• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Calcifediol als Calcifediol-Monohydrat
• -Hilfsstoffe
• -3.944 mg Ethanol pro Weichkapsel, Natriummonohydrogenphosphat (entsprechend 0.3 mg Natrium pro Weichkapsel), Lösung von partiell dehydratisiertem Sorbitol (entsprechend 18 mg Sorbitol pro Weichkapsel), Hartparaffin, Glycerolmonostearat 40-55, dickflüssiges Paraffin, Hypromellose, Macrogolglycerollaurate, Butylhydroxytoluol, Hydroxypropylstärke, Carrageen, Brillantblau FCF, Titandioxid, gereinigtes Wasser, Isopropylalkohol, Propylenglykol
• +Composition
• +Principes actifs
• +Calcifédiol sous la forme de calcifédiol monohydraté
• +Excipients
• +3.944 mg d’éthanol par capsule molle, phosphate disodique (correspondant à 0.3 mg de sodium par capsule molle), sorbitol liquide partiellement déshydraté (correspondant à 18 mg de sorbitol par capsule molle), paraffine solide, monostéarate de glycérol 40-55, paraffine liquide, hypromellose, macrogolglycérides lauriques, butylhydroxytoluène, amidon hydroxypropylé, carraghénane, bleu brillant FCF, dioxyde de titane, eau purifiée, alcool isopropylique, propylèneglycol
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Rayaldee ist zur Behandlung von sekundärem Hyperparathyreoidismus (SHPT) bei Erwachsenen mit chronischer Niereninsuffizienz (CKD) im Stadium 3 oder 4 und 25-Hydroxyvitamin-D-Serumwerten <30 ng/ml indiziert.
• -Dosierung/Anwendung
• -Rayaldee wird einmal täglich mit einer Anfangsdosis von 30 µg vor dem Schlafengehen eingenommen.
• -Vor der Einleitung der Behandlung sollte das Serumkalzium unter 2.45 mmol/L (9,8 mg/dl) und das Serumphosphat unter 1.78 mmol/L (5,5 mg/dl) liegen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Dosisanpassung/Titration
• -Nach ungefähr 3 Monaten sollte die Dosis auf 60 µg zur einmal täglichen Einnahme vor dem Schlafengehen erhöht werden, wenn das intakte Parathormon (PTH) über dem gewünschten therapeutischen Bereich bleibt. Vor der Titrierung auf eine höhere Dosis sollte das Serumkalzium unter 2.45 mmol/L (9,8 mg/dl), das Serumphosphat unter 1.78 mmol/L (5,5 mg/dl) und das Serum-25­Hydroxyvitamin D unter 250 nmol/L (100 ng/ml) liegen.
• -Erhaltungstherapie
• -Die Erhaltungsdosis von Rayaldee sollte 25­Hydroxyvitamin-D-Serumkonzentrationen zwischen 75 und 250 nmol/L (30 und 100 ng/ml), intakte PTH-Konzentrationen innerhalb des gewünschten therapeutischen Bereichs, Serumkalzium im Normalbereich und Serumphosphat von weniger als 1.78 mmol/L (5,5 mg/dl) anstreben.
• -Die Serumkonzentrationen von Kalzium, Phosphat, 25­Hydroxyvitamin D und intaktem PTH sollten spätestens 3 Monate nach Einleitung der Therapie oder nach einer Dosisanpassung und mindestens alle 6 bis 12 Monate kontrolliert werden.
• -Die Einnahme sollte ausgesetzt werden, wenn das intakte PTH anhaltend abnormal niedrig ist, um das Risiko einer adynamischen Osteopathie zu reduzieren (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen); wenn das Serumkalzium anhaltend über dem Normalbereich liegt, um die mit einer Hyperkalzämie verbundenen Risiken zu vermeiden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen); oder wenn Serum-25­Hydroxyvitamin D anhaltend über 250 nmol/L (100 ng/ml) liegt. Die Behandlung sollte mit einer geringeren Dosierung fortgesetzt werden, nachdem sich die Laborwerte wieder normalisiert haben.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Es liegen keine Daten vor.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Die Dosierempfehlungen beziehen sich auf erwachsene Patienten mit nicht dialysepflichtiger chronischer Nierenerkrankung. Bei der Auswertung der Subgruppen wurde kein Unterschied zwischen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium 3 und Patienten im Stadium 4 beobachtet. Die Sicherheitsendpunkte dieser beiden Subgruppen waren vergleichbar.
• -Patienten mit CKD-Stadium 5 sowie Patienten unter Dialysebehandlung wurden nicht untersucht. Eine Anwendung von Rayaldee bei diesen Patienten wird nicht empfohlen.
• -Ältere Patienten
• -Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. In placebo-kontrollierten klinischen Studien der Phase III mit Rayaldee waren 63 % der Gesamtzahl an Patienten ≥ 65 Jahre und 22 % ≥ 75 Jahre alt. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede zwischen Studienteilnehmern über 65 Jahren und jüngeren Studienteilnehmern bezüglich der Sicherheit und Wirksamkeit von Rayaldee beobachtet.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rayaldee ist bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Hyperkalzämie und Hyperphosphatämie
• -Während der Behandlung mit Rayaldee kann es zu einer Hyperkalzämie kommen (siehe Unerwünschte Wirkungen). Akute Hyperkalzämie kann das Risiko von Herzrhythmusstörungen und Krampfanfällen erhöhen. Chronische Hyperkalzämie kann zu einer generalisierten Gefässverkalkung und Verkalkung von anderen Weichgeweben führen. Schwere Hyperkalzämie kann eine Notfallbehandlung erforderlich machen.
• -Hyperkalzämie kann durch die gleichzeitige Verabreichung von hohen Dosen kalziumhaltiger Präparate, Thiaziddiuretika oder anderen Vitamin-D-Präparaten verschlimmert werden. Unter diesen Umständen sind möglicherweise eine engmaschige Kontrolle des Serumkalziums und Anpassungen der Rayaldee-Dosis notwendig. Darüber hinaus kann die hohe Aufnahme von Kalzium in Verbindung mit der Einnahme von Vitamin-D-Präparaten zu Hyperkalzurie führen. Patienten mit einer Vorgeschichte von Hyperkalzämie vor der Einleitung der Therapie mit Rayaldee sollten während der Therapie noch häufiger auf eine mögliche Hyperkalzämie kontrolliert werden.
• -Patienten sollten über die Symptome von erhöhtem Serumkalzium aufgeklärt werden, die Müdigkeitsgefühl, eingeschränktes Denkvermögen, verminderter Appetit, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, gesteigertes Durstgefühl, erhöhter Harndrang und Gewichtsverlust umfassen.
• -Eine erhöhte Phosphataufnahme in Verbindung mit der Einnahme von Vitamin-D-Präparaten kann zu Hyperphosphatämie führen.
• -Patienten mit einer Vorgeschichte von Hyperphosphatämie vor der Einleitung der Therapie mit Rayaldee sollten während der Therapie noch häufiger auf eine mögliche Hyperphosphatämie kontrolliert werden.
