• -L'ofatumumab est un anticorps monoclonal recombinant entièrement humain de type immunoglobuline G1 (IgG1) dirigé contre le CD20 humain qui est exprimé sur les cellules B. L'ofatumumab est fabriqué dans une lignée de cellules murines (NS0) par la technologie d'ADN recombinant.
• +L'ofatumumab est un anticorps monoclonal recombinant entièrement humain de type immunoglobuline G1 (IgG1) dirigé contre le CD20 humain qui est exprimé sur les lymphocytes B. L'ofatumumab est fabriqué dans une lignée de cellules murines (NS0) par la technologie d'ADN recombinant.
• +Il est recommandé d'évaluer le statut immunitaire du patient avant de commencer le traitement par Kesimpta. (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +
• -La dose recommandée est de 20 mg de Kesimpta administrés par voie sous-cutanée aux intervalles suivants:
• +La dose recommandée est de 20 mg de Kesimpta administrés par injection sous-cutanée aux intervalles suivants:
• -·administrations ultérieures mensuelles débutant á la semaine 4.
• +·administrations ultérieures mensuelles débutant à la semaine 4.
• -Lorsqu'une injection de Kesimpta a été omise, celle-ci doit être administrée le plus rapidement possible; il ne faut pas attendre jusqu'à la prochaine dose prévue. Les doses suivantes doivent être administrées aux intervalles recommandés.
• +Lorsqu'une injection de Kesimpta a été omise, celle-ci doit être administrée dès que possible; il ne faut pas attendre jusqu'à la prochaine dose prévue. Les doses suivantes doivent être administrées aux intervalles recommandés.
• -À ce jour, aucune étude spécifique sur l'ofatumumab n'a été réalisée chez des patients présentant des troubles de la fonction rénale.
• -Les patients présentant des troubles légers de la fonction rénale ont été inclus dans les études cliniques. Il n'existe pas de données portant sur les patients présentant une insuffisance rénale modérée et grave. Toutefois, l'ofatumumab n'étant pas excrété dans l'urine, il n'est pas prévu qu'une modification de la dose soit nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• +À ce jour, aucune étude spécifique sur l'ofatumumab n'a été réalisée chez des patients présentant une insuffisance rénale.
• +Les patients présentant une insuffisance rénale légère ont été inclus dans les études cliniques. Il n'existe pas de données portant sur les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère. Toutefois, l'ofatumumab n'étant pas excrété dans l'urine, un ajustement posologique ne devrait pas être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• -Le métabolisme hépatique des anticorps monoclonaux comme l'ofatumumab étant négligeable, il n'est pas prévu qu'une insuffisance hépatique influence la pharmacocinétique de ce médicament. Par conséquent, il n'y a pas lieu de présumer qu'une modification de la dose soit nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Pharmacocinétique»).
• +Le métabolisme hépatique des anticorps monoclonaux comme l'ofatumumab étant négligeable, une insuffisance hépatique ne devrait pas influencer la pharmacocinétique de ce médicament. Par conséquent, il n'y a pas lieu de présumer qu'une modification de la dose soit nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Pharmacocinétique»).
• -La première injection de Kesimpta doit être effectuée sous la surveillance d'un professionnel de santé (voir « Mises en garde et précautions»).
• +La première injection de Kesimpta doit être effectuée sous la surveillance d'un professionnel de santé (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés dans la rubrique Composition.
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés dans la rubrique Composition (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Avant le début du traitement, le personnel médical doit s'assurer que le patient a lu l'information sur la sécurité et qu'il la comprise.
• -Réactions liées à l'injection
• +Avant le début du traitement
• +Avant le début du traitement, le personnel médical doit s'assurer que le patient a lu l'information sur la sécurité et qu'il l'a comprise.
• +Réactions liées à l'injection et réactions d'hypersensibilité
• -Les réactions systémiques liées à l'injection, qui ont été observées lors des études cliniques sont principalement survenues lors de la première injection. Fièvre, céphalée, myalgie, frissons et fatigue faisaient partie des symptômes observés et ceux-ci étaient essentiellement (99,7%) non sévères et de gravité légère à modérée. Dans les études cliniques portant sur la SEP-R, il n'y a pas eu de réactions dues à l'injection potentiellement mortelles.
• -Dans des études cliniques portant sur la SEP-R, seul un bénéfice limité de la prémédication par des stéroïdes, des antihistaminiques ou du paracétamol a été observé. Chez les patients traités par ofatumumab ayant reçu une prémédication par la méthylprednisolone (ou un stéroïde équivalent), des symptômes tels que de la fièvre, une myalgie, des frissons et des nausées sont apparus plus rarement. Dans le cadre de la prémédication par des stéroïdes, il y a toutefois eu une augmentation de la fréquence des symptômes tels que des bouffées congestives, une gêne thoracique, une hypertension, une tachycardie et une douleur abdominale, même en l'absence de traitement par ofatumumab (c.-à-d. chez les patients des bras tériflunomide ayant reçu des injections de placebo). L'utilisation d'une prémédication n'est donc pas nécessaire.
