• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Gélules de 0.5 mg de fingolimod (sous forme de chlorhydrate).
• -Fingolimod Spirig HC est indiqué dans le traitement des adultes, adolescents et enfants à partir de 10 ans d'un poids corporel supérieur à 40 kg atteints de sclérose en plaques (SEP) récurrente-rémittente (évoluant par poussées et rémissions) pour réduire la fréquence des poussées et ralentir la progression du handicap.
• +Fingolimod Spirig HC est indiqué dans le traitement des adultes, adolescents et enfants à partir de 10 ans d'un poids corporel supérieur à 40 kg atteints de sclérose en plaques (SEP) récurrente-rémittente (évoluant par poussées et rémissions) pour réduire la fréquence des poussées et ralentir la progression du handicap.
• -Pour des recommandations sur le passage à Fingolimod Spirig HC après des traitements antérieurs par d'autres agents modifiant la maladie et d'autres immunosuppresseurs, voir «Mises en garde et précautions: Traitement antérieur par des immunosuppresseurs ou des immunomodulateurs». La durée d'action de ces médicaments doit être prise en considération pour éviter des effets immunosuppresseurs cumulatifs (voir «Mises en garde et précautions: Traitement antérieur par des immunosuppresseurs ou des immunomodulateurs»).
• +Pour des recommandations sur le passage à Fingolimod Spirig HC après des traitements antérieurs par d'autres agents modifiant la maladie et d'autres immunosuppresseurs, voir "Mises en garde et précautions: Traitement antérieur par des immunosuppresseurs ou des immunomodulateurs" . La durée d'action de ces médicaments doit être prise en considération pour éviter des effets immunosuppresseurs cumulatifs (voir "Mises en garde et précautions: Traitement antérieur par des immunosuppresseurs ou des immunomodulateurs" ).
• -Un examen ophtalmologique du fond d'œil, y compris de la macula, doit être exécuté (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Un examen ophtalmologique du fond d'œil, y compris de la macula, doit être exécuté (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Un examen dermatologique doit être exécuté. Les lésions cutanées suspectes doivent être clarifiées dans les plus brefs délais (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Un examen dermatologique doit être exécuté. Les lésions cutanées suspectes doivent être clarifiées dans les plus brefs délais (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Après une interruption de traitement, une surveillance après la dose est recommandée, comme après le début du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Une surveillance cardiaque se prolongeant au-delà des six premières heures qui suivent le début du traitement est requise chez certains patients (voir «Surveillance après la première prise de Fingolimod Spirig HC – résumé sous forme de tableau» dans la présente rubrique et «Mises en garde et précautions»). En outre, il incombe au médecin traitant de décider de la nécessité d'une surveillance des paramètres vitaux/de l'ECG lors des administrations suivantes (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Le tableau ci-dessous résume les mesures de surveillance cardiaque après la prise de la première dose de Fingolimod Spirig HC (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +Après une interruption de traitement, une surveillance après la dose est recommandée, comme après le début du traitement (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +Une surveillance cardiaque se prolongeant au-delà des six premières heures qui suivent le début du traitement est requise chez certains patients (voir "Surveillance après la première prise de Fingolimod Spirig HC – résumé sous forme de tableau" dans la présente rubrique et "Mises en garde et précautions" ). En outre, il incombe au médecin traitant de décider de la nécessité d'une surveillance des paramètres vitaux/de l'ECG lors des administrations suivantes (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +Le tableau ci-dessous résume les mesures de surveillance cardiaque après la prise de la première dose de Fingolimod Spirig HC (voir aussi "Mises en garde et précautions" ).
• -Une surveillance de 6 heures quant à l'apparition de symptômes de bradycardie ainsi que de troubles de la conduction auriculoventriculaire devrait comprendre les mesures suivantes: Un contrôle toutes les heures de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque Un ECG avant l'instauration du traitement et après la période de surveillance de 6 heures La possibilité de mettre en œuvre un traitement cardiologique d'urgence Il est recommandé de procéder à un monitorage en continu de l'ECG (en temps réel).
• -Chez les patients avec apparition d'anomalies au cours des 6 premières heures après la dose initiale
• -En cas d'apparition de bradyarythmies symptomatiques, la surveillance du patient sera poursuivie après la phase de surveillance de 6 heures jusqu'à la disparition complète des symptômes.
• -Lorsque la fréquence cardiaque atteint sa valeur la plus basse 6 heures après la dose initiale, il convient de poursuivre le monitorage cardiaque jusqu'au rétablissement de la fréquence cardiaque, ceci cependant durant 2 heures au moins.
• -En présence de l'un des résultats suivants 6 heures après la dose initiale: fréquence cardiaque inférieure à 45 battements/minute bloc AV de 2e degré nouvellement apparu et persistant ou tout bloc AV de degré supérieur intervalle QTc ≥500 ms En présence à tout moment du résultat suivant à l'ECG pendant la phase de surveillance après la dose initiale: bloc AV de 3e degré nouvellement apparu il est indiqué de prolonger le monitorage cardiaque au minimum durant la nuit.
• -En cas de symptômes de bradyarythmie nécessitant un traitement médicamenteux lors de la première prise, il convient de surveiller le patient durant la nuit au sein d'une unité médicale. La stratégie de surveillance initiale sera appliquée lors de la deuxième prise.
• -Chez les patients avec affections cardiaques préexistantes
• -Pour certains groupes de patients, un traitement par Fingolimod Spirig HC ne doit être envisagé que si les bénéfices attendus dépassent les risques potentiels.
• -Chez les patients prédisposés avec: cardiopathie ischémique connue (y compris angine de poitrine) insuffisance cardiaque congestive maladie cérébrovasculaire hypertension artérielle non contrôlée syndrome d'apnées du sommeil sévères non traitées De même, chez les patients avec les antécédents suivants: infarctus du myocarde arrêt cardiaque syncopes récurrentes bradycardie symptomatique il convient, avant d'instaurer le traitement: de consulter un cardiologue et de déterminer le monitorage cardiaque approprié (au moins durant la nuit)
• -Chez les patients recevant un traitement à effet bradycardisant
• -Chez les patients sous bêtabloquants bloqueurs des canaux calciques (ralentissant la fréquence cardiaque, tels que vérapamil ou diltiazem) d'autres substances susceptibles de ralentir la fréquence cardiaque (p.ex. ivabradine, digoxine, inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, pilocarpine) il convient, avant d'instaurer le traitement: de consulter un cardiologue afin d'évaluer la possibilité du passage à un médicament sans effet bradycardisant respectivement sans effet ralentisseur sur la conduction AV. ou si le changement de traitement est impossible, il convient de procéder à un monitorage cardiaque approprié (y compris un monitorage continu de l'ECG) au moins durant la nuit.
• +Une surveillance de 6 heures quant à l'apparition de
• +symptômes de bradycardie ainsi que de troubles de la
• +conduction auriculoventriculaire devrait comprendre
• +les mesures suivantes:Un contrôle toutes les heures de
• +la pression artérielle et de la fréquence cardiaqueUn
• +ECG avant l'instauration du traitement et après la
• +période de surveillance de 6 heuresLa possibilité de
• +mettre en œuvre un traitement cardiologique
• +d'urgenceIl est recommandé de procéder à un monitorage
• +en continu de l'ECG (en temps réel).
• +Chez les patients avec apparition d'anomalies au cours
• +des 6 premières heures après la dose initiale
• +En cas d'apparition de bradyarythmies symptomatiques, la surveillance du patient sera
• + poursuivie après la phase de surveillance
• + de 6 heures jusqu'à la disparition
• + complète des symptômes.
• +Lorsque la fréquence cardiaque atteint sa valeur la il convient de poursuivre le monitorage
• +plus basse 6 heures après la dose initiale, cardiaque jusqu'au rétablissement de la
• + fréquence cardiaque, ceci cependant
• + durant 2 heures au moins.
• +En présence de l'un des résultats suivants 6 heures il est indiqué de prolonger le monitorage
• +après la dose initiale:fréquence cardiaque inférieure cardiaque au minimum durant la nuit.
• +à 45 battements/minutebloc AV de 2e degré nouvellement
• +apparu et persistant ou tout bloc AV de degré
• +supérieurintervalle QTc ≥500 msEn présence à tout
• +moment du résultat suivant à l'ECG pendant la phase de
• +surveillance après la dose initiale:bloc AV de 3e
• +degré nouvellement apparu
• +En cas de symptômes de bradyarythmie nécessitant un
• +traitement médicamenteux lors de la première prise, il
• +convient de surveiller le patient durant la nuit au
• +sein d'une unité médicale. La stratégie de
• +surveillance initiale sera appliquée lors de la
• +deuxième prise.
• +Chez les patients avec affections cardiaques
• +préexistantes
• +Pour certains groupes de patients, un traitement par
• +Fingolimod Spirig HC ne doit être envisagé que si les
• +bénéfices attendus dépassent les risques potentiels.
• +Chez les patients prédisposés avec:cardiopathie il convient, avant d'instaurer le
• +ischémique connue (y compris angine de traitement:de consulter un cardiologueet
• +poitrine)insuffisance cardiaque congestivemaladie de déterminer le monitorage cardiaque
• +cérébrovasculairehypertension artérielle non approprié (au moins durant la nuit)
• +contrôléesyndrome d'apnées du sommeil sévères non
• +traitéesDe même, chez les patients avec les
• +antécédents suivants:infarctus du myocardearrêt
• +cardiaquesyncopes récurrentesbradycardie symptomatique
• +Chez les patients recevant un traitement à effet
• +bradycardisant
• +Chez les patients sousbêtabloquantsbloqueurs des il convient, avant d'instaurer le
• +canaux calciques (ralentissant la fréquence cardiaque, traitement:de consulter un
• +tels que vérapamil ou diltiazem)d'autres substances cardiologueafin d'évaluer la possibilité
• +susceptibles de ralentir la fréquence cardiaque (p.ex. du passage à un médicament sans effet
• +ivabradine, digoxine, inhibiteurs de bradycardisant respectivement sans effet
• +l'acétylcholinestérase, pilocarpine) ralentisseur sur la conduction AV.ousi le
• + changement de traitement est impossible,
• + il convient de procéder à un monitorage
• + cardiaque approprié (y compris un
• + monitorage continu de l'ECG) au moins
• + durant la nuit.
• -Chez les patients avec: allongement significatif de l'intervalle QTc avant le début du traitement (QTc > 470 ms chez les femmes ou > 450 ms chez les hommes) facteurs de risque supplémentaires d'allongement de l'intervalle QT (comme une hypokaliémie, une hypomagnésémie ou un syndrome du QT long congénital) il convient, avant d'instaurer le traitement: de consulter un cardiologue et de déterminer le monitorage cardiaque approprié (y compris un monitorage continu de l'ECG au moins durant la nuit au sein d'une unité médicale).
• +Chez les patients avec:allongement significatif de il convient, avant d'instaurer le
• +l'intervalle QTc avant le début du traitement (QTc > traitement:de consulter un cardiologueet
• +470 ms chez les femmes ou > 450 ms chez les de déterminer le monitorage cardiaque
• +hommes)facteurs de risque supplémentaires approprié (y compris un monitorage
• +d'allongement de l'intervalle QT (comme une continu de l'ECG au moins durant la nuit
• +hypokaliémie, une hypomagnésémie ou un syndrome du QT au sein d'une unité médicale).
• +long congénital)
• + 
• -Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie de Fingolimod Spirig HC chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A du score de Child-Pugh), mais le traitement sera appliqué avec prudence (voir «Mises en garde et précautions, fonction hépatique» et «Pharmacocinétique»). Fingolimod Spirig HC ne doit pas être administré en cas d'insuffisance hépatique modérée (classe B du score de Child-Pugh) ou sévère (classe C du score de Child-Pugh) (voir «Contre-indications»).
• +Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie de Fingolimod Spirig HC chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A du score de Child-Pugh), mais le traitement sera appliqué avec prudence (voir "Mises en garde et précautions, fonction hépatique" et "Pharmacocinétique" ). Fingolimod Spirig HC ne doit pas être administré en cas d'insuffisance hépatique modérée (classe B du score de Child-Pugh) ou sévère (classe C du score de Child-Pugh) (voir "Contre-indications" ).
• -La sécurité et l'efficacité de Fingolimod Spirig HC pour les enfants âgés de moins de 10 ans n'ont pas encore été étudiées. Fingolimod Spirig HC ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 10 ans. Dans la classe d'âge ≥10 et ≤12 ans, seules des données limitées sont disponibles (voir «Efficacité clinique»). Les enfants et les adolescents pesant 40 kg ou moins doivent être traités avec une autre préparation de fingolimod qui permet le dosage approprié.