• -Toxizität von Digitalis-Präparaten
• -Hyperkalzämie kann unabhängig von der Ursache, einschliesslich einer mit Rayaldee assoziierten Hyperkalzämie, das Risiko einer Digitalis-Toxizität erhöhen (siehe Interaktionen). Patienten, die gleichzeitig Rayaldee und Digitalis-Präparate erhalten, sollten auf ein erhöhtes Serumkalzium sowie auf Anzeichen und Symptome einer Digitalis-Toxizität überwacht werden. Die Kontrollen sollten häufiger durchgeführt werden, wenn die Therapie mit Rayaldee eingeleitet oder die Dosis von Rayaldee angepasst wird (siehe Dosierung/Anwendung).
• -Adynamische Osteopathie
• -Adynamische Osteopathie mit daraus resultierender erhöhter Gefahr von Frakturen kann sich entwickeln, wenn die Konzentrationen des intakten PTH über längere Zeit übermässig unterdrückt werden. Die Konzentrationen des intakten PTH sollten kontrolliert und die Rayaldee-Dosis ggf. angepasst werden (siehe Dosierung/Anwendung).
• -Dieses Arzneimittel enthält 3.944 mg Alkohol (Ethanol) pro Weichkapsel. Die Menge in einer Weichkapsel dieses Arzneimittels entspricht weniger als 1 ml Bier oder 1 ml Wein.
• -Die geringe Alkoholmenge in diesem Arzneimittel hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Weichkapsel, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
• -Dieses Arzneimittel enthält 18 mg Sorbitol pro Weichkapsel.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine spezifischen Studien mit Rayaldee zur Erfassung von möglichen Interaktionen durchgeführt.
• -CYP3A Hemmer: Cytochrom-P450-Hemmer, wie z. B. Ketoconazol, Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin oder Voriconazol, können am Vitamin-D-Stoffwechsel beteiligte Enzyme (CYP24A1 und CYP27B1) hemmen und die Calcifediolkonzentrationen im Serum verändern. Die Rayaldee-Dosis muss möglicherweise angepasst und die Serumkonzentrationen von 25­Hydroxyvitamin-D, intaktem PTH und Kalzium müssen engmaschig kontrolliert werden, wenn ein Patient eine gleichzeitige Therapie mit einem starken CYP3A4-Hemmer beginnt oder absetzt.
• -Thiaziddiuretika: Thiaziddiuretika senken die Ausscheidung von Kalzium über den Urin und können das Risiko einer Hyperkalzämie erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung von Thiaziddiuretika und Rayaldee kann Hyperkalzämie verursachen. Bei dieser Begleitmedikation muss das Serumkalzium der Patienten möglicherweise häufiger kontrolliert werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Digitalis-Präparate: Hyperkalzämie kann während der Behandlung mit Rayaldee auftreten, wodurch das Risiko einer Digitalis-Toxizität erhöht wird (Risiko von Arrhythmien). Patienten, die Herzglykoside erhalten, müssen überwacht werden (EKG, Serumkalzium, siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Cholestyramin: Cholestyramin vermindert die Aufnahme fettlöslicher Vitamine im Darm und kann die Aufnahme von Calcifediol (Wirkstoff von Rayaldee) beeinträchtigen. Die Rayaldee-Dosis muss möglicherweise angepasst und die Serumkonzentrationen von 25­Hydroxyvitamin-D, intaktem PTH und Kalzium müssen engmaschig kontrolliert werden, wenn ein Patient eine gleichzeitige Therapie mit Cholestyramin beginnt oder absetzt.
• -Sonstige Arzneimittel: Phenobarbital oder andere Antiepileptika bzw. andere Präparate, die die mikrosomale Hydroxylierung stimulieren (CYP24A1 und CYP27B1 Induktoren), senken die Halbwertszeit von Calcifediol, dem Wirkstoff von Rayaldee. Die Rayaldee-Dosis muss möglicherweise angepasst und die Serumkonzentrationen von 25­Hydroxyvitamin-D, intaktem PTH und Kalzium müssen engmaschig kontrolliert werden, wenn ein Patient eine gleichzeitige Therapie mit Phenobarbital oder anderen Antiepileptika beginnt oder absetzt.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine, oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Calcifediol bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Präklinische Daten).
• -Rayaldee darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Calcifediol aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich wäre.
• -Die Auswirkungen dieses Arzneimittels auf Mutter und Kind während der Wehen und der Geburt sind nicht bekannt.
• -Stillzeit
• -Wenige verfügbare Daten deuten darauf hin, dass Calcifediol in geringem Masse in die Muttermilch übergeht. Bei der Verabreichung von Rayaldee bei stillenden Müttern ist Vorsicht geboten.
• -Fertilität
• -Es ist nicht bekannt, ob Calcifediol Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit beim Menschen hat. Calcifediol zeigte keine signifikanten Effekte auf die Fruchtbarkeit in Ratten.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Rayaldee hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Das aktuelle Sicherheitsprofil von Rayaldee basiert auf einer Gesamtzahl von 435 Patienten mit nicht dialysepflichtiger chronischer Nierenerkrankung (CKD) und sekundärem Hyperparathyreoidismus (SHPT), die Rayaldee über einen Zeitraum von bis zu 52 Wochen erhielten.
• -Die im Rahmen von Studien am häufigsten auftretenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen (ADR) waren Hyperphosphatämie, Hyperkalzämie und Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts.
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet. Die Klassifizierung der Häufigkeit beruht auf folgender Konvention: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1‘000), selten (<1/1000, ≥1/10‘000), sehr selten (<1/10‘000).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: erhöhtes Phosphat im Blut, Hyperkalzämie
• -Gelegentlich: verminderter Appetit
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Gelegentlich: Schwindelgefühl, Kopfschmerzen
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Verstopfung, Übelkeit, Diarrhö
• -Gelegentlich: Abdominalschmerzen, Mundtrockenheit, Erbrechen
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Gelegentlich: Asthenie
• -Anstieg von Serumkalzium
• -Bei den mit Rayaldee behandelten Patienten kam es zu einem höheren mittleren (± SE) Anstieg von Serumkalzium (p < 0,001) als bei den mit einem Placebo behandelten Patienten [d. h., 0,05 (± 0,05) mmol/l bei Behandlung mit Rayaldee vs. 0,025 (± 0,0075) mmol/l bei Behandlung mit einem Placebo, von der Baseline bis zum Studienende]. Sechs Studienteilnehmer (2 %) der Rayaldee-Behandlungsgruppe und keine Studienteilnehmer (0 %) der Placebo-Gruppe benötigten eine Senkung der Dosis aufgrund der im Prüfplan definierten Hyperkalzämie (Serumkalziumwerte über 2,57 mmol/l bei zwei aufeinanderfolgenden Messungen). Bei insgesamt 4,2 % der mit Rayaldee behandelten Studienteilnehmer und 2,1 % der mit einem Placebo behandelten Patienten kam es zu mindestens 1 Anstieg von Serumkalzium über der Obergrenze des Normalbereichs (2,62 mmol/l).
