• -Principes actifs
• -Agomelatinum ut agomelatinum-acidum citricum.
• +Principesactifs
• +Agomelatinum ut agomelatinum-acidumcitricum.
• -Cellulosum microcristallinum silicificatum, mannitolum, povidonum K 30, silica colloidalis anhydrica, crospovidonum, natrii stearylis fumaras (corresp. 0.218 mg natrium pro compresso obducto), magnesii stearas, acidum stearicum, hypromellosum, macrogolum 6000, E171, talcum, E172 (flavum).
• +Cellulosummicrocristallinumsilicificatum, mannitolum, povidonum K 30, silicacolloidalisanhydrica, crospovidonum, natriistearylis fumaras (corresp. 0.218 mg natrium pro compresso obducto), magnesiistearas, acidumstearicum, hypromellosum, macrogolum 6000, E171, talcum, E172 (flavum).
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Un comprimé pelliculé Agomelatin Zentiva contient 25 mg d'agomélatine.
• +Comprimé pelliculé de forme oblongue, biconvexe, de couleur jaune.
• -Agomelatin Zentiva est indiqué dans le traitement des épisodes dépressifs chez l'adulte selon ICD-10 (respectivement une dépression majeure selon DSM-IV) suivi d'une thérapie de maintien de 6 à 12 mois chez les patients dont la symptomatique dépressive a bien réagi à l'agomélatine dans la phase aiguë du traitement.
• +Agomelatin Zentiva est indiqué dans le traitement:
• +des épisodes dépressifs chez l'adulte selon ICD-10 (respectivement une dépression majeure selon DSM-IV) suivi d'une thérapie de maintien de 6 à 12 mois chez les patients dont la symptomatique dépressive a bien réagi à l'agomélatine dans la phase aiguë du traitement;
• +du trouble anxieux généralisé (TAG) chez l'adulte suivi d'une thérapie de maintien d'au moins 6 mois chez les patients dont la symptomatique anxieuse a bien réagi à l'agomélatine dans la phase aigüe du traitement.
• -La posologie recommandée est de 25 mg une fois par jour, le soir.
• -Traitement des épisodes dépressifs majeurs: en l'absence d'amélioration des symptômes après deux semaines de traitement, la posologie doit, en considérant les risques possibles, être augmentée à la dose de 50 mg par jour (deux comprimés de 25 mg), en une prise unique le soir. Celle-ci est en même temps la dose maximale.
• -La décision d'augmenter la dose doit être appréciée en tenant compte d'un risque plus élevé d'augmentation des transaminases. L'augmentation de la dose à 50 mg doit être décidée en fonction du rapport bénéfice/risque de chaque patient dans le strict respect du contrôle de la fonction hépatique.
• -Des doses quotidiennes supérieures à 50 mg n'ont pas été étudiées et ne doivent pas être utilisées.
• -Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients dont les transaminases sont supérieures à 3 fois la limite supérieure des valeurs normales (voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Un contrôle de la fonction hépatique doit être réalisé chez tous les patients: pratiquer un prélèvement de référence avant la première prise puis des contrôles tous les 14 jours à 1 fois par mois pendant les 6 premiers mois après le début du traitement et par la suite si cela s'avère cliniquement nécessaire (voir également rubrique «Mises en garde et précautions»). Le traitement doit être arrêté si l'élévation des transaminases dépasse 3 fois la limite supérieure des valeurs normales (voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). En cas d'augmentation de la posologie, un contrôle de la fonction hépatique doit être à nouveau réalisé à la même fréquence qu'à l'instauration du traitement.
• -Les patients doivent être traités pendant une période suffisante d'au moins 6 mois après avoir obtenu une réponse afin de s'assurer de la disparition des symptômes.
• +La posologie recommandée est de 25 mg une fois par jour, le soir.
• +Traitement des épisodes dépressifs majeurs: en l'absence d'amélioration des symptômes après deux semaines de traitement, la posologie doit, en considérant les risques possibles, être augmentée à la dose de 50 mg par jour (deux comprimés de 25 mg), en une prise unique le soir. Celle-ci est en même temps la dose maximale.
• +Traitement du trouble anxieux généralisé: en l'absence d'amélioration des symptômes après quatre semaines de traitement, la posologie doit, en considérant les risques possibles, être augmentée à la dose de 50 mg par jour (deux comprimés de 25 mg), en prise unique le soir. Celle-ci est en même temps la dose maximale.
• +La décision d'augmenter la dose doit être appréciée en tenant compte d'un risque plus élevé d'augmentation des transaminases. L'augmentation de la dose à 50 mg doit être décidée en fonction du rapport bénéfice/risque de chaque patient dans le strict respect du contrôle de la fonction hépatique.
