon le protocole d'étude) n'a entraîné aucune augmentation de la fréquence globale des infections en comparaison au placebo (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• -La prudence est recommandée lors d'une substitution thérapeutique chez un patient recevant un traitement qui exerce des effets prolongés sur le système immunitaire, comme le natalizumab, le tériflunomide ou la mitoxantrone, et qui passe à Fingolimod-Mepha (voir «Mises en garde et précautions, Traitement antérieur par des immunosuppresseurs ou des immunomodulateurs»).
• +Il ne faut pas administrer simultanément des traitements antinéoplasiques, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs (y compris les corticostéroïdes), en raison du risque d'effets additifs sur le système immunitaire (voir «Mises en garde et précautions»). Les décisions spécifiques quant à la posologie et la durée du traitement concomitant avec corticostéroïdes doivent s'appuyer sur une évaluation clinique. Lors des études cliniques de phase III, l'administration d'un traitement court par corticostéroïdes en concomitance avec le fingolimod (jusqu'à 5 jours selon le protocole d'étude) n'a entraîné aucune augmentation de la fréquence globale des infections en comparaison au placebo (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +La prudence est recommandée lors d'une substitution thérapeutique chez un patient recevant un traitement qui exerce des effets prolongés sur le système immunitaire, comme le natalizumab, le tériflunomide ou la mitoxantrone, et qui passe à Fingolimod-Mepha Teva (voir «Mises en garde et précautions, Traitement antérieur par des immunosuppresseurs ou des immunomodulateurs»).
• -En raison des effets additifs potentiels sur la fréquence cardiaque, il convient de renoncer à un traitement par Fingolimod-Mepha chez les patients recevant des bêtabloquants, des inhibiteurs des canaux calciques ralentissant la fréquence cardiaque (p.ex. vérapamil ou diltiazem) ou d'autres substances bradycardisantes (p.ex. ivabradine, digoxine, inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, pilocarpine). Si un traitement par Fingolimod-Mepha est envisagé, il convient de consulter un cardiologue au préalable pour évaluer la possibilité du passage à une substance sans effet bradycardisant. Les patients chez qui un tel changement de traitement n'est pas envisageable doivent bénéficier d'un ECG cardiaque en continu au moins pendant la nuit suivante (voir «Mises en garde et précautions» et «Posologie/Mode d'emploi»). Fingolimod-Mepha est contre-indiqué en cas de prise simultanée d'antiarythmiques de classe Ia ou III (voir «Contre-indications»).
• -L'efficacité des vaccins peut être diminuée pendant et jusqu'à deux mois après le traitement par Fingolimod-Mepha. L'utilisation de vaccins vivants atténués peut comporter un risque infectieux; elle est donc aussi à éviter au cours du traitement par Fingolimod-Mepha et jusqu'à 2 mois après l'arrêt du traitement par Fingolimod-Mepha (voir «Effets indésirables» et «Mises en garde et précautions»).
• -Effet de Fingolimod-Mepha sur d'autres médicaments
• +En raison des effets additifs potentiels sur la fréquence cardiaque, il convient de renoncer à un traitement par Fingolimod-Mepha Teva chez les patients recevant des bêtabloquants, des inhibiteurs des canaux calciques ralentissant la fréquence cardiaque (p.ex. vérapamil ou diltiazem) ou d'autres substances bradycardisantes (p.ex. ivabradine, digoxine, inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, pilocarpine). Si un traitement par Fingolimod-Mepha Teva est envisagé, il convient de consulter un cardiologue au préalable pour évaluer la possibilité du passage à une substance sans effet bradycardisant. Les patients chez qui un tel changement de traitement n'est pas envisageable doivent bénéficier d'un ECG cardiaque en continu au moins pendant la nuit suivante (voir «Mises en garde et précautions» et «Posologie/Mode d'emploi»). Fingolimod-Mepha Teva est contre-indiqué en cas de prise simultanée d'antiarythmiques de classe Ia ou III (voir «Contre-indications»).
• +L'efficacité des vaccins peut être diminuée pendant et jusqu'à deux mois après le traitement par Fingolimod-Mepha Teva. L'utilisation de vaccins vivants atténués peut comporter un risque infectieux; elle est donc aussi à éviter au cours du traitement par Fingolimod-Mepha Teva et jusqu'à 2 mois après l'arrêt du traitement par Fingolimod-Mepha Teva (voir «Effets indésirables» et «Mises en garde et précautions»).
• +Effet de Fingolimod-Mepha Teva sur d'autres médicaments
• -Le fingolimod est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer sans contraception suffisante (voir «Contre-indications»). Chez les femmes en âge de procréer, un résultat négatif du test de grossesse doit donc être disponible avant le début d'un traitement par Fingolimod-Mepha. Les femmes doivent être averties de la possibilité d'un risque grave pour l'enfant à naître et de la nécessité d'une contraception efficace pendant le traitement et au cours des 2 mois suivant la fin du traitement par Fingolimod-Mepha. Étant donné qu'il faut environ 2 mois après l'arrêt du traitement jusqu'à l'élimination de Fingolimod-Mepha du corps (voir «Mises en garde et précautions»), le potentiel de risque pour le fœtus peut perdurer. La contraception doit donc être poursuivie pendant cette période (voir «Contre-indications»).
