• -Poudre pour solutionàdiluer pour perfusion(IV)
• +Poudre pour solution à diluer pour perfusion (IV)
• -ZEPZELCA, en association avec l’atézolizumab, est indiqué en traitement d’entretien chez les adultes atteintsd’un cancer du poumon à petites cellules de stade avancé (CPPC-SA) sans métastases du SNC, chez qui la maladie était sans progression à l’issue d’un traitement d’induction de première ligne avec l’atézolizumab, le carboplatine et l’étoposide (voir "Propriétés/Effets" .
• +ZEPZELCA, en association avec l’atézolizumab, est indiqué en traitement d’entretien chez les adultes atteints d’un cancer du poumon à petites cellules de stade avancé (CPPC-SA) sans métastases du SNC, chez qui la maladie était sans progression à l’issue d’un traitement d’induction de première ligne avec l’atézolizumab, le carboplatine et l’étoposide (voir "Propriétés/Effets" .
• -Le traitement par ZEPZELCA doit être instauré et supervisé par un médecinayant de l'expérience en oncologie.
• +Le traitement par ZEPZELCA doit être instauré et supervisé par un médecin ayant de l'expérience en oncologie.
• -La dose recommandée en monothérapie et en traitement combiné avec l’atézolizumabest de 3,2 mg/m2 par perfusion intraveineuse pendant 1 heure, répétée tous les 21 jours jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.
• +La dose recommandée en monothérapie et en traitement combiné avec l’atézolizumab est de 3,2 mg/m2 par perfusion intraveineuse pendant 1 heure, répétée tous les 21 jours jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.
• -Si l’atézolizumab est interrompu en raison d’un effet indésirablegrave d’origine immunologique, le traitement par la lurbinectédine en monothérapie peut être poursuivi à la même dose. Les arguments en faveur de la poursuite du traitement d’entretien par la lurbinectédine en monothérapie sont limités (2 patients dans l’étude pivot IMforte). Si l’immunotoxicité réapparaît malgré l’interruption du traitement par l’atézolizumab, le/la participant(e) doit interrompre aussi le traitement par la lurbinectédine.
• +Si l’atézolizumab est interrompu en raison d’un effet indésirable grave d’origine immunologique, le traitement par la lurbinectédine en monothérapie peut être poursuivi à la même dose. Les arguments en faveur de la poursuite du traitement d’entretien par la lurbinectédine en monothérapie sont limités (2 patients dans l’étude pivot IMforte). Si l’immunotoxicité réapparaît malgré l’interruption du traitement par l’atézolizumab, le/la participant(e) doit interrompre aussi le traitement par la lurbinectédine.
• -Lors de l’utilisation de ZEPZELCA en association avec l’atézolizumab en traitement d’entretien du cancer du poumon à petites cellules de stade avancé, l’administration d’une prophylaxie primaire avec des facteurs de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) (sauf contre-indication) peut être envisagéepour réduire le risque de neutropénie fébrile. Il convient alors de prendre en compte les lignes directrices applicables en matière de prophylaxie par G-CSF. Il n’existe pas de données comparant la prophylaxie par G-CSF et le traitement par G-CSF administré au besoin lors de l’utilisation de ZEPZELCA + atézolizumab.
• +Lors de l’utilisation de ZEPZELCA en association avec l’atézolizumab en traitement d’entretien du cancer du poumon à petites cellules de stade avancé, l’administration d’une prophylaxie primaire avec des facteurs de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) (sauf contre-indication) peut être envisagée pour réduire le risque de neutropénie fébrile. Il convient alors de prendre en compte les lignes directrices applicables en matière de prophylaxie par G-CSF. Il n’existe pas de données comparant la prophylaxie par G-CSF et le traitement par G-CSF administré au besoin lors de l’utilisation de ZEPZELCA + atézolizumab.
• -Neutropénieb [voir Mises en Neutropénie de grade 4 ou -Suspendre ZEPZELCA jusqu’à un
• -garde et précautions] tout grade de neutropénie grade ≤ 1ET-Reprendre ZEPZELCA à
• +Neutropénieb [voir Mises en Neutropénie de grade 4 ou -Suspendre ZEPZELCA jusqu’à un
• +garde et précautions] tout grade de neutropénie grade ≤ 1 ET -Reprendre ZEPZELCA à
• -Thrombocytopénie [voir Mises Grade 3 avec saignementouGra -Suspendre ZEPZELCA jusqu’à ce que
• -en garde et précautions] de 4 la numération plaquettaire soit ≥
• - 100’000/mm3ET-Reprendre ZEPZELCA à
• - dose réduite
• -Hépatotoxicité[voir Mises en Grade 2 -Suspendre ZEPZELCA jusqu’à ce
• -garde et précautions] qu’il soit de grade ≤ 1ET-Reprendre
• - ZEPZELCA à la même dose
• +Thrombocytopénie [voir Mises Grade 3 avec saignement ou -Suspendre ZEPZELCA jusqu’à ce que
• +en garde et précautions] Grade 4 la numération plaquettaire soit ≥
• + 100’000/mm3 ET -Reprendre ZEPZELCA
• + à dose réduite
• +Hépatotoxicité [voir Mises en Grade 2 -Suspendre ZEPZELCA jusqu’à ce
• +garde et précautions] qu’il soit de grade ≤ 1 ET
• + -Reprendre ZEPZELCA à la même dose
• - ce qu’il soit de grade ≤
• - 1ET-Reprendre ZEPZELCA à
• + ce qu’il soit de grade ≤ 1
• + ET -Reprendre ZEPZELCA à
• -Rhabdomyolyse[voir Mises en Grade 2 -Suspendre ZEPZELCA jusqu’à ce
• -garde et précautions] qu’il soit de grade ≤ 1ET-Reprendre
• - ZEPZELCA à la même dose
• +Rhabdomyolyse [voir Mises en Grade 2 -Suspendre ZEPZELCA jusqu’à ce
• +garde et précautions] qu’il soit de grade ≤ 1 ET
• + -Reprendre ZEPZELCA à la même dose
• - qu’il soit de grade ≤ 1ET-Reprendre
• - ZEPZELCA à la même dose
• + qu’il soit de grade ≤ 1 ET
• + -Reprendre ZEPZELCA à la même dose
• - ce qu’il soit de grade ≤ 1
• - ET-Reprendre ZEPZELCA à
• + ce qu’il soit de grade ≤ 1
• + ET -Reprendre ZEPZELCA à
• -a Critères communs de terminologie pour les événements indésirables de l’Institut national du cancer (National Cancer Institute Common TerminologyCriteria for Adverse Events, NCI CTCAE) version 4.0.