• +Des doses quotidiennes supérieures à 50 mg n'ont pas été étudiées et ne doivent pas être utilisées.
• +Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients dont les transaminases sont supérieures à 3 fois la limite supérieure des valeurs normales (voir rubriques "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions" ).
• +Un contrôle de la fonction hépatique doit être réalisé chez tous les patients: pratiquer un prélèvement de référence avant la première prise puis des contrôles tous les 14 jours à 1 fois par mois pendant les 6 premiers mois après le début du traitement et par la suite si cela s'avère cliniquement nécessaire (voir également rubrique "Mises en garde et précautions" ). Le traitement doit être arrêté si l'élévation des transaminases dépasse 3 fois la limite supérieure des valeurs normales (voir rubriques "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions" ). En cas d'augmentation de la posologie, un contrôle de la fonction hépatique doit être à nouveau réalisé à la même fréquence qu'à l'instauration du traitement.
• +Les patients doivent être traités pendant une période suffisante d'au moins 6 mois après avoir obtenu une réponse afin de s'assurer de la disparition des symptômes.
• -Les patients peuvent ressentir des symptômes de sevrage à l'arrêt d'un traitement antidépresseur par ISRS ou IRSN. Afin d'éviter ces symptômes, l'information professionnelle de l'ISRS/IRSN en cours doit être consultée pour connaître les modalités d'arrêt de traitement. Le traitement par agomélatine peut être instauré immédiatement, tout en diminuant progressivement la posologie de l'ISRS/IRSN (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Les patients peuvent ressentir des symptômes de sevrage à l'arrêt d'un traitement antidépresseur par ISRS ou IRSN. Afin d'éviter ces symptômes, l'information professionnelle de l'ISRS/IRSN en cours doit être consultée pour connaître les modalités d'arrêt de traitement. Le traitement par agomélatine peut être instauré immédiatement, tout en diminuant progressivement la posologie de l'ISRS/IRSN (voir rubrique "Propriétés/Effets" ).
• -La sécurité d'emploi et l'efficacité de Agomelatin Zentiva n'ont pas encore été établies chez les enfants âgés de 2 ans et plus ainsi que chez les adolescents. Aucune donnée n'est disponible (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). L'utilisation de Agomelatin Zentiva n'est pas pertinente chez les enfants âgés de 0 à 2 ans.
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité de Agomelatin Zentiva n'ont pas encore été établies chez les enfants âgés de 2 ans et plus ainsi que chez les adolescents. Aucune donnée n'est disponible (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ). L'utilisation de Agomelatin Zentiva n'est pas pertinente chez les enfants âgés de 0 à 2 ans.
• -L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'agomélatine (25 à 50 mg/jour) ont été établies chez les patients âgés déprimés (<75 ans). Aucun ajustement de dose n'est requis en fonction de l'âge (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• -Il n'y a pas d'effet documenté chez les sujets âgés déprimés de 75 ans et plus (voir «Propriétés/Effets»).
• -Par conséquent, l'agomélatine ne doit pas être utilisé chez ces patients (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'agomélatine (25 à 50 mg/jour) ont été établies chez les patients âgés déprimés (<75 ans). Aucun ajustement de dose n'est requis en fonction de l'âge (voir rubrique "Pharmacocinétique" ).
• +Il n'y a pas d'effet documenté chez les sujets âgés déprimés de 75 ans et plus, ni chez les patients anxieux âgés de 65 ans et plus (voir rubrique "Propriétés/Effets" ).
• +Par conséquent, l'agomélatine ne doit pas être utilisé chez ces patients (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• -Agomelatin Zentiva est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Agomelatin Zentiva est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques "Contre-indications" , "Mises en garde et précautions" et "Pharmacocinétique" ).
• -·Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
• -·Insuffisance hépatique (c'est-à-dire cirrhose hépatique ou maladie hépatique évolutive) ou transaminases supérieures à 3 fois la limite supérieure des valeurs normales (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -·Association aux inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple: fluvoxamine, ciprofloxacine): voir rubrique «Interactions».
• +-Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
• +-Insuffisance hépatique (c'est-à-dire cirrhose hépatique ou maladie hépatique évolutive) ou transaminases supérieures à 3 fois la limite supérieure des valeurs normales (voir rubriques "Posologie/Mode d'emploi" et "Mises en garde et précautions" ).
• +-Association aux inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple: fluvoxamine, ciprofloxacine): voir rubrique "Interactions" .
• -Des cas d'atteinte hépatique, incluant des insuffisances hépatiques (peu de cas ayant entraîné une issue fatale ou nécessité une transplantation hépatique ont été exceptionnellement rapportés chez des patients présentant des facteurs de risques hépatiques), des élévations des enzymes hépatiques dépassant 10 fois la limite supérieure des valeurs normales, des cas d'hépatite et d'ictère ont été rapportés chez des patients traités par agomélatine depuis sa commercialisation (voir «Effets indésirables»). La plupart des cas est survenue au cours des premiers mois de traitement. La nature des lésions hépatiques est principalement hépatocellulaire.