• -Si le traitement par Fingolimod-Mepha est interrompu à cause d'une grossesse avérée ou prévue, voir les sections «Mises en garde et précautions» ainsi que les sous-sections «Retour de l'activité de la maladie (Rebound) après l'arrêt du fingolimod» et «Arrêt du traitement».
• +Le fingolimod est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer sans contraception suffisante (voir «Contre-indications»). Chez les femmes en âge de procréer, un résultat négatif du test de grossesse doit donc être disponible avant le début d'un traitement par Fingolimod-Mepha Teva. Les femmes doivent être averties de la possibilité d'un risque grave pour l'enfant à naître et de la nécessité d'une contraception efficace pendant le traitement et au cours des 2 mois suivant la fin du traitement par Fingolimod-Mepha Teva. Étant donné qu'il faut environ 2 mois après l'arrêt du traitement jusqu'à l'élimination de Fingolimod-Mepha Teva du corps (voir «Mises en garde et précautions»), le potentiel de risque pour le fœtus peut perdurer. La contraception doit donc être poursuivie pendant cette période (voir «Contre-indications»).
• +Si le traitement par Fingolimod-Mepha Teva est interrompu à cause d'une grossesse avérée ou prévue, voir les sections «Mises en garde et précautions» ainsi que les sous-sections «Retour de l'activité de la maladie (Rebound) après l'arrêt du fingolimod» et «Arrêt du traitement».
• -Pendant le traitement, les femmes ne doivent pas tomber enceinte et un moyen de contraception efficace doit être utilisé (voir «Contre-indications»). Si une femme tombe enceinte pendant la prise de Fingolimod-Mepha, Fingolimod-Mepha ne doit plus être pris.
• +Pendant le traitement, les femmes ne doivent pas tomber enceinte et un moyen de contraception efficace doit être utilisé (voir «Contre-indications»). Si une femme tombe enceinte pendant la prise de Fingolimod-Mepha Teva , Fingolimod-Mepha Teva ne doit plus être pris.
• -Les données disponibles pour l'utilisation chez les humains (données après la mise sur le marché et informations issues du registre des grossesses) indiquent que l'utilisation du fingolimod est liée à une augmentation de la prévalence d'anomalies congénitales graves par rapport à la population globale. Pendant le traitement, les femmes ne doivent pas tomber enceintes et l'utilisation d'une méthode contraceptive efficace est recommandée. Si une femme tombe enceinte pendant la prise de Fingolimod-Mepha, le traitement par Fingolimod-Mepha doit être arrêté. Les patientes doivent être averties des effets nocifs sur le fœtus et un examen de suivi médical doit être effectué (p.ex. échographie). La possibilité d'une exacerbation grave de la maladie doit également être prise en compte lorsque les patientes arrêtent le traitement par Fingolimod-Mepha en raison d'une grossesse ou d'une grossesse prévue. Les patientes concernées doivent demander conseil au médecin traitant concernant les possibilités de traitements alternatifs (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les données disponibles pour l'utilisation chez les humains (données après la mise sur le marché et informations issues du registre des grossesses) indiquent que l'utilisation du fingolimod est liée à une augmentation de la prévalence d'anomalies congénitales graves par rapport à la population globale. Pendant le traitement, les femmes ne doivent pas tomber enceintes et l'utilisation d'une méthode contraceptive efficace est recommandée. Si une femme tombe enceinte pendant la prise de Fingolimod-Mepha Teva, le traitement par Fingolimod-Mepha Teva doit être arrêté. Les patientes doivent être averties des effets nocifs sur le fœtus et un examen de suivi médical doit être effectué (p.ex. échographie). La possibilité d'une exacerbation grave de la maladie doit également être prise en compte lorsque les patientes arrêtent le traitement par Fingolimod-Mepha Teva en raison d'une grossesse ou d'une grossesse prévue. Les patientes concernées doivent demander conseil au médecin traitant concernant les possibilités de traitements alternatifs (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Dans plus de 600 cas prospectifs de grossesses avec des naissances vivantes, des mort-nés ou des avortements en raison d'une anomalie fœtale suite à une exposition maternelle au fingolimod pendant la grossesse qui ont été signalés après la mise sur le marché, la proportion de malformations congénitales graves était de 5%. La prévalence de malformations congénitales graves observée dans la population générale est comprise entre 2 et 4%. Le schéma des malformations rapportées en rapport avec Fingolimod-Mepha est comparable à celui de la population globale. Les malformations les plus fréquentes sont:
• -·affections cardiaques congénitales telles que des anomalies du septum auriculaire et ventriculaire, la tétralogie de Fallot;
• -·anomalies rénales;
• -·anomalies de l'appareil locomoteur.
• -Il n'existe aucune indication d'une accumulation d'anomalies de naissance spécifiques avec Fingolimod-Mepha.
• +Dans plus de 600 cas prospectifs de grossesses avec des naissances vivantes, des mort-nés ou des avortements en raison d'une anomalie fœtale suite à une exposition maternelle au fingolimod pendant la grossesse qui ont été signalés après la mise sur le marché, la proportion de malformations congénitales graves était de 5%. La prévalence de malformations congénitales graves observée dans la population générale est comprise entre 2 et 4%. Le schéma des malformations rapportées en rapport avec Fingolimod-Mepha Teva est comparable à celui de la population globale. Les malformations les plus fréquentes sont:
• +·des affections cardiaques congénitales telles que des anomalies du septum auriculaire et ventriculaire, la tétralogie de Fallot;
• +·des anomalies rénales;
• +·des anomalies de l'appareil locomoteur.