• -b Les patients présentant une neutropénie isolée de grade 4 (numération des neutrophiles inférieure à 500 cellules/mm3) et qui n’ont pas reçu des G-CSF dans le cadre d’une prophylaxie primaire peuvent recevoir une prophylaxie par G-CSF plutôt qu’une réduction de la dose de llurbinectédine.
• +a Critères communs de terminologie pour les événements indésirables de l’Institut national du cancer (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) version 4.0.
• +b Les patients présentant une neutropénie isolée de grade 4 (numération des neutrophiles inférieure à 500 cellules/mm3) et qui n’ont pas reçu des G-CSF dans le cadre d’une prophylaxie primaire peuvent recevoir une prophylaxie par G-CSF plutôt qu’une réduction de la dose de l lurbinectédine.
• -Dans des études cliniques menées auprès de 242 patients atteints d’un CPPC-SA qui ont reçu ZEPZELCA en association avec l’atézolizumab, 35,7%des patients (valeurs de laboratoire) ont présenté une neutropénie (tous grades confondus), 17,8% ont présenté une neutropénie de grade 3/4 et 1,7% une neutropénie fébrile.
• +Dans des études cliniques menées auprès de 242 patients atteints d’un CPPC-SA qui ont reçu ZEPZELCA en association avec l’atézolizumab, 35,7% des patients (valeurs de laboratoire) ont présenté une neutropénie (tous grades confondus), 17,8% ont présenté une neutropénie de grade 3/4 et 1,7% une neutropénie fébrile.
• -Parmi les 554 patients traités par ZEPZELCA en monothérapie tous les 21 jours, 6%/3% des patients ont présenté des élévations de grade 3 de l’ALAT/ASAT et 0,4%/0,5% des patients ont présenté des élévations de grade 4 de l’ALAT/ASAT.Aucun patient ne répondait aux critères de risque élevé de lésion hépatique fatale induite par le médicament, consistant en une élévation de l’ALAT/ASAT > 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et une élévation de la bilirubine totale (BLT) > 2 fois la LSN en l’absence de résultats initiaux de cholestase (c.-à-d. absence d’élévation de la phosphatase alcaline [PAL] à > 2 fois la LSN) ou d’autres raisons expliquant la combinaison d'une élévation de l'ALT et de la BLT.
• +Parmi les 554 patients traités par ZEPZELCA en monothérapie tous les 21 jours, 6%/3% des patients ont présenté des élévations de grade 3 de l’ALAT/ASAT et 0,4%/0,5% des patients ont présenté des élévations de grade 4 de l’ALAT/ASAT. Aucun patient ne répondait aux critères de risque élevé de lésion hépatique fatale induite par le médicament, consistant en une élévation de l’ALAT/ASAT > 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et une élévation de la bilirubine totale (BLT) > 2 fois la LSN en l’absence de résultats initiaux de cholestase (c.-à-d. absence d’élévation de la phosphatase alcaline [PAL] à > 2 fois la LSN) ou d’autres raisons expliquant la combinaison d'une élévation de l'ALT et de la BLT.
• -ZEPZELCA contient moins de 1 mmol(23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d.qu’il est essentiellement " sans sodium " .
• +ZEPZELCA contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu’il est essentiellement " sans sodium " .
• -Par conséquent, éviter l’administration concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex.aprépitant, ciprofloxacine, érythromycine, cyclosporine, fluconazole, jus de pamplemousse, diltiazem, vérapamil) et de ZEPZELCA. Si l’administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A ne peut pas être évitée, la numération des neutrophiles et des plaquettes doit être étroitement surveillée.
• -Chez les patients recevant ZEPZELCA en association avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 (par ex.kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, clarithromycine, lopinavir, ritonavir, atazanavir), la dose recommandée est de 1,2 mg/m2 de surface corporelle administrée en perfusion intraveineuse de 1 heure tous les 21 jours. Dans une étude sur les interactions médicamenteuses (n = 8) avec l’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, l’exposition systémique à la lurbinectédine totale a été augmentée d’environ 2,7 fois (ASC0-∞) et la clairance plasmatique totale a été réduite de 63%, lorsque la lurbinectédine a été administrée en concomitance avec l’itraconazole (dose quotidienne totale de 200 mg, pendant 12 jours, 4 jours avant et jusqu’à 8 jours après l’administrationde la lurbinectédine).
• +Par conséquent, éviter l’administration concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. aprépitant, ciprofloxacine, érythromycine, cyclosporine, fluconazole, jus de pamplemousse, diltiazem, vérapamil) et de ZEPZELCA. Si l’administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A ne peut pas être évitée, la numération des neutrophiles et des plaquettes doit être étroitement surveillée.
• +Chez les patients recevant ZEPZELCA en association avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 (par ex. kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, clarithromycine, lopinavir, ritonavir, atazanavir), la dose recommandée est de 1,2 mg/m2 de surface corporelle administrée en perfusion intraveineuse de 1 heure tous les 21 jours. Dans une étude sur les interactions médicamenteuses (n = 8) avec l’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, l’exposition systémique à la lurbinectédine totale a été augmentée d’environ 2,7 fois (ASC0-∞) et la clairance plasmatique totale a été réduite de 63%, lorsque la lurbinectédine a été administrée en concomitance avec l’itraconazole (dose quotidienne totale de 200 mg, pendant 12 jours, 4 jours avant et jusqu’à 8 jours après l’administration de la lurbinectédine).