• +Des cas d'atteinte hépatique, incluant des insuffisances hépatiques (peu de cas ayant entraîné une issue fatale ou nécessité une transplantation hépatique ont été exceptionnellement rapportés chez des patients présentant des facteurs de risques hépatiques), des élévations des enzymes hépatiques dépassant 10 fois la limite supérieure des valeurs normales, des cas d'hépatite et d'ictère ont été rapportés chez des patients traités par agomélatine depuis sa commercialisation (voir "Effets indésirables" ). La plupart des cas est survenue au cours des premiers mois de traitement. La nature des lésions hépatiques est principalement hépatocellulaire.
• -Chez les patients présentant des facteurs de risque d'atteinte hépatique (obésité/surpoids/stéatose hépatique non alcoolique, diabète, troubles liés à l'usage d'alcool et/ou consommation excessive d'alcool ou en cas de prise de médicaments exposant à un risque d'atteinte hépatique), Agomelatin Zentiva ne doit être prescrit qu'après une évaluation attentive des bénéfices et des risques. Un bilan initial des transaminases doit être réalisé chez tous les patients avant le début du traitement. Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients dont les ALT et/ou les AST sont supérieures à 3 fois la limite supérieure des valeurs normales (voir rubrique «Contre-indications»). Agomelatin Zentiva doit être prescrit avec précaution chez les patients présentant des transaminases élevées avant traitement (> à la limite supérieure des valeurs normales et ≤3 fois la limite supérieure des valeurs normales). Dans ce cas des analyses doivent être faites dans les trois premières semaines de traitement, en addition aux autres intervalles de contrôle recommandés (voir ci-dessous).
• -Fréquence des contrôles de la fonction hépatique (contrôle des transaminases) ·Un prélèvement de référence doit être fait avant de commencer le traitement par Agomelatin Zentiva ·Puis: ·Des contrôles à intervalle de 14 jours jusqu'à un mois dans les premiers 6 mois après le début de la thérapie ·Et par la suite si cela s'avère cliniquement nécessaire. ·En cas d'augmentation de la posologie, le contrôle de la fonction hépatique doit être à nouveau réalisé, à la même fréquence qu'à l'instauration du traitement. En cas d'élévation des transaminases, le contrôle de la fonction hépatique doit être répété dans les 48 h chez tous les patients.
• +Chez les patients présentant des facteurs de risque d'atteinte hépatique (obésité/surpoids/stéatose hépatique non alcoolique, diabète, troubles liés à l'usage d'alcool et/ou consommation excessive d'alcool ou en cas de prise de médicaments exposant à un risque d'atteinte hépatique), Agomelatin Zentiva ne doit être prescrit qu'après une évaluation attentive des bénéfices et des risques. Un bilan initial des transaminases doit être réalisé chez tous les patients avant le début du traitement. Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients dont les ALT et/ou les AST sont supérieures à 3 fois la limite supérieure des valeurs normales (voir rubrique "Contre-indications" ). Agomelatin Zentiva doit être prescrit avec précaution chez les patients présentant des transaminases élevées avant traitement (> à la limite supérieure des valeurs normales et ≤3 fois la limite supérieure des valeurs normales). Dans ce cas des analyses doivent être faites dans les trois premières semaines de traitement, en addition aux autres intervalles de contrôle recommandés (voir ci-dessous).
• +Fréquence des contrôles de la fonction hépatique (contrôle des transaminases)-Un prélèvement de
• +référence doit être fait avant de commencer le traitement par Agomelatin Zentiva-Puis:-Des
• +contrôles à intervalle de 14 jours jusqu'à un mois dans les premiers 6 mois après le début de la
• +thérapie-Et par la suite si cela s'avère cliniquement nécessaire.-En cas d'augmentation de la
• +posologie, le contrôle de la fonction hépatique doit être à nouveau réalisé, à la même fréquence
• +qu'à l'instauration du traitement.En cas d'élévation des transaminases, le contrôle de la fonction
• +hépatique doit être répété dans les 48 h chez tous les patients.
• + 
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• -·Le patient présente des signes ou symptômes suggérant une atteinte hépatique (tels que urines foncées, selles décolorées, coloration jaune de la peau et/ou des yeux, douleur dans la partie supérieure droite de l'abdomen, apparition d'une fatigue prolongée inexpliquée).
• -·L'élévation des transaminases dépasse 3 fois la limite supérieure des valeurs normales.