• +Il n'existe aucune indication d'une accumulation d'anomalies de naissance spécifiques avec Fingolimod-Mepha Teva.
• -Le fingolimod est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir «Contre-indications»). Le fingolimod passe dans le lait des animaux traités pendant la lactation. Il n'existe aucune donnée sur les effets du fingolimod sur les enfants allaités ou sur la production de lait. Étant donné que de nombreuses substances actives passent dans le lait maternel et en raison de la possibilité de réactions médicamenteuses indésirables graves pour l'enfant allaité, consécutives à l'exposition au fingolimod, les femmes traitées par le Fingolimod-Mepha ne doivent pas allaiter.
• +Le fingolimod est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir «Contre-indications»). Le fingolimod passe dans le lait des animaux traités pendant la lactation. Il n'existe aucune donnée sur les effets du fingolimod sur les enfants allaités ou sur la production de lait. Étant donné que de nombreuses substances actives passent dans le lait maternel et en raison de la possibilité de réactions médicamenteuses indésirables graves pour l'enfant allaité, consécutives à l'exposition au fingolimod, les femmes traitées par le Fingolimod-Mepha Teva ne doivent pas allaiter.
• -Chez les femmes en âge de procréer, une éventuelle grossesse doit être vérifiée avant le début du traitement par Fingolimod-Mepha.
• +Chez les femmes en âge de procréer, une éventuelle grossesse doit être vérifiée avant le début du traitement par Fingolimod-Mepha Teva.
• -Fingolimod-Mepha n'a aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.
• +Fingolimod-Mepha Teva n'a aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.
• -La population qui a servi à caractériser le profil de sécurité du fingolimod provenait de deux études cliniques de phase III contrôlées contre placebo et d'une étude clinique de phase III activement contrôlée avec des patients atteints de sclérose en plaques évoluant par poussées et rémissions. Elle comptait au total 2'431 patients traités par fingolimod (dose de 0.5 ou 1.25 mg). L'étude D2301 (FREEDOMS) est une étude clinique d'une durée de 2 ans contrôlée contre placebo portant sur 854 patients atteints de sclérose en plaques, qui recevaient du fingolimod (groupe placebo: 418 patients). L'étude D2309 (FREEDOMS II) est une étude clinique sur 2 ans, contrôlée contre placebo, incluant 728 patients présentant une sclérose en plaques et traités avec fingolimod (placebo: 355). Sur la base des données agrégées issues de ces deux études, les réactions indésirables les plus graves observées après le début du traitement à la dose thérapeutique recommandée de 0.5 mg étaient: infections, œdème maculaire et blocs auriculoventriculaires transitoires. Les réactions indésirables les plus fréquentes (incidence ≥10%) lors de la prise de 0.5 mg étaient: céphalées élévation des enzymes hépatiques, diarrhées, toux, grippe, sinusite et douleurs dorsales. L'événement indésirable le plus fréquent - apparu lors de la prise de 0.5 mg de fingolimod avec une incidence de 1%, - et qui a mené à l'interruption du traitement était l'élévation du taux d'ALAT (2.2%).
• -Les effets indésirables de l'étude D2302 (TRANSFORMS), - une étude activement contrôlée d'une durée de 1 an, dans laquelle on a comparé 849 patients atteints de sclérose en plaques traités par du fingolimod ou par de l'interféron bêta-1a, la molécule servant à la comparaison - étaient globalement similaires à ceux des études contrôlées contre placebo, si l'on tient compte des durées différentes des deux études.
• +La population qui a servi à caractériser le profil de sécurité du fingolimod provenait de deux études cliniques de phase III contrôlées contre placebo et d'une étude clinique de phase III activement contrôlée avec des patients atteints de sclérose en plaques évoluant par poussées et rémissions. Elle comptait au total 2'431 patients traités par fingolimod (dose de 0.5 ou 1.25 mg). L'étude D2301 (FREEDOMS) était une étude clinique d'une durée de 2 ans contrôlée contre placebo portant sur 854 patients atteints de sclérose en plaques, qui recevaient du fingolimod (groupe placebo: 418 patients). L'étude D2309 (FREEDOMS II) était une étude clinique sur 2 ans, contrôlée contre placebo, incluant 728 patients présentant une sclérose en plaques et traités avec fingolimod (placebo: 355). Sur la base des données agrégées issues de ces deux études, les réactions indésirables les plus graves observées après le début du traitement à la dose thérapeutique recommandée de 0.5 mg étaient: infections, œdème maculaire et blocs auriculoventriculaires transitoires. Les réactions indésirables les plus fréquentes (incidence ≥10%) lors de la prise de 0.5 mg étaient: céphalées élévation des enzymes hépatiques, diarrhées, toux, grippe, sinusite et douleurs dorsales. L'événement indésirable le plus fréquent - apparu lors de la prise de 0.5 mg de fingolimod avec une incidence de 1%, - et qui a mené à l'interruption du traitement était l'élévation du taux d'ALAT (2.2%).