• -Anstieg von Serumphosphat
• -Bei den mit Rayaldee behandelten Patienten kam es zu einem höheren mittleren (± SE) Anstieg von Serumphosphat als bei den mit einem Placebo behandelten Patienten [d. h., 0,065 (± 0,001) mmol/l bei Behandlung mit Rayaldee vs. 0,032 (± 0,013) mmol/l bei Behandlung mit einem Placebo, von der Baseline bis zum Studienende]. Bei einem Studienteilnehmer (0,4 %) der Rayaldee-Behandlungsgruppe kam es zu der im Prüfplan definierten Hyperphosphatämie (Serumphosphatwerte von > 1,78 mmol/l bei zwei aufeinanderfolgenden Messungen, die mit dem Studienmedikament in Verbindung gebracht wurden), während es in der Placebo-Gruppe zu keiner Hyperphosphatämie kam. Bei insgesamt 45 % der mit Rayaldee behandelten Studienteilnehmer und 44 % der mit einem Placebo behandelten Patienten kam es mindestens zu einem Anstieg von Serumphosphat über der Obergrenze des Normalbereichs (1,45 mmol/l).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.
• -Eine Überdosierung von Calcifediol kann jedoch zu Hyperkalzämie, Hyperkalzurie, Hyperphosphatämie und einer übermässigen Unterdrückung von PTH führen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Anzeichen und Symptome
• -Im Falle einer Überdosierung müssen die Anzeichen und Symptome einer Hyperkalzämie (erhöhtes Serumkalzium) überwacht und ein Arzt darüber informiert werden. Eine entsprechende Behandlung sollte eingeleitet werden.
• -Häufige Symptome einer Überdosierung von Vitamin D sind u. a. Verstopfung, verminderter Appetit, Dehydrierung, Müdigkeit, Reizbarkeit, Muskelschwäche und Erbrechen.
• -Behandlung
• -Die Behandlung einer akuten, versehentlichen Überdosierung mit Rayaldee sollte in allgemeinen unterstützenden Massnahmen bestehen. Wenn die Überdosierung schnell erkannt wird, sollte Erbrechen herbeigeführt oder eine Magenspülung durchgeführt werden, um eine weitere Aufnahme zu verhindern. Serumkalzium sollte in Serienmessungen bestimmt und jede elektrokardiographische Anomalie aufgrund von Hyperkalzämie beurteilt werden. Die zusätzliche Gabe von Kalzium sollte abgesetzt werden. Bei anhaltendem und deutlich erhöhtem Serumkalzium wird eine medizinische Standardversorgung empfohlen.
• -Es kommt durch die Dialyse zu keiner signifikanten Entfernung von Calcifediol.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Rayaldee est indiqué dans le traitement de l’hyperparathyroïdie secondaire (HPTS) chez l’adulte atteint d’insuffisance rénale chronique (IRC) au stade 3 ou 4 et présentant des valeurs sériques de 25-hydroxyvitamine D <30 ng/ml.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +La prise de Rayaldee doit avoir lieu une fois par jour avant le coucher, la dose initiale étant de 30 µg.
• +Avant le début du traitement, le calcium sérique doit être inférieur à 2.45 mmol/l (9,8 mg/dl) et le phosphate sérique inférieur à 1.78 mmol/l (5,5 mg/dl) (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Ajustement de la posologie / titration
• +Après environ 3 mois, la dose doit être augmentée à 60 µg une fois par jour avant le coucher si la parathormone (PTH) intacte reste supérieure à la plage thérapeutique souhaitée. Avant la titration d’une dose plus élevée, le calcium sérique doit être inférieur à 2.45 mmol/l (9,8 mg/dl), le phosphate sérique inférieur à 1.78 mmol/l (5,5 mg/dl) et la 25-hydroxyvitamine D sérique inférieure à 250 nmol/l (100 ng/ml).
• +Traitement d’entretien
• +La dose d’entretien de Rayaldee doit viser à obtenir des concentrations sériques de 25-hydroxyvitamine D entre 75 et 250 nmol/l (entre 30 et 100 ng/ml), des concentrations de PTH intacte comprises dans la plage thérapeutique souhaitée, un calcium sérique dans la normale et un phosphate sérique inférieur à 1.78 mmol/l (5,5 mg/dl).
• +Les concentrations sériques de calcium, de phosphate, de 25-hydroxyvitamine D et de PTH intacte doivent être contrôlées 3 mois au plus tard après le début du traitement, ou après un ajustement de la posologie, et tous les 6 à 12 mois au moins.
• +Il faut arrêter la prise si la PTH intacte se situe continuellement à un niveau anormalement bas, afin de diminuer le risque d’ostéopathie adynamique (voir « Mises en garde et précautions ») ; si le calcium sérique se situe continuellement au-dessus de la normale, afin d’éviter les risques liés à une hypercalcémie (voir « Mises en garde et précautions ») ; ou si la 25-hydroxyvitamine D sérique se situe continuellement au-dessus de 250 nmol/l (100 ng/ml). Le traitement devra être poursuivi à une posologie moindre une fois que les valeurs sanguines se seront normalisées.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Il n’existe aucune donnée.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Les recommandations posologiques se réfèrent à des patients adultes présentant une insuffisance rénale chronique ne nécessitant pas de dialyse. Lors de l’évaluation des sous-groupes, aucune différence n’a été observée entre les patients présentant une insuffisance rénale chronique au stade 3 et les patients au stade 4. Les critères d’évaluation concernant la sécurité dans ces deux sous-groupes étaient comparables.
• +Les patients présentant une IRC de stade 5, ainsi que les patients sous traitement par dialyse n’ont pas été étudiés. Il n’est pas recommandé d’utiliser Rayaldee chez ces patients.
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire. Dans les études cliniques de phase III contrôlées par placebo menées sur Rayaldee, 63% de l’ensemble des patients avaient ≥ 65 ans et 22% avaient ≥ 75 ans. Aucune différence globale entre les participants à l’étude de plus de 65 ans et les participants à l’étude plus jeunes n’a été observée concernant la sécurité et l’efficacité de Rayaldee.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l’efficacité de Rayaldee chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans ne sont actuellement pas établies. Il n’existe aucune donnée.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients
• +Mises en garde et précautions
• +Hypercalcémie et hyperphosphatémie
• +Pendant le traitement par Rayaldee, une hypercalcémie peut survenir (voir « Effets indésirables »). Une hypercalcémie aiguë peut augmenter le risque de troubles du rythme cardiaque et de crises d’épilepsie. Une hypercalcémie chronique peut entraîner une calcification vasculaire généralisée et une calcification d’autres tissus mous. Une hypercalcémie sévère peut nécessiter un traitement d’urgence.
• +Une hypercalcémie peut être aggravée par l’administration concomitante de doses élevées de préparations contenant du calcium, de diurétiques thiazidiques ou d’autres préparations à base de vitamine D. Dans ces conditions, une surveillance étroite du calcium sérique et des ajustements de la dose de Rayaldee peuvent être nécessaires. En outre, l’absorption élevée de calcium associée à la prise de préparations à base de vitamine D peut entraîner une hypercalciurie. Les patients présentant des antécédents d’hypercalcémie avant le début du traitement par Rayaldee doivent être contrôlés encore plus fréquemment pendant la thérapie à la recherche d’une éventuelle hypercalcémie.
• +Il convient d’expliquer aux patients les symptômes d’une élévation du calcium sérique, qui comprennent une sensation de fatigue, une capacité de réflexion limitée, une diminution de l’appétit, des nausées, des vomissements, de la constipation, une sensation de soif accrue, une envie d’uriner accrue et une perte de poids.