• +Les réactions systémiques liées à l'injection, qui ont été observées lors des études cliniques (systemic injection-related reactions, SIRR), sont principalement survenues lors de la première injection. Fièvre, céphalée, myalgie, frissons et fatigue faisaient partie des symptômes observés et ceux-ci étaient essentiellement (99,7%) non sévères et de gravité légère à modérée. Dans les études cliniques portant sur la SEP-R, il n'y a pas eu de réactions dues à l'injection potentiellement mortelles.
• +D'autres réactions systémiques liées à l'injection, qui ont été signalées après la mise sur le marché, comprennent une éruption cutanée, une urticaire, un essoufflement, un angio-œdème (par exemple, gonflement de la langue, de la gorge ou du larynx) et dans de rares cas, une anaphylaxie ou une réaction anaphylactoïde a été rapportée. La plupart des cas n'étaient pas graves et sont survenus après la première injection. Le degré de gravité des SIRR diminue généralement au fil des injections. Dans certains cas graves, le traitement par Kesimpta a dû être arrêté.
• +Après l'autorisation de mise sur le marché, des réactions aiguës d'hypersensibilité ont également été rapportées. Une identification claire de certains symptômes de SIRR peut parfois être cliniquement difficile. Ainsi, une réaction aiguë d'hypersensibilité peut en principe se présenter lors de chaque injection, mais généralement pas lors de la première administration. Si des symptômes plus graves qu'auparavant ou de nouveaux symptômes graves se développent lors d'injections ultérieures, cela peut indiquer une éventuelle réaction d'hypersensibilité. Les patients présentant une hypersensibilité connue à Kesimpta ne doivent pas être traités par Kesimpta (voir «Contre-indications»).
• +Dans des études cliniques portant sur la SEP-R, seul un bénéfice limité de la prémédication par des stéroïdes, des antihistaminiques ou du paracétamol a été observé. Chez les patients traités par ofatumumab ayant reçu une prémédication par la méthylprednisolone (ou un stéroïde équivalent), des symptômes tels que de la fièvre, une myalgie, des frissons et des nausées sont apparus plus rarement. Dans le cadre de la prémédication par des stéroïdes, il y a toutefois eu une augmentation de la fréquence des symptômes tels qu'une bouffée de chaleur, une gêne thoracique, une hypertension, une tachycardie et une douleur abdominale, même en l'absence de traitement par ofatumumab (c.-à-d. chez les patients des bras tériflunomide ayant reçu des injections de placebo). L'utilisation d'une prémédication n'est donc pas nécessaire.
• -Sur la base du mécanisme d'action de l'ofatumumab, il existe un risque accru d'infection pendant le traitement, y compris d'infections bactériennes, fongiques graves ainsi que virales nouvelles ou réactivées. Chez les patients ayant été traités par d'autres anticorps anti-CD20, certaines de ces infections ont été mortelles.
• +Sur la base du mécanisme d'action de l'ofatumumab, il existe un risque accru d'infection pendant le traitement, y compris de graves infections bactériennes, fongiques ainsi que virales nouvelles ou réactivées. Chez les patients ayant été traités par d'autres anticorps anti-CD20, certaines de ces infections ont été mortelles.
• -La LEMP est une infection opportuniste qui est provoquée par le virus John Cunningham (JCV) et qui peut être mortelle ou entraîner des handicaps graves. Dans les études cliniques portant sur la SEP-R, aucun cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) n'a été signalé pour l'ofatumumab. Des cas de décès dus à une LEMP sont survenus chez des patients ayant été traités par ofatumumab pour une leucémie lymphatique chronique (certes à des doses intraveineuses bien plus élevées que celles recommandées pour le traitement de la SEP, mais pour une durée de traitement plus courte). En plus, des infections par le virus John Cunningham (JCV) pouvant conduire à une LEMP ont été observées chez des patients ayant été traités par des anticorps anti-CD20 et d'autres traitements contre la SEP. Les médecins doivent donc être attentifs aux signes précoces et aux symptômes d'une LEMP, qui peuvent inclure toute sorte de signes et symptômes neurologiques nouveaux ou s'aggravant, ceux-ci pouvant être semblables aux symptômes d'une poussée de sclérose en plaques.
• +La LEMP est une infection opportuniste qui est provoquée par le virus John Cunningham (JCV) et qui peut être mortelle ou entraîner des handicaps graves. Dans les études cliniques portant sur la SEP-R, aucun cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) n'a été signalé pour l'ofatumumab. Des cas de décès dus à une LEMP sont survenus chez des patients ayant été traités par ofatumumab pour une leucémie lymphoïde chronique (certes à des doses intraveineuses bien plus élevées que celles recommandées pour le traitement de la SEP, mais pour une durée de traitement plus courte). En plus, des infections par le virus John Cunningham (JCV) pouvant conduire à une LEMP ont été observées chez des patients ayant été traités par des anticorps anti-CD20 et d'autres traitements contre la SEP. Les médecins doivent donc être attentifs aux signes précoces et aux symptômes d'une LEMP, qui peuvent inclure toute sorte de signes et symptômes neurologiques nouveaux ou s'aggravant, ceux-ci pouvant être semblables aux symptômes d'une poussée de sclérose en plaques.