• +Les effets indésirables de l'étude D2302 (TRANSFORMS), - une étude activement contrôlée d'une durée de 1 an, dans laquelle on a comparé 849 patients atteints de sclérose en plaques ont été traités par du fingolimod ou par de l'interféron bêta-1a, la molécule servant à la comparaison - étaient globalement similaires à ceux des études contrôlées contre placebo, si l'on tient compte des durées différentes des deux études.
• -Les effets indésirables sont répertoriés suivant les classes d'organes de MedDRA. Les fréquences sont définies de la manière suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés selon un ordre de gravité décroissante.
• +Les effets indésirables sont répertoriés par classe de système d'organes de la classification MedDRA. Les fréquences sont définies de la manière suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés selon un ordre de gravité décroissante.
• -Occasionnels: convulsion.
• +Occasionnels: convulsions.
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -* Non rapporté dans les études FREEDOMS, FREEDOMS II et TRANSFORMS. La catégorie de fréquence se base sur l'incidence observée sur les quelques 10'000 patients sous fingolimod dans toutes les études cliniques.
• +*Non rapporté dans les études FREEDOMS, FREEDOMS II et TRANSFORMS. La catégorie de fréquence se base sur l'incidence observée sur les quelques 10'000 patients sous fingolimod dans toutes les études cliniques.
• +Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).
• +Infections, notamment méningite/encéphalite due à un virus du groupe Herpès (en particulier virus varicelle-zona (VZV) et virus herpès simplex (VHS)).
• +
• -Exacerbation grave de la maladie après l'arrêt de Fingolimod-Mepha (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Exacerbation grave de la maladie après l'arrêt de Fingolimod-Mepha Teva (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Affections hépatobiliaires
• +Atteinte hépatique jusqu'à insuffisance hépatique nécessitant une greffe.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Dans les études cliniques sur la sclérose en plaques (SEP), la fréquence totale des infections (65.1%) sous traitement de 0.5 mg de fingolimod était semblable à celle rapportée sous traitement par placebo. Les bronchites, le zona et la pneumonie étaient toutefois plus fréquents chez les patients traités par le fingolimod. Les infections graves se sont déclarées dans le groupe traité avec 0.5 mg de fingolimod selon une fréquence de 1.6% et dans le groupe sous placebo selon une fréquence de 1.4%.
• -Très rarement, on a constaté, dans le cadre d'un traitement concomitant de longue durée avec corticostéroïdes (plus de 5 jours) contre les poussées de SEP, des infections par VZV mortelles, mais aucun lien de causalité n'a toutefois été mis en évidence entre le traitement concomitant et l'issue fatale. Lors des études cliniques de phase III, l'administration d'un traitement court par corticostéroïdes avec fingolimod (jusqu'à 5 jours selon le protocole d'étude) n'a entraîné aucune augmentation de la fréquence globale des infections en comparaison au placebo (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Très rarement on a constaté d'autres infections létales par le virus de l'herpès. Aucun lien de causalité avec le fingolimod n'a été mis en évidence.
• -Des infections par le papillomavirus humain (HPV), y compris des papillomes, une dysplasie, des verrues et des maladies cancéreuses liées au HPV ont été signalées pendant le traitement par le fingolimod après la mise sur le marché (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Depuis le lancement sur le marché, des cas d'infections avec des agents pathogènes opportunistes, entre autres viraux (p.ex. virus varicelle-zona, virus JC qui provoque la LEMP, HSV), fongiques (p.ex. cryptococciques y compris méningite à Cryptococcus) ou bactériens (p.ex. mycobactéries atypiques) ont été signalés (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans les études cliniques sur la sclérose en plaques (SEP), la fréquence totale des infections (65.1%) sous traitement par 0.5 mg de fingolimod était semblable à celle rapportée sous placebo. Les bronchites, zonas et pneumonies étaient toutefois plus fréquents chez les patients traités par le fingolimod. Les infections graves se sont déclarées dans le groupe traité avec 0.5 mg de fingolimod selon une fréquence de 1.6% et dans le groupe sous placebo selon une fréquence de 1.4%.
• +Lors des études cliniques de phase III, l'administration d'un traitement court par corticostéroïdes en concomitance avec le fingolimod (jusqu'à 5 jours selon le protocole d'étude) n'a entraîné aucune augmentation de la fréquence globale des infections en comparaison au placebo (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Des infections par le papillomavirus humain (HPV), y compris des papillomes, des dysplasies, des verrues et des maladies cancéreuses liées au HPV ont été signalées pendant le traitement par le fingolimod après la mise sur le marché (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Depuis le lancement sur le marché, des cas d'infections avec des agents pathogènes opportunistes avec issue parfois mortelle ont été rapportés. Outre les infections virales (p.ex. LEMP par le virus JC, méningite/encéphalite par les virus du groupe Herpès (entre autres, virus herpès simplex (VHS) et virus varicelle-zona (VZV), sarcome de Kaposi par le virus herpès humain de type 8 (VHH-8)), des infections mycosiques (p.ex. méningite/encéphalite à Cryptococcus) ou bactériennes (p.ex. mycobactéries atypiques), ont été signalées (voir «Mises en garde et précautions»).