• +Une augmentation de l’apport en phosphate, associée à la prise de préparations à base de vitamine D, peut entraîner une hyperphosphatémie.
• +Les patients présentant des antécédents d’hyperphosphatémie avant le début du traitement par Rayaldee doivent être contrôlés encore plus fréquemment pendant la thérapie à la recherche d’une éventuelle hyperphosphatémie.
• +Toxicité des digitaliques
• +Indépendamment de la cause de l’hypercalcémie, y compris si elle est associée à Rayaldee, elle peut augmenter le risque de toxicité des digitaliques (voir « Interactions »). Il convient de surveiller les patients qui prennent Rayaldee et des digitaliques de manière concomitante afin de repérer une augmentation du calcium sérique, ainsi que les signes et les symptômes de toxicité des digitaliques. Les contrôles doivent être menés plus souvent au début du traitement par Rayaldee ou en cas d’ajustement de la dose de Rayaldee (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
• +Ostéopathie adynamique
• +Une ostéopathie adynamique, provoquant une augmentation du risque de fractures, peut survenir si les concentrations de PTH intacte sont inhibées de manière excessive pendant une longue durée. Les concentrations de PTH intacte doivent être contrôlées et la dose de Rayaldee doit être adaptée le cas échéant (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
• +Ce médicament contient 3.944 mg d’alcool (éthanol) par capsule molle. La quantité dans une capsule molle de ce médicament équivaut à moins de 1 ml de bière ou 1 ml de vin.
• +La faible quantité d’alcool contenue dans ce médicament n’est pas susceptible d’entraîner d’effets notables.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par capsule molle, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
• +Ce médicament contient 18 mg de sorbitol par capsule molle.
• +Interactions
• +Aucune étude spécifique n’a été menée pour recenser les éventuelles interactions avec Rayaldee.
• +Inhibiteurs du CYP3A : les inhibiteurs du cytochrome P450, comme le kétoconazole, l’atazanavir, la clarithromycine, l’indinavir, l’itraconazole, la néfazodone, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine ou le voriconazole peuvent inhiber les enzymes participant au métabolisme de la vitamine D (CYP24A1 et CYP27B1) et modifier les concentrations sériques de calcifédiol. La dose de Rayaldee doit probablement être adaptée et les concentrations sériques de 25-hydroxyvitamine D, de PTH intacte et de calcium doivent être surveillées étroitement si un patient commence ou arrête un traitement concomitant par un inhibiteur puissant du CYP3A4.
• +Diurétiques thiazidiques : les diurétiques thiazidiques diminuent l’élimination du calcium dans les urines et peuvent augmenter le risque d’hypercalcémie. L’administration concomitante de diurétiques thiazidiques et de Rayaldee peut provoquer une hypercalcémie. Si ces médicaments sont administrés de manière concomitante, des contrôles éventuellement plus fréquents du calcium sérique doivent être effectués chez ces patients (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Digitaliques : une hypercalcémie, provoquant une augmentation du risque de toxicité des digitaliques (risque d’arythmies), peut survenir pendant le traitement par Rayaldee. Les patients recevant des digitaliques doivent être surveillés (ECG, calcium sérique, voir « Mises en garde et précautions »).
• +Cholestyramine : la cholestyramine diminue l’absorption des vitamines liposolubles dans l’intestin et peut altérer l’absorption de calcifédiol (principe actif de Rayaldee). La dose de Rayaldee doit probablement être adaptée et les concentrations sériques de 25-hydroxyvitamine D, de PTH intacte et de calcium doivent être surveillées étroitement si un patient commence ou arrête un traitement concomitant par cholestyramine.
• +Autres médicaments : le phénobarbital ou les autres antiépileptiques resp. les autres préparations qui stimulent l’hydroxylation microsomale (inducteurs du CYP24A1 et du CYP27B1), diminuent la demi-vie du calcifédiol, principe actif de Rayaldee. La dose de Rayaldee doit probablement être adaptée et les concentrations sériques de 25-hydroxyvitamine D, de PTH intacte et de calcium doivent être surveillées étroitement si un patient commence ou arrête un traitement concomitant par phénobarbital ou d’autres antiépileptiques.
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Il n’existe jusqu’à présent aucune expérience, ou uniquement des expériences très limitées, sur l’utilisation du calcifédiol chez les femmes enceintes. Des études menées chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir « Données précliniques »).
• +Rayaldee ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins qu’un traitement par calcifédiol ne soit nécessaire en raison de l’état clinique de la femme.
• +Les effets de ce médicament sur la mère et l’enfant pendant le travail et l’accouchement ne sont pas connus.
• +Allaitement
• +Quelques données disponibles indiquent que le calcifédiol ne passe dans le lait maternel qu’en petite quantité. La prudence est de mise lors de l’administration de Rayaldee chez les mères qui allaitent.
• +Fertilité
• +On ne sait pas si le calcifédiol a des effets sur la fertilité chez l’être humain. Aucun effet significatif du calcifédiol n’a été montré sur la fertilité chez le rat.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Rayaldee n’a aucune influence ou a une influence négligeable sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Le profil de sécurité actuel de Rayaldee se fonde sur un nombre total de 435 patients présentant une insuffisance rénale chronique (IRC) ne nécessitant pas de dialyse et une hyperparathyroïdie secondaire (HPTS), et ayant reçu Rayaldee sur une période allant jusqu’à 52 semaines.
• +Les effets indésirables médicamenteux (EIM) les plus fréquents, survenus dans le cadre des études, étaient l’hyperphosphatémie, l’hypercalcémie et des maladies du tractus gastro-intestinal.
• +Les effets indésirables suivants sont rangés par classe de système d’organes et par fréquence. La classification de la fréquence respecte la convention suivante : « très fréquents » (≥1/10), « fréquents » (≥1/100 à <1/10), « occasionnels » (≥1/1000 à <1/100), « rares » (≥1/10 000 à <1/1000), « très rares » (<1/10 000).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents : phosphate sanguin accru, hypercalcémie
• +Occasionnels : diminution de l’appétit
• +Affections du système nerveux
• +Occasionnels : sensation de vertige, céphalées
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents : constipation, nausées, diarrhée
• +Occasionnels : douleurs abdominales, bouche sèche, vomissements
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Occasionnels : asthénie
• +Augmentation du calcium sérique
• +Chez les patients traités par Rayaldee, une augmentation moyenne (± ET) du calcium sérique (p < 0,001) plus élevée a été observée que chez ceux recevant un placebo (c.-à-d., 0,05 [± 0,05] mmol/l pour le traitement par Rayaldee vs 0,025 [± 0,0075] mmol/l pour le traitement par placebo, entre le début et la fin de l’étude). Chez six participants à l’étude (2 %) du groupe de traitement par Rayaldee et aucun participant à l’étude (0 %) du groupe placebo, une diminution de la dose a été nécessaire à cause de l’hypercalcémie définie dans le plan d’étude (valeurs du calcium sérique supérieures à 2,57 mmol/l lors de deux mesures consécutives). Au moins une augmentation du calcium sérique au-delà de la limite supérieure de la normale (2,62 mmol/l) a été observée chez 4,2 % des participants à l’étude traités par Rayaldee et chez 2,1 % des patients traités par placebo.