• +-Le patient présente des signes ou symptômes suggérant une atteinte hépatique (tels que urines foncées, selles décolorées, coloration jaune de la peau et/ou des yeux, douleur dans la partie supérieure droite de l'abdomen, apparition d'une fatigue prolongée inexpliquée).
• +-L'élévation des transaminases dépasse 3 fois la limite supérieure des valeurs normales.
• -Agomelatin Zentiva ne doit pas être utilisé chez les patients de moins de 18 ans, la sécurité d'emploi et l'efficacité d'agomélatine n'ayant pas été établies dans cette tranche d'âge. Dans des essais cliniques menés chez des enfants et des adolescents traités par d'autres antidépresseurs, des comportements suicidaires (tentative de suicide et idées suicidaires) et hostiles (en particulier agressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemment observés qu'avec un placebo.
• +Agomelatin Zentiva ne doit pas être utilisé chez les patients de moins de 18 ans, la sécurité d'emploi et l'efficacité d'agomélatine n'ayant pas été établies dans cette tranche d'âge. Dans des essais cliniques menés chez des enfants et des adolescents traités par d'autres antidépresseurs, des comportements suicidaires (tentative de suicide et idées suicidaires) et hostiles (en particulier agressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemment observés qu'avec un placebo.
• -L'effet de l'agomélatine chez les patients déprimés âgés de 75 ans et plus n'est pas documenté, par conséquent l'agomélatine ne doit pas être utilisée chez ces patients (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
• +L'effet de l'agomélatine chez les patients déprimés âgés de 75 ans et plus n'est pas documenté, ni chez les patients anxieux âgés de 65 ans et plus, par conséquent l'agomélatine ne doit pas être utilisée chez ces patients (voir rubriques "Posologie/Mode d'emploi" et "Propriétés/Effets" ).
• -Agomelatin Zentiva ne doit pas être utilisé dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs des sujets âgés atteints de démence, la sécurité d'emploi et l'efficacité d'agomélatine n'ayant pas été établies chez ces patients.
• +Agomelatin Zentiva ne doit pas être utilisé dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs ou du trouble anxieux généralisédes sujets âgés atteints de démence, la sécurité d'emploi et l'efficacité d'agomélatine n'ayant pas été établies chez ces patients.
• -L'utilisation d'agomélatine chez les patients avec une dépression bipolaire c'est à dire chez les patients présentant une manie/hypomanie dans le passé n'a pas été systématiquement étudiée. Agomelatin Zentiva doit être utilisé avec la plus grande prudence chez les patients présentant un trouble bipolaire, une manie ou une hypomanie dans leur anamnèse (voir rubrique «Effets indésirables»). Il est possible qu'un épisode dépressif soit un premier signe d'un trouble bipolaire. Généralement on part du principe que le traitement d'un tel épisode par un antidépresseur en monothérapie peut augmenter la probabilité d'épisodes mixtes/maniaques chez les patients avec un risque de trouble bipolaire.
• +L'utilisation d'agomélatine chez les patients avec une dépression bipolaire c'est à dire chez les patients présentant une manie/hypomanie dans le passé n'a pas été systématiquement étudiée. Agomelatin Zentiva doit être utilisé avec la plus grande prudence chez les patients présentant un trouble bipolaire, une manie ou une hypomanie dans leur anamnèse (voir rubrique "Effets indésirables" ). Il est possible qu'un épisode dépressif soit un premier signe d'un trouble bipolaire. Généralement on part du principe que le traitement d'un tel épisode par un antidépresseur en monothérapie peut augmenter la probabilité d'épisodes mixtes/maniaques chez les patients avec un risque de trouble bipolaire.
• -Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidaires ou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chez l'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo.
• +Le trouble anxieux généralisé, pour lequel Agomelatin Zentiva est prescrit, peut aussi être associé à un risque accru d'événements suicidaires. Les mêmes précautions que celles prises lors du traitement des patients dépressifs doivent être observées pour le traitement des patients souffrant du trouble anxieux généralisé.
• +Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidaires ou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chez l'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo.