• -L'introduction d'un traitement par Fingolimod-Mepha induit un ralentissement passager de la fréquence cardiaque et peut en outre s'accompagner d'un ralentissement de la conduction auriculoventriculaire (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacodynamique»).
• +L'introduction d'un traitement par Fingolimod-Mepha Teva induit un ralentissement passager de la fréquence cardiaque et peut en outre s'accompagner d'un ralentissement de la conduction auriculoventriculaire (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacodynamique»).
• -Dans les études cliniques, un bloc auriculoventriculaire du premier degré (allongement de l'intervalle PR sur l'électrocardiogramme) est apparu après l'introduction du traitement chez 4.7% des patients qui recevaient 0.5 mg de fingolimod, chez 2.8% des patients qui recevaient de l'interféron bêta-1a par voie intramusculaire et chez 1.6% des patients du groupe placebo. Un bloc AV du deuxième degré a été constaté chez moins de 0.2% des patients traités par 0.5 mg de fingolimod. Depuis la commercialisation du fingolimod, des cas isolés de blocs AV complets transitoires ayant régressé spontanément ont été signalés au cours de la phase d'observation de six heures après la prise de fingolimod. Les anomalies de conductions rapportées dans les études cliniques et dans le cadre du suivi post-marketing étaient généralement transitoires, asymptomatiques et disparaissaient dans les 24 heures suivant le début du traitement. Chez la plupart des patients, aucune intervention médicale n'a été nécessaire, mais un patient ayant reçu la dose de 0.5 mg dans l'étude clinique a été traité par de l'isoprénaline en raison d'un bloc auriculoventriculaire du deuxième degré de type Mobitz I asymptomatique.
• +Dans les études cliniques, un bloc auriculoventriculaire du premier degré (allongement de l'intervalle PR sur l'électrocardiogramme) est apparu après l'introduction du traitement chez 4.7% des patients qui recevaient 0.5 mg de fingolimod, chez 2.8% des patients qui recevaient de l'interféron bêta-1a par voie intramusculaire et chez 1.6% des patients du groupe placebo. Un bloc AV du deuxième degré a été constaté chez moins de 0.2% des patients traités par 0.5 mg de fingolimod. Depuis la commercialisation du fingolimod, des cas isolés de blocs AV complets transitoires ayant régressé spontanément ont été signalés au cours de la phase d'observation de six heures après la prise de fingolimod. Les anomalies de conduction rapportées dans les études cliniques et dans le cadre du suivi post-marketing étaient généralement transitoires, asymptomatiques et disparaissaient dans les 24 heures suivant le début du traitement. Chez la plupart des patients, aucune intervention médicale n'a été nécessaire, mais un patient ayant reçu la dose de 0.5 mg dans l'étude clinique a été traité par de l'isoprénaline en raison d'un bloc auriculoventriculaire du deuxième degré de type Mobitz I asymptomatique.
• -Chez les patients présentant une sclérose en plaques et traités par fingolimod, des augmentations des enzymes hépatiques, principalement de l'alanine aminotransaminase (ALAT), ont été constatées. Dans les études cliniques sur la sclérose en plaques, respectivement 8.0% et 1.8% des patients traités par 0.5 mg de fingolimod ont développé une élévation asymptomatique des taux sériques de l'ALAT d'au moins 3 fois et d'au moins 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Dans la plupart des cas ces élévations ont été observées dans les 6 à 9 mois après le début du traitement par fingolimod. Après l'arrêt du fingolimod le taux sérique de l'ALAT a rejoint les valeurs normales en l'espace d'environ 2 mois. Chez un petit nombre de patients - c.-à-d. 10 patients recevant 1.25 mg de fingolimod, et 2 patients recevant 0.5 mg de fingolimod - dont les transaminases hépatiques étaient élevées à ≥5x LSN et qui poursuivaient le traitement par fingolimod, le retour à des valeurs normales a duré environ 5 mois (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients présentant une sclérose en plaques et traités par fingolimod, des augmentations des enzymes hépatiques, principalement de l'alanine aminotransaminase (ALAT), ont été constatées. Dans les études cliniques sur la sclérose en plaques, respectivement 8.0% et 1.8% des patients traités par 0.5 mg de fingolimod ont développé une élévation asymptomatique des taux sériques de l'ALAT d'au moins 3 fois et d'au moins 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Dans la plupart des cas ces élévations ont été observées dans les 6 à 9 mois après le début du traitement par fingolimod. Après l'arrêt du fingolimod le taux sérique de l'ALAT a rejoint les valeurs normales en l'espace d'environ 2 mois. Chez un petit nombre de patients - c.-à-d. 10 patients recevant 1.25 mg de fingolimod, et 2 patients recevant 0.5 mg de fingolimod - dont les transaminases hépatiques étaient élevées à ≥5x LSN et qui poursuivaient le traitement par fingolimod, le retour à des valeurs normales a duré environ 5 mois.
• +De même, après la mise sur le marché, des atteintes hépatiques cliniquement significatives ont été observées chez les patients traités par fingolimod (voir «Mises en garde et précautions»). Les signes d'une atteinte hépatique, notamment une nette élévation des transaminases sériques et une élévation de la bilirubine totale, sont apparus dans certains cas déjà 10 jours après la première dose, mais également après une utilisation plus longue. Des cas d'insuffisance hépatique aiguë nécessitant une greffe de foie ont également été rapportés.