• +Augmentation du phosphate sérique
• +Chez les patients traités par Rayaldee, une augmentation moyenne (± ET) du phosphate sérique plus élevée a été observée que chez ceux recevant un placebo (c.-à-d., 0,065 [± 0,001] mmol/l pour le traitement par Rayaldee vs 0,032 [± 0,013] mmol/l pour le traitement par placebo, entre le début et la fin de l’étude). Chez un participant à l’étude (0,4 %) du groupe de traitement par Rayaldee, une hyperphosphatémie définie selon le plan d’étude a été observée (valeurs de phosphate sérique >1,78 mmol/l lors de deux mesures consécutives, qui ont été associées au médicament de l’étude), tandis qu’aucun cas d’hyperphosphatémie n’a été observé dans le groupe placebo. Au moins une augmentation du phosphate sérique au-delà de la limite supérieure de la normale (1,45 mmol/l) a été observée chez 45 % des participants à l’étude traités par Rayaldee et chez 44 % des patients traités par placebo.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucun cas de surdosage n’a été rapporté à ce jour.
• +Cependant, un surdosage de calcifédiol peut provoquer une hypercalcémie, une hypercalciurie, une hyperphosphatémie et une inhibition excessive de la PTH (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Signes et symptômes
• +En cas de surdosage, il convient de surveiller les signes et les symptômes d’une hypercalcémie (calcium sérique accru) et d’en informer un médecin. Un traitement adéquat devra être mis en place.
• +Les symptômes fréquents d’un surdosage en vitamine D sont, entre autres, la constipation, la diminution de l’appétit, la déshydratation, la fatigue, l’irritabilité, la faiblesse musculaire et les vomissements.
• +Traitement
• +Le traitement d’un surdosage accidentel aigu de Rayaldee doit consister en des mesures générales de soutien. Si le surdosage est rapidement détecté, il faut provoquer des vomissements ou effectuer un lavage gastrique pour interrompre l’absorption. Le calcium sérique doit être déterminé par des mesures en série et chaque anomalie de l’électrocardiogramme due à l’hypercalcémie doit être évaluée. Il faut arrêter l’administration supplémentaire de calcium. En cas d’élévation durable et marquée du calcium sérique, il est recommandé d’administrer des soins médicaux standard.
• +La dialyse ne permet pas d’éliminer le calcifédiol de manière significative.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Calcifediol (25-Hydroxyvitamin-D3) ist ein Prohormon der aktiven Form von Vitamin D3, Calcitriol (1,25-Dihydroxyvitamin-D3). Calcifediol wird hauptsächlich in der Niere durch Cytochrom P450 27B1 (CYP27B1), auch 1-alpha Hydroxylase genannt, in Calcitriol umgewandelt. Calcitriol bindet an den Vitamin-D-Rezeptor in Zielgeweben und aktiviert die Vitamin-D-Signalwege, was zu einer erhöhten Aufnahme von Kalzium und Phosphat im Darmtrakt und einer verminderten Synthese des Parathormons in den Nebenschilddrüsen führt.
• -Pharmakodynamik
• -In klinischen Studien waren erhöhte Serumgesamtwerte von 25-Hydroxyvitamin D nach wiederholter Verabreichung von Rayaldee mit einer entsprechenden Erhöhung der Gesamtserumkonzentration von 1,25-Dihydroxyvitamin D im Serum und einer Verringerung des intakten PTH im Blutkreislauf innerhalb der ersten zwei Wochen nach der Behandlung assoziiert (siehe Klinische Wirksamkeit).
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rayaldee wurden im Rahmen von zwei identischen, multizentrischen, randomisierten, placebo-kontrollierten, doppelblinden Studien mit Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus, chronischer Nierenerkrankung im Stadium 3 oder 4 und Serumkonzentrationen von 25­Hydroxyvitamin D zwischen 25 und 75 nmol/L (10 und 30 ng/ml) untersucht. Die Patienten wurden auf Basis des Stadiums ihrer chronischen Nierenerkrankung stratifiziert und in einem Verhältnis von 2:1 für die Behandlung mit Rayaldee oder einem entsprechenden Placebo randomisiert. Die Prüfbehandlung wurde über einen Zeitraum von 26 Wochen vor dem Schlafengehen eingenommen. In den ersten 12 Wochen wurde Rayaldee mit einer Dosis von 30 µg einmal täglich und während der letzten 14 Wochen mit einer Dosis von 30 oder 60 µg einmal täglich eingenommen. Zu Beginn der Woche 13 wurde die Dosis auf 60 µg erhöht, wenn die Plasmakonzentration des intakten PTH über 7.4 pmol/L (70 pg/ml), die Serumkonzentration von 25­Hydroxyvitamin D unter 162 nmol/L (65 ng/ml) und die Serumkonzentration von Kalzium unter 2.4 nmol/L (9,8 mg/dl) lagen.
• -In der ersten Studie wurden 213 Patienten randomisiert (72 erhielten das Placebo und 141 erhielten Rayaldee) und in der zweiten Studie wurden 216 Patienten randomisiert (72 erhielten das Placebo und 144 erhielten Rayaldee). Das mittlere Alter der Studienteilnehmer betrug 66 Jahre (Intervall: 25–85), 50 % der Studienteilnehmer waren männlich und die ethnische Herkunft verteilte sich wie folgt: 65 % weiss, 32 % afroamerikanisch oder schwarz und 3 % sonstige. Zu Beginn der Studie (Baseline) litten die Patienten an sekundärem Hyperparathyreoidismus und einer chronischen Nierenerkrankung im Stadium 3 (52 %) oder Stadium 4 (48 %) ohne Makroalbuminurie. Die häufigsten Ursachen für die chronische Nierenerkrankung waren Diabetes und Hypertonie und die mittlere geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) betrug 31 ml/min/1,73m2. Der mittlere Baseline-Wert des intakten PTH war 13.7 pmol/L (130 pg/ml) bei Patienten mit Stadium­3-Erkrankung (n = 222) und 17.6 pmol/L (166 pg/ml) bei Patienten mit Stadium­4-Erkrankung (n = 207). Das mittlere Serumkalzium betrug 2.3 mmol/L (9,2 mg/dl), das mittlere Serumphosphat 1.2 mmol/L (3,7 mg/dl) und das mittlere Serum-25­Hydroxyvitamin D 50 nmol/L (20 ng/ml). Von den 429 randomisierten Patienten beendeten insgesamt 354 Studienteilnehmer (83 %) diese 26­wöchigen Studien, wobei es sich dabei um 182 Studienteilnehmer (82 %) mit CKD im Stadium 3 und 172 Studienteilnehmer (83 %) mit CKD im Stadium 4 handelte. 298 Patienten (69 %) wurden in die im Anschluss durchgeführte Verlängerungsstudie aufgenommen.