• +La sécurité et l'efficacité de Fingolimod Spirig HC pour les enfants âgés de moins de 10 ans n'ont pas encore été étudiées. Fingolimod Spirig HC ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 10 ans. Dans la classe d'âge ≥10 et ≤12 ans, seules des données limitées sont disponibles (voir "Efficacité clinique" ). Les enfants et les adolescents pesant 40 kg ou moins doivent être traités avec une autre préparation de fingolimod qui permet le dosage approprié.
• -Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie de Fingolimod Spirig HC en fonction de l'appartenance ethnique (voir «Pharmacocinétique»).
• +Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie de Fingolimod Spirig HC en fonction de l'appartenance ethnique (voir "Pharmacocinétique" ).
• -Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie de Fingolimod Spirig HC en fonction du sexe (voir «Pharmacocinétique»).
• +Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie de Fingolimod Spirig HC en fonction du sexe (voir "Pharmacocinétique" ).
• -·Patients victimes d'un infarctus du myocarde, d'une angine de poitrine instable, d'un accident vasculaire cérébral/AIT, d'une insuffisance cardiaque décompensée (nécessitant une hospitalisation) ou d'une insuffisance cardiaque de classe NYHA III/IV au cours des six derniers mois.
• -·Patients souffrant de troubles du rythme cardiaque sévères nécessitant un traitement par des antiarythmiques de classe Ia et III (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions»).
• -·Patients avec un bloc AV du 2e degré de type Mobitz II ou un bloc AV de 3e degré ou une maladie du sinus (sick-sinus-syndrome), pour autant qu'ils ne soient pas équipés d'un pacemaker.
• -·Patients avec un intervalle QTc dès 500 ms au début du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -·Patients souffrant d'un syndrome d'immunodéficience.
• -·Patients présentant un risque élevé d'infections opportunistes, y compris ceux qui suivent actuellement un traitement immunosuppresseur ou dont la protection immunitaire est affaiblie.
• -·Patients souffrant d'infections graves actives ou d'infections chroniques actives d'origine bactérienne, mycosique ou virale (p.ex. hépatite, tuberculose).
• -·Patients atteints de maladies malignes actives, à l'exception de ceux présentant un carcinome basocellulaire.
• -·Patients souffrant d'insuffisance hépatique/de cirrhose du foie modérée et sévère (correspondant à la classe B et C du score de Child-Pugh).
• -·Patients présentant un œdème maculaire.
• -·Fingolimod Spirig HC est contre-indiqué chez les patientes en âge de procréer sans contraception suffisante ainsi que pendant la grossesse et l'allaitement.
• -·Hypersensibilité connue au fingolimod ou à l'un des excipients.
• +-Patients victimes d'un infarctus du myocarde, d'une angine de poitrine instable, d'un accident vasculaire cérébral/AIT, d'une insuffisance cardiaque décompensée (nécessitant une hospitalisation) ou d'une insuffisance cardiaque de classe NYHA III/IV au cours des six derniers mois.
• +-Patients souffrant de troubles du rythme cardiaque sévères nécessitant un traitement par des antiarythmiques de classe Ia et III (voir "Mises en garde et précautions" , "Interactions" ).
• +-Patients avec un bloc AV du 2e degré de type Mobitz II ou un bloc AV de 3e degré ou une maladie du sinus (sick-sinus-syndrome), pour autant qu'ils ne soient pas équipés d'un pacemaker.
• +-Patients avec un intervalle QTc dès 500 ms au début du traitement (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +-Patients souffrant d'un syndrome d'immunodéficience.
• +-Patients présentant un risque élevé d'infections opportunistes, y compris ceux qui suivent actuellement un traitement immunosuppresseur ou dont la protection immunitaire est affaiblie.
• +-Patients souffrant d'infections graves actives ou d'infections chroniques actives d'origine bactérienne, mycosique ou virale (p.ex. hépatite, tuberculose).
• +-Patients atteints de maladies malignes actives, à l'exception de ceux présentant un carcinome basocellulaire.
• +-Patients souffrant d'insuffisance hépatique/de cirrhose du foie modérée et sévère (correspondant à la classe B et C du score de Child-Pugh).
• +-Patients présentant un œdème maculaire.
• +-Fingolimod Spirig HC est contre-indiqué chez les patientes en âge de procréer sans contraception suffisante ainsi que pendant la grossesse et l'allaitement.
• +-Hypersensibilité connue au fingolimod ou à l'un des excipients.
• -L'instauration d'un traitement par Fingolimod Spirig HC induit un ralentissement passager de la fréquence cardiaque et peut de plus être associée à un ralentissement de la conduction AV (voir «Effets indésirables» et «Pharmacodynamique»). La fréquence cardiaque commence à diminuer dans l'heure qui suit la première dose; la valeur minimale étant atteinte dans les 6 premières heures voire chez certains patients dans les 24 heures. C'est la raison pour laquelle tous les patients doivent être maintenus sous surveillance pendant au moins les 6 premières heures suivant la prise de la première dose de Fingolimod Spirig HC, afin de détecter tout symptôme de bradycardie. Par la suite, la fréquence cardiaque retrouve son niveau initial en l'espace d'un mois de traitement continu (voir «Pharmacodynamique», paragraphe «Fréquence cardiaque et rythme cardiaque»). Chez les patients sous 0.5 mg de Fingolimod Spirig HC, la fréquence cardiaque ralentit d'environ 8 battements par minute (/min). Des fréquences cardiaques inférieures à 40/min (chez les adultes) et 50/min (chez les enfants et les adolescents) n'ont été que rarement constatées (voir «Effets indésirables»). Les patients présentant une bradycardie étaient pour la plupart asymptomatiques. Quelques patients ont cependant développé des symptômes légers tels qu'une hypotension, des vertiges, une fatigue, des palpitations et des douleurs dans la poitrine, symptômes disparaissant habituellement durant les 24 premières heures de traitement. En cas de besoin, la bradycardie pourra être traitée par de l'atropine ou de l'isoprénaline parentérales.
• -L'instauration d'un traitement par Fingolimod Spirig HC a été associée à un ralentissement de la conduction auriculoventriculaire (AV), en général sous forme de bloc AV du premier degré (allongement de l'intervalle PR à l'ECG). Moins de 0.2% des patients adultes traités par 0.5 mg de Fingolimod ont développé un bloc auriculoventriculaire du second degré, le plus souvent de type Mobitz I (Wenckebach). Les troubles de la conduction étaient en règle générale transitoires, asymptomatiques, ne nécessitaient pas de traitement, et disparaissaient au cours des 24 premières heures du traitement. Depuis l'introduction sur le marché de Fingolimod Spirig HC, des cas isolés de bloc AV complet ayant régressé spontanément, ont été rapportés (voir «Effets indésirables» et «Pharmacodynamique»).
• -Mesures de surveillance cardiaque après la première prise (voir aussi Résumé sous forme de tableau dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»)
• +L'instauration d'un traitement par Fingolimod Spirig HC induit un ralentissement passager de la fréquence cardiaque et peut de plus être associée à un ralentissement de la conduction AV (voir "Effets indésirables" et "Pharmacodynamique" ). La fréquence cardiaque commence à diminuer dans l'heure qui suit la première dose; la valeur minimale étant atteinte dans les 6 premières heures voire chez certains patients dans les 24 heures. C'est la raison pour laquelle tous les patients doivent être maintenus sous surveillance pendant au moins les 6 premières heures suivant la prise de la première dose de Fingolimod Spirig HC, afin de détecter tout symptôme de bradycardie. Par la suite, la fréquence cardiaque retrouve son niveau initial en l'espace d'un mois de traitement continu (voir "Pharmacodynamique" , paragraphe "Fréquence cardiaque et rythme cardiaque" ). Chez les patients sous 0.5 mg de Fingolimod Spirig HC, la fréquence cardiaque ralentit d'environ 8 battements par minute (/min). Des fréquences cardiaques inférieures à 40/min (chez les adultes) et 50/min (chez les enfants et les adolescents) n'ont été que rarement constatées (voir "Effets indésirables" ). Les patients présentant une bradycardie étaient pour la plupart asymptomatiques. Quelques patients ont cependant développé des symptômes légers tels qu'une hypotension, des vertiges, une fatigue, des palpitations et des douleurs dans la poitrine, symptômes disparaissant habituellement durant les 24 premières heures de traitement. En cas de besoin, la bradycardie pourra être traitée par de l'atropine ou de l'isoprénaline parentérales.
• +L'instauration d'un traitement par Fingolimod Spirig HC a été associée à un ralentissement de la conduction auriculoventriculaire (AV), en général sous forme de bloc AV du premier degré (allongement de l'intervalle PR à l'ECG). Moins de 0.2% des patients adultes traités par 0.5 mg de Fingolimod ont développé un bloc auriculoventriculaire du second degré, le plus souvent de type Mobitz I (Wenckebach). Les troubles de la conduction étaient en règle générale transitoires, asymptomatiques, ne nécessitaient pas de traitement, et disparaissaient au cours des 24 premières heures du traitement. Depuis l'introduction sur le marché de Fingolimod Spirig HC, des cas isolés de bloc AV complet ayant régressé spontanément, ont été rapportés (voir "Effets indésirables" et "Pharmacodynamique" ).
• +Mesures de surveillance cardiaque après la première prise (voir aussi Résumé sous forme de tableau dans la rubrique "Posologie/Mode d'emploi" )
• -·nouveau bloc AV de grade 3 à tout moment de la phase de surveillance après la mise en route du traitement
• -·présence 6 heures après le début du traitement:
• -·d'une fréquence cardiaque < 45 battements par minute chez les adultes, < 55 battements par minute chez les adolescents et les enfants à partir de 12 ans ou < 60 battements par minute chez les enfants à partir de 10 ou 11 ans, de la fréquence la plus basse depuis le début du monitorage cardiaque, de sorte que l'effet pharmacodynamique maximal n'a pas encore été obtenu
• -·d'un nouveau bloc AV persistant de grade 2 ou d'un bloc de grade supérieur
• -·d'un intervalle QTc ≥500 ms.
• -Un traitement par Fingolimod Spirig HC ne sera envisagé dans certains groupes de patients que si le bénéfice attendu est supérieur aux risques potentiels. Les patients présentant une maladie ischémique connue (y compris angine de poitrine), des antécédents d'infarctus du myocarde, une insuffisance cardiaque congestive et une maladie cérébrovasculaire sont susceptibles de mal tolérer une éventuelle bradycardie. Si un traitement par Fingolimod Spirig HC est envisagé, il convient de demander l'avis d'un cardiologue avant son instauration, afin de déterminer un monitorage cardiaque approprié (durant au moins une nuit) (voir «Interactions»).
• +nouveau bloc AV de grade 3 à tout moment de la phase de surveillance après la mise en route du traitement
• +présence 6 heures après le début du traitement:
• +d'une fréquence cardiaque < 45 battements par minute chez les adultes, < 55 battements par minute chez les adolescents et les enfants à partir de 12 ans ou < 60 battements par minute chez les enfants à partir de 10 ou 11 ans, de la fréquence la plus basse depuis le début du monitorage cardiaque, de sorte que l'effet pharmacodynamique maximal n'a pas encore été obtenu
• +d'un nouveau bloc AV persistant de grade 2 ou d'un bloc de grade supérieur
• +d'un intervalle QTc ≥500 ms.
• +Un traitement par Fingolimod Spirig HC ne sera envisagé dans certains groupes de patients que si le bénéfice attendu est supérieur aux risques potentiels. Les patients présentant une maladie ischémique connue (y compris angine de poitrine), des antécédents d'infarctus du myocarde, une insuffisance cardiaque congestive et une maladie cérébrovasculaire sont susceptibles de mal tolérer une éventuelle bradycardie. Si un traitement par Fingolimod Spirig HC est envisagé, il convient de demander l'avis d'un cardiologue avant son instauration, afin de déterminer un monitorage cardiaque approprié (durant au moins une nuit) (voir "Interactions" ).
• -Les expériences avec Fingolimod sont limitées chez les patients traités par des bêtabloquants, des inhibiteurs des canaux calciques ralentissant la fréquence cardiaque (p.ex. vérapamil ou diltiazem) ou d'autres substances bradycardisantes (p.ex. ivabradine, digoxine, inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, pilocarpine). L'introduction d'un traitement par Fingolimod Spirig HC étant également associée à un ralentissement de la fréquence cardiaque (voir «Bradyarythmie»), l'administration concomitante de ces substances pendant l'instauration du traitement par Fingolimod Spirig HC peut donner lieu à une bradycardie sévère et à un bloc cardiaque. En raison de l'effet additif potentiel sur la fréquence cardiaque, on renoncera d'une manière générale à un traitement par Fingolimod Spirig HC chez les patients recevant simultanément de telles substances. Si un traitement par Fingolimod Spirig HC est envisagé, il convient de consulter au préalable un cardiologue afin d'évaluer la possibilité du passage à une substance sans effet bradycardisant, respectivement sans effet ralentisseur sur la conduction AV, et pour déterminer les mesures de surveillance appropriées lors de l'instauration du traitement. Les patients chez qui un tel changement de traitement n'est pas envisageable doivent faire l'objet d'un monitorage en continu de l'ECG au moins pendant la nuit suivante (voir «Interactions»).