• -Dans les données combinées des deux études cliniques contrôlées par placebo, des carcinomes basocellulaires sont survenus chez 14 participants sur 783 (1.8%) sous le fingolimod 0.5 mg et chez 5 participants sur 773 (0.6%) sous placebo. Par ailleurs, d'autres cas de néoplasies cutanées malignes (p.ex. mélanomes) sont survenus chez des patients qui avaient pris du fingolimod au cours d'études cliniques et après la mise sur le marché. Des examens dermatologiques réguliers doivent être effectués chez les patients à risque de néoplasies cutanées malignes avant le début du traitement par fingolimod, puis régulièrement par la suite.
• +Dans les données combinées des deux études cliniques contrôlées par placebo, des carcinomes basocellulaires sont survenus chez 14 participants sur 783 (1.8%) sous le fingolimod 0.5 mg et chez 5 participants sur 773 (0.6%) sous placebo. Par ailleurs, d'autres cas de néoplasies cutanées malignes (p.ex. mélanomes, sarcome de Kaposi) sont survenus chez des patients qui avaient pris du fingolimod au cours d'études cliniques et après la mise sur le marché. Des examens dermatologiques réguliers doivent être effectués chez les patients à risque de néoplasies cutanées malignes avant le début du traitement par fingolimod, puis régulièrement par la suite.
• -En cas de surdosage de Fingolimod-Mepha, il est important de surveiller aussi les symptômes de bradycardie/-arythmie. Si le surdosage est survenu au début du traitement, il est important de surveiller les patients au moins durant les six premières heures au moyen d'un ECG en continu (en temps réel) et d'effectuer des mesures de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle toutes les heures, les mêmes mesures que lors de la surveillance après la dose initiale étant indiquées (voir «Tableau 1: Surveillance après la première prise de Fingolimod-Mepha», rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +En cas de surdosage de Fingolimod-Mepha Teva, il est important de surveiller aussi les symptômes de bradycardie/-arythmie. Si le surdosage est survenu au début du traitement, il est important de surveiller les patients au moins durant les six premières heures au moyen d'un ECG en continu (en temps réel) et d'effectuer des mesures de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle toutes les heures, les mêmes mesures que lors de la surveillance après la dose initiale étant indiquées (voir «Tableau 1: Surveillance après la première prise de Fingolimod-Mepha Teva», rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Dans une étude approfondie sur l'intervalle QT avec des doses de 1.25 ou 2.5 mg de fingolimod à l'état d'équilibre, alors que l'effet chronotrope négatif du fingolimod était encore présent, le traitement par le fingolimod a provoqué un allongement du QTcI avec une limite supérieure de l'IC à 90% de ≤13.0 ms. Il n'y avait pas de relation dose-effet ou exposition-effet entre le fingolimod et un allongement du QTcI. De même il n'y avait aucun signal cohérent en faveur d'une incidence plus élevée d'échappement du QTcI, ni absolue ni sous forme de modification par rapport à la valeur initiale, en relation avec un traitement par le fingolimod. Dans l'étude 1, des allongements du QTcF compris entre 30 et 60 msec sont cependant survenus chez 6.6% (placebo: 2.4%) des patients au cours de la première administration de 0.5 mg de fingolimod et chez 13.9% (placebo: 6.7%) des patients lors d'administrations ultérieures. La pertinence clinique est inconnue.
• +Dans une étude approfondie sur l'intervalle QT avec des doses de 1.25 ou 2.5 mg de fingolimod à l'état d'équilibre, alors que l'effet chronotrope négatif du fingolimod était encore présent, le traitement par le fingolimod a provoqué un allongement du QTcI avec une limite supérieure de l'IC à 90% de ≤13.0 ms. Il n'y avait pas de relation dose-effet ou exposition-effet entre le fingolimod et un allongement du QTcI. De même il n'y avait aucun signal cohérent en faveur d'une incidence plus élevée d'échappement du QTcI, ni absolue ni sous forme de modification par rapport à la valeur initiale, en relation avec un traitement par le fingolimod. Dans l'étude 1, des allongements du QTcF compris entre 30 et 60 ms sont cependant survenus chez 6.6% (placebo: 2.4%) des patients lors de la première administration de 0.5 mg de fingolimod et chez 13.9% (placebo: 6.7%) des patients lors d'administrations ultérieures. La pertinence clinique est inconnue.
• -Le taux annualisé de poussées (ARR=annualized relapse rate) était significativement plus bas du point de vue statistique chez les patients traités par fingolimod que dans le groupe placebo. Le critère d'évaluation secondaire le plus important était le temps écoulé jusqu'à une progression du handicap persistante pendant 3 mois. La progression est mesurée à l'aide d'une élévation du score EDSS par rapport à la valeur de départ d'au moins 1 point (chez les patients dont la valeur EDSS de départ était de 5.5, au moyen d'une élévation d'au moins 0.5 point), qui persistait pendant au moins 3 mois. L'intervalle jusqu'à l'apparition d'une progression du handicap persistante sur 3 mois était significativement allongé du point de vue statistique lors du traitement par fingolimod en comparaison au traitement par placebo. À aucun moment une différence statistiquement significative entre la dose de 0.5 mg et la dose de 1.25 mg n'a été noté.