• -L’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 devrait réduire l’exposition systémique à la lurbinectédine, réduisant ainsi son activité antitumorale. Par conséquent, éviter l’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A (par ex. carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, millepertuis [Hypericumperforatum]en concomitance avec ZEPZELCA). Envisager des agents alternatifs avec moins d’induction du CYP3A.
• -Dans une étude d’interaction médicamenteuse (n = 8) avec le bosentan, un inducteur modéré du CYP3A4, l’exposition systémique à la lurbinectédine totale a diminué d’environ 20% (ASC0-∞) et la clairance plasmatique totale a augmenté de 25%, lorsque la lurbinectédine a été administrée en concomitance avec le bosentan (125 mg deux fois par jour pendant 5 jours). L’ampleur de ces changements exclut un effet cliniquement pertinent de l’administration concomitante d’inducteurs modérés du CYP3A4 (par ex.bosentan, cénobamate, dabrafénib, éfavirenz, étravirine, lorlatinib, phénobarbital, primidone, sotorasib) sur l’exposition à la lurbinectédine et aucun ajustement n’a été nécessaire.
• -Effet de ZEPZELCAsur les enzymes CYP
• -In vitro, la lurbinectédine a un potentiel d’inhibition ou d’induction limité sur les principales enzymes CYP (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4). Par conséquent, le potentiel de ZEPZELCAà affecter les substrats du CYP3A4 est limité.
• +L’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 devrait réduire l’exposition systémique à la lurbinectédine, réduisant ainsi son activité antitumorale. Par conséquent, éviter l’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A (par ex. carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, millepertuis [Hypericum perforatum] en concomitance avec ZEPZELCA). Envisager des agents alternatifs avec moins d’induction du CYP3A.
• +Dans une étude d’interaction médicamenteuse (n = 8) avec le bosentan, un inducteur modéré du CYP3A4, l’exposition systémique à la lurbinectédine totale a diminué d’environ 20% (ASC0-∞) et la clairance plasmatique totale a augmenté de 25%, lorsque la lurbinectédine a été administrée en concomitance avec le bosentan (125 mg deux fois par jour pendant 5 jours). L’ampleur de ces changements exclut un effet cliniquement pertinent de l’administration concomitante d’inducteurs modérés du CYP3A4 (par ex. bosentan, cénobamate, dabrafénib, éfavirenz, étravirine, lorlatinib, phénobarbital, primidone, sotorasib) sur l’exposition à la lurbinectédine et aucun ajustement n’a été nécessaire.
• +Effet de ZEPZELCA sur les enzymes CYP
• +In vitro, la lurbinectédine a un potentiel d’inhibition ou d’induction limité sur les principales enzymes CYP (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4). Par conséquent, le potentiel de ZEPZELCA à affecter les substrats du CYP3A4 est limité.
• -Tous les patients(n = 554)
• +Tous les patients (n = 554)
• -a Regroupement: infection pulmonaire, pneumonie atypique et pneumonie à Pneumocystisjirovecii
• +a Regroupement: infection pulmonaire, pneumonie atypique et pneumonie à Pneumocystis jirovecii
• -Tous les patients(n = 554)
• +Tous les patients (n = 554)
• -La sécurité de la lurbinectédine en association avec l’atézolizumab a été évaluée dans l’étude IMforte, une étude randomisée, multicentrique, en ouvert, dans laquelle 242 patients atteints de CPPC-SA sans progression de la maladie à l’issue d’un traitement d’induction de première ligne avec l’atézolizumab, le carboplatine et l’étoposide ont reçu de la lurbinectédine à raison de 3,2 mg/m2par voie IVet 1200 mg d’atézolizumabpar voie IV le jour 1 de chaque cycle de 21 jours comme traitement d’entretien jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.
• +La sécurité de la lurbinectédine en association avec l’atézolizumab a été évaluée dans l’étude IMforte, une étude randomisée, multicentrique, en ouvert, dans laquelle 242 patients atteints de CPPC-SA sans progression de la maladie à l’issue d’un traitement d’induction de première ligne avec l’atézolizumab, le carboplatine et l’étoposide ont reçu de la lurbinectédine à raison de 3,2 mg/m2 par voie IV et 1200 mg d’atézolizumab par voie IV le jour 1 de chaque cycle de 21 jours comme traitement d’entretien jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.
• -Les effets indésirables les plus fréquents, y compris les anomalies biologiques(≥ 20%) étaient: lymphopénie (57,3%), thrombopénie (54,8%), anémie (48,5%), leucopénie (38,6%), nausées (37,6%), neutropénie (37,2%), fatigue/asthénie (34,3%), phosphatase alcaline augmentée (30,7%), sodium diminué (28,6%), alanine aminotransférase augmentée (28,2%), calcium diminué (26,1%), aspartate aminotransférase augmentée (25,8%), créatinine augmentée (laboratoire: 22,1%), magnésium diminué (20,6%) etalbumine diminuée (20,1%).
• +Les effets indésirables les plus fréquents, y compris les anomalies biologiques (≥ 20%) étaient: lymphopénie (57,3%), thrombopénie (54,8%), anémie (48,5%), leucopénie (38,6%), nausées (37,6%), neutropénie (37,2%), fatigue/asthénie (34,3%), phosphatase alcaline augmentée (30,7%), sodium diminué (28,6%), alanine aminotransférase augmentée (28,2%), calcium diminué (26,1%), aspartate aminotransférase augmentée (25,8%), créatinine augmentée (laboratoire: 22,1%), magnésium diminué (20,6%) et albumine diminuée (20,1%).