• -En cas de suspicion d'une LEMP, une évaluation doit être effectuée au moyen d'une IRM (de préférence avec des produits de contraste), en comparaison avec une IRM réalisée avant le traitement (de préférence ne datant pas de plus de 3 mois), et d'un examen du liquide céphalo-rachidien avec détermination de l'ADN viral JC, ainsi que d'examens neurologiques répétés.
• +En cas de suspicion d'une LEMP, une évaluation doit être effectuée au moyen d'une IRM (de préférence avec des produits de contraste), en comparaison avec une IRM réalisée avant le traitement (de préférence ne datant pas de plus de 3 mois), et d'un examen du liquide céphalo-rachidien avec détermination de l'ADN du virus JC, ainsi que d'examens neurologiques répétés.
• -Pour cette raison, il ne faut pas traiter par Kesimpta, les patients souffrant d'une hépatite B active (voir «Contre-indications»). Avant le début du traitement par Kesimpta, un dépistage du virus de l'hépatite B (VHB) doit être effectué chez tous les patients. Le dépistage doit au moins comporter les tests de détection de l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBsAg) et de l'anticorps contre le noyau du virus de l'hépatite B (Anti-HBc). Ces tests peuvent être complétés par d'autres marqueurs appropriés selon les directives locales. Les patients présentant une sérologie de l'hépatite B positive (HBsAg ou Anti-HBc) doivent consulter un spécialiste des maladies hépatiques avant le début du traitement et ils doivent être surveillés et traités conformément aux normes médicales locales afin d'éviter une réactivation de l'hépatite B.
• +Pour cette raison, il ne faut pas traiter par Kesimpta, les patients souffrant d'une hépatite B active (voir «Contre-indications»). Avant le début du traitement par Kesimpta, un dépistage du virus de l'hépatite B (VHB) doit être effectué chez tous les patients. Le dépistage doit au moins comporter les tests de détection de l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBsAg) et de l'anticorps dirigé contre l'antigène de la nucléocapside du virus de l'hépatite B (Anti-HBc). Ces tests peuvent être complétés par d'autres marqueurs appropriés selon les directives locales. Les patients présentant une sérologie de l'hépatite B positive (HBsAg ou Anti-HBc) doivent consulter un spécialiste des maladies hépatiques avant le début du traitement et ils doivent être surveillés et traités conformément aux normes médicales locales afin d'éviter une réactivation de l'hépatite B.
• -Les patients recevant actuellement un traitement immunosuppresseur (à l'exception des traitements symptomatiques par des corticoïdes contre les récidives) ou dont le système immunitaire est affaiblit par des traitements précédents (voir «Interactions») ne doivent pas être traités par ofatumumab.
• -Traitement par des immunosuppresseurs avant, pendant et après le traitement par ofatumumab
• +Les patients recevant actuellement un traitement immunosuppresseur (à l'exception des traitements symptomatiques par des corticoïdes contre les récidives) ou dont le système immunitaire est affaibli par des traitements précédents (voir «Interactions») ne doivent pas être traités par ofatumumab.
• +Traitement par des immunosuppresseurs avant, pendant ou après le traitement par ofatumumab
• -Tous les vaccins doivent être administrées, conformément aux directives en matière de vaccination, au moins 4 semaines avant le début du traitement par Kesimpta dans le cas des vaccins vivants ou des vaccins vivants atténués et, si possible, au moins 2 semaines avant le début du traitement par Kesimpta dans le cas de vaccins inactivés.
• +Tous les vaccins doivent être administrés, conformément aux directives en matière de vaccination, au moins 4 semaines avant le début du traitement par Kesimpta dans le cas des vaccins vivants ou des vaccins vivants atténués et, si possible, au moins 2 semaines avant le début du traitement par Kesimpta dans le cas de vaccins inactivés.
• -La sécurité des vaccinations par des vaccins vivants ou des vaccins vivants atténués après un traitement par Kesimpta n'a pas été étudiée à ce jour. Une vaccination avec des vaccins vivants ou des vaccins vivants atténués n'est pas recommandée pendant le traitement et après l'arrêt du traitement jusqu'à la repopulation en cellules B (voir «Propriétés/Effets»).
• +La sécurité des vaccinations par des vaccins vivants ou des vaccins vivants atténués après un traitement par Kesimpta n'a pas été étudiée à ce jour. Une vaccination avec des vaccins vivants ou des vaccins vivants atténués n'est pas recommandée pendant le traitement et après l'arrêt du traitement jusqu'à la repopulation en lymphocytes B (voir «Propriétés/Effets»).