• +Les expériences avec Fingolimod sont limitées chez les patients traités par des bêtabloquants, des inhibiteurs des canaux calciques ralentissant la fréquence cardiaque (p.ex. vérapamil ou diltiazem) ou d'autres substances bradycardisantes (p.ex. ivabradine, digoxine, inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, pilocarpine). L'introduction d'un traitement par Fingolimod Spirig HC étant également associée à un ralentissement de la fréquence cardiaque (voir "Bradyarythmie" ), l'administration concomitante de ces substances pendant l'instauration du traitement par Fingolimod Spirig HC peut donner lieu à une bradycardie sévère et à un bloc cardiaque. En raison de l'effet additif potentiel sur la fréquence cardiaque, on renoncera d'une manière générale à un traitement par Fingolimod Spirig HC chez les patients recevant simultanément de telles substances. Si un traitement par Fingolimod Spirig HC est envisagé, il convient de consulter au préalable un cardiologue afin d'évaluer la possibilité du passage à une substance sans effet bradycardisant, respectivement sans effet ralentisseur sur la conduction AV, et pour déterminer les mesures de surveillance appropriées lors de l'instauration du traitement. Les patients chez qui un tel changement de traitement n'est pas envisageable doivent faire l'objet d'un monitorage en continu de l'ECG au moins pendant la nuit suivante (voir "Interactions" ).
• -·un ou plusieurs jours au cours des deux premières semaines du traitement
• -·plus de sept jours au cours des troisième et quatrième semaines du traitement
• -·plus de deux semaines après le premier mois du traitement
• -·Si la durée d'interruption du traitement est inférieure à celles indiquées ci-dessus, le traitement doit être poursuivi comme prévu avec la dose suivante.
• +un ou plusieurs jours au cours des deux premières semaines du traitement
• +plus de sept jours au cours des troisième et quatrième semaines du traitement
• +plus de deux semaines après le premier mois du traitement
• +-Si la durée d'interruption du traitement est inférieure à celles indiquées ci-dessus, le traitement doit être poursuivi comme prévu avec la dose suivante.
• -Dans la mesure où l'introduction d'un traitement par Fingolimod Spirig HC est associée à un ralentissement de la fréquence cardiaque et un allongement de l'intervalle QT, Fingolimod Spirig HC est contre-indiqué chez les patients avec un intervalle QTc supérieur ou égal à 500 ms avant l'instauration du traitement (voir «Contre-indications»).
• +Dans la mesure où l'introduction d'un traitement par Fingolimod Spirig HC est associée à un ralentissement de la fréquence cardiaque et un allongement de l'intervalle QT, Fingolimod Spirig HC est contre-indiqué chez les patients avec un intervalle QTc supérieur ou égal à 500 ms avant l'instauration du traitement (voir "Contre-indications" ).
• -·patients avec un allongement significatif du QTc (QTc > 470 ms chez les femmes adultes, QTc > 460 ms chez les filles, QTc > 450 ms chez les garçons et les hommes adultes) avant le début du traitement.
• -·patients avec des facteurs de risque supplémentaires d'allongement de l'intervalle QT (p.ex. hypokaliémie, hypomagnésémie ou syndrome du QT long congénital) (voir «Pharmacodynamique» et «Interactions»).
• -Chez les patients avec un intervalle QTc ≥500 ms à la fin de la période de surveillance de six heures post-dose initiale, il est indiqué de prolonger la phase de monitorage cardiaque au moins durant la nuit suivante (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Fingolimod n'a pas été testé chez des patients souffrant d'arythmies nécessitant un traitement par des antiarythmiques de classe Ia (p.ex. quinidine, procaïnamide) ou de classe III (p.ex. amiodarone, sotalol). Les antiarythmiques de classe Ia et de classe III ont été associés à des cas de torsades de pointes entre autres chez les patients bradycardes. Comme le début d'un traitement par Fingolimod Spirig HC va de pair avec un ralentissement de la fréquence cardiaque, Fingolimod Spirig HC ne doit pas être administré simultanément avec ce type de médicaments (voir «Contre-indications»).
• +patients avec un allongement significatif du QTc (QTc > 470 ms chez les femmes adultes, QTc > 460 ms chez les filles, QTc > 450 ms chez les garçons et les hommes adultes) avant le début du traitement.
• +patients avec des facteurs de risque supplémentaires d'allongement de l'intervalle QT (p.ex. hypokaliémie, hypomagnésémie ou syndrome du QT long congénital) (voir "Pharmacodynamique" et "Interactions" ).
• +Chez les patients avec un intervalle QTc ≥500 ms à la fin de la période de surveillance de six heures post-dose initiale, il est indiqué de prolonger la phase de monitorage cardiaque au moins durant la nuit suivante (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• +Fingolimod n'a pas été testé chez des patients souffrant d'arythmies nécessitant un traitement par des antiarythmiques de classe Ia (p.ex. quinidine, procaïnamide) ou de classe III (p.ex. amiodarone, sotalol). Les antiarythmiques de classe Ia et de classe III ont été associés à des cas de torsades de pointes entre autres chez les patients bradycardes. Comme le début d'un traitement par Fingolimod Spirig HC va de pair avec un ralentissement de la fréquence cardiaque, Fingolimod Spirig HC ne doit pas être administré simultanément avec ce type de médicaments (voir "Contre-indications" ).
• -Un effet pharmacodynamique essentiel de Fingolimod Spirig HC consiste en une diminution dose-dépendante du nombre de lymphocytes périphériques, à un niveau de 20–30% de la valeur à initiale, en conséquence d'une séquestration réversible des lymphocytes dans les tissus lymphoïdes (voir «Pharmacocinétique»).
• -En raison des effets de Fingolimod Spirig HC sur le système immunitaire (voir «Pharmacocinétique»), le risque d'infection (infections opportunistes incluses) peut augmenter (voir «Effets indésirables»).
• +Un effet pharmacodynamique essentiel de Fingolimod Spirig HC consiste en une diminution dose-dépendante du nombre de lymphocytes périphériques, à un niveau de 20–30% de la valeur à initiale, en conséquence d'une séquestration réversible des lymphocytes dans les tissus lymphoïdes (voir "Pharmacocinétique" ).
• +En raison des effets de Fingolimod Spirig HC sur le système immunitaire (voir "Pharmacocinétique" ), le risque d'infection (infections opportunistes incluses) peut augmenter (voir "Effets indésirables" ).
• -Chez les patients présentant des infections actives graves ou des infections chroniques actives, un traitement par Fingolimod Spirig HC ne devrait pas être initié (voir «Contre-indications») ou la guérison de l'infection doit être attendue avant d'initier le traitement.
• -Des mesures diagnostiques et thérapeutiques appropriées immédiates s'imposent chez les patients développant des signes d'infection en cours de traitement, notamment en cas de suspicion d'infection par des virus du groupe Herpès (notamment herpès simplex (VHS) et varicelle-zona (VZV)) (voir «Effets indésirables»). L'élimination du fingolimod pouvant durer jusqu'à deux mois après l'arrêt du traitement, il convient de surveiller les patients pendant cette période afin de guetter les signes d'une infection (voir paragraphe ci-dessous: «Arrêt du traitement»). En raison du risque d'effets cumulatifs sur le système immunitaire, l'on s'abstiendra d'administrer simultanément des traitements antinéoplasiques, immunosuppresseurs ou immunomodulateurs. Les décisions spécifiques quant à la posologie et la durée du traitement avec corticostéroïdes dépendent de l'état clinique. Lors des études cliniques de phase III, l'administration d'un traitement court par corticostéroïdes en concomitance avec le fingolimod (jusqu'à 5 jours selon le protocole d'étude) n'a entraîné aucune augmentation de la fréquence globale des infections en comparaison au placebo. En se basant sur ces données, des traitements courts avec des corticostéroïdes (jusqu'à 5 jours) peuvent être envisagés en concomitance avec Fingolimod Spirig HC (voir «Effets indésirables» et «Interactions»).
• +Chez les patients présentant des infections actives graves ou des infections chroniques actives, un traitement par Fingolimod Spirig HC ne devrait pas être initié (voir "Contre-indications" ) ou la guérison de l'infection doit être attendue avant d'initier le traitement.
• +Des mesures diagnostiques et thérapeutiques appropriées immédiates s'imposent chez les patients développant des signes d'infection en cours de traitement, notamment en cas de suspicion d'infection par des virus du groupe Herpès (notamment herpès simplex (VHS) et varicelle-zona (VZV)) (voir "Effets indésirables" ). L'élimination du fingolimod pouvant durer jusqu'à deux mois après l'arrêt du traitement, il convient de surveiller les patients pendant cette période afin de guetter les signes d'une infection (voir paragraphe ci-dessous: "Arrêt du traitement" ). En raison du risque d'effets cumulatifs sur le système immunitaire, l'on s'abstiendra d'administrer simultanément des traitements antinéoplasiques, immunosuppresseurs ou immunomodulateurs. Les décisions spécifiques quant à la posologie et la durée du traitement avec corticostéroïdes dépendent de l'état clinique. Lors des études cliniques de phase III, l'administration d'un traitement court par corticostéroïdes en concomitance avec le fingolimod (jusqu'à 5 jours selon le protocole d'étude) n'a entraîné aucune augmentation de la fréquence globale des infections en comparaison au placebo. En se basant sur ces données, des traitements courts avec des corticostéroïdes (jusqu'à 5 jours) peuvent être envisagés en concomitance avec Fingolimod Spirig HC (voir "Effets indésirables" et "Interactions" ).
• -Le statut immunitaire des patients vis-à-vis de la varicelle doit être déterminé avant le début du traitement par Fingolimod Spirig HC. Il est recommandé de rechercher les anticorps contre le virus varicelle-zona avant l'instauration d'un traitement par Fingolimod Spirig HC chez les patients sans antécédents de varicelle médicalement confirmée et chez les patients qui n'ont pas suivi un cycle complet de vaccination contre la varicelle. Une vaccination complète contre la varicelle est conseillée avant tout traitement par Fingolimod Spirig HC chez les patients dont la sérologie est négative (voir «Effets indésirables»). Le traitement par Fingolimod Spirig HC ne débutera qu'un mois après la vaccination, afin de garantir l'entière efficacité du vaccin.
• +Le statut immunitaire des patients vis-à-vis de la varicelle doit être déterminé avant le début du traitement par Fingolimod Spirig HC. Il est recommandé de rechercher les anticorps contre le virus varicelle-zona avant l'instauration d'un traitement par Fingolimod Spirig HC chez les patients sans antécédents de varicelle médicalement confirmée et chez les patients qui n'ont pas suivi un cycle complet de vaccination contre la varicelle. Une vaccination complète contre la varicelle est conseillée avant tout traitement par Fingolimod Spirig HC chez les patients dont la sérologie est négative (voir "Effets indésirables" ). Le traitement par Fingolimod Spirig HC ne débutera qu'un mois après la vaccination, afin de garantir l'entière efficacité du vaccin.
• -Depuis l'introduction sur le marché, des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été documentés (voir «Effets indésirables»). La LEMP est une infection opportuniste causée par le virus JC, qui peut être fatale ou entraîner une incapacité grave.
• +Depuis l'introduction sur le marché, des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été documentés (voir "Effets indésirables" ). La LEMP est une infection opportuniste causée par le virus JC, qui peut être fatale ou entraîner une incapacité grave.
• -Depuis la mise sur le marché, des cas d'infections cryptococciques, y compris de méningite à Cryptococcus, ont été signalés (voir «Effets indésirables»). La plupart des cas sont survenus après environ 2 à 3 ans de traitement. La relation exacte avec la durée du traitement est cependant inconnue. La méningite à Cryptococcus peut avoir une issue fatale. Les patients présentant des symptômes et des signes correspondant à une méningite à Cryptococcus (maux de tête accompagnés d'une raideur de la nuque, sensibilité à la lumière, nausées et/ou confusion) doivent par conséquent rapidement faire l'objet d'une évaluation. Si une méningite à Cryptococcus est diagnostiquée, un traitement approprié doit être instauré.