• +Le taux annualisé de poussées (ARR=annualized relapse rate) était significativement plus bas du point de vue statistique chez les patients traités par fingolimod que dans le groupe placebo. Le critère d'évaluation secondaire le plus important était le temps écoulé jusqu'à une progression du handicap persistante pendant 3 mois. La progression était mesurée à l'aide d'une élévation du score EDSS par rapport à la valeur de départ d'au moins 1 point (chez les patients dont la valeur EDSS de départ était de 5.5, au moyen d'une élévation d'au moins 0.5 point), qui persistait pendant au moins 3 mois. L'intervalle jusqu'à l'apparition d'une progression du handicap persistante sur 3 mois était significativement allongé du point de vue statistique lors du traitement par fingolimod en comparaison au traitement par placebo. À aucun moment une différence statistiquement significative entre la dose de 0.5 mg et la dose de 1.25 mg n'a été noté.
• -Critère d'évaluation IRM
• +Critères d'évaluation IRM
• -Pourcentage de modification du volume cérébral n=266 n=249
• +Pourcentage de modification du volume cérébral (en %) n=266 n=249
• -Aucune différence statistiquement significative n'a été constatée entre les doses à 0.5 mg et à 1.25 mg pour aucun des critères d'évaluation.
• +Aucune différence statistiquement significative n'a été constatée entre les doses de 0.5 mg et de 1.25 mg pour aucun des critères d'évaluation.
• -Critère d'évaluation IRM
• +Critères d'évaluation IRM
• -Toutes les analyses des critères d'évaluation cliniques ont été effectuées dans la population Intent-to-Treat (ITT). Les données évaluables ont été utilisées pour les analyses de l'IRM.
• +Toutes les analyses des critères d'évaluation cliniques ont été effectuées dans la population Intentto-Treat (ITT). Les données évaluables ont été utilisées pour les analyses de l'IRM.
• -Les patients qui ont participé à l'étude TRANSFORMS (D2302) se sont vus offrir la possibilité de participer à une étude de prolongation en aveugle (D2301E1). Au total 1'030 patients de l'étude principale traités par le fingolimod ont été sélectionnés (n=357 ont poursuivi le traitement à la dose de 0.5 mg, 330 suivaient le traitement à la dose de 1.25 mg, 167 sont passés de l'interféron bêta-1a à la dose de 0.5 mg et 176 sont passés de l'interféron bêta-1a à la dose de 1.25 mg). On disposait de données de suivi pour un total de 882 de ces patients (85.9%) sur au moins 12 mois pour la phase de prolongation.
• -Au mois 12 de l'étude de prolongation, chez les patients qui faisaient partie du groupe sous interféron bêta-1a IM dans l'étude principale et qui sont passés à la dose de 0.5 mg de fingolimod, l'ARR avait relativement diminué de 30% (ARR 0.70, p=0.06). Chez les patients qui étaient déjà traités par 0.5 mg de fingolimod dans l'étude principale, l'ARR est resté bas pendant toute l'étude principale et la phase de prolongation (ARR=0.18 jusqu'au mois 24).
• +Les patients qui ont participé à l'étude TRANSFORMS (D2302) se sont vus offrir la possibilité de participer à une étude de prolongation en aveugle (D2302E1). Au total 1'030 patients de l'étude principale traités par le fingolimod ont été sélectionnés (n=357 ont poursuivi le traitement à la dose de 0.5 mg, 330 ont poursuivi le traitement à la dose de 1.25 mg, 167 sont passés de l'interféron bêta-1a à la dose de 0.5 mg et 176 sont passés de l'interféron bêta-1a à la dose de 1.25 mg). On disposait de données de suivi pour un total de 882 de ces patients (85.9%) sur au moins 12 mois pour la phase de prolongation.
• +Au mois 12 de l'étude de prolongation, chez les patients qui faisaient partie du groupe sous interféron bêta-1a i.m. dans l'étude principale et qui sont passés à la dose de 0.5 mg de fingolimod, l'ARR avait relativement diminué de 30% (ARR 0.70, p=0.06). Chez les patients qui étaient déjà traités par 0.5 mg de fingolimod dans l'étude principale, l'ARR est resté bas pendant toute l'étude principale et la phase de prolongation (ARR=0.18 jusqu'au mois 24).
• -Dans l'ensemble, les résultats des études D2301 (FREEDOMS) et D2302 (TRANSFORMS) ont montré une réduction homogène du taux annualisé de poussées par rapport à la préparation utilisée pour la comparaison, dans les sous-groupes définis en fonction du poids, de l'âge, du traitement antérieur de la SEP, de l'activité de la maladie ou du degré de handicap au niveau initial.
• +Dans l'ensemble, les résultats des études D2301 (FREEDOMS) et D2302 (TRANSFORMS) ont montré une réduction homogène du taux annualisé de poussées par rapport à la préparation utilisée pour la comparaison, dans les sous-groupes définis en fonction du sexe, de l'âge, du traitement antérieur de la SEP, de l'activité de la maladie ou du degré de handicap initial.