• -Chez les nourrissons de mères traitées par Kesimpta pendant la grossesse, des vaccins vivants et des vaccins vivants atténués ne doivent pas être administrés tant qu'une récupération du nombre de cellules B n'a pas été confirmée. La déplétion en cellules B chez ces enfants peut provoquer une augmentation du risque lié aux vaccins vivants ou aux vaccins vivants atténués.
• -Les vaccins tués (vaccins inactivés) peuvent, selon l'indication, également être administrés avant la récupération de la déplétion en cellules B; cependant, une évaluation exacte des réactions immunitaires induites par le vaccin, le cas échéant également avec l'aide d'un spécialiste qualifié, doit être envisagée afin de constater si une réponse immunitaire protectrice a vraiment été déclenchée (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +Chez les nourrissons de mères traitées par Kesimpta pendant la grossesse, des vaccins vivants et des vaccins vivants atténués ne doivent pas être administrés tant qu'une récupération du nombre de lymphocytes B n'a pas été confirmée. La déplétion en lymphocytes B chez ces enfants peut provoquer une augmentation du risque lié aux vaccins vivants ou aux vaccins vivants atténués.
• +Les vaccins tués (vaccins inactivés) peuvent, selon l'indication, également être administrés avant la récupération de la déplétion en lymphocytes B; cependant, une évaluation exacte des réactions immunitaires induites par le vaccin, le cas échéant également avec l'aide d'un spécialiste qualifié, doit être envisagée afin de constater si une réponse immunitaire protectrice a vraiment été déclenchée (voir «Grossesse, Allaitement»).
• -Un risque accru de maladies malignes, notamment de cancer du sein, a été observé sous d'autres traitement anti-CD20 à action déplétive sur les cellules B. L'incidence était située dans le cadre du taux de référence attendu chez les patients atteints de SEP.
• +Un risque accru de maladies malignes, notamment de cancer du sein, a été observé sous d'autres traitement anti-CD20 à action déplétive sur les lymphocytes B. L'incidence était située dans le cadre du taux de référence attendu chez les patients atteints de SEP.
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose; il est donc pratiquement «sans sodium».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• -La sécurité d'une vaccination avec des vaccins vivants, des vaccins vivants atténués ou des vaccins tués (vaccins inactivés) pendant le traitement par ofatumumab et la capacité de générer une réponse immunitaire primaire ou anamnestique n'ont pas été étudiées à ce jour. La réponse immunitaire aux vaccinations peut être diminuée du fait de la déplétion en cellules B. Il est recommandé que les patients terminent les vaccinations prévues avant le début du traitement par Kesimpta (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La sécurité d'une vaccination avec des vaccins vivants, des vaccins vivants atténués ou des vaccins tués (vaccins inactivés) pendant le traitement par ofatumumab et la capacité de générer une réponse immunitaire primaire ou anamnestique n'ont pas été étudiées à ce jour. La réponse immunitaire aux vaccinations peut être diminuée du fait de la déplétion en lymphocytes B. Il est recommandé que les patients terminent les vaccinations prévues avant le début du traitement par Kesimpta (voir «Mises en garde et Précautions»).
• -Une déplétion temporaire en cellules B périphériques et une lymphopénie chez les nourrissons dont les mères avaient été traitées par d'autres anticorps anti-CD20 pendant la grossesse ont été rapportées. La durée possible de la déplétion en cellules B chez les nourrissons pour lesquels une exposition à l'ofatumumab in utero existait et les répercussions de la déplétion en cellules B sur la sécurité et l'efficacité des vaccins ne sont pas connues (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -En raison des résultats issus des expérimentations animales, on suppose que l'ofatumumab peut franchir la barrière placentaire et provoquer une déplétion en cellules B chez le fœtus (voir «Données précliniques»). Une tératogénicité suite à l'administration intraveineuse d'ofatumumab à des singes en gestation pendant l'organogénèse n'a pas été observée.
• +Une déplétion temporaire en lymphocytes B périphériques et une lymphopénie chez les nourrissons dont les mères avaient été traitées par d'autres anticorps anti-CD20 pendant la grossesse ont été rapportées. La durée possible de la déplétion en cellules B chez les nourrissons ayant été exposés à l'ofatumumab in utero et les répercussions de la déplétion en lymphocytes B sur la sécurité et l'efficacité des vaccins ne sont pas connues (voir «Mises en garde et Précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +En raison des résultats issus des expérimentations animales, on suppose que l'ofatumumab peut franchir la barrière placentaire et provoquer une déplétion en lymphocytes B chez le fœtus (voir «Données précliniques»). Aucune tératogénicité n'a été observée suite à l'administration intraveineuse d'ofatumumab à des singes en gestation pendant l'organogénèse.
• -Kesimpta n'a probablement aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Kesimpta n'a probablement aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.
• -Environ 1500 patients atteints de SEP-R ont reçu de l'ofatumumab dans le cadre d'études cliniques. Dans les deux études de phase III menées en vue de l'autorisation, 1882 patients atteints de SEP-R ont été randomisés, dont 946 ont été traités par ofatumumab pendant une durée médiane de 85 semaines; 33% des patients ayant reçu de l'ofatumumab ont été traités pendant plus de 96 semaines (voir «Propriétés/Effets»).