• +Depuis la mise sur le marché, des cas d'infections cryptococciques, y compris de méningite à Cryptococcus, ont été signalés (voir "Effets indésirables" ). La plupart des cas sont survenus après environ 2 à 3 ans de traitement. La relation exacte avec la durée du traitement est cependant inconnue. La méningite à Cryptococcus peut avoir une issue fatale. Les patients présentant des symptômes et des signes correspondant à une méningite à Cryptococcus (maux de tête accompagnés d'une raideur de la nuque, sensibilité à la lumière, nausées et/ou confusion) doivent par conséquent rapidement faire l'objet d'une évaluation. Si une méningite à Cryptococcus est diagnostiquée, un traitement approprié doit être instauré.
• -Des infections par le papillomavirus humain (HPV), y compris un papillome, une dysplasie, des verrues et des maladies cancéreuses liées au HPV ont été signalées après la mise sur le marché chez des patients traités par fingolimod (voir «Effets indésirables»). En raison des propriétés immunosuppressives du fingolimod, une vaccination contre le HPV doit être prise en considération en tenant compte des recommandations de vaccination avant le début du traitement par Fingolimod Spirig HC. Un dépistage du cancer incluant un test Pap est recommandé conformément aux normes en matière de soins.
• +Des infections par le papillomavirus humain (HPV), y compris un papillome, une dysplasie, des verrues et des maladies cancéreuses liées au HPV ont été signalées après la mise sur le marché chez des patients traités par fingolimod (voir "Effets indésirables" ). En raison des propriétés immunosuppressives du fingolimod, une vaccination contre le HPV doit être prise en considération en tenant compte des recommandations de vaccination avant le début du traitement par Fingolimod Spirig HC. Un dépistage du cancer incluant un test Pap est recommandé conformément aux normes en matière de soins.
• -L'efficacité des vaccinations peut être réduite pendant la prise de Fingolimod Spirig HC et jusqu'à deux mois après l'arrêt du traitement (voir paragraphe ci-dessous: «Arrêt du traitement»). L'utilisation des vaccins vivants atténués est à éviter au cours des deux premiers mois suivant l'arrêt du traitement par Fingolimod Spirig HC.
• -Pour les enfants et adolescents, veuillez vous reporter également au paragraphe «Enfants et adolescents».
• +L'efficacité des vaccinations peut être réduite pendant la prise de Fingolimod Spirig HC et jusqu'à deux mois après l'arrêt du traitement (voir paragraphe ci-dessous: "Arrêt du traitement" ). L'utilisation des vaccins vivants atténués est à éviter au cours des deux premiers mois suivant l'arrêt du traitement par Fingolimod Spirig HC.
• +Pour les enfants et adolescents, veuillez vous reporter également au paragraphe "Enfants et adolescents" .
• -Un œdème maculaire avec ou sans symptômes visuels a été rapporté chez 0.5% des patients traités par 0.5 mg de fingolimod (voir «Effets indésirables»); il apparaissait principalement dans les 3–4 premiers mois du traitement. Un examen ophtalmologique pour évaluation du fond de l'œil, macula y comprise, doit être exécuté avant le début du traitement et dans les 3 à 4 mois après initiation du traitement par Fingolimod Spirig HC. Un examen de la vue doit avoir lieu tous les 6 mois chez le neurologue traitant. Si les patients se plaignent de troubles visuels à un moment quelconque du traitement par Fingolimod Spirig HC, il faut procéder à un examen du fond d'œil, y compris de la macula. Les patients diabétiques ou ceux dont l'anamnèse révèle une uvéite, ainsi que les patients dont l'anamnèse révèle un œdème maculaire doivent être régulièrement suivis sur le plan ophtalmologique pendant le traitement par Fingolimod Spirig HC (voir «Contre-indications»).
• +Un œdème maculaire avec ou sans symptômes visuels a été rapporté chez 0.5% des patients traités par 0.5 mg de fingolimod (voir "Effets indésirables" ); il apparaissait principalement dans les 3–4 premiers mois du traitement. Un examen ophtalmologique pour évaluation du fond de l'œil, macula y comprise, doit être exécuté avant le début du traitement et dans les 3 à 4 mois après initiation du traitement par Fingolimod Spirig HC. Un examen de la vue doit avoir lieu tous les 6 mois chez le neurologue traitant. Si les patients se plaignent de troubles visuels à un moment quelconque du traitement par Fingolimod Spirig HC, il faut procéder à un examen du fond d'œil, y compris de la macula. Les patients diabétiques ou ceux dont l'anamnèse révèle une uvéite, ainsi que les patients dont l'anamnèse révèle un œdème maculaire doivent être régulièrement suivis sur le plan ophtalmologique pendant le traitement par Fingolimod Spirig HC (voir "Contre-indications" ).
• -On a constaté une élévation des enzymes hépatiques, en particulier du taux d'alanine aminotransférase (ALAT), mais également de la gamma-glutamyltransférase (γGT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT), sous traitement par le fingolimod. Des études cliniques avec des patients adultes souffrant de SEP ont ainsi mis en évidence chez 8.0% des patients (placebo 1.9%), une augmentation de l'ALAT supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Dans les études cliniques avec le fingolimod, une augmentation supérieure à 5 fois la LSN a été observée chez 1.8% des patients (placebo 0.9%). Dans ces cas-là, le traitement a été interrompu. Une nouvelle exposition au fingolimod a entrainé une nouvelle hausse des transaminases chez certains patients, ce qui démontre la relation de causalité entre les perturbations hépatiques et la prise de fingolimod. De même, depuis l'autorisation de mise sur le marché, des atteintes hépatiques cliniquement significatives ont été observées chez des patients traités par fingolimod. Ainsi, des cas d'insuffisance hépatique aiguë ont été rapportés, pour lesquels une greffe s'est révélée nécessaire (voir «Effets indésirables»). Des signes d'une atteinte hépatique, notamment une nette élévation des transaminases sériques et une élévation de la bilirubine totale, sont apparus dans certains cas, déjà 10 jours après la première prise, mais ont également été signalés après une plus longue utilisation.
• +On a constaté une élévation des enzymes hépatiques, en particulier du taux d'alanine aminotransférase (ALAT), mais également de la gamma-glutamyltransférase (γGT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT), sous traitement par le fingolimod. Des études cliniques avec des patients adultes souffrant de SEP ont ainsi mis en évidence chez 8.0% des patients (placebo 1.9%), une augmentation de l'ALAT supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Dans les études cliniques avec le fingolimod, une augmentation supérieure à 5 fois la LSN a été observée chez 1.8% des patients (placebo 0.9%). Dans ces cas-là, le traitement a été interrompu. Une nouvelle exposition au fingolimod a entrainé une nouvelle hausse des transaminases chez certains patients, ce qui démontre la relation de causalité entre les perturbations hépatiques et la prise de fingolimod. De même, depuis l'autorisation de mise sur le marché, des atteintes hépatiques cliniquement significatives ont été observées chez des patients traités par fingolimod. Ainsi, des cas d'insuffisance hépatique aiguë ont été rapportés, pour lesquels une greffe s'est révélée nécessaire (voir "Effets indésirables" ). Des signes d'une atteinte hépatique, notamment une nette élévation des transaminases sériques et une élévation de la bilirubine totale, sont apparus dans certains cas, déjà 10 jours après la première prise, mais ont également été signalés après une plus longue utilisation.
• -Par ailleurs, les patients doivent être surveillés cliniquement quant aux signes et symptômes d'une atteinte hépatique. Chez les patients présentant des symptômes suggérant une atteinte hépatique, comme par exemple des nausées, vomissements, douleurs abdominales, douleurs abdominales droites, fatigue d'apparition récente ou s'aggravant, troubles de la concentration, anorexie ou jaunisse et/ou urines foncées inexpliqués, il convient de procéder immédiatement à une détermination des enzymes hépatiques et de la bilirubine. Le traitement par Fingolimod Spirig HC doit être interrompu en cas de mise en évidence d'une atteinte hépatique significative et ne peut être repris qu'après confirmation d'une autre étiologie plausible de l'atteinte hépatique. Bien que l'on ne dispose d'aucune donnée établissant que les patients avec atteinte hépatique préexistante présentent un risque accru d'élévation des paramètres de la fonction hépatique avec la prise de fingolimod, la prudence s'impose chez les patients avec anamnèse de maladie hépatique grave. Les paramètres hépatiques doivent être déterminés de manière périodique, même en l'absence de symptômes cliniques, et ce jusqu'à 2 mois après la fin du traitement. La prise supplémentaire de médicaments/substances potentiellement hépatotoxiques (dont les boissons alcoolisées) doit être évitée. Les patients atteints de cirrhose hépatique et d'insuffisance hépatique (classes B et C du score de Child-Pugh) ne doivent pas être traités par Fingolimod Spirig HC. Les patients atteints d'une hépatite B aiguë ou chronique active ne doivent pas être traités par Fingolimod Spirig HC, en raison du risque d'exacerbation de l'affection hépatique virale (voir «Contre-indications»).
• +Par ailleurs, les patients doivent être surveillés cliniquement quant aux signes et symptômes d'une atteinte hépatique. Chez les patients présentant des symptômes suggérant une atteinte hépatique, comme par exemple des nausées, vomissements, douleurs abdominales, douleurs abdominales droites, fatigue d'apparition récente ou s'aggravant, troubles de la concentration, anorexie ou jaunisse et/ou urines foncées inexpliqués, il convient de procéder immédiatement à une détermination des enzymes hépatiques et de la bilirubine. Le traitement par Fingolimod Spirig HC doit être interrompu en cas de mise en évidence d'une atteinte hépatique significative et ne peut être repris qu'après confirmation d'une autre étiologie plausible de l'atteinte hépatique. Bien que l'on ne dispose d'aucune donnée établissant que les patients avec atteinte hépatique préexistante présentent un risque accru d'élévation des paramètres de la fonction hépatique avec la prise de fingolimod, la prudence s'impose chez les patients avec anamnèse de maladie hépatique grave. Les paramètres hépatiques doivent être déterminés de manière périodique, même en l'absence de symptômes cliniques, et ce jusqu'à 2 mois après la fin du traitement. La prise supplémentaire de médicaments/substances potentiellement hépatotoxiques (dont les boissons alcoolisées) doit être évitée. Les patients atteints de cirrhose hépatique et d'insuffisance hépatique (classes B et C du score de Child-Pugh) ne doivent pas être traités par Fingolimod Spirig HC. Les patients atteints d'une hépatite B aiguë ou chronique active ne doivent pas être traités par Fingolimod Spirig HC, en raison du risque d'exacerbation de l'affection hépatique virale (voir "Contre-indications" ).
• -Lors des études cliniques et dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, de rares cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés en relation avec la posologie à 0.5 mg chez les adultes (voir «Effets indésirables»). Les symptômes rapportés comprenaient l'apparition soudaine de violents maux de tête, de nausées, de vomissements, une modification de l'état mental, des troubles de la vision et des crises convulsives. Les symptômes de la SEPR sont généralement réversibles, mais peuvent évoluer vers un accident ischémique cérébral ou une hémorragie cérébrale. Un diagnostic et un traitement tardifs peuvent entraîner des complications neurologiques chroniques. En cas de suspicion de SEPR, Fingolimod Spirig HC ne doit plus être administré.
• +Lors des études cliniques et dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, de rares cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés en relation avec la posologie à 0.5 mg chez les adultes (voir "Effets indésirables" ). Les symptômes rapportés comprenaient l'apparition soudaine de violents maux de tête, de nausées, de vomissements, une modification de l'état mental, des troubles de la vision et des crises convulsives. Les symptômes de la SEPR sont généralement réversibles, mais peuvent évoluer vers un accident ischémique cérébral ou une hémorragie cérébrale. Un diagnostic et un traitement tardifs peuvent entraîner des complications neurologiques chroniques. En cas de suspicion de SEPR, Fingolimod Spirig HC ne doit plus être administré.
• -Des carcinomes basocellulaires (CBC) et autres néoplasies cutanées telles que le mélanome malin, le cancer épidermoïde, le sarcome de Kaposi et le carcinome à cellules de Merkel ont été signalés chez des patients ayant été traités par fingolimod (voir «Effets indésirables»).
• -Chez tous les patients, notamment ceux présentant un risque élevé de néoplasies cutanées malignes, mais aussi ceux ne présentant pas de risque élevé de néoplasies cutanées malignes, des examens dermatologiques réguliers devront être effectués avant l'instauration d'un traitement par fingolimod, puis au cours du traitement. Toute lésion cutanée suspecte doit être clarifiée sans délai.
• +Des carcinomes basocellulaires (CBC) et autres néoplasies cutanées telles que le mélanome malin, le cancer épidermoïde, le sarcome de Kaposi et le carcinome à cellules de Merkel ont été signalés chez des patients ayant été traités par fingolimod (voir "Effets indésirables" ).
• +Chez tous les patients, notamment ceux présentant un risque élevé de néoplasies cutanées malignes, mais aussi ceux ne présentant pas de risque élevé de néoplasies cutanées malignes, des examens dermatologiques réguliers devront être effectués avant l'instauration d'un traitement par fingolimod, puis au cours du traitement. Toute lésion cutanée suspecte doit être clarifiée sans délai.