• -Association aux inhibiteurs du CYP1A2 (voir rubriques «Contre-indications» et «Interactions»)
• +Association aux inhibiteurs du CYP1A2 (voir rubriques "Contre-indications" et "Interactions" )
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• -L'association de l'agomélatine avec les œstrogènes (inhibiteurs modérés du CYP1A2) augmente l'exposition plasmatique à l'agomélatine de plusieurs fois. Bien qu'aucun problème spécifique de sécurité n'ait été signalé chez les 800 patientes traitées en association avec des œstrogènes, l'agomélatine doit être prescrite avec précaution en cas d'association à d'autres inhibiteurs modérés du CYP1A2 (par exemple: propranolol, énoxacine) dans l'attente de données complémentaires (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +L'association de l'agomélatine avec les œstrogènes (inhibiteurs modérés du CYP1A2) augmente l'exposition plasmatique à l'agomélatine de plusieurs fois. Bien qu'aucun problème spécifique de sécurité n'ait été signalé chez les 800 patientes traitées en association avec des œstrogènes, l'agomélatine doit être prescrite avec précaution en cas d'association à d'autres inhibiteurs modérés du CYP1A2 (par exemple: propranolol, énoxacine) dans l'attente de données complémentaires (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• -Aucune donnée sur l'utilisation concomitante de l'agomélatine avec une électroconvulsivothérapie n'est disponible. Les études chez l'animal n'ont pas montré de propriétés proconvulsivantes (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Aucune donnée sur l'utilisation concomitante de l'agomélatine avec une électroconvulsivothérapie n'est disponible. Les études chez l'animal n'ont pas montré de propriétés proconvulsivantes (voir rubrique "Données précliniques" ).
• -Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation de l'agomélatine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, la naissance ou le développement post-natal (voir rubrique «Données précliniques»). L'utilisation pendant la grossesse n'est pas recommandée.
• +Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation de l'agomélatine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, la naissance ou le développement post-natal (voir rubrique "Données précliniques" ). L'utilisation pendant la grossesse n'est pas recommandée.
• -Les études de reproduction effectuées chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet de l'agomélatine sur la fertilité (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Les études de reproduction effectuées chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet de l'agomélatine sur la fertilité (voir rubrique "Données précliniques" ).
• -Occasionnel: idées ou comportements suicidaires (voir «Mises en garde et précautions»), agitation et symptômes apparentés* (tels qu'irritabilité et nervosité), agressivité*, cauchemars*, confusion, manie/hypomanie* (ces symptômes peuvent également résulter de la maladie sous-jacente (voir «Mises en garde et précautions»)).
• +Occasionnel: idées ou comportements suicidaires (voir "Mises en garde et précautions" ), agitation et symptômes apparentés* (tels qu'irritabilité et nervosité), agressivité*, cauchemars*, confusion, manie/hypomanie* (ces symptômes peuvent également résulter de la maladie sous-jacente (voir "Mises en garde et précautions" )).
• -Fréquent: ALT et/ou AST augmentées (dans les études cliniques, des augmentations >3 fois la limite supérieure des valeurs normales pour les ALT et/ou les AST ont été observées chez 1.4% des patients avec agomélatine 25 mg/jour et 2.5% avec agomélatine 50 mg/jour versus 0.6% avec placebo).
• -Occasionnel: gamma-glutamyltransférases (GGT) augmentées* (>3 fois la limite supérieure des valeurs normales).
• +Fréquent: ALT et/ou AST augmentées (dans les études cliniques, des augmentations >3 fois la limite supérieure des valeurs normales pour les ALT et/ou les AST ont été observées chez 1.4% des patients avec agomélatine 25 mg/jour et 2.5% avec agomélatine 50 mg/jour versus 0.6% avec placebo).
• +Occasionnel: gammaglutamyltransférases (GGT) augmentées* (>3 fois la limite supérieure des valeurs normales).
• -Occasionnel: myalgie*.
• +Occasionnel: myalgie*.
• -Les données concernant le surdosage avec l'agomélatine sont limitées. Les signes et symptômes de surdosage ont été limités et comprenaient la survenue d'épigastralgie, de somnolence, de fatigue, d'agitation, d'anxiété, de tension, de sensations vertigineuses, de cyanose ou de malaise. Un individu, qui avait ingéré 2450 mg d'agomélatine, s'est rétabli spontanément sans anomalies cardiovasculaire ni biologique.
• +Les données concernant le surdosage avec l'agomélatine sont limitées. Les signes et symptômes de surdosage ont été limités et comprenaient la survenue d'épigastralgie, de somnolence, de fatigue, d'agitation, d'anxiété, de tension, de sensations vertigineuses, de cyanose ou de malaise. Un individu, qui avait ingéré 2450 mg d'agomélatine, s'est rétabli spontanément sans anomalies cardiovasculaire ni biologique.
• -L'efficacité et la sécurité d'emploi d'agomélatine dans les épisodes dépressifs (dépression majeure) ont été étudiées dans un programme d'étude clinique incluant 7900 patients traités par agomélatine.