• +Environ 3294 patients atteints de SEP-R ont reçu de l'ofatumumab dans le cadre d'études cliniques. Dans les deux études de phase III menées en vue de l'autorisation, 1882 patients atteints de SEP-R ont été randomisés, dont 946 ont été traités par ofatumumab pendant une durée médiane de 85 semaines; 33% des patients ayant reçu de l'ofatumumab ont été traités pendant plus de 96 semaines (voir «Propriétés/Effets»).
• -Les effets indésirables médicamenteux (EIM) qui ont été signalés en rapport avec l'utilisation d'ofatumumab dans les études cliniques portant sur la SEP-R, sont répertoriés ci-dessous selon la classification MedDRA par système d'organes. Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables médicamenteux sont répertoriés en fonction de leur fréquence, les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents étant nommés en premier. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables médicamenteux sont indiqués par ordre de gravité décroissante. Par ailleurs, la catégorie de fréquence respective pour chaque effet indésirable médicamenteux est basée sur la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000).
• +Les effets indésirables médicamenteux (EIM) qui ont été signalés en rapport avec l'utilisation d'ofatumumab dans les études cliniques portant sur la SEP-R et après la mise sur le marché sont répertoriés ci-dessous selon la classification MedDRA par systèmes d'organes. Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables médicamenteux sont répertoriés en fonction de leur fréquence, les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents étant nommés en premier. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables médicamenteux sont indiqués par ordre de gravité décroissante. Par ailleurs, la catégorie de fréquence respective pour chaque effet indésirable médicamenteux est basée sur la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); occasionnel (≥1/1000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1000); très rare (< 1/10 000); fréquence inconnue (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Très fréquents: infection des voies aériennes supérieures1 (39%), infection des voies urinaires (12%)
• -Fréquents: herpès buccal
• +Très fréquent: infection des voies aériennes supérieures1 (39%), infection des voies urinaires (12%)
• +Fréquent: herpès buccal
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquent: taux sérique d'immunoglobulines M (IgM) réduit
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquence inconnue: réaction d'hypersensibilité2 (voir «Mises en garde et précautions»)
• +
• -Très fréquents: céphalées (13%)
• +Très fréquent: céphalées (13%)
• -Très fréquents: réactions au site d'injection (locales) (11%)
• -Lésions, intoxication et complications liées aux procédures
• -Très fréquents: réactions liées à l'injection (systémiques) (21%)
• -Investigations
• -Fréquents: taux d'immunoglobulines M (IgM) réduits
• +Très fréquent: réactions au site d'injection (locales) (11%), réactions systémiques liées à l'injection (systemic injection-related reactions, SIRR) (21%) (voir «Mises en garde et précautions»)
• +2 Observée après la mise sur le marché (signalement spontané post-commercialisation et littérature).
• -Des réactions locales au site d'administration ont été très fréquentes. Toutes les réactions au site d'injection étaient légères à modérées et il ne s'agissait pas d'événements graves. Érythème, douleurs, démangeaisons et gonflement ont fait partie des symptômes qui ont été signalés le plus souvent (≥2%) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Des réactions locales au site d'administration ont été très fréquentes. Toutes les réactions au site d'injection étaient légères à modérées et il ne s'agissait pas d'événements graves. Érythème, douleurs, démangeaisons et gonflement ont fait partie des symptômes qui ont été signalés le plus souvent (≥2%) (voir «Mises en garde et Précautions»).
• -Dans les études cliniques, des doses allant jusqu'à 700 mg ont été administrées à des patients atteints de SEP, et il n'y a pas eu de toxicité limitant la dose. En cas d'un surdosage, il est recommandé de surveiller le patient pour détecter des signes ou des symptômes d'effets indésirables, ainsi que, si nécessaire, d'initier un traitement symptomatique approprié.
• +Dans les études cliniques, des doses allant jusqu'à 700 mg ont été administrées à des patients atteints de SEP, et il n'y a pas eu de toxicité limitant la dose. En cas d'un surdosage, il est recommandé de surveiller le patient afin de détecter tout signe ou symptôme d'effet indésirable, ainsi que, si nécessaire, d'initier un traitement symptomatique approprié.
• -En raison de la production de cytokines pro-inflammatoires, de la libération d'anticorps auto-réactifs et de l'activation de cellules T pathogènes, les cellules B jouent un rôle important dans la pathogénèse de la SEP.
• -Les mécanismes exacts par lesquels l'ofatumumab exerce ses effets cliniques thérapeutiques dans le cas de la SEP-R ne sont pas clairs, mais on suppose qu'il y a une immunomodulation par une liaison à des cellules B exprimant le CD20. L'ofatumumab est un anticorps anti-CD20 monoclonal entièrement humain (IgG1). Il se lie à un épitope spécifique qui inclut les petites et les grandes boucles extracellulaires de la molécule CD20, ce qui conduit à un taux de dissociation lent et à une haute affinité de liaison. La molécule CD20 est une phosphoprotéine transmembranaire qui est exprimée par les lymphocytes B depuis le stade de pré-lymphocyte B jusqu'au stade de lymphocyte B mature. La molécule CD20 est également exprimée sur une petite partie des cellules T activées.