• -Les patients recevant des immunosuppresseurs ont en général un risque accru de développer un lymphome ou d'autres néoplasies malignes. Des cas de lymphome ont été signalés dans des études cliniques et après la mise sur le marché. Les cas signalés étaient de nature hétérogène; il s'agissait principalement de lymphomes non hodgkiniens, y compris des lymphomes à cellules B et à cellules T. Des cas de lymphomes à cellules T cutanés (mycosis fongoïde) ont également été observés (voir «Effets indésirables»).
• +Les patients recevant des immunosuppresseurs ont en général un risque accru de développer un lymphome ou d'autres néoplasies malignes. Des cas de lymphome ont été signalés dans des études cliniques et après la mise sur le marché. Les cas signalés étaient de nature hétérogène; il s'agissait principalement de lymphomes non hodgkiniens, y compris des lymphomes à cellules B et à cellules T. Des cas de lymphomes à cellules T cutanés (mycosis fongoïde) ont également été observés (voir "Effets indésirables" ).
• -Après la commercialisation, des cas d'exacerbation grave de la maladie avec des événements de poussées évoluant en partie de manière fulminante survenant après l'arrêt de fingolimod ont été rapportés. Ceci a généralement été observé dans les 12 semaines suivant l'arrêt de fingolimod, mais cela a également été rapporté jusqu'à 24 semaines après l'arrêt de fingolimod et au-delà de ce délai. La prudence est donc de mise lorsque le traitement par Fingolimod Spirig HC est arrêté (voir «Arrêt du traitement»). Après l'arrêt de Fingolimod Spirig HC, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance pour déceler les signes et symptômes pertinents d'une activité renforcée de la maladie. Si besoin, un traitement correspondant doit être initié.
• -Surveillez les patients atteints de LEMP après l'arrêt de Fingolimod Spirig HC afin de repérer l'apparition d'un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (LEMP-IRIS) (voir Mise en garde «Leuco-encéphalopathie multifocale progressive»).
• +Après la commercialisation, des cas d'exacerbation grave de la maladie avec des événements de poussées évoluant en partie de manière fulminante survenant après l'arrêt de fingolimod ont été rapportés. Ceci a généralement été observé dans les 12 semaines suivant l'arrêt de fingolimod, mais cela a également été rapporté jusqu'à 24 semaines après l'arrêt de fingolimod et au-delà de ce délai. La prudence est donc de mise lorsque le traitement par Fingolimod Spirig HC est arrêté (voir "Arrêt du traitement" ). Après l'arrêt de Fingolimod Spirig HC, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance pour déceler les signes et symptômes pertinents d'une activité renforcée de la maladie. Si besoin, un traitement correspondant doit être initié.
• +Surveillez les patients atteints de LEMP après l'arrêt de Fingolimod Spirig HC afin de repérer l'apparition d'un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (LEMP-IRIS) (voir Mise en garde "Leuco-encéphalopathie multifocale progressive" ).
• -Lorsque l'on décide d'arrêter le traitement par Fingolimod Spirig HC, il faut tenir compte du fait que le fingolimod persiste dans le sang jusqu'à deux mois après la dernière dose, et qu'il exerce des effets pharmacodynamiques, telle une diminution du nombre de lymphocytes. Celui-ci se normalise généralement dans les 1–2 mois après la fin du traitement (voir «Pharmacocinétique»). La surveillance des infections doit être poursuivie pendant 2 mois et les patients doivent également faire part des signes d'infection pendant cette période. L'initiation d'autres traitements pendant cette période implique une exposition simultanée au fingolimod. L'utilisation d'immunosuppresseurs juste après l'arrêt de Fingolimod Spirig HC peut entraîner des effets cumulatifs sur le système immunitaire. La prudence est donc de mise. (Voir également «Retour de l'activité de la maladie (Rebound) après l'arrêt de fingolimod»). De même, le contrôle des transaminases et de la bilirubine doit être poursuivi pendant au moins 2 mois après l'arrêt de Fingolimod Spirig HC.
• -Enfants et adolescents (à partir de 10 ans d'un poids corporel supérieur à 40 kg)
• +Lorsque l'on décide d'arrêter le traitement par Fingolimod Spirig HC, il faut tenir compte du fait que le fingolimod persiste dans le sang jusqu'à deux mois après la dernière dose, et qu'il exerce des effets pharmacodynamiques, telle une diminution du nombre de lymphocytes. Celui-ci se normalise généralement dans les 1–2 mois après la fin du traitement (voir "Pharmacocinétique" ). La surveillance des infections doit être poursuivie pendant 2 mois et les patients doivent également faire part des signes d'infection pendant cette période. L'initiation d'autres traitements pendant cette période implique une exposition simultanée au fingolimod. L'utilisation d'immunosuppresseurs juste après l'arrêt de Fingolimod Spirig HC peut entraîner des effets cumulatifs sur le système immunitaire. La prudence est donc de mise. (Voir également "Retour de l'activité de la maladie (Rebound) après l'arrêt de fingolimod" ). De même, le contrôle des transaminases et de la bilirubine doit être poursuivi pendant au moins 2 mois après l'arrêt de Fingolimod Spirig HC.
• +Enfants et adolescents (à partir de 10 ans d'un poids corporel supérieur à 40 kg)
• -·Lors de l'administration de la première dose, des précautions doivent être prises (voir «Bradyarythmie»).
• -·Lors de l'étude pédiatrique contrôlée D2311, des convulsions, des états anxieux, des humeurs dépressives et des dépressions ont été plus fréquemment rapportés chez les patients traités par le fingolimod que chez les patients traités par l'interféron bêta-1a. La prudence est donc particulièrement de mise dans ce sous-groupe de patients (voir «Enfants et adolescents» dans «Effets indésirables»).
• -·Chez les enfants et adolescents sous Fingolimod Spirig HC, de légères augmentations isolées du taux de bilirubine ont été constatées.
• -·Chez les enfants et les adolescents, il est recommandé de ne commencer le traitement par Fingolimod Spirig HC qu'après que toutes les vaccinations prévues conformément aux directives en vigueur en matière de vaccination ont été effectuées.
• -·Il n'y a que des données très limitées concernant l'utilisation chez les enfants âgés de 10 à 12 ans, les enfants ayant un poids inférieur à 40 kg ou les enfants se trouvant dans le stade de Tanner < 2 (voir «Effets indésirables» et «Efficacité clinique»). En raison des résultats très limités provenant de l'étude clinique, la prudence est particulièrement de mise dans ces sous-groupes d'enfants et d'adolescents.
• -·Il n'existe pas de donnés de sécurité à long terme pour les enfants et les adolescents.
• +-Lors de l'administration de la première dose, des précautions doivent être prises (voir "Bradyarythmie" ).
• +-Lors de l'étude pédiatrique contrôlée D2311, des convulsions, des états anxieux, des humeurs dépressives et des dépressions ont été plus fréquemment rapportés chez les patients traités par le fingolimod que chez les patients traités par l'interféron bêta-1a. La prudence est donc particulièrement de mise dans ce sous-groupe de patients (voir "Enfants et adolescents" dans "Effets indésirables" ).
• +-Chez les enfants et adolescents sous Fingolimod Spirig HC, de légères augmentations isolées du taux de bilirubine ont été constatées.
• +-Chez les enfants et les adolescents, il est recommandé de ne commencer le traitement par Fingolimod Spirig HC qu'après que toutes les vaccinations prévues conformément aux directives en vigueur en matière de vaccination ont été effectuées.
• +-Il n'y a que des données très limitées concernant l'utilisation chez les enfants âgés de 10 à 12 ans, les enfants ayant un poids inférieur à 40 kg ou les enfants se trouvant dans le stade de Tanner < 2 (voir "Effets indésirables" et "Efficacité clinique" ). En raison des résultats très limités provenant de l'étude clinique, la prudence est particulièrement de mise dans ces sous-groupes d'enfants et d'adolescents.
• +-Il n'existe pas de donnés de sécurité à long terme pour les enfants et les adolescents.
• -Fingolimod Spirig HC est contre-indiqué pendant la grossesse, chez les femmes en âge de procréer sans contraception suffisante et pendant l'allaitement (voir «Contre-indications»). En raison du risque élevé potentiel pour le fœtus, les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant le début du traitement par Fingolimod Spirig HC, et ce test doit être négatif. Une consultation médicale concernant le risque d'effets nocifs sur le fœtus en rapport avec le traitement doit avoir lieu. Pendant le traitement par Fingolimod Spirig HC, les femmes ne doivent pas tomber enceintes. Une méthode contraceptive efficace doit être utilisée pendant le traitement et au cours des 2 mois suivant la fin du traitement. (Voir «Contre-indications», «Grossesse, Allaitement», ainsi que la section ci-dessus: «Retour de l'activité de la maladie (Rebound) après l'arrêt de fingolimod»).
• +Fingolimod Spirig HC est contre-indiqué pendant la grossesse, chez les femmes en âge de procréer sans contraception suffisante et pendant l'allaitement (voir "Contre-indications" ). En raison du risque élevé potentiel pour le fœtus, les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant le début du traitement par Fingolimod Spirig HC, et ce test doit être négatif. Une consultation médicale concernant le risque d'effets nocifs sur le fœtus en rapport avec le traitement doit avoir lieu. Pendant le traitement par Fingolimod Spirig HC, les femmes ne doivent pas tomber enceintes. Une méthode contraceptive efficace doit être utilisée pendant le traitement et au cours des 2 mois suivant la fin du traitement. (Voir "Contre-indications" , "Grossesse, Allaitement" , ainsi que la section ci-dessus: "Retour de l'activité de la maladie (Rebound) après l'arrêt de fingolimod" ).
• -Il ne faut pas administrer simultanément des traitements antinéoplasiques, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs (y compris les corticostéroïdes), en raison du risque d'effets additifs sur le système immunitaire (voir «Mises en garde et précautions»). Les décisions spécifiques quant à la posologie et la durée du traitement concomitant avec corticostéroïdes doivent s'appuyer sur une évaluation clinique. Lors des études cliniques de phase III, l'administration d'un traitement court par corticostéroïdes en concomitance avec le fingolimod (jusqu'à 5 jours selon le protocole d'étude) n'a entraîné aucune augmentation de la fréquence globale des infections en comparaison au placebo (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• -La prudence est recommandée lors d'une substitution thérapeutique chez un patient recevant un traitement qui exerce des effets prolongés sur le système immunitaire, comme le natalizumab, le tériflunomide ou la mitoxantrone, et qui passe à Fingolimod Spirig HC (voir «Mises en garde et précautions, Traitement antérieur par des immunosuppresseurs ou des immunomodulateurs»).
• +Il ne faut pas administrer simultanément des traitements antinéoplasiques, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs (y compris les corticostéroïdes), en raison du risque d'effets additifs sur le système immunitaire (voir "Mises en garde et précautions" ). Les décisions spécifiques quant à la posologie et la durée du traitement concomitant avec corticostéroïdes doivent s'appuyer sur une évaluation clinique. Lors des études cliniques de phase III, l'administration d'un traitement court par corticostéroïdes en concomitance avec le fingolimod (jusqu'à 5 jours selon le protocole d'étude) n'a entraîné aucune augmentation de la fréquence globale des infections en comparaison au placebo (voir "Mises en garde et précautions" et "Effets indésirables" ).
• +La prudence est recommandée lors d'une substitution thérapeutique chez un patient recevant un traitement qui exerce des effets prolongés sur le système immunitaire, comme le natalizumab, le tériflunomide ou la mitoxantrone, et qui passe à Fingolimod Spirig HC (voir "Mises en garde et précautions, Traitement antérieur par des immunosuppresseurs ou des immunomodulateurs" ).
• -En raison des effets additifs potentiels sur la fréquence cardiaque, il convient de renoncer à un traitement par Fingolimod Spirig HC chez les patients recevant des bêtabloquants, des inhibiteurs des canaux calciques ralentissant la fréquence cardiaque (p.ex. vérapamil ou diltiazem) ou d'autres substances bradycardisantes (p.ex. ivabradine, digoxine, inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, pilocarpine). Si un traitement par Fingolimod Spirig HC est envisagé, il convient de consulter un cardiologue au préalable pour évaluer la possibilité du passage à une substance sans effet bradycardisant. Les patients chez qui un tel changement de traitement n'est pas envisageable doivent bénéficier d'une surveillance par ECG cardiaque en continu au moins pendant la nuit suivante (voir «Mises en garde et précautions» et «Posologie/Mode d'emploi»). Fingolimod Spirig HC est contre-indiqué en cas de prise d'antiarythmiques de classe Ia ou III (voir «Contre-indications»).