• -In der primären Analyse wurde der Anteil an Patienten verglichen, bei denen es im Zeitraum von der Baseline bis zum Studienende zu einer Senkung des intakten PTH im Plasma von mindestens 30 % kam (Durchschnittswert aus den Wochen 20, 22, 24 und 26). In beiden Studien war bei den mit Rayaldee behandelten Patienten der Anteil derjenigen, bei denen es zu einer Senkung des intakten PTH im Plasma von mindestens 30 % kam, grösser als bei den Patienten, die das Placebo erhielten [33 % vs. 8 % in der ersten Studie (p < 0,001) und 34 % vs. 7 % in der zweiten Studie (p < 0,001)].
• -Die Daten der Studienteilnehmer, die im Rahmen der beiden Studien das Placebo oder Rayaldee erhalten hatten, wurden eingestuft nach dem mittleren Serumspiegel von 25-Hydroxyvitamin D nach der Behandlung (EAP) und in Quintile eingeteilt. Quintil 1 ist definiert als die Teilnehmer mit den geringsten Serumspiegeln und die Quintile 2–5 als die mit zunehmend höheren Spiegeln. Der mittlere (SE) Gesamt-Serumspiegel von 25-Hydroxyvitamin D betrug 34,7 (1) nmol/l (13,9 (0,4) ng/mL) für Quintil 1, 65,4 (1,5) nmol/l (26,2 (0,6) ng/mL) für Quintil 2, 126,8 (2) nmol/l (50,8 (0,8) ng/mL) für Quintil 3, 172 (1,5) nmol/l (68,9 (0,6) ng/mL) für Quintil 4 und 230,9 (3,5) nmol/l (92,5 (1,4) ng/mL) für Quintil 5. Der Anteil der Teilnehmer, die mit dem Placebo behandelt worden waren, betrug in Quintil 1 96 % und in Quintil 2 76 %. Es gab keine Teilnehmer, die das Placebo erhalten hatten, in den Quintilen 3–5. Die Daten der Quintile 2–5 wurden mit den Daten von Quintil 1 verglichen. Die mittleren (SE) PTH-Plasmaspiegel zeigten in den Quintilen 1 und 2 einen Aufwärtstrend während der Behandlung, sie sanken jedoch (p < 0,05) progressiv in den drei oberen Quintilen. Das mittlere intakte PTH nach der Behandlung betrug 17,6 (1) pmol/l (165.9 (9.6) pg/mL) im Quintil 1, es war jedoch signifikant niedriger (p < 0,001) in den Quintilen 3–5 und erreichte 12,2 (0,7) pmol/l (115,4 (6,4) pg/ml), 10,7 (0,5) pmol/l (101,5 (5,1) pg/ml) bzw. 10,3 (0,5) pmol/l (97,1 (4,7) pg/ml). Diese Analyse hat gezeigt, dass die mittlere Verringerung von intaktem PTH in Plasma kontinuierlich proportional zur Zunahme des mittleren gesamten 25-Hydroxyvitamin D-Spiegels im Serum war und dass die gewünschten Verringerungen des intakten PTH bei CKD-Patienten einen Serumspiegel von 25-Hydroxyvitamin D höher als 125 nmol/l (50 ng/mL) erfordern.
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d’action
• +Le calcifédiol (25-hydroxyvitamine D3) est une prohormone de la forme active de la vitamine D3, le calcitriol (1,25-dihydroxyvitamine D3). Le calcifédiol est transformé en calcitriol, principalement dans les reins, par le cytochrome P450 27B1 (CYP27B1), également appelé 1-alpha-hydroxylase. Le calcitriol se lie au récepteur de la vitamine D dans les tissus cibles et active les voies de signalisation de la vitamine D, ce qui entraîne une augmentation de l’absorption du calcium et du phosphate dans le tractus intestinal et une diminution de la synthèse de la parathormone dans les parathyroïdes.
• +Pharmacodynamique
• +Dans les études cliniques, l’élévation des valeurs sériques totales de 25-hydroxyvitamine D après l’administration répétée de Rayaldee était associée à une élévation correspondante de la concentration totale de 1,25-dihydroxyvitamine D dans le sérum et à une diminution de la PTH intacte dans la circulation sanguine au cours des deux premières semaines suivant le traitement (voir « Efficacité clinique »).
• +Efficacité clinique
• +L’efficacité et la sécurité de Rayaldee ont fait l’objet de deux études identiques, qui étaient randomisées, multicentriques, en double aveugle et contrôlées par placebo. Elles ont été menées chez des patients atteints d’hyperparathyroïdie secondaire, d’insuffisance rénale chronique au stade 3 ou 4 et présentant des concentrations sériques de 25-hydroxyvitamine D situées entre 25 et 75 nmol/l (entre 10 et 30 ng/ml). Une stratification des patients selon le stade de leur insuffisance rénale chronique a été effectuée. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir soit le traitement par Rayaldee soit un placebo correspondant. Le traitement de l’étude a été pris avant le coucher, pendant une période de 26 semaines. Pendant les 12 premières semaines, Rayaldee a été pris à une dose de 30 µg une fois par jour et, pendant les 14 dernières semaines, à une dose de 30 ou de 60 µg une fois par jour. Au début de la semaine 13, la dose a été augmentée à 60 µg si la concentration plasmatique de PTH intacte était supérieure à 7.4 pmol/l (70 pg/ml), si la concentration sérique de 25-hydroxyvitamine D était inférieure à 162 nmol/l (65 ng/ml) et si la concentration sérique de calcium était inférieure à 2.4 nmol/l (9,8 mg/dl).
• +Dans la première étude, 213 patients ont été randomisés (72 ont reçu le placebo et 141 ont reçu Rayaldee) et, dans la deuxième étude, 216 patients ont été randomisés (72 ont reçu le placebo et 144 ont reçu Rayaldee). L’âge moyen des participants à l’étude était de 66 ans (intervalle : 25–85), 50 % des participants à l’étude étaient de sexe masculin et l’origine ethnique se répartissait comme suit : 65 % blancs, 32 % afro-américains ou noirs et 3 % autres. Au début de l’étude, les patients souffraient d’hyperparathyroïdie secondaire et d’une insuffisance rénale chronique au stade 3 (52 %) ou au stade 4 (48 %) sans macroalbuminurie. Les causes les plus fréquentes de maladie rénale chronique étaient le diabète et l’hypertension, et le débit de filtration glomérulaire moyen estimé (DFGe) était de 31 ml/min/1,73 m2. La valeur initiale moyenne de PTH intacte était de 13.7 pmol/l (130 pg/ml) chez les patients présentant une maladie de stade 3 (n=222) et de 17.6 pmol/l (166 pg/ml) chez les patients présentant une maladie de stade 4 (n=207). La valeur moyenne du calcium sérique était de 2.3 mmol/l (9,2 mg/dl), la valeur moyenne du phosphate sérique de 1.2 mmol/l (3,7 mg/dl) et la valeur moyenne de la 25-hydroxyvitamine D sérique de 50 nmol/l (20 ng/ml). Parmi les 429 patients randomisés, 354 participants (83 %) sont allés au bout de ces études de 26 semaines ; parmi lesquels 182 participants à l’étude (82 %) atteints d’IRC de stade 3 et 172 participants à l’étude (83 %) atteints d’IRC de stade 4. 298 patients (69 %) ont été inclus à l’étude de prolongation menée ensuite.