• -La lyse des cellules B exprimant le CD20 est induite par la liaison de l'ofatumumab au CD20, à savoir en premier lieu par la cytotoxicité dépendant du complément (CDC) et, dans une moindre mesure, par la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendant des anticorps (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC). De plus, il a été montré que l'ofatumumab induit une lyse aussi bien des cellules exprimant fortement le CD20 que des cellules l'exprimant faiblement. Les cellules T exprimant le CD20 sont également appauvries par l'ofatumumab.
• +En raison de la production de cytokines pro-inflammatoires, de la libération d'anticorps auto-réactifs et de l'activation de lymphocytes T pathogènes, les lymphocytes B jouent un rôle important dans la pathogénèse de la SEP.
• +Les mécanismes exacts par lesquels l'ofatumumab exerce ses effets cliniques thérapeutiques dans le cas de la SEP-R ne sont pas clairs, mais on suppose qu'il y a une immunomodulation par une liaison à des lymphocytes B exprimant le CD20. L'ofatumumab est un anticorps anti-CD20 monoclonal entièrement humain (IgG1). Il se lie à un épitope spécifique qui inclut les petites et les grandes boucles extracellulaires de la molécule CD20, ce qui conduit à un taux de dissociation lent et à une haute affinité de liaison. La molécule CD20 est une phosphoprotéine transmembranaire qui est exprimée par les lymphocytes B depuis le stade de pré-lymphocyte B jusqu'au stade de lymphocyte B mature. La molécule CD20 est également exprimée sur une petite partie des lymphocytes T activés.
• +La lyse des lymphocytes B exprimant le CD20 est induite par la liaison de l'ofatumumab au CD20, à savoir en premier lieu par la cytotoxicité dépendant du complément (CDC) et, dans une moindre mesure, par la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendant des anticorps (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC). De plus, il a été montré que l'ofatumumab induit une lyse aussi bien des cellules exprimant fortement le CD20 que des cellules l'exprimant faiblement. Les lymphocytes T exprimant le CD20 sont également appauvris par l'ofatumumab.
• -Déplétion en cellules B
• -Dans les études de phase III portant sur la SEP-R, l'administration d'ofatumumab 20 mg toutes les 4 semaines après une administration initiale de 20 mg aux jours 1, 7 et 14 a conduit, deux semaines seulement après le début du traitement, à une réduction rapide et durable des cellules B en-dessous de la limite inférieure de la normale (lower limit of normal, LLN, définie comme étant 40 cellules/µl). La proportion totale de patients ayant un nombre de cellules B ≤10 cellules/μl était de 81,9% à la semaine 2 et de 91,8% à la semaine 4. Cette déplétion en cellules B ≤10 cellules/μl a été observée chez 98% des patients à la semaine 12 et a duré jusqu'à la semaine 96 ainsi que jusqu'à 120 semaines chez environ 97% des patients.
• -Des résultats similaires ont été observés dans une étude sur la bioéquivalence, dans laquelle le même schéma posologique que dans les études de phase III a été utilisé. Avant le début de la phase d'entretien à la semaine 4, des valeurs du nombre global de cellules B de < 10 cellules/µl ont été atteintes chez 94% des patients, et ceci a été le cas pour 98% des patients à la semaine 12.
• -Repopulation en cellules B
• -Des données issues des études cliniques portant sur la SEP-R indiquent que les cellules B atteignent à nouveau des taux supérieurs à la LLN chez au moins 50% des patients après 24 à 36 semaines après l'arrêt du traitement. Ces données sont confirmées dans des modèles et simulations de repopulation en cellules B, et une durée moyenne de 40 semaines est prévue jusqu'à la normalisation du nombre de cellules B après l'arrêt du traitement.
• +Déplétion en lymphocytes B
• +Dans les études de phase III portant sur la SEP-R, l'administration d'ofatumumab 20 mg toutes les 4 semaines après une administration initiale de 20 mg aux jours 1, 7 et 14 a conduit, deux semaines seulement après le début du traitement, à une réduction rapide et durable des lymphocytes B en-dessous de la limite inférieure de la normale (lower limit of normal, LLN, définie comme étant 40 cellules/µl). La proportion totale de patients ayant un nombre de lymphocytes B ≤10 cellules/μl était de 81,9% à la semaine 2 et de 91,8% à la semaine 4. Cette déplétion en lymphocytes B ≤10 cellules/μl a été observée chez 98% des patients à la semaine 12 et a duré jusqu'à la semaine 96 ainsi que jusqu'à 120 semaines chez environ 97% des patients.