• -L'efficacité des vaccins peut être diminuée pendant et jusqu'à deux mois après le traitement par Fingolimod Spirig HC. L'utilisation de vaccins vivants atténués peut comporter un risque infectieux; elle est donc aussi à éviter au cours du traitement par Fingolimod Spirig HC et jusqu'à 2 mois après l'arrêt du traitement par Fingolimod Spirig HC (voir «Effets indésirables» et «Mises en garde et précautions»).
• +En raison des effets additifs potentiels sur la fréquence cardiaque, il convient de renoncer à un traitement par Fingolimod Spirig HC chez les patients recevant des bêtabloquants, des inhibiteurs des canaux calciques ralentissant la fréquence cardiaque (p.ex. vérapamil ou diltiazem) ou d'autres substances bradycardisantes (p.ex. ivabradine, digoxine, inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, pilocarpine). Si un traitement par Fingolimod Spirig HC est envisagé, il convient de consulter un cardiologue au préalable pour évaluer la possibilité du passage à une substance sans effet bradycardisant. Les patients chez qui un tel changement de traitement n'est pas envisageable doivent bénéficier d'une surveillance par ECG cardiaque en continu au moins pendant la nuit suivante (voir "Mises en garde et précautions" et "Posologie/Mode d'emploi" ). Fingolimod Spirig HC est contre-indiqué en cas de prise d'antiarythmiques de classe Ia ou III (voir "Contre-indications" ).
• +L'efficacité des vaccins peut être diminuée pendant et jusqu'à deux mois après le traitement par Fingolimod Spirig HC. L'utilisation de vaccins vivants atténués peut comporter un risque infectieux; elle est donc aussi à éviter au cours du traitement par Fingolimod Spirig HC et jusqu'à 2 mois après l'arrêt du traitement par Fingolimod Spirig HC (voir "Effets indésirables" et "Mises en garde et précautions" ).
• -Le fingolimod est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer sans contraception suffisante (voir «Contre-indications»). Chez les femmes en âge de procréer, un résultat négatif du test de grossesse doit donc être disponible avant le début d'un traitement par Fingolimod Spirig HC. Les femmes doivent être averties de la possibilité d'un risque grave pour l'enfant à naître et de la nécessité d'une contraception efficace pendant le traitement et au cours des 2 mois suivant la fin du traitement par Fingolimod Spirig HC. Étant donné qu'il faut environ 2 mois après l'arrêt du traitement jusqu'à l'élimination du médicament du corps (voir «Mises en garde et précautions»), le potentiel de risque pour le fœtus peut perdurer. La contraception doit donc être poursuivie pendant cette période (voir «Contre-indications»).
• -Si le traitement par Fingolimod Spirig HC est interrompu à cause d'une grossesse avérée ou prévue, voir les sections «Mises en garde et précautions» ainsi que les sous-sections «Retour de l'activité de la maladie (Rebound) après l'arrêt de fingolimod» et «Arrêt du traitement».
• +Le fingolimod est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer sans contraception suffisante (voir "Contre-indications" ). Chez les femmes en âge de procréer, un résultat négatif du test de grossesse doit donc être disponible avant le début d'un traitement par Fingolimod Spirig HC. Les femmes doivent être averties de la possibilité d'un risque grave pour l'enfant à naître et de la nécessité d'une contraception efficace pendant le traitement et au cours des 2 mois suivant la fin du traitement par Fingolimod Spirig HC. Étant donné qu'il faut environ 2 mois après l'arrêt du traitement jusqu'à l'élimination du médicament du corps (voir "Mises en garde et précautions" ), le potentiel de risque pour le fœtus peut perdurer. La contraception doit donc être poursuivie pendant cette période (voir "Contre-indications" ).
• +Si le traitement par Fingolimod Spirig HC est interrompu à cause d'une grossesse avérée ou prévue, voir les sections "Mises en garde et précautions" ainsi que les sous-sections "Retour de l'activité de la maladie (Rebound) après l'arrêt de fingolimod" et "Arrêt du traitement" .
• -Pendant le traitement, les femmes ne doivent pas tomber enceinte et un moyen de contraception efficace doit être utilisé (voir «Contre-indications»). Si une femme tombe enceinte pendant la prise de Fingolimod Spirig HC, Fingolimod Spirig HC ne doit plus être pris. Une toxicité sur la reproduction est apparue dans les études expérimentales chez l'animal, y compris une déficience et des défauts d'organes du fœtus, c.-à-d. une persistance du tronc artériel et une communication interventriculaire (voir «Données précliniques»). De plus, on sait que le récepteur sur lequel le fingolimod agit (récepteur de la sphingosine-1-phosphate), participe à la formation des vaisseaux pendant l'embryogenèse. À l'heure actuelle, on ignore si des malformations cardiovasculaires apparaissent chez l'être humain.
• +Pendant le traitement, les femmes ne doivent pas tomber enceinte et un moyen de contraception efficace doit être utilisé (voir "Contre-indications" ). Si une femme tombe enceinte pendant la prise de Fingolimod Spirig HC, Fingolimod Spirig HC ne doit plus être pris. Une toxicité sur la reproduction est apparue dans les études expérimentales chez l'animal, y compris une déficience et des défauts d'organes du fœtus, c.-à-d. une persistance du tronc artériel et une communication interventriculaire (voir "Données précliniques" ). De plus, on sait que le récepteur sur lequel le fingolimod agit (récepteur de la sphingosine-1-phosphate), participe à la formation des vaisseaux pendant l'embryogenèse. À l'heure actuelle, on ignore si des malformations cardiovasculaires apparaissent chez l'être humain.
• -Les données disponibles pour l'utilisation chez les humains (données après la mise sur le marché et informations issues du registre des grossesses) indiquent que l'utilisation de fingolimod est liée à une augmentation de la prévalence d'anomalies congénitales graves par rapport à la population globale. Pendant le traitement, les femmes ne doivent pas tomber enceintes et l'utilisation d'une méthode contraceptive efficace est recommandée. Si une femme tombe enceinte pendant la prise de Fingolimod Spirig HC, le traitement par Fingolimod Spirig HC doit être arrêté. Les patientes doivent être averties des effets nocifs sur le fœtus et un examen de suivi médical doit être effectué (p.ex. échographie). La possibilité d'une exacerbation grave de la maladie doit également être prise en compte lorsque les patientes arrêtent le traitement par Fingolimod Spirig HC en raison d'une grossesse ou d'une grossesse prévue. Les patientes concernées doivent demander conseil au médecin traitant concernant les possibilités de traitements alternatifs (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les données disponibles pour l'utilisation chez les humains (données après la mise sur le marché et informations issues du registre des grossesses) indiquent que l'utilisation de fingolimod est liée à une augmentation de la prévalence d'anomalies congénitales graves par rapport à la population globale. Pendant le traitement, les femmes ne doivent pas tomber enceintes et l'utilisation d'une méthode contraceptive efficace est recommandée. Si une femme tombe enceinte pendant la prise de Fingolimod Spirig HC, le traitement par Fingolimod Spirig HC doit être arrêté. Les patientes doivent être averties des effets nocifs sur le fœtus et un examen de suivi médical doit être effectué (p.ex. échographie). La possibilité d'une exacerbation grave de la maladie doit également être prise en compte lorsque les patientes arrêtent le traitement par Fingolimod Spirig HC en raison d'une grossesse ou d'une grossesse prévue. Les patientes concernées doivent demander conseil au médecin traitant concernant les possibilités de traitements alternatifs (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -·des affections cardiaques congénitales telles que des anomalies du septum auriculaire et ventriculaire, la tétralogie de Fallot;
• -·des anomalies rénales;
• -·des anomalies de l'appareil locomoteur.
• +des affections cardiaques congénitales telles que des anomalies du septum auriculaire et ventriculaire, la tétralogie de Fallot;
• +des anomalies rénales;
• +des anomalies de l'appareil locomoteur.
• -Le fingolimod est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir «Contre-indications»). Le fingolimod passe dans le lait des animaux traités pendant la lactation. Il n'existe aucune donnée sur les effets de Fingolimod sur les enfants allaités ou sur la production de lait. Étant donné que de nombreuses substances actives passent dans le lait maternel et en raison de la possibilité de réactions médicamenteuses indésirables graves pour l'enfant allaité, consécutives à l'exposition au fingolimod, les femmes traitées par Fingolimod Spirig HC ne doivent pas allaiter.
• +Le fingolimod est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir "Contre-indications" ). Le fingolimod passe dans le lait des animaux traités pendant la lactation. Il n'existe aucune donnée sur les effets de Fingolimod sur les enfants allaités ou sur la production de lait. Étant donné que de nombreuses substances actives passent dans le lait maternel et en raison de la possibilité de réactions médicamenteuses indésirables graves pour l'enfant allaité, consécutives à l'exposition au fingolimod, les femmes traitées par Fingolimod Spirig HC ne doivent pas allaiter.
• -Les études chez l'animal n'indiquent pas que le fingolimod est associé à un risque accru de baisse de la fertilité (voir «Données précliniques»).
• +Les études chez l'animal n'indiquent pas que le fingolimod est associé à un risque accru de baisse de la fertilité (voir "Données précliniques" ).
• -Exacerbation grave de la maladie après l'arrêt de fingolimod (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Exacerbation grave de la maladie après l'arrêt de fingolimod (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Lors des études cliniques de phase III, l'administration d'un traitement court par corticostéroïdes en concomitance avec le fingolimod (jusqu'à 5 jours selon le protocole d'étude) n'a entraîné aucune augmentation de la fréquence globale des infections en comparaison au placebo (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Des infections par le papillomavirus humain (HPV), y compris des papillomes, des dysplasies, des verrues et des maladies cancéreuses liées au HPV ont été signalées pendant le traitement par fingolimod après la mise sur le marché (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Depuis le lancement sur le marché, des cas d'infections avec des agents pathogènes opportunistes avec issue parfois mortelle ont été rapportés. Outre les infections virales (p.ex. LEMP par le virus JC, méningite/encéphalite par les virus du groupe Herpès (entre autres, virus herpès simplex (VHS) et virus varicelle-zona (VZV), sarcome de Kaposi par le virus herpès humain de type 8 (VHH-8))), des infections mycosiques (p.ex. méningite/encéphalite à Cryptococcus) ou bactériennes (p.ex. mycobactéries atypiques), ont été signalées (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Lors des études cliniques de phase III, l'administration d'un traitement court par corticostéroïdes en concomitance avec le fingolimod (jusqu'à 5 jours selon le protocole d'étude) n'a entraîné aucune augmentation de la fréquence globale des infections en comparaison au placebo (voir "Mises en garde et précautions" et "Interactions" ).
• +Des infections par le papillomavirus humain (HPV), y compris des papillomes, des dysplasies, des verrues et des maladies cancéreuses liées au HPV ont été signalées pendant le traitement par fingolimod après la mise sur le marché (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +Depuis le lancement sur le marché, des cas d'infections avec des agents pathogènes opportunistes avec issue parfois mortelle ont été rapportés. Outre les infections virales (p.ex. LEMP par le virus JC, méningite/encéphalite par les virus du groupe Herpès (entre autres, virus herpès simplex (VHS) et virus varicelle-zona (VZV), sarcome de Kaposi par le virus herpès humain de type 8 (VHH-8))), des infections mycosiques (p.ex. méningite/encéphalite à Cryptococcus) ou bactériennes (p.ex. mycobactéries atypiques), ont été signalées (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -L'introduction d'un traitement par Fingolimod Spirig HC induit un ralentissement passager de la fréquence cardiaque et peut en outre s'accompagner d'un ralentissement de la conduction auriculoventriculaire (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacodynamique»).
• +L'introduction d'un traitement par Fingolimod Spirig HC induit un ralentissement passager de la fréquence cardiaque et peut en outre s'accompagner d'un ralentissement de la conduction auriculoventriculaire (voir "Posologie/Mode d'emploi" , "Mises en garde et précautions" et "Pharmacodynamique" ).
• -De même, après la mise sur le marché, des atteintes hépatiques cliniquement significatives ont été observées chez les patients traités par fingolimod (voir «Mises en garde et précautions»). Les signes d'une atteinte hépatique, notamment une nette élévation des transaminases sériques et une élévation de la bilirubine totale, sont apparus dans certains cas déjà 10 jours après la première dose, mais également après une utilisation plus longue. Des cas d'insuffisance hépatique aiguë nécessitant une greffe de foie ont également été rapportés.
• +De même, après la mise sur le marché, des atteintes hépatiques cliniquement significatives ont été observées chez les patients traités par fingolimod (voir "Mises en garde et précautions" ). Les signes d'une atteinte hépatique, notamment une nette élévation des transaminases sériques et une élévation de la bilirubine totale, sont apparus dans certains cas déjà 10 jours après la première dose, mais également après une utilisation plus longue. Des cas d'insuffisance hépatique aiguë nécessitant une greffe de foie ont également été rapportés.