• -Dix études contrôlées versus placebo ont évalué l'efficacité d'agomélatine à court terme chez des adultes souffrant d'épisodes dépressifs majeurs à dose fixe et/ou avec augmentation de dose. A la fin du traitement (d'une durée de 6 ou 8 semaines), l'efficacité de l'agomélatine 25-50 mg a été montrée de façon significative dans six des dix études à court-terme, réalisées en double insu et contrôlées versus placebo. L'objectif primaire était l'évolution du score HAM-D initial à 17 items (HAM-D17). L'agomélatine ne s'est pas différenciée du placebo dans deux études où les comparateurs actifs, la paroxétine ou la fluoxétine, étaient supérieurs au placebo. Dans deux autres études, il n'a pas été possible de conclure car les comparateurs actifs, la paroxétine ou la fluoxétine, ne se sont pas différenciés du placebo. Cependant, dans ces études, le protocole ne permettait pas d'augmenter la dose initiale de l'agomélatine, de la paroxétine ou de la fluoxétine, même si la réponse était insuffisante.
• +L'efficacité et la sécurité d'emploi d'agomélatine dans les épisodes dépressifs (dépression majeure) ont été étudiées dans un programme d'étude clinique incluant 7900 patients traités par agomélatine.
• +Dix études contrôlées versus placebo ont évalué l'efficacité d'agomélatine à court terme chez des adultes souffrant d'épisodes dépressifs majeurs à dose fixe et/ou avec augmentation de dose. A la fin du traitement (d'une durée de 6 ou 8 semaines), l'efficacité de l'agomélatine 25-50 mg a été montrée de façon significative dans six des dix études à court-terme, réalisées en double insu et contrôlées versus placebo. L'objectif primaire était l'évolution du score HAM-D initial à 17 items (HAM-D17). L'agomélatine ne s'est pas différenciée du placebo dans deux études où les comparateurs actifs, la paroxétine ou la fluoxétine, étaient supérieurs au placebo. Dans deux autres études, il n'a pas été possible de conclure car les comparateurs actifs, la paroxétine ou la fluoxétine, ne se sont pas différenciés du placebo. Cependant, dans ces études, le protocole ne permettait pas d'augmenter la dose initiale de l'agomélatine, de la paroxétine ou de la fluoxétine, même si la réponse était insuffisante.
• -Le maintien de l'efficacité antidépressive a été démontré dans une des deux études de prévention des rechutes. Les patients répondant à 8/10 semaines de traitement «en ouvert» par agomélatine à la posologie de 25-50 mg une fois par jour ont été randomisés dans un groupe agomélatine 25-50 mg une fois par jour, et dans un groupe placebo, pour une durée supplémentaire de 6 mois. Le traitement par agomélatine (25-50 mg une fois par jour) a démontré une supériorité statistiquement significative (p=0,0001) par rapport au placebo sur le critère primaire: prévention des rechutes mesurée par le délai d'apparition d'une rechute. L'incidence des rechutes pendant la période de suivi de 6 mois, réalisée en double insu, a été de 22% sous agomélatine et 47% sous placebo.
• +Le maintien de l'efficacité antidépressive a été démontré dans une des deux études de prévention des rechutes. Les patients répondant à 8/10 semaines de traitement "en ouvert" par agomélatine à la posologie de 25-50 mg une fois par jour ont été randomisés dans un groupe agomélatine 25-50 mg une fois par jour, et dans un groupe placebo, pour une durée supplémentaire de 6 mois. Le traitement par agomélatine (25-50 mg une fois par jour) a démontré une supériorité statistiquement significative (p=0,0001) par rapport au placebo sur le critère primaire: prévention des rechutes mesurée par le délai d'apparition d'une rechute. L'incidence des rechutes pendant la période de suivi de 6 mois, réalisée en double insu, a été de 22% sous agomélatine et 47% sous placebo.
• +Trouble anxieux généralisé
• +L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'agomélatine (25 et 25-50 mg/jour) ont été étudiées lors d'un programme clinique comprenant plus de 1.000 patients anxieux.
• +L'agomélatine (25 et 25-50 mg/jour) a montré une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo sur l'amélioration du score total de l'échelle d'anxiété de Hamilton (HAMA) lors des trois études à court-terme (jusqu'à 12 semaines de traitement) randomisées en double-aveugle par placebo conduites chez les patients adultes. Les taux de réponse et de rémission étaient également plus élevés avec l'agomélatine qu'avec le placebo.