• +Des résultats similaires ont été observés dans une étude sur la bioéquivalence, dans laquelle le même schéma posologique que dans les études de phase III a été utilisé. Avant le début de la phase d'entretien à la semaine 4, des valeurs du nombre global de lymphocytes B de < 10 cellules/µl ont été atteintes chez 94% des patients, et ceci a été le cas pour 98% des patients à la semaine 12.
• +Repopulation en lymphocytes B
• +Des données issues des études de phase III portant sur la SEP-R indiquent que le délai moyen jusqu'au retour du nombre de lymphocytes B à la limite inférieure de la normale (LIN) ou à la valeur initiale après l'arrêt du traitement s'élève à 24,6 semaines.
• -L'efficacité et la sécurité de Kesimpta ont été étudiées dans le cadre de deux études pivots de phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées contre une substance active avec une conception identique (G2301 [ASCLEPIOS I] et G2302 [ASCLEPIOS II]) chez des patients âgés de 18 à 55 ans atteints d'une SEP récurrente (SEP-R), présentant une valeur de niveau de handicap lié à la SEP de 0 à 5,5 sur l'échelle d'évaluation du handicap (Expanded Disability Status Scale, EDSS) lors de la sélection ainsi qu'au moins une poussée documentée l'année précédente ou deux poussées au cours des deux années précédentes ou une valeur d'IRM positive avec des lésions réhaussées par le gadolinium l'année précédente.
• +L'efficacité et la sécurité de Kesimpta ont été étudiées dans le cadre de deux études pivots de phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées contre une substance active avec une conception identique (G2301 [ASCLEPIOS I] et G2302 [ASCLEPIOS II]) chez des patients âgés de 18 à 55 ans atteints d'une SEP récurrente (SEP-R), présentant une valeur de niveau de handicap lié à la SEP de 0 à 5,5 sur l'échelle d'évaluation du handicap (Expanded Disability Status Scale, EDSS) lors de la sélection ainsi qu'au moins une poussée documentée l'année précédente ou deux poussées au cours des deux années précédentes ou une valeur d'IRM positive avec des lésions réhaussées par le gadolinium l'année précédente. L'étude comprenait des patients nouvellement diagnostiqués, mais également des patients transférés de leur traitement en cours.
• -La durée de traitement était différente chez chaque patient et elle dépendait du moment où les critères pour la fin de l'étude étaient remplis. Dans les deux études, la durée moyenne de traitement était de 85 semaines, 33,0% des patients du groupe recevant l'ofatumumab ayant été traités plus longtemps que 96 semaines contre 23,2% des patients du groupe recevant le tériflunomide.
• -La démographie et les caractéristiques initiales étaient équilibrées dans les deux bras de traitement et dans les deux études (voir tableau 1). L'âge moyen était de 38 ans, la durée moyenne de la maladie depuis l'apparition du premier symptôme était de 8,2 ans et le score EDSS moyen était de 2,9; 40% des patients n'avaient pas été traités au préalable par un traitement modificateur de la maladie (disease-modifying therapy, DMT) et des lésions en T1 réhaussées par le gadolinium (Gd) ont été trouvées chez 40% dans l'IRM de référence.
• -Le critère d'efficacité principal des deux études était le taux annuel de poussées confirmées (annualised rate of confirmed relapses, ARR). Le temps jusqu'à l'aggravation du handicap sur l'échelle EDSS (confirmée après 3 mois et après 6 mois) qui était définie comme une augmentation du score EDSS de ≥1,5 (pour un score EDSS initial de 0), ≥1 (pour un score EDSS initial de 1 à 5) ou ≥0,5 (pour un score EDSS initial ≥5,5) a compté parmi les critères d'efficacité secondaires les plus importants. D'autres critères d'évaluation secondaires importants ont été le temps jusqu'à l'amélioration du handicap sur l'échelle EDSS (confirmée après 6 mois), le nombre de lésions en T1 réhaussées par le gadolinium par IRM, le taux annualisé de lésions en T2 nouvelles ou agrandies et le taux de diminution du volume du cerveau (brain volume loss, BVL). Les critères d'évaluation secondaires les plus importants en matière de handicap ont été évalués dans le cadre d'une méta-analyse des données combinées issues des études G3201 et G2302, tel que cela était défini dans les plans de contrôle.
• -Tableau 1 Données démographiques et caractéristiques de référence
• +La durée de traitement était différente chez chaque patient et elle dépendait du moment où les critères de fin de l'étude étaient remplis. Dans les deux études, la durée moyenne de traitement était de 85 semaines, 33,0% des patients du groupe recevant l'ofatumumab ayant été traités plus longtemps que 96 semaines contre 23,2% des patients du groupe recevant le tériflunomide.
• +La démographie et les caractéristiques initiales étaient équilibrées dans les deux bras de traitement et dans les deux études (voir tableau 1).