• -Une réduction dose-dépendante du VEMS et des valeurs de la DLCO (capacité de diffusion) a été observée au cours du traitement par fingolimod (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Une réduction dose-dépendante du VEMS et des valeurs de la DLCO (capacité de diffusion) a été observée au cours du traitement par fingolimod (voir "Mises en garde et précautions" et "Pharmacocinétique" ).
• -Le fingolimod peut provoquer une bradycardie et des ralentissements de la conduction AV. En règle générale, la baisse de la fréquence cardiaque commence dès la première heure qui suit la dose initiale et atteint une valeur maximale après environ 6 heures. Par la suite, la fréquence cardiaque retrouve son niveau initial en l'espace d'un mois de traitement continu (voir «Mises en garde et précautions»). Des cas de ralentissement de la conduction auriculoventriculaire ont été signalés et on dispose également de rapports de cas isolés de blocs AV complets transitoires à résolution spontanée (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Le fingolimod peut provoquer une bradycardie et des ralentissements de la conduction AV. En règle générale, la baisse de la fréquence cardiaque commence dès la première heure qui suit la dose initiale et atteint une valeur maximale après environ 6 heures. Par la suite, la fréquence cardiaque retrouve son niveau initial en l'espace d'un mois de traitement continu (voir "Mises en garde et précautions" ). Des cas de ralentissement de la conduction auriculoventriculaire ont été signalés et on dispose également de rapports de cas isolés de blocs AV complets transitoires à résolution spontanée (voir "Mises en garde et précautions" et "Effets indésirables" ).
• -En cas de surdosage de Fingolimod Spirig HC, il est important de surveiller aussi les symptômes de bradycardie/-arythmie. Si le surdosage est survenu au début du traitement, il est important de surveiller les patients au moins durant les six premières heures au moyen d'un ECG en continu (en temps réel) et d'effectuer des mesures de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle toutes les heures, les mêmes mesures que lors de la surveillance après la dose initiale étant indiquées (voir «Tableau 1: Surveillance après la première prise de Fingolimod Spirig HC», rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +En cas de surdosage de Fingolimod Spirig HC, il est important de surveiller aussi les symptômes de bradycardie/-arythmie. Si le surdosage est survenu au début du traitement, il est important de surveiller les patients au moins durant les six premières heures au moyen d'un ECG en continu (en temps réel) et d'effectuer des mesures de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle toutes les heures, les mêmes mesures que lors de la surveillance après la dose initiale étant indiquées (voir "Tableau 1: Surveillance après la première prise de Fingolimod Spirig HC" , rubrique "Posologie/Mode d'emploi" et "Mises en garde et précautions" ).
• -Au début du traitement, le fingolimod provoque un ralentissement passager de la fréquence cardiaque et de la conduction auriculoventriculaire (voir «Effets indésirables»). Le ralentissement de la fréquence cardiaque est le plus manifeste 4–5 heures après la prise, le médicament déployant 70% de son effet chronotrope négatif le premier jour. La fréquence cardiaque rejoint le plus souvent les valeurs normales en l'espace d'un mois de traitement continu.
• +Au début du traitement, le fingolimod provoque un ralentissement passager de la fréquence cardiaque et de la conduction auriculoventriculaire (voir "Effets indésirables" ). Le ralentissement de la fréquence cardiaque est le plus manifeste 4–5 heures après la prise, le médicament déployant 70% de son effet chronotrope négatif le premier jour. La fréquence cardiaque rejoint le plus souvent les valeurs normales en l'espace d'un mois de traitement continu.
• - Fingolimod 0.5 mg Placebo
• -Critères d'évaluation cliniques N = 425 N = 418
• -Taux annualisé de poussées (critère d'évaluation principal) 0.18 (p<0.001*) 0.40
• -Réduction relative (%) 54
• -Proportion de patients toujours sans poussées au 24e mois (%) 70.4 (p<0.001*) 45.6
• + Fingolimod 0.5 mg Placebo
• +Critères d'évaluation cliniques N = 425 N = 418
• +Taux annualisé de poussées (critère 0.18(p<0.001*) 0.40
• +d'évaluation principal)
• +Réduction relative (%) 54
• +Proportion de patients toujours sans poussées 70.4(p<0.001*) 45.6
• +au 24e mois (%)
• +
• -Hazard Ratio (IC à 95%) (confirmé à 3 mois) 0.70 (0.52, 0.96) (p = 0.024*)
• -Hazard Ratio (IC à 95%) (confirmé à 6 mois) 0.63 (0.44, 0.90) (p = 0.012*)
• +Hazard Ratio (IC à 95%)(confirmé à 3 mois) 0.70 (0.52, 0.96)(p = 0.024*)
• +Hazard Ratio (IC à 95%)(confirmé à 6 mois) 0.63 (0.44, 0.90)(p = 0.012*)
• -Nombre de lésions en T2, nouvelles ou récemment agrandies n = 370 n = 339
• -Médiane (moyenne) du nombre pendant 24 mois 0.0 (2.5) (p<0.001*) 5.0 (9.8)
• -Nombre de lésions rehaussées au Gd n = 369 (mois 24) n = 332 (mois 24)
• +Nombre de lésions en T2, nouvelles ou n = 370 n = 339
• +récemment agrandies
• +Médiane (moyenne) du nombre pendant 24 mois 0.0 (2.5)(p<0.001*) 5.0 (9.8)
• +Nombre de lésions rehaussées au Gd n = 369 (mois 24) n = 332 (mois 24)
• -6e mois 0.0 (0.2) 0.0 (1.3)
• -12e mois 0.0 (0.2) 0.0 (1.1)
• -24e mois 0.0 (0.2) (p<0.001* à toutes les dates) 0.0 (1.1)
• -Pourcentage de modification du volume total des lésions en T2 n = 368 n = 339
• -Médiane (moyenne) de la modification pendant 24 mois en % -1.7 (10.6) (p<0.001*) 8.6 (33.8)
• -Modification du volume des lésions hypointenses en T1 n = 346 n = 305
• -Médiane (moyenne) de la modification pendant 24 mois en % 0.0 (8.8) (p = 0.012*) 1.6 (50.7)
• -Pourcentage de modification du volume cérébral n = 357 n = 331
• -Médiane (moyenne) de la modification pendant 24 mois en % -0.7 (-0.8) (p<0.001*) -1.0 (-1.3)
• +6e mois 0.0 (0.2) 0.0 (1.3)
• +12e mois 0.0 (0.2) 0.0 (1.1)
• +24e mois 0.0 (0.2)(p<0.001* àtoutes 0.0 (1.1)
• + les dates)
• +Pourcentage de modification du volume total n = 368 n = 339
• +des lésions en T2
• +Médiane (moyenne) de la modification pendant -1.7 (10.6)(p<0.001*) 8.6 (33.8)
• +24 mois en %
• +Modification du volume des lésions n = 346 n = 305
• +hypointenses en T1
• +Médiane (moyenne) de la modification pendant 0.0 (8.8)(p = 0.012*) 1.6 (50.7)
• +24 mois en %
• +Pourcentage de modification du volume cérébral n = 357 n = 331
• +Médiane (moyenne) de la modification pendant -0.7 (-0.8)(p<0.001*) -1.0 (-1.3)
• +24 mois en %
• + 
• +
• - 0.5 mg Fingolimod Placebo
• -Critères d'évaluation cliniques N = 358 N = 355
• -Taux annualisé de poussées (critère d'évaluation principal) 0.21 (p<0.001*) 0.40
• -Réduction relative (en %) 48
• -Proportion de patients toujours sans poussées au 24e mois (%) 71.5 (p<0.001*) 52.7
• + 0.5 mg Fingolimod Placebo
• +Critères d'évaluation cliniques N = 358 N = 355
• +Taux annualisé de poussées (critère 0.21(p<0.001*) 0.40
• +d'évaluation principal)
• +Réduction relative (en %) 48
• +Proportion de patients toujours sans poussées 71.5(p<0.001*) 52.7
• +au 24e mois (%)
• +
• -Hazard Ratio (IC à 95%) (confirmé à 3 mois) 0.83 (0.61, 1.12) (p = 0.227)
• -Hazard Ratio (IC à 95%) (confirmé à 6 mois) 0.72 (0.48, 1.07) (p = 0.113)
• +Hazard Ratio (IC à 95%)(confirmé à 3 mois) 0.83 (0.61, 1.12)(p = 0.227)
• +Hazard Ratio (IC à 95%) (confirmé à 6 mois) 0.72 (0.48, 1.07)(p = 0.113)
• -Pourcentage de modification du volume cérébral (en %) n = 266 n = 249
• -Médiane (moyenne) de la modification pendant 24 mois en % -0.7 (-0.9) (p<0.001*) -1.0 (-1.3)
• -Nombre de lésions en T2, nouvelles ou récemment agrandies n = 264 n = 251
• -Médiane (moyenne) du nombre pendant 24 mois 0.0 (2.3) (p<0.001*) 4.0 (8.9)
• -Nombre de lésions rehaussées au Gd n = 269 (mois 24) n = 256 (mois 24)
• +Pourcentage de modification du volume n = 266 n = 249
• +cérébral (en %)
• +Médiane (moyenne) de la modification pendant -0.7 (-0.9)(p<0.001*) -1.0 (-1.3)
• +24 mois en %
• +Nombre de lésions en T2, nouvelles ou n = 264 n = 251
• +récemment agrandies
• +Médiane (moyenne) du nombre pendant 24 mois 0.0 (2.3)(p<0.001*) 4.0 (8.9)
• +Nombre de lésions rehaussées au Gd n = 269 (mois 24) n = 256 (mois 24)
• -6e mois 0.0 (0.2) 0.0 (1.1)
• -12e mois 0.0 (0.2) 0.0 (1.3)
• -24e mois 0.0 (0.4) (p<0.001* à toutes les dates) 0.0 (1.2)
• -Pourcentage de modification du volume total des lésions en T2 n = 262 n = 247
• -Médiane (moyenne) de la modification pendant 24 mois en % -7.1 (13.7) (p<0.001*) 0.8 (25.1)
• -Modification du volume des lésions hypodenses en T1 n = 225 n = 209
• -Médiane (moyenne) de la modification pendant 24 mois en % -9.9 (12.6) (p = 0.372) -8.5 (26.4)
• +6e mois 0.0 (0.2) 0.0 (1.1)
• +12e mois 0.0 (0.2) 0.0 (1.3)
• +24e mois 0.0 (0.4)(p<0.001* àtoutes 0.0 (1.2)
• + les dates)
• +Pourcentage de modification du volume total n = 262 n = 247
• +des lésions en T2
• +Médiane (moyenne) de la modification pendant -7.1 (13.7)(p<0.001*) 0.8 (25.1)
• +24 mois en %
• +Modification du volume des lésions hypodenses n = 225 n = 209
• +en T1
• +Médiane (moyenne) de la modification pendant -9.9 (12.6)(p = 0.372) -8.5 (26.4)
• +24 mois en %
• + 
• +
• -Aucune différence statistiquement significative n'a été constatée entre les doses de 0.5 mg et de 1.25 mg pour aucun des critères d'évaluation.
• +Aucune différence statistiquement significative n'a été constatée entre les doses de 0.5 mg et de 1.25 mg pour aucun des critères d'évaluation.
• -L'étude D2302 (TRANSFORMS) est une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, double-dummy (ou double placebo), contrôlée par traitement actif (interféron bêta-1a, 30 microgrammes en intramusculaire, une fois par semaine) et menée sur un an chez les patients présentant une SEP évoluant par poussées et rémissions, qui n'avaient pas reçu de natalizumab pendant les 6 mois précédant le début de l'étude. Un traitement antérieur par interféron bêta ou par acétate de glatiramère était autorisé jusqu'au moment de la randomisation.
• -L'âge médian était de 36 ans, la durée médiane de la maladie était de 5.9 ans et le score EDSS initial médian était de 2.0. Après randomisation, les patients ont reçu, pendant une période allant jusqu'à 12 mois, 0.5 mg de fingolimod (n = 431) ou 1.25 mg de fingolimod (n = 426) ou 30 microgrammes d'interféron bêta-1a par voie intramusculaire une fois par semaine (n = 435). La valeur médiane pour la durée du traitement avec le médicament d'étude était de 365 jours (0.5 mg de fingolimod), 354 jours (1.25 mg de fingolimod) et 361 jours (interféron bêta-1a).
• -Les résultats de cette étude figurent dans le tableau 4 et la figure 3.