• +Dans l’analyse principale, le pourcentage de patients présentant une diminution de la PTH intacte dans le plasma d’au moins 30 % entre le début et la fin de l’étude a été comparé (valeur moyenne des semaines 20, 22, 24 et 26). Dans les deux études, le pourcentage des participants présentant une diminution d’au moins 30 % de la PTH intacte dans le plasma était supérieur chez les patients traités par Rayaldee à celui des patients sous placebo (33 % vs 8 % dans la première étude [p < 0,001] et 34 % vs 7 % dans la deuxième étude [p < 0,001]).
• +Les données des participants à l’étude ayant reçu le placebo ou Rayaldee dans le cadre des deux études ont été classées selon le taux sérique moyen de 25-hydroxyvitamine D après le traitement (EAP) et divisées en quintiles. Le quintile 1 correspond aux participants présentant les taux sériques les plus faibles et les quintiles 2 à 5 à ceux présentant des taux de plus en plus élevés. Le taux sérique moyen [ET] total de 25-hydroxyvitamine D était de 34,7 [1] nmol/l (13,9 [0,4] ng/ml) pour le quintile 1, de 65,4 [1,5] nmol/l (26,2 [0,6] ng/ml) pour le quintile 2, de 126,8 [2] nmol/l (50,8 [0,8] ng/ml) pour le quintile 3, de 172 [1,5] nmol/l (68,9 [0,6] ng/ml) pour le quintile 4 et de 230,9 [3,5] nmol/l (92,5 [1,4] ng/ml) pour le quintile 5. Le pourcentage de participants qui ont reçu le placebo était de 96 % dans le quintile 1 et de 76 % dans le quintile 2. Aucun participant n’a reçu le placebo dans les quintiles 3 à 5. Les données des quintiles 2 à 5 ont été comparées aux données du quintile 1. Les taux plasmatiques moyens [ET] de PTH avaient tendance à augmenter dans les quintiles 1 et 2 pendant le traitement, tandis qu’ils diminuaient (p < 0,05) progressivement dans les trois quintiles supérieurs. La PTH intacte moyenne après le traitement était de 17,6 [1] pmol/l (165,9 [9,6] pg/ml) dans le quintile 1 ; elle était cependant significativement moindre (p < 0,001) dans les quintiles 3 à 5 et atteignait 12,2 [0,7] pmol/l (115,4 [6,4] pg/ml), 10,7 [0,5] pmol/l (101,5 [5,1] pg/ml) resp. 10,3 [0,5] pmol/l (97,1 [4,7] pg/ml). Cette analyse a montré que la diminution moyenne de la PTH intacte dans le plasma était constamment proportionnelle à l’augmentation du taux moyen total de 25-hydroxyvitamine D dans le sérum et que les diminutions souhaitées de la PTH intacte chez les patients atteints d’IRC nécessitaient un taux sérique de 25-hydroxyvitamine D supérieur à 125 nmol/l (50 ng/ml).
• +Pharmacocinétique
• -Mit den Dosen 30 µg und 60 µg Rayaldee wurden keine Studien zur Untersuchung der Auswirkungen von Nahrungsmitteln auf die Absorption durchgeführt. Jedoch zeigte eine Studie mit einer supratherapeutischen Dosis von 450 µg bei gesunden Studienteilnehmern einen Anstieg der maximalen Serumkonzentration von Calcifediol (Cmax) auf das 5-Fache und einen Anstieg des AUC0–t-Werts auf das 3.5-Fache, wenn Rayaldee mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit eingenommen wurde, im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand.
• -Steadystate-Serumkonzentrationen von 25­Hydroxyvitamin D wurden nach etwa 3 Monaten erreicht (siehe Klinische Wirksamkeit).
• +Aucune étude n’a été menée sur les effets des aliments sur l’absorption des doses de Rayaldee de 30 µg et 60 µg. Toutefois, une étude portant sur une dose suprathérapeutique de 450 µg, administrée chez les participants sains à l’étude, a montré une multiplication par 5 de la concentration sérique maximale de calcifédiol (Cmax) et une multiplication par 3,5 de la valeur de l’AUC0–t lorsque Rayaldee était pris avec un repas riche en graisses et en calories, par rapport à une prise à jeun.
• +Les concentrations sériques de 25-hydroxyvitamine D à l’état d’équilibre ont été atteintes au bout d’environ 3 mois (voir « Efficacité clinique »).
• -Calcifediol bindet in sehr hohem Masse an Plasmaproteine (> 98 %). Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 8,8 l bei gesunden Studienteilnehmern nach einer Einnahme einer Einzeldosis Rayaldee und 30,1 l bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium 3 oder 4 nach wiederholter Einnahme von Rayaldee.
• -Metabolismus
• -Die Bildung von Calcitriol aus Calcifediol wird durch das 1­alpha-Hydroxylase-Enzym (CYP27B1) katalysiert, das in der Niere und anderen Geweben exprimiert wird. CYP24A1, welches in allen Vitamin-D­ansprechbaren Geweben exprimiert wird, baut sowohl Calcifediol als auch Calcitriol zu inaktiven Metaboliten ab.
• -Elimination
• -Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Calcifediol beträgt etwa 11 Tage bei gesunden Studienteilnehmern nach einer Einzeldosis Rayaldee und etwa 25 Tage bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium 3 oder 4 nach wiederholter einmal täglicher Einnahme von Rayaldee. Calcifediol wird primär über die Galle oder den Stuhl ausgeschieden.
• -Linearität/Nicht Linearität
• -Die Exposition gegenüber Calcifediol steigt bei Studienteilnehmern mit sekundärem Hyperparathyreoidismus, chronischer Nierenerkrankung und Vitamin-D-Mangel proportional im Dosierungsbereich von 30 bis 90 µg nach wiederholter täglicher Einnahme von Rayaldee vor dem Schlafengehen.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse wies darauf hin, dass Alter, Geschlecht und ethnische Herkunft keine bedeutsamen Auswirkungen auf Steadystate-Konzentrationen von Calcifediol nach Einnahme von Rayaldee haben.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde die Pharmakokinetik von Rayaldee nicht untersucht.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse wies darauf hin, dass bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium 3 oder 4 kein bedeutsamer Unterschied bezüglich der Steadystate-Konzentrationen von Calcifediol nach wiederholter Einnahme von Rayaldee bestand.
• -Ältere Patienten
• -Es liegen keine Daten vor.
• -Kinder und Jugendliche
• -Es liegen keine Daten vor.
• -Präklinische Daten
• -Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• -In einer 13-wöchigen Studie zur oralen Toxizität an Beagle-Hunden wurde Calcifediol in Rayaldee (retardiert) in einer Dosierung von einmal täglich 1,5, 3,0 und 4,5 μg/kg/Tag und Calcifediol (sofortige Wirkstofffreisetzung) in einer Dosierung von einmal täglich 2,8 und 4,2 μg/kg/Tag verabreicht. Bei Dosierungen bis zu 4,5 μg/kg/Tag Rayaldee (Expositionsgrenzwert Tier/Mensch basierend auf der mittleren Clast [letzte gemessene Plasmakonzentration in ng/ml] = 2,9× bei weiblichen und 2,1× bei männlichen Tieren) und 4,2 μg/kg/Tag Calcifediol mit sofortiger Wirkstofffreisetzung (Expositionsgrenzwert Tier/Mensch basierend auf der mittleren Clast [ng/ml]) = 2,4× bei weiblichen und 2,2× bei männlichen Tieren) wurden keine behandlungsbedingten Befunde erhoben.