• -La prise de nourriture ne modifie ni la Cmax ni la valeur d'exposition (AUC) du fingolimod. Fingolimod-Mepha peut donc être pris indépendamment des repas (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les concentrations sanguines à l'état d'équilibre sont atteintes en 1 à 2 mois lors d'une administration quotidienne unique et sont environ 10 fois plus élevée que la dose initiale.
• +La prise de nourriture ne modifie ni la Cmax ni la valeur d'exposition (AUC) du fingolimod. Fingolimod-Mepha Teva peut donc être pris indépendamment des repas (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les concentrations sanguines à l'état d'équilibre sont atteintes en 1 à 2 mois lors d'une administration quotidienne unique et sont environ 10 fois plus élevée qu'après la dose initiale.
• -Chez l'homme, il existe trois voies principales de biotransformation du fingolimod: par phosphorylation réversible stéréosélective en énantiomère (S) du phosphate de fingolimod, pharmacologiquement actif; par biotransformation oxydative, principalement catalysée par le CYP4F2 et éventuellement par d'autres isoenzymes du CYP4F, et ensuite dégradation par bêta-oxydation en métabolites inactifs et finalement par formation d'analogues de céramides apolaires du fingolimod pharmacologiquement inactifs.
• +Chez l'homme, il existe trois voies principales de biotransformation du fingolimod: par phosphorylation réversible stéréosélective en énantiomère (S) du phosphate de fingolimod, pharmacologiquement actif; par biotransformation oxydative, principalement catalysée par le CYP4F2 et éventuellement par d'autres isoenzymes du CYP4F, et ensuite dégradation par bêtaoxydation en métabolites inactifs et finalement par formation d'analogues de céramides apolaires du fingolimod pharmacologiquement inactifs.
• -En cas d'insuffisance rénale grave, la Cmax et l'AUC du fingolimod augmentent de 32% et 43% et la Cmax et l'AUC du phosphate de fingolimod de 25% et 14%. La demi-vie apparente d'élimination des deux analytes reste inchangée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, aucune adaptation de la posologie de Fingolimod-Mepha n'est nécessaire.
• +En cas d'insuffisance rénale grave, la Cmax et l'AUC du fingolimod augmentent de 32% et 43% et la Cmax et l'AUC du phosphate de fingolimod de 25% et 14%. La demi-vie apparente d'élimination des deux analytes reste inchangée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, aucune adaptation de la posologie de Fingolimod-Mepha Teva n'est nécessaire.
• -La sécurité et l'efficacité de Fingolimod-Mepha n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Fingolimod-Mepha n'est pas indiqué pour une utilisation chez les patients pédiatriques.
• +La sécurité et l'efficacité de Fingolimod-Mepha Teva n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Fingolimod-Mepha Teva n'est pas indiqué pour une utilisation chez les patients pédiatriques.
• -Jusqu'aux doses les plus élevées testées (10 mg/kg), le fingolimod avait (en prenant comme point de départ la valeur d'AUC de l'exposition systémique chez l'être humain à des doses de 0.5 mg, cette valeur correspond à environ 150 fois la limite supérieure) aucun effet sur la mobilité/le nombre des spermatozoïdes ni sur la fertilité du rat mâle ou femelle.
• -Le fingolimod était tératogène lors de l'administration d'une dose de 0.1 mg/kg ou supérieure chez le rat. Parmi les malformations viscérales les plus fréquentes chez le fœtus, on comptait la persistance du tronc artériel, et une communication interventriculaire. À des doses de 1 mg/kg ou supérieures, une augmentation de la fréquence de la perte des fœtus après implantation a été observée. À des doses de 3 mg/kg on a constaté une baisse du nombre de fœtus viables. Le fingolimod n'était pas tératogène chez le lapin, alors qu'à des doses de 1.5 mg/kg et supérieures, on observait une augmentation de la mortalité embryo-fœtale, ainsi qu'à 5 mg/kg une baisse du nombre de fœtus viables et un retard de croissance fœtale.
• +Jusqu'aux doses les plus élevées testées (10 mg/kg), le fingolimod n'avait (en prenant comme point de départ la valeur d'AUC de l'exposition systémique chez l'être humain à des doses de 0.5 mg, cette valeur correspondant à environ 150 fois la limite supérieure) aucun effet sur la mobilité/le nombre des spermatozoïdes ni sur la fertilité du rat mâle ou femelle.
• +Le fingolimod était tératogène lors de l'administration d'une dose de 0.1 mg/kg ou supérieure chez le rat. Parmi les malformations viscérales les plus fréquentes chez le fœtus, on comptait la persistance du tronc artériel et une communication interventriculaire. À des doses de 1 mg/kg ou supérieures, une augmentation de la fréquence de la perte des fœtus après implantation a été observée. À des doses de 3 mg/kg on a constaté une baisse du nombre de fœtus viables. Le fingolimod n'était pas tératogène chez le lapin, alors qu'à des doses de 1.5 mg/kg et supérieures, on observait une augmentation de la mortalité embryo-fœtale, ainsi qu'à 5 mg/kg une baisse du nombre de fœtus viables et un retard de croissance fœtale.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Novembre 2020
• -Numéro de version interne: 2.1
• +Octobre 2021.
• +Numéro de version interne: 4.1