• -Chez 34,1% des patientsqui ont reçu ZEPZELCA avec l’atézolizumab, des effets indésirables graves sont survenus. Les effets indésirables graves survenus chez plus de 2% des patients étaient: pneumonie (2,9%), infection de l’appareil respiratoire (2,1%), dyspnée (2,1%) etnumération plaquettaire diminuée (2,1%).
• +Chez 34,1% des patients qui ont reçu ZEPZELCA avec l’atézolizumab, des effets indésirables graves sont survenus. Les effets indésirables graves survenus chez plus de 2% des patients étaient: pneumonie (2,9%), infection de l’appareil respiratoire (2,1%), dyspnée (2,1%) et numération plaquettaire diminuée (2,1%).
• -La posologie de ZEPZELCA a été réduite en raison des effets indésirables chez 16,1% des patients qui ont reçu ZEPZELCA en association avec l’atézolizumab. Parmi les effets indésirables qui ont nécessité une réduction de dose et qui sont survenus chez ≥ 2% des patients recevant ZEPZELCA en association avec l’atézolizumab, figuraient:numération plaquettaire diminuée (3,3%), fatigue/asthénie (3,1%), nausées (2,1%) et vomissements (2,1%).
• -Chez un total de 16,9% de tous les patients du bras traité par atézolizumab + lurbinectédine(n = 242) dans l’étude IMforte, des (thrombo-)phlébites/événements vasculaires inflammatoires de tous les grades sont survenus, par rapport à 0,8% pour les patients du bras traité par atézolizumab de l’étude IMforte(n = 240), 2,9% du pool sous monothérapie par atézolizumab(n = 3178) et 5,8% du pool sous monothérapie parlurbinectédine(n = 554). La majorité des événements survenus dans le bras traité par atézolizumab + lurbinectédineont été jugés comme étant en lien avec le médicament expérimental, en particulier la lurbinectédine(valeur absolue 9,5%/relative 56%), et a nécessité un traitement (11,2%/66%). La plupart des cas survenus dans le bras traité par atézolizumab + lurbinectédine concernaient des phlébites et des thrombophlébites sans autre information. La majorité des (thrombo-)phlébites/événements vasculaires inflammatoires survenus dans le bras traité par atézolizumab + lurbinectédine était de grade 1 à 2 (valeurabsolue 15,7%/relative 93%), ainsi que non graves (15,2%/90%) etla plupart se sont résolus jusqu’à la date d’arrêté des données (56,1%). La durée médiane jusqu’à la survenue était d’environ 3 mois et la durée médiane de la survenue jusqu’à la résolution était de 79 jours, les cas les plus fréquents de phlébite et de thrombophlébite s’étant résolus plus rapidement (environ 1 à 1,5 mois).
• -Les effets indésirables rapportés lors des études cliniques sont indiqués par classes de systèmes d’organesMedDRA et par fréquence dans les tableaux 5 et 6.
• +La posologie de ZEPZELCA a été réduite en raison des effets indésirables chez 16,1% des patients qui ont reçu ZEPZELCA en association avec l’atézolizumab. Parmi les effets indésirables qui ont nécessité une réduction de dose et qui sont survenus chez ≥ 2% des patients recevant ZEPZELCA en association avec l’atézolizumab, figuraient: numération plaquettaire diminuée (3,3%), fatigue/asthénie (3,1%), nausées (2,1%) et vomissements (2,1%).
• +Chez un total de 16,9% de tous les patients du bras traité par atézolizumab + lurbinectédine (n = 242) dans l’étude IMforte, des (thrombo-)phlébites/événements vasculaires inflammatoires de tous les grades sont survenus, par rapport à 0,8% pour les patients du bras traité par atézolizumab de l’étude IMforte (n = 240), 2,9% du pool sous monothérapie par atézolizumab (n = 3178) et 5,8% du pool sous monothérapie par lurbinectédine (n = 554). La majorité des événements survenus dans le bras traité par atézolizumab + lurbinectédine ont été jugés comme étant en lien avec le médicament expérimental, en particulier la lurbinectédine (valeur absolue 9,5%/relative 56%), et a nécessité un traitement (11,2%/66%). La plupart des cas survenus dans le bras traité par atézolizumab + lurbinectédine concernaient des phlébites et des thrombophlébites sans autre information. La majorité des (thrombo-)phlébites/événements vasculaires inflammatoires survenus dans le bras traité par atézolizumab + lurbinectédine était de grade 1 à 2 (valeur absolue 15,7%/relative 93%), ainsi que non graves (15,2%/90%) et la plupart se sont résolus jusqu’à la date d’arrêté des données (56,1%). La durée médiane jusqu’à la survenue était d’environ 3 mois et la durée médiane de la survenue jusqu’à la résolution était de 79 jours, les cas les plus fréquents de phlébite et de thrombophlébite s’étant résolus plus rapidement (environ 1 à 1,5 mois).
• +Les effets indésirables rapportés lors des études cliniques sont indiqués par classes de systèmes d’organes MedDRA et par fréquence dans les tableaux 5 et 6.
• -Les fréquences sont définies comme suit:très fréquents (≥ 1/10),fréquents (≥ 1/100 à < 1/10),occasionnels (≥ 1/1'000 à < 1/100),rares (≥ 1/10'000 à < 1/1'000),très rares (< 1/10'000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables sont répertoriés au sein de chaque catégorie de fréquence par degré de gravité décroissant.
• -Tableau 5:Effets indésirables chez les patients qui ont été traités par la lurbinectédine en association avec l’atézolizumab dans IMforte
• -Classe de systèmes d’organesCatégorie de fréquence Effet indésirable
• +Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), occasionnels (≥ 1/1'000 à < 1/100), rares (≥ 1/10'000 à < 1/1'000), très rares (< 1/10'000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables sont répertoriés au sein de chaque catégorie de fréquence par degré de gravité décroissant.