• -In einer weiteren 13-wöchigen Studie an Hunden mit höheren Dosierungen, einschliesslich solcher oberhalb der maximal tolerierten Dosis wurden Toxizitäten, wie z. B. Mineralisierung von Gefässen und Weichgewebe beobachtet. Diese stimmen mit den übermässigen pharmakologischen Effekten von Vitamin-D-Analoga überein.
• -Mutagenität
• -Es wurden keine In-vitro- oder In-vivo-Mutagentitätsstudien mit Rayaldee durchgeführt. Es wurden keine genotoxischen oder mutagenen Auswirkungen von Calcifediol berichtet.
• -Karzinogenität
• -Es wurden keine neoplastischen Veränderungen bei subkutanen Dosen von 3, 10 und 33 µg/kg/Tag im Rahmen einer 26­wöchigen Studie mit transgenischen rasH2-Mäusen beobachtet, die auf Calcifediol zurückzuführen waren (Expositionsgrenzwert Tier/Mensch basierend auf der mittleren Clast [ng/ml]) = 3,6× bei weiblichen und 5,7× bei männlichen Tieren).
• -Reproduktionstoxizität
• -Es wurden keine reproduktionstoxikologischen Untersuchungen mit Rayaldee durchgeführt.
• -Bei der oralen Verabreichung von Calcifediol an trächtige Kaninchen von 6. bis 18. Tag der Trächtigkeit wurden bei Dosierungen von 25 und 50 µg/kg/Tag in den viszeralen und skelettalen Untersuchungen der Nachkommen teratogene Effekte beobachtet. Eine Dosis von 5 µg/kg/Tag war nicht teratogen. In einer ähnlichen Studie an Ratten war Calcifediol in Dosierungen von bis zu 60 µg/kg/Tag nicht teratogen.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Nach dem Öffnen der Flasche 60 Tage haltbar.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Nicht zutreffend.
• -Zulassungsnummer
• +Le calcifédiol se lie en très grande partie aux protéines plasmatiques (>98 %). Le volume de distribution apparent moyen est de 8,8 l chez les participants sains à l’étude après la prise d’une dose unique de Rayaldee et de 30,1 l chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique de stade 3 ou 4 après la prise répétée de Rayaldee.
• +Métabolisme
• +La formation de calcitriol à partir de calcifédiol est catalysée par l’enzyme 1-alpha-hydroxylase (CYP27B1), qui est exprimée dans les reins et d’autres tissus. Le CYP24A1, qui est exprimée dans tous les tissus réceptifs à la vitamine D, décompose non seulement le calcifédiol, mais aussi le calcitriol, en métabolites inactifs.
• +Élimination
• +La demi-vie moyenne d’élimination du calcifédiol est d’environ 11 jours chez les participants sains à l’étude après la prise d’une dose unique de Rayaldee et d’environ 25 jours chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique de stade 3 ou 4 après la prise répétée de Rayaldee une fois par jour. Le calcifédiol est principalement éliminé par la vésicule biliaire ou les selles.
• +Linéarité/non-linéarité
• +Chez les participants à l’étude présentant une hyperparathyroïdie secondaire, une insuffisance rénale chronique et une carence en vitamine D, l’exposition au calcifédiol augmente proportionnellement dans la plage posologique de 30 à 90 µg après une prise quotidienne répétée de Rayaldee avant le coucher.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que l’âge, le sexe et l’origine ethnique n’avaient pas d’effets importants sur les concentrations de calcifédiol à l’état d’équilibre après la prise de Rayaldee.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucune analyse pharmacocinétique n’a été menée sur Rayaldee chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que, chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique de stade 3 ou 4, il n’existait pas de différence importante concernant les concentrations de calcifédiol à l’état d’équilibre après la prise répétée de Rayaldee.
• +Patients âgés
• +Il n’existe aucune donnée.
• +Enfants et adolescents
• +Il n’existe aucune donnée.
• +Données précliniques
• +Toxicité à long terme (resp. Toxicité en cas d’administration répétée)
• +Dans une étude de 13 semaines sur la toxicité orale chez des chiens beagle, le calcifédiol de Rayaldee (à libération prolongée) a été administré une fois par jour à une posologie de 1,5 ; 3,0 et 4,5 μg/kg/jour et du calcifédiol (à libération immédiate) a été administré une fois par jour à une posologie de 2,8 et 4,2 μg/kg/jour. Pour les posologies allant jusqu’à 4,5 μg/kg/jour de Rayaldee (valeur limite d’exposition animal/être humain fondée sur la Clast moyenne [dernière concentration plasmatique mesurée en ng/ml] =2,9× chez les animaux femelles et 2,1× chez les animaux mâles) et 4,2 μg/kg/jour de calcifédiol à libération immédiate (valeur limite d’exposition animal/être humain fondée sur la Clast moyenne [ng/ml]) =2,4× chez les animaux femelles et 2,2× chez les animaux mâles), aucun événement lié au traitement n’a été signalé.
• +Dans une autre étude de 13 semaines menée chez le chien, comprenant des posologies plus élevées, y compris supérieures à la dose maximale tolérée, des toxicités ont été observées, p. ex. minéralisation des vaisseaux et des tissus mous. Elles concordent avec les effets pharmacologiques excessifs des analogues de la vitamine D.
• +Mutagénicité
• +Aucune étude de mutagénicité in vitro ou in vivo n’a été menée sur Rayaldee. Aucun effet génotoxique ou mutagène du calcifédiol n’a été signalé.
• +Carcinogénicité
• +Dans le cadre d’une étude de 26 semaines menée chez des souris transgéniques rasH2, aucune modification néoplasique n’a été observée après administration sous-cutanée de doses de 3, 10 et 33 µg/kg/jour, qui aurait pu être dues au calcifédiol (valeur limite d’exposition animal/être humain fondée sur la Clast moyenne [ng/ml]) =3,6× chez les animaux femelles et 5,7× chez les animaux mâles).
• +Toxicité sur la reproduction
• +Aucune étude de toxicité sur la reproduction n’a été menée sur Rayaldee.
• +Pour ce qui est de l’administration orale de calcifédiol chez des lapines gravides entre le 6e et le 18e jour de gestation, les examens des viscères et du squelette ont montré des effets tératogènes chez la descendance pour des posologies de 25 et 50 µg/kg/jour. Une dose de 5 µg/kg/jour n’était pas tératogène. Dans une étude similaire menée chez le rat, le calcifédiol à des posologies allant jusqu’à 60 µg/kg/jour n’était pas tératogène.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur l’emballage.
• +Stabilité après ouverture
• +À utiliser dans les 60 jours après ouverture du flacon.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à température ambiante (15-25 °C).
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Non pertinent.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Flasche mit 30 Weichkapseln [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma Ltd., St Gallen
• -Stand der Information
• -August 2020
• +Présentation
• +Flacon contenant 30 capsules molles [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma Ltd., Saint-Gall
• +Mise à jour de l’information
• +Août 2020