• +Tableau 1: Résultats d'efficacité du critère principal (score total HAMA) et taux de réponse dans les bras agomélatine 25mg et 25-50mg et placebo des trois études à court terme randomisées, en double aveugle et contrôlées par placebo chez des patients adultes souffrant de trouble anxieux généralisé
• + Etude 1 Etude 2 Etude 3
• +Agomelatin 25-50mg* Placebo Agomelatin 25-50mg* Placebo Agomelatin 25mg Placebo
• +Score total (HAMA) N 63 58 139 131 138 140
• +Situation initiale Moyenne ± SD 29.0 ± 4.4 28.6 ± 3.8 28.6 ± 4.0 28.2 ± 3.4 28.9 ± 3.7 28.8 ± 3.6
• +(W0)
• +Situation finale Moyenne ± SD 12.3 ± 9.5 15.4 ± 8.5 13.0 ± 9.4 17.6 ± 9.4 10.9 ± 7.2 21.9 ± 10.2
• +(W12)
• +Changement W0 à W12 Moyenne ± SD -16.6 ± 8.9 -13.2 ± 9.5 -15.6 ± 9.4 -10.6 ± 9.5 -18.0 ± 7.7 -6.9 ± 9.2
• +Taux de Réponse**Sit Moyenne ± SD 66.7 46.6 64.0 36.6 70.3 22.9
• +uation finale
• +
• + 
• +* Résultats obtenus dans le bras agomelatine 25 mg/jour comprenant un potentiel ajustement de dose à 50 mg/jour.
• +** Réponse HAMA: diminution d'au moins 50% du score total HAMA
• +La sensibilité des mesures a été confirmée lors de l'étude conduite contre le principe actif, l'escitalopram.
• +Une supériorité en termes de fonctionnement global a aussi été établie sur la base de l'échelle d'invalidité Sheehan (SDS) lors de 2 des 3 à études court-terme.
• +L'efficacité de l'agomélatine a aussi été comparée directement à celle de l'escitalopram dans une étude conduite chez des patients atteints d'un trouble anxieux généralisé sévère (score HAMA ≥25 à l'inclusion), en utilisant l'échelle HAMA comme critère principal. Dans cette étude, la non-infériorité de l'agomélatine n'a pas été statistiquement démontrée, mais son efficacité a été jugée cliniquement comparable à celle de l'escitalopram avec un rapport bénéfice/risque similaire dans le traitement du trouble anxieux généralisé.
• +Le maintien à long-terme de l'efficacité thérapeutique a été démontré lors d'une étude de prévention des rechutes. Dans cette étude, les patients répondeurs à un traitement en non-aveugle de 16 semaines par agomélatine 25mg une fois par jour, avec possibilité de titration à la dose de 50mg une fois par jour, étaient randomisés pour un traitement additionnel de 6 mois (26 semaines) par agomélatine 25-50mg par jour ou par placebo. L'agomélatine 25-50mg une fois par jour a montré une supériorité statistiquement significative (p=0.046) par rapport au placebo sur l'amélioration du critère principal, c'est-à-dire la prévention des rechutes des troubles anxieux, mesurée par le délai avant le début de la rechute. L'incidence des rechutes pendant la période de suivi de 6 mois en double aveugle a été de 20% sous agomélatine contre 31% sous placebo.
• +Dans cette étude, les symptômes de discontinuation étaient évalués par le questionnaire DESS ( "Discontinuation Emergent Signs and Symptoms" ) chez les patients ayant complété l'étude jusqu'à la 42ème semaine et randomisés soit sous agomélatine, soit sous placebo. L'absence de signe de discontinuation après l'arrêt brutal de l'agomélatine a été confirmée chez ces patients.
• +L'efficacité de l'agomélatine dans les troubles anxieux généralisés du sujet âgé n'a pas été évaluée lors d'une étude spécifique et les données obtenues dans cette population lors des études menées dans cette indication sont très limitées. L'agomélatine ne peut donc pas être préconisée chez les patients anxieux de plus de 65 ans.
• +
• -Une analyse globale des études utilisant l'échelle ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) a montré que agomélatine n'était pas associé à des troubles de la fonction sexuelle.
• -Dans une étude visant à évaluer les symptômes de sevrage à l'aide de l'échelle DESS (« Discontinuation Emergent Signs and Symptoms ») chez des patients déprimés en rémission, Agomélatine n'a pas induit de syndrome de sevrage après l'arrêt brutal du traitement.
• +Une analyse globale des études utilisant l'échelle ASEX (Arizona SexualExperienceScale) a montré que agomélatine n'était pas associé à des troubles de la fonction sexuelle.
• +Dans une étude visant à évaluer les symptômes de sevrage à l'aide de l'échelle DESS ( "Discontinuation Emergent Signs and Symptoms" ) chez des patients déprimés en rémission, Agomélatine n'a pas induit de syndrome de sevrage après l'arrêt brutal du traitement.
• -L'agomélatine est rapidement et bien (≥80%) absorbée après administration orale. La biodisponibilité absolue est faible (<5% à la dose thérapeutique orale) et la variabilité interindividuelle est importante. La biodisponibilité est augmentée chez la femme par rapport à l'homme. La biodisponibilité est augmentée par la prise de contraceptifs oraux et réduite par la consommation de tabac. Le pic de concentration plasmatique est atteint en 1 à 2 heures.