• +Tableau 5: Effets indésirables chez les patients qui ont été traités par la lurbinectédine en association avec l’atézolizumab dans IMforte
• +Classe de systèmes d’organes Catégorie de fréquence Effet indésirable
• - 4: 2,9%);Diarrhée
• + 4: 2,9%); Diarrhée
• - à 4: 0,4%);Vomisseme
• - nts (tous grades
• + à 4: 0,4%); Vomissem
• + ents (tous grades
• - 0,8%);Constipation
• + 0,8%); Constipation
• - 3,7%);albumine
• + 3,7%); albumine
• -monothérapie avec l’atézolizumab.a Y compris infection des voies
• +monothérapie avec l’atézolizumab. a Y compris infection des voies
• -respiratoires supérieures virale, et catarrhe.b Y compris COVID-19, pneumonie
• -COVID-19.c Y compris infection des voies respiratoires, bronchite, grippe,
• -test Respirovirus positif.d Y compris infection des voies urinaires,
• -cystite.e Anomalies biologiques qui se sont aggravées par rapport à la valeur
• -initiale.f Y compris hypoesthésie, neuropathie périphérique, paresthésie,
• -neuropathie périphérique sensitive.g Y compris phlébite, phlébite au site
• -d‘injection, thrombophlébite, thrombose, artériosclérose, thrombose veineuse
• -profonde, syndrome de la veine cave supérieure, phlébite chimique,
• -claudication intermittente, artériopathie oblitérante périphérique, thrombose
• -de la veine subclavière.h Y compris troubles abdominaux, distension
• -abdominale, douleur abdominale, douleur abdominale haute.i Y compris
• -dorsalgie, douleur musculosquelettique du thorax, douleur
• -musculosquelettique, myalgie, cervicalgie, douleur dans les extrémités.j Y
• -compris asthénie, fatigue.k Y compris œdème, œdème périphérique.l Anomalies
• +respiratoires supérieures virale, et catarrhe. b Y compris COVID-19,
• +pneumonie COVID-19. c Y compris infection des voies respiratoires, bronchite,
• +grippe, test Respirovirus positif. d Y compris infection des voies urinaires,
• +cystite. e Anomalies biologiques qui se sont aggravées par rapport à la
• +valeur initiale. f Y compris hypoesthésie, neuropathie périphérique,
• +paresthésie, neuropathie périphérique sensitive. g Y compris phlébite,
• +phlébite au site d‘injection, thrombophlébite, thrombose, artériosclérose,
• +thrombose veineuse profonde, syndrome de la veine cave supérieure, phlébite
• +chimique, claudication intermittente, artériopathie oblitérante périphérique,
• +thrombose de la veine subclavière. h Y compris troubles abdominaux,
• +distension abdominale, douleur abdominale, douleur abdominale haute. i Y
• +compris dorsalgie, douleur musculosquelettique du thorax, douleur
• +musculosquelettique, myalgie, cervicalgie, douleur dans les extrémités. j Y
• +compris asthénie, fatigue. k Y compris œdème, œdème périphérique. l Anomalies
• -Tableau 6:Anomalies biologiques qui se sont aggravées par rapport à la valeur initiale et étaient présentes chez ≥ 20% despatients atteints de CPPC de stade avancé et qui ont reçu ZEPZELCA avec de l’atézolizumab dans IMforte
• -Anomalies biologiques ZEPZELCA avec l’atézolizumabN = 242
• -Tous grades confondus(%) Grades 3 à 4(%)
• -Hématologie
• -Lymphocytes diminués 57,3 18,3
• -Thrombocytes diminués 54,8 14,1
• -Hémoglobine diminuée 48,5 12,0
• -Leucocytes diminués 38,6 10,4
• -Neutrophiles diminués 37,2 17,3
• -Chimie
• -Augmentation du taux de phosphatase alcaline 30,7 1,3
• -Sodium diminué 28,6 4,1
• -Augmentation du taux d’ALAT 28,2 3,3
• -Augmentation du taux d’ASAT 25,8 2,5
• -Calcium diminué 26,1 4,2
• -Créatinine augmentée 22,1 2,5
• -Magnésium diminué 20,6 1,3
• -Albumine diminuée 20,1 1,3
• +Tableau 6: Anomalies biologiques qui se sont aggravées par rapport à la valeur initiale et étaient présentes chez ≥ 20% des patients atteints de CPPC de stade avancé et qui ont reçu ZEPZELCA avec de l’atézolizumab dans IMforte
• +Anomalies biologiques ZEPZELCA avec l’atézolizumab N = 242
• +Tous grades confondus (%) Grades 3 à 4 (%)
• +Hématologie
• +Lymphocytes diminués 57,3 18,3
• +Thrombocytes diminués 54,8 14,1
• +Hémoglobine diminuée 48,5 12,0
• +Leucocytes diminués 38,6 10,4
• +Neutrophiles diminués 37,2 17,3
• +Chimie
• +Augmentation du taux de phosphatase alcaline 30,7 1,3
• +Sodium diminué 28,6 4,1
• +Augmentation du taux d’ALAT 28,2 3,3
• +Augmentation du taux d’ASAT 25,8 2,5
• +Calcium diminué 26,1 4,2
• +Créatinine augmentée 22,1 2,5
• +Magnésium diminué 20,6 1,3
• +Albumine diminuée 20,1 1,3
• -D’après l’étude pivot Basket, les effets indésirables de grade ≥ 3 sont survenus pendant le traitement par lurbinectédine, avec une fréquence > 5%, étaient les suivants: fatigue (18,9%), neutropénie fébrile (10,8%); septicémie (10,8%); hyponatrémie (8,1%), neuropathie périphérique (5,4%);dyspnée (8,1%); hyperglycémie (5,4%); pneumonie (5,4%). Les événements indésirablesgraves de grade ≥ 3 survenant à une fréquence > 5% étaient les suivants: neutropénie fébrile (10,8%); septicémie (10,8%); hyponatrémie (5,4%); neuropathie périphérique (5,4%) et pneumonie (5,4%).