• -Tableau 4 Résultats cliniques et résultats IRM de l'étude TRANSFORMS
• - Fingolimod 0.5 mg Interféron bêta-1a, 30 μg
• -Critères d'évaluation cliniques N = 429 N = 431
• -Taux annualisé de poussées (critère d'évaluation principal) 0.16 (p<0.001*) 0.33
• -Réduction relative (%) 52
• -Proportion de patients toujours sans poussées jusqu'au 12e mois (%) 82.5 (p<0.001*) 70.1
• +L'étude D2302 (TRANSFORMS) est une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, double-dummy (ou double placebo), contrôlée par traitement actif (interféron bêta-1a, 30 microgrammes en intramusculaire, une fois par semaine) et menée sur un an chez les patients présentant une SEP évoluant par poussées et rémissions, qui n'avaient pas reçu de natalizumab pendant les 6 mois précédant le début de l'étude. Un traitement antérieur par interféron bêta ou par acétate de glatiramère était autorisé jusqu'au moment de la randomisation.
• +L'âge médian était de 36 ans, la durée médiane de la maladie était de 5.9 ans et le score EDSS initial médian était de 2.0. Après randomisation, les patients ont reçu, pendant une période allant jusqu'à 12 mois, 0.5 mg de fingolimod (n = 431) ou 1.25 mg de fingolimod (n = 426) ou 30 microgrammes d'interféron bêta-1a par voie intramusculaire une fois par semaine (n = 435). La valeur médiane pour la durée du traitement avec le médicament d'étude était de 365 jours (0.5 mg de fingolimod), 354 jours (1.25 mg de fingolimod) et 361 jours (interféron bêta-1a).
• +Les résultats de cette étude figurent dans le tableau 4 et la figure 3.
• +Tableau 4 Résultats cliniques et résultats IRM de l'étude TRANSFORMS
• + Fingolimod 0.5 mg Interféron bêta-1a,3
• + 0 μg
• +Critères d'évaluation cliniques N = 429 N = 431
• +Taux annualisé de poussées (critère d'évaluation 0.16(p<0.001*) 0.33
• +principal)
• +Réduction relative (%) 52
• +Proportion de patients toujours sans poussées 82.5(p<0.001*) 70.1
• +jusqu'au 12e mois (%)
• -Hazard Ratio (IC à 95%) (confirmé à 3 mois) 0.71 (0.42, 1.21) (p = 0.209)
• +Hazard Ratio (IC à 95%)(confirmé à 3 mois) 0.71 (0.42, 1.21)(p =
• + 0.209)
• -Nombre de lésions en T2, nouvelles ou récemment agrandies n = 380 n = 365
• -Médiane (moyenne) du nombre pendant 12 mois 0.0 (1.7) (p = 0.004*) 1.0 (2.6)
• -Nombre de lésions rehaussées au Gd n = 374 n = 354
• -Médiane (moyenne) du nombre après 12 mois 0.0 (0.2) (p<0.001*) 0.0 (0.5)
• -Pourcentage de modification du volume cérébral n = 368 n = 359
• -Médiane (moyenne) de la modification pendant 12 mois en % -0.2 (-0.3) (p<0.001*) -0.4 (-0.5)
• +Nombre de lésions en T2, nouvelles ou récemment n = 380 n = 365
• +agrandies
• +Médiane (moyenne) du nombre pendant 12 mois 0.0 (1.7)(p = 0.004*) 1.0 (2.6)
• +Nombre de lésions rehaussées au Gd n = 374 n = 354
• +Médiane (moyenne) du nombre après 12 mois 0.0 (0.2)(p<0.001*) 0.0 (0.5)
• +Pourcentage de modification du volume cérébral n = 368 n = 359
• +Médiane (moyenne) de la modification pendant 12 mois -0.2 (-0.3)(p<0.001*) -0.4 (-0.5)
• +en %
• + 
• +
• -* Montre une signification statistique par rapport à l'interféron bêta-1a avec un seuil de signification bilatéral de 0.05.
• -Détermination des valeurs de p: analyse de la somme totale des ARR par régression négative binomiale, ajustée au traitement, au pays (données regroupées), au nombre de poussées dans les 2 années précédentes et à la valeur initiale du score EDSS.
• -Figure 3 Courbes de Kaplan-Meier du délai jusqu'à la première poussée confirmée jusqu'au 12e mois - étude TRANSFORMS (population ITT)
• +* Montre une signification statistique par rapport à l'interféron bêta-1a avec un seuil de signification bilatéral de 0.05.
• +Détermination des valeurs de p: analyse de la somme totale des ARR par régression négative binomiale, ajustée au traitement, au pays (données regroupées), au nombre de poussées dans les 2 années précédentes et à la valeur initiale du score EDSS.
• +Figure 3 Courbes de Kaplan-Meier du délai jusqu'à la première poussée confirmée jusqu'au 12e mois - étude TRANSFORMS (population ITT)
• -Pour aucun des critères d'évaluation, des différences statistiquement significatives n'ont été constatées entre les doses à 0.5 mg et à 1.25 mg.
• -Les patients qui ont participé à l'étude TRANSFORMS (D2302) se sont vus offrir la possibilité de participer à une étude de prolongation en aveugle (D2302E1). Au total 1030 patients de l'étude principale traités par le fingolimod ont été sélectionnés (n = 357 ont poursuivi le traitement à la dose de 0.5 mg, 330 ont poursuivi le traitement à la dose de 1.25 mg, 167 sont passés de l'interféron bêta-1a à la dose de 0.5 mg et 176 sont passés de l'interféron bêta-1a à la dose de 1.25 mg). On disposait de données de suivi pour un total de 882 de ces patients (85.9%) sur au moins 12 mois pour la phase de prolongation.
• -Au mois 12 de l'étude de prolongation, chez les patients qui faisaient partie du groupe sous interféron bêta-1a i.m. dans l'étude principale et qui sont passés à la dose de 0.5 mg de fingolimod, l'ARR avait relativement diminué de 30% (ARR 0.70, p = 0.06). Chez les patients qui étaient déjà traités par 0.5 mg de fingolimod dans l'étude principale, l'ARR est resté bas pendant toute l'étude principale et la phase de prolongation (ARR = 0.18 jusqu'au mois 24).
• -Entre les mois 12 et 24, l'ARR a été de 0.20 (0.19 dans l'étude principale) pour les patients sous 0.5 mg de fingolimod dans l'étude principale et qui continuaient de recevoir 0.5 mg. Chez les patients qui sont passés de l'interféron bêta-1a à 0.5 mg de fingolimod, l'ARR s'élevait à 0.33 (0.48 dans l'étude principale).
• +Pour aucun des critères d'évaluation, des différences statistiquement significatives n'ont été constatées entre les doses à 0.5 mg et à 1.25 mg.
• +Les patients qui ont participé à l'étude TRANSFORMS (D2302) se sont vus offrir la possibilité de participer à une étude de prolongation en aveugle (D2302E1). Au total 1030 patients de l'étude principale traités par le fingolimod ont été sélectionnés (n = 357 ont poursuivi le traitement à la dose de 0.5 mg, 330 ont poursuivi le traitement à la dose de 1.25 mg, 167 sont passés de l'interféron bêta-1a à la dose de 0.5 mg et 176 sont passés de l'interféron bêta-1a à la dose de 1.25 mg). On disposait de données de suivi pour un total de 882 de ces patients (85.9%) sur au moins 12 mois pour la phase de prolongation.
• +Au mois 12 de l'étude de prolongation, chez les patients qui faisaient partie du groupe sous interféron bêta-1a i.m. dans l'étude principale et qui sont passés à la dose de 0.5 mg de fingolimod, l'ARR avait relativement diminué de 30% (ARR 0.70, p = 0.06). Chez les patients qui étaient déjà traités par 0.5 mg de fingolimod dans l'étude principale, l'ARR est resté bas pendant toute l'étude principale et la phase de prolongation (ARR = 0.18 jusqu'au mois 24).
• +Entre les mois 12 et 24, l'ARR a été de 0.20 (0.19 dans l'étude principale) pour les patients sous 0.5 mg de fingolimod dans l'étude principale et qui continuaient de recevoir 0.5 mg. Chez les patients qui sont passés de l'interféron bêta-1a à 0.5 mg de fingolimod, l'ARR s'élevait à 0.33 (0.48 dans l'étude principale).
• -Tableau 5 Résultats cliniques et résultats de l'IRM dans l'étude PARADIGMS
• - Fingolimod 0,25 mg ou 0,5 mg Interféron bêta-1a 30 µg
• -Critères d'évaluation cliniques N = 107 N = 107#
• -Taux annualisé de poussées (critère d'évaluation principal) 0,122 (p < 0,001*) 0,675
• -Réduction relative (%) 81,9
• -Proportion de patients toujours sans poussées jusqu'au 24e mois (%) 85,7 (p < 0,001*) 38,8
• +Tableau 5 Résultats cliniques et résultats de l'IRM dans l'étude PARADIGMS
• + Fingolimod0,25 mg ou Interféron bêta-1a30
• + 0,5 mg µg
• +Critères d'évaluation cliniques N = 107 N = 107#
• +Taux annualisé de poussées (critère d'évaluation 0,122(p < 0,001*) 0,675
• +principal)
• +Réduction relative (%) 81,9
• +Proportion de patients toujours sans 85,7(p < 0,001*) 38,8
• +pousséesjusqu'au 24e mois (%)
• -Hazard Ratio (IC à 95%) (confirmé à 3 mois) 0,23 (0,08, 0,66) (p = 0,007*)
• -Hazard Ratio (IC à 95%) (confirmé à 6 mois) 0,20 (0,04; 0,93) (p = 0,040**)
• +Hazard Ratio (IC à 95%)(confirmé à 3 mois) 0,23 (0,08, 0,66) (p =
• + 0,007*)
• +Hazard Ratio (IC à 95%)(confirmé à 6 mois) 0,20 (0,04; 0,93)(p =
• + 0,040**)
• -Nombre annualisé de lésions en T2, nouvelles ou récemment agrandies n = 106 n = 102
• -Moyenne ajustée 4,393 (p < 0,001*) 9,269
• -Réduction relative (%) 52,6
• -Nombre de lésions en T1 rehaussées au Gd par examen jusqu'au mois 24 n = 106 n = 101
• -Moyenne ajustée 0,436 (p < 0,001*) 1,282
• -Réduction relative (%) 66,0
• -Taux annualisé d'atrophie cérébrale entre l'inclusion et le mois 24 n = 96 n = 89
• -Moyenne des moindres carrés -0,48 (p = 0,014*) -0,80
• +Nombre annualisé de lésions en T2, nouvelles ou n = 106 n = 102
• +récemment agrandies
• +Moyenne ajustée 4,393(p < 0,001*) 9,269
• +Réduction relative (%) 52,6
• +Nombre de lésions en T1 rehaussées au Gd par examen n = 106 n = 101
• +jusqu'au mois 24
• +Moyenne ajustée 0,436(p < 0,001*) 1,282
• +Réduction relative (%) 66,0
• +Taux annualisé d'atrophie cérébrale entre n = 96 n = 89
• +l'inclusion et le mois 24
• +Moyenne des moindres carrés -0,48(p = 0,014*) -0,80
• + 
• +
• -Figure 5 Graphique de Kaplan-Meier du délai jusqu'à la constitution d'une progression confirmée du handicap persistante sur 6 mois - étude PARADIGMS- (population totale d'analyse)
• +Figure 5 Graphique de Kaplan-Meier du délai jusqu'à la constitution d'une progression confirmée du handicap persistante sur 6 mois - étude PARADIGMS- (population totale d'analyse)
• -La prise de nourriture ne modifie ni la Cmax ni la valeur d'exposition (AUC) du fingolimod. Fingolimod Spirig HC peut donc être pris indépendamment des repas (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La prise de nourriture ne modifie ni la Cmax ni la valeur d'exposition (AUC) du fingolimod. Fingolimod Spirig HC peut donc être pris indépendamment des repas (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Après plusieurs administrations d'une dose unique quotidienne de fingolimod 0.5 mg ou 1.25 mg, les concentrations de fingolimod et de phosphate de fingolimod croissent apparemment de manière proportionnelle à la dose.
• -Après plusieurs administrations quotidiennes uniques d'une dose de fingolimod de 0,25 mg ou de 0,5 mg, la concentration de phosphate de fingolimod augmente visiblement de manière proportionnelle à la dose chez l'enfant et l'adolescent.
• +Après plusieurs administrations d'une dose unique quotidienne de fingolimod 0.5 mg ou 1.25 mg, les concentrations de fingolimod et de phosphate de fingolimod croissent apparemment de manière proportionnelle à la dose.
• +Après plusieurs administrations quotidiennes uniques d'une dose de fingolimod de 0,25 mg ou de 0,5 mg, la concentration de phosphate de fingolimod augmente visiblement de manière proportionnelle à la dose chez l'enfant et l'adolescent.
• -Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur le récipient.