• +L'agomélatine est rapidement et bien (≥80%) absorbée après administration orale. La biodisponibilité absolue est faible (<5% à la dose thérapeutique orale) et la variabilité interindividuelle est importante. La biodisponibilité est augmentée chez la femme par rapport à l'homme. La biodisponibilité est augmentée par la prise de contraceptifs oraux et réduite par la consommation de tabac. Le pic de concentration plasmatique est atteint en 1 à 2 heures.
• -Le volume de distribution à l'équilibre est d'environ 35 l. La liaison aux protéines plasmatiques est de 95% quelle que soit la concentration et n'est pas modifiée avec l'âge et en cas d'insuffisance rénale, mais la fraction libre est doublée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
• +Le volume de distribution à l'équilibre est d'environ 35 l. La liaison aux protéines plasmatiques est de 95% quelle que soit la concentration et n'est pas modifiée avec l'âge et en cas d'insuffisance rénale, mais la fraction libre est doublée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
• -L'élimination est rapide. La demi-vie plasmatique moyenne est comprise entre 1 et 2 heures. La clairance est élevée (environ 1100 ml/min) et essentiellement métabolique.
• +L'élimination est rapide. La demi-vie plasmatique moyenne est comprise entre 1 et 2 heures. La clairance est élevée (environ 1100 ml/min) et essentiellement métabolique.
• -Dans une étude spécifique chez des patients cirrhotiques présentant une insuffisance hépatique chronique légère (Child-Pugh classe A) ou modérée (Child-Pugh classe B), l'exposition plasmatique à l'agomélatine 25 mg a été fortement augmentée (70 fois et 140 fois, respectivement), par rapport à celle de volontaires appariés (âge, poids et tabagisme) ne présentant pas d'insuffisance hépatique (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Dans une étude spécifique chez des patients cirrhotiques présentant une insuffisance hépatique chronique légère (Child-Pugh classe A) ou modérée (Child-Pugh classe B), l'exposition plasmatique à l'agomélatine 25 mg a été fortement augmentée (70 fois et 140 fois, respectivement), par rapport à celle de volontaires appariés (âge, poids et tabagisme) ne présentant pas d'insuffisance hépatique (voir rubriques "Posologie/Mode d'emploi" et "Mises en garde et précautions" ).
• -Aucune modification significative des paramètres pharmacocinétiques n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (n=8, administration unique de 25 mg), mais l'utilisation doit se faire avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère en raison du peu de données cliniques disponibles chez ces patients (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Aucune modification significative des paramètres pharmacocinétiques n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (n=8, administration unique de 25 mg), mais l'utilisation doit se faire avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère en raison du peu de données cliniques disponibles chez ces patients (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Dans une étude de pharmacocinétique chez des patients âgés (≥65 ans), les ASC et Cmax moyens avec une dose de 25 mg ont été augmentés respectivement de 4 et 13 fois chez les patients de 75 ans et plus, par rapport aux patients de moins de 75 ans. Le nombre total de patients ayant reçu une dose de 50 mg a été insuffisant pour tirer des conclusions. L'ajustement de la posologie n'est pas nécessaire chez les patients âgés.
• +Dans une étude de pharmacocinétique chez des patients âgés (≥65 ans), les ASC et Cmax moyens avec une dose de 25 mg ont été augmentés respectivement de 4 et 13 fois chez les patients de 75 ans et plus, par rapport aux patients de moins de 75 ans. Le nombre total de patients ayant reçu une dose de 50 mg a été insuffisant pour tirer des conclusions. L'ajustement de la posologie n'est pas nécessaire chez les patients âgés.
• -Les études de pharmacologie de sécurité n'ont montré aucun effet de l'agomélatine sur le canal hERG (human Ether à-go-go Related Gene) ni sur le potentiel d'action des cellules de Purkinje de chien. L'agomélatine n'a pas présenté de propriétés proconvulsivantes lors d'administrations intrapéritonéales de doses allant jusqu'à 128 mg/kg chez la souris et le rat.
• +Les études de pharmacologie de sécurité n'ont montré aucun effet de l'agomélatine sur le canal hERG (human Ether à-go-go Related Gene) ni sur le potentiel d'action des cellules de Purkinje de chien. L'agomélatine n'a pas présenté de propriétés proconvulsivantes lors d'administrations intrapéritonéales de doses allant jusqu'à 128 mg/kg chez la souris et le rat.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur le récipient.
• -A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C, dans l'emballage original pour protecter le contenu de l'humidité et hors de la portée des enfants.
• +A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C, dans l'emballage original pour protecter le contenu de l'humidité et hors de la portée des enfants.
• -67666 (Swissmedic).
• +67666 (Swissmedic)
• -Helvepharm AG, Frauenfeld.
• +Helvepharm AG, Frauenfeld
• -Août 2022.
• +Mai 2025