• +D’après l’étude pivot Basket, les effets indésirables de grade ≥ 3 sont survenus pendant le traitement par lurbinectédine, avec une fréquence > 5%, étaient les suivants: fatigue (18,9%), neutropénie fébrile (10,8%); septicémie (10,8%); hyponatrémie (8,1%), neuropathie périphérique (5,4%); dyspnée (8,1%); hyperglycémie (5,4%); pneumonie (5,4%). Les événements indésirables graves de grade ≥ 3 survenant à une fréquence > 5% étaient les suivants: neutropénie fébrile (10,8%); septicémie (10,8%); hyponatrémie (5,4%); neuropathie périphérique (5,4%) et pneumonie (5,4%).
• -Les EI de tous les degrés de gravité (tous les événements) qui sont survenus ≥ 10% plus fréquemment chez les patients âgés comprenaient: anémie et douleurs musculosquelettiques. Les EI de grade ≥ 3qui sont survenus ≥ 2% plus fréquemment chez les patients âgés comprenaient: anémie, neutropénie, thrombocytopénie et arthralgie. L’EI grave survenu ≥ 2% plus fréquemmentchez des patients âgés était la neutropénie. L’EI survenu ≥ 2% plus fréquemment chez des patients âgés et ayant entraîné un arrêt du traitement était la neutropénie.
• -L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque dumédicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligneElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Les EI de tous les degrés de gravité (tous les événements) qui sont survenus ≥ 10% plus fréquemment chez les patients âgés comprenaient: anémie et douleurs musculosquelettiques. Les EI de grade ≥ 3 qui sont survenus ≥ 2% plus fréquemment chez les patients âgés comprenaient: anémie, neutropénie, thrombocytopénie et arthralgie. L’EI grave survenu ≥ 2% plus fréquemment chez des patients âgés était la neutropénie. L’EI survenu ≥ 2% plus fréquemment chez des patients âgés et ayant entraîné un arrêt du traitement était la neutropénie.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Tableau 8: Efficacité de ZEPZELCA selon l’évaluation du médecin-investigateur (IA) et un comité d’examen indépendant (Independent ReviewCommittee, CEI) chez les patients atteints d’un cancer du poumon à petites cellules
• -Paramètre Globalement (n = 83)
• -Taux de réponse globale (RC + RP)(IC à 95%) (IA) 41,0(30,3-52,3)
• -Taux de réponse globale (RC + RP)(IC À 95%) (IRC) 33,7(23,7-44,9)b
• -Durée de réponse, médiane, mois(IC à 95%) (IA) 5,3(3,5-5,9)
• -Durée de réponse, médiane, mois(IC à 95%) (IRC) 5,1(4,8-5,9)
• -Taux de contrôle de la maladie, %(IC à 95%) (n = 83) (IA) 69,9(58,8-79,5)
• -Taux de contrôle de la maladie, %(IC à 95%) (n = 83) (IRC) 67,5(56,3-77,4)
• -SSP médiane (mois)(IC à 95%) (n = 83) (IA) 4,0(2,6-4,7)
• -SSP à 6 mois, %(IC à 95%) (IA) 36,7(26,0-47,2)
• -SSP médiane (mois)(IC à 95%) (n = 83) (IRC) 3,7(2,6-4,6)
• -SSP à 6 mois, %(IC à 95%) (IRC) 32,8(22,2-43,5)
• -SG médiane (mois)(IC à 95%) (n = 83) 10.2(7,6-12,0)
• -SG à 12 mois, %(IC à 95%) 39,4(28,6-50,1)
• +Tableau 8: Efficacité de ZEPZELCA selon l’évaluation du médecin-investigateur (IA) et un comité d’examen indépendant (Independent Review Committee, CEI) chez les patients atteints d’un cancer du poumon à petites cellules
• +Paramètre Globalement (n = 83)
• +Taux de réponse globale (RC + RP) (IC à 95%) (IA) 41,0 (30,3-52,3)
• +Taux de réponse globale (RC + RP) (IC À 95%) (IRC) 33,7 (23,7-44,9)b
• +Durée de réponse, médiane, mois(IC à 95%) (IA) 5,3 (3,5-5,9)
• +Durée de réponse, médiane, mois(IC à 95%) (IRC) 5,1 (4,8-5,9)
• +Taux de contrôle de la maladie, %(IC à 95%) (n = 83) (IA) 69,9 (58,8-79,5)
• +Taux de contrôle de la maladie, %(IC à 95%) (n = 83) (IRC) 67,5 (56,3-77,4)
• +SSP médiane (mois)(IC à 95%) (n = 83) (IA) 4,0 (2,6-4,7)
• +SSP à 6 mois, %(IC à 95%) (IA) 36,7 (26,0-47,2)
• +SSP médiane (mois)(IC à 95%) (n = 83) (IRC) 3,7 (2,6-4,6)
• +SSP à 6 mois, %(IC à 95%) (IRC) 32,8 (22,2-43,5)
• +SG médiane (mois)(IC à 95%) (n = 83) 10.2 (7,6-12,0)
• +SG à 12 mois, %(IC à 95%) 39,4 (28,6-50,1)
• -IC: intervalle de confiance, RC: réponse complète, RP: réponse partielle, IA: Évaluation de l’investigateur (InvestigatorAssessment), IRC: Comité d’examen indépendant (Independent ReviewCommittee), SG: survie globale, SSP: survie sans progression
• +IC: intervalle de confiance, RC: réponse complète, RP: réponse partielle, IA: Évaluation de l’investigateur (Investigator Assessment), IRC: Comité d’examen indépendant (Independent Review Committee), SG: survie globale, SSP: survie sans progression
• -L’efficacité du traitement d’entretien par ZEPZELCA et atézolizumab a été évaluée dans l’étude IMforte, une étude randomisée, multicentrique, en ouvert menée auprès de 483 patients atteints de CPPC-SA en première ligne.Les participants étaient éligibles si leur maladie n’avait pas progressé à l’issue de 4 cycles d’un traitement d’induction avec l’atézolizumab, le carboplatine et l’étoposide et si leur indice de performance ECOG était de 0 ou 1. Ces patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 et ont reçu soit le traitement d’entretien par ZEPZELCA et atézolizumabsoitatézolizumab seul. Sauf contre-indication, la prophylaxie primaire par G-CSF,prévue par le protocole d’étude pour les patients attribués au bras lurbinectédine+ atézolizumab, a été administrée à un total de 84% des patients.
• -Les patients qui présentaient un indice de performance ECOG > 1, des métastases du SNC (dans les antécédents ou actuelles), des antécédents de maladie auto-immune ou qui avaient reçu des immunosuppresseurs systémiques au cours de la semaine précédant le début de l’étude, les patients atteints de maladies leptoméningées, présentant une fonction hématologique et une fonction des organes cibles insuffisante, pour lesquels une irradiation thoracique de consolidation était prévue, ayant un épanchement pleural ou péricardique/une ascite non maîtrisé(e), présentant des lésions, pour lesquels une radiothérapie palliative était nécessaire, ainsi que les patients présentant des toxicités cliniquement significatives de grade > 1 à l’issue du traitement d’induction, étaient exclus de l’étude. La randomisation a été stratifiée en fonction de l’indice de performance ECOG (0 ou 1), du taux de LDH (≤ LSNou > LSN), de la présence de métastases hépatiques (oui ou non) et de l’utilisation antérieure d’irradiation crânienne prophylactique (oui ou non).
• +L’efficacité du traitement d’entretien par ZEPZELCA et atézolizumab a été évaluée dans l’étude IMforte, une étude randomisée, multicentrique, en ouvert menée auprès de 483 patients atteints de CPPC-SA en première ligne. Les participants étaient éligibles si leur maladie n’avait pas progressé à l’issue de 4 cycles d’un traitement d’induction avec l’atézolizumab, le carboplatine et l’étoposide et si leur indice de performance ECOG était de 0 ou 1. Ces patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 et ont reçu soit le traitement d’entretien par ZEPZELCA et atézolizumab soit atézolizumab seul. Sauf contre-indication, la prophylaxie primaire par G-CSF, prévue par le protocole d’étude pour les patients attribués au bras lurbinectédine + atézolizumab, a été administrée à un total de 84% des patients.
• +Les patients qui présentaient un indice de performance ECOG > 1, des métastases du SNC (dans les antécédents ou actuelles), des antécédents de maladie auto-immune ou qui avaient reçu des immunosuppresseurs systémiques au cours de la semaine précédant le début de l’étude, les patients atteints de maladies leptoméningées, présentant une fonction hématologique et une fonction des organes cibles insuffisante, pour lesquels une irradiation thoracique de consolidation était prévue, ayant un épanchement pleural ou péricardique/une ascite non maîtrisé(e), présentant des lésions, pour lesquels une radiothérapie palliative était nécessaire, ainsi que les patients présentant des toxicités cliniquement significatives de grade > 1 à l’issue du traitement d’induction, étaient exclus de l’étude. La randomisation a été stratifiée en fonction de l’indice de performance ECOG (0 ou 1), du taux de LDH (≤ LSN ou > LSN), de la présence de métastases hépatiques (oui ou non) et de l’utilisation antérieure d’irradiation crânienne prophylactique (oui ou non).
• --ZEPZELCA 3,2 mg/m2par voie IV avec atézolizumab 1200 mg par voie IV une fois toutes les 3 semaines jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.
• -atézolizumab1200 mg par voie IVune fois toutes les 3 semaines jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.
• -Les critères d’évaluation primaires d’efficacité étaient la SG et la SSP évaluée par un comité d’examen indépendantselon les critères RECIST v1.1 dans la population randomisée.
• +-ZEPZELCA 3,2 mg/m2 par voie IV avec atézolizumab 1200 mg par voie IV une fois toutes les 3 semaines jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.
• +atézolizumab 1200 mg par voie IV une fois toutes les 3 semaines jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.
• +Les critères d’évaluation primaires d’efficacité étaient la SG et la SSP évaluée par un comité d’examen indépendant selon les critères RECIST v1.1 dans la population randomisée.
• -Au moment de l’analyse primaire, la durée médiane de suivi était de 15 mois. Comparé à l’atézolizumab seul, une amélioration statistiquement significative de la SG (HR stratifié: 0,73 [IC à 95%: 0,57 - 0,95]; p = 0,0174, SG médiane: 13,2 mois contre 10,6 mois) et de la SSP évaluée par le comité d’examen indépendant (HR stratifié: 0,54 [IC à 95%: 0,43 – 0,67]; p <0,0001, SSP médiane: 5,4 moiscontre 2,1 mois)a été mise en évidence pour le traitement par ZEPZELCA en association avec l’atézolizumab. Les résultats d’efficacité au moment de l’analyse primaire sont présentés dans le tableau 9.
• +Au moment de l’analyse primaire, la durée médiane de suivi était de 15 mois. Comparé à l’atézolizumab seul, une amélioration statistiquement significative de la SG (HR stratifié: 0,73 [IC à 95%: 0,57 - 0,95]; p = 0,0174, SG médiane: 13,2 mois contre 10,6 mois) et de la SSP évaluée par le comité d’examen indépendant (HR stratifié: 0,54 [IC à 95%: 0,43 – 0,67]; p <0,0001, SSP médiane: 5,4 mois contre 2,1 mois) a été mise en évidence pour le traitement par ZEPZELCA en association avec l’atézolizumab. Les résultats d’efficacité au moment de l’analyse primaire sont présentés dans le tableau 9.
• - Lurbinectédine + AtézolizumabN=241
• - AtézolizumabN=242
• + Lurbinectédine + Atézolizumab N=241
• + Atézolizumab N=242
• -1 Mesuré depuis la randomisation2 Stratifié en fonction
• -de l’indice de performance ECOG, du taux de LDH, de la
• -présence de métastases hépatiques et de l’utilisation
• -antérieure d’irradiation crânienne prophylactique3 Sur
• -la base du test du log-rank stratifié4 Tel que
• -déterminé par le comité d’examen indépendant5 Selon
• -RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid
• -Tumors v1.1)6 Comparé à l’alpha attribué de 0,0313
• -(bilatéral) pour cette évaluation intermédiaire de la
• -SG.7 Comparé à l’alpha attribué de 0,001 (bilatéral)
• -pour cette évaluation finale de la SSP.IC = Intervalle
• -de confiance; SSP = survie sans progression; SG =
• -survie globale.
• +1 Mesuré depuis la randomisation 2 Stratifié en
• +fonction de l’indice de performance ECOG, du taux de
• +LDH, de la présence de métastases hépatiques et de
• +l’utilisation antérieure d’irradiation crânienne
• +prophylactique 3 Sur la base du test du log-rank
• +stratifié 4 Tel que déterminé par le comité d’examen
• +indépendant 5 Selon RECIST v1.1 (Response Evaluation
• +Criteria in Solid Tumors v1.1) 6 Comparé à l’alpha
• +attribué de 0,0313 (bilatéral) pour cette évaluation
• +intermédiaire de la SG. 7 Comparé à l’alpha attribué de
• +0,001 (bilatéral) pour cette évaluation finale de la
• +SSP. IC = Intervalle de confiance; SSP = survie sans
• +progression; SG = survie globale.
• -Dans l’analyse descriptive de la SG, environ 6,5 mois après l’analyse primaire, le hazardratio était de 0,81 (IC à 95-%:0,65 - 1,01) [décès 159 (65,7%) dans le bras lurbinectédine+ atézolizumabet 169 (70,1%) dans le bras atézolizumab]. Les résultats de l’analyse exploratoire du sous-groupe de SG étaient globalement cohérents avec ceux de la population de l’étude (N = 483).
• -Le hazardratio de la SG (IC à 95%) dans le sous-groupe de patients ayant un IP ECOG de 0 au moment de l’inclusion dans la phase de traitement d’induction de l’étude et au moment de la randomisation dans la phase de traitement d’entretien était respectivement de 1,21 (0,84 - 1,74) et de 0,99 (0,70 - 1,40), et était de 1,03 (0,73 - 1,46) chez les patients < 65 ans [taille des sous-groupes 40 - 43% de la population de l’étude].
• -Au moment de l’analyse primaire, un plus grand nombre de patients appartenant au bras lurbinectédine+ atézolizumab de l’étude IMforte présentaient une première progression cérébrale (16,1%) par rapport au bras atézolizumab (7,9%). Chez les patients présentant une première progression cérébrale, il n’y avait aucun signe d’une progression plus rapide de la maladie dans le bras lurbinectédine+ atézolizumab. Une irradiation cérébrale ultérieure a été enregistrée dans 24% des cas dans le bras lurbinectédine+ atézolizumab et dans 14,5% des cas dans le bras atézolizumab ; une intervention chirurgicale ultérieure du cerveau a été enregistrée chez 2,1% des patients, resp. 0% des patients.
• +Dans l’analyse descriptive de la SG, environ 6,5 mois après l’analyse primaire, le hazard ratio était de 0,81 (IC à 95-%:0,65 - 1,01) [décès 159 (65,7%) dans le bras lurbinectédine + atézolizumab et 169 (70,1%) dans le bras atézolizumab]. Les résultats de l’analyse exploratoire du sous-groupe de SG étaient globalement cohérents avec ceux de la population de l’étude (N = 483).
• +Le hazard ratio de la SG (IC à 95%) dans le sous-groupe de patients ayant un IP ECOG de 0 au moment de l’inclusion dans la phase de traitement d’induction de l’étude et au moment de la randomisation dans la phase de traitement d’entretien était respectivement de 1,21 (0,84 - 1,74) et de 0,99 (0,70 - 1,40), et était de 1,03 (0,73 - 1,46) chez les patients < 65 ans [taille des sous-groupes 40 - 43% de la population de l’étude].
• +Au moment de l’analyse primaire, un plus grand nombre de patients appartenant au bras lurbinectédine + atézolizumab de l’étude IMforte présentaient une première progression cérébrale (16,1%) par rapport au bras atézolizumab (7,9%). Chez les patients présentant une première progression cérébrale, il n’y avait aucun signe d’une progression plus rapide de la maladie dans le bras lurbinectédine + atézolizumab. Une irradiation cérébrale ultérieure a été enregistrée dans 24% des cas dans le bras lurbinectédine + atézolizumab et dans 14,5% des cas dans le bras atézolizumab ; une intervention chirurgicale ultérieure du cerveau a été enregistrée chez 2,1% des patients, resp. 0% des patients.
• --Pour une administration par voie veineuse centrale, prélever la quantité appropriée de solution reconstituée dans le flacon et l’ajouter à un récipient pour perfusion contenant au moins 100 ml de solution injectablede chlorure de sodium diluant à 9 mg/ml (0,9%) ou de solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5%).
• +-Pour une administration par voie veineuse centrale, prélever la quantité appropriée de solution reconstituée dans le flacon et l’ajouter à un récipient pour perfusion contenant au moins 100 ml de solution injectable de chlorure de sodium diluant à 9 mg/ml (0,9%) ou de solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5%).