• +Le critère d'évaluation principal de l'efficacité des deux études était le taux annuel de poussées confirmées (annualised rate of confirmed relapses, ARR). Le temps jusqu'à l'aggravation du handicap sur l'échelle EDSS (confirmée après 3 mois et après 6 mois) qui était définie comme une augmentation du score EDSS de ≥1,5 (pour un score EDSS initial de 0), ≥1 (pour un score EDSS initial de 1 à 5) ou ≥0,5 (pour un score EDSS initial ≥5,5) a compté parmi les critères d'efficacité secondaires les plus importants. D'autres critères d'évaluation secondaires importants ont été le temps jusqu'à l'amélioration du handicap sur l'échelle EDSS (confirmée après 6 mois), le nombre de lésions en T1 réhaussées par le gadolinium par IRM, le taux annualisé de lésions en T2 nouvelles ou agrandies et le taux de diminution du volume du cerveau (brain volume loss, BVL). Les critères d'évaluation secondaires les plus importants en matière de handicap ont été évalués dans le cadre d'une méta-analyse des données combinées issues des études G2301 et G2302, tel que cela était défini dans les plans de contrôle.
• +Tableau 1 Données démographiques et caractéristiques à l'inclusion
• -Tranche d'âge (années) 19-55 18-55 18-55 18-55
• +Tranche d'âge (années) 19–55 18–55 18–55 18–55
• -Dans les deux études de phase III (G2301 et G2302), Kesimpta a montré une diminution significative du taux annuel de poussées par rapport au tériflunomide, à savoir de 50,5% et de 58,5% respectivement (tous deux p < 0,001).
• -La méta-analyse des données combinées définie auparavant a révélé que Kesimpta a réduit de manière significative le risque d'une aggravation du handicap confirmée durant plus de 3 mois (confirmed disability worsening, CDW) (réduction du risque = 34,4%, p = 0,002) et celui d'une CDW durant plus de 6 mois (réduction du risque = 32,5%, p = 0,012) par rapport au tériflunomide (voir figure 1).
• -En outre, grâce à Kesimpta, le nombre de lésions en T1 réhaussées par le Gd et le taux de lésions en T2 nouvelles ou s'agrandissant a été réduit de manière significative de 95,9% et de 83,6% respectivement (dans les deux études ensemble).
• +Dans les deux études de phase III (G2301 et G2302), Kesimpta a montré une diminution significative du taux annuel de poussées par rapport au tériflunomide, à savoir de 50,5% et de 58,4%, respectivement (tous deux p < 0,001).
• +En outre, grâce à Kesimpta, le nombre de lésions en T1 réhaussées par le Gd et le taux de lésions en T2 nouvelles ou s'agrandissant a été réduit de manière significative de 95,9% et de 83,6%, respectivement (dans les deux études ensemble).
• -Les données concernant l'efficacité à long terme et la sécurité à long terme d'une étude d'extension en ouvert en cours des deux études de phase III n'étaient pas encore disponibles au moment de l'autorisation.
• +Les données concernant l'efficacité à long terme et la sécurité à long terme issues d'une étude d'extension en ouvert en cours des deux études de phase III n'étaient pas encore disponibles au moment de l'autorisation.
• -Réduction du taux 50,5% (p < 0,001) 58,5% (p < 0,001)
• -Nombre moyen de lésions en T1 réhaussées par le Gd par IRM 0,0115 0,4523 0,0317 0,5141
• +Réduction du taux 50,5% (p < 0,001) 58,4% (p < 0,001)
• +Nombre moyen de lésions en T1 réhaussées par le Gd par IRM 0,0115 0,4555 0,0317 0,5172
• -Nombre des lésions en T2 nouvelles ou s'agrandissant par an 0,72 4,00 0,64 4,15
• -Réduction relative 81,9% (p < 0,001) 84,5% (p < 0,001)
• +Nombre des lésions en T2 nouvelles ou s'agrandissant par an 0,72 4,00 0,64 4,16
• +Réduction relative 81,9% (p < 0,001) 84,6% (p < 0,001)
• -Réduction du risque 34,4% (p = 0,002)
• +Réduction du risque 34,3% (p = 0,003)
• -Réduction du risque 32,5% (p = 0,012)
• -1Poussées confirmées (accompagnées d'une modification cliniquement significative du score EDSS). 2 Kaplan-Meier au mois 24. La progression du handicap a été définie comme une augmentation du score EDSS d'au moins 1,5, 1 ou 0,5 points chez les patients ayant un score EDSS de référence de 0, 1 à 5, ou 5,5 ou plus.
• +Réduction du risque 32,4% (p = 0,012)
• +1Poussées confirmées (accompagnées d'une modification cliniquement significative du score EDSS). 2 Kaplan-Meier au mois 24. La progression du handicap a été définie comme une augmentation du score EDSS d'au moins 1,5, 1 ou 0,5 points chez les patients ayant un score EDSS initial de 0, 1 à 5, ou 5,5 ou plus.
• -Figure 1 Temps jusqu'à la première CDW au cours de 3 mois en fonction du traitement (G2301 et G2302 combinés, ensemble complet d'analyses)
• -(image)
• -1 Les nombres indiqués sur la courbe représentent les estimations du risque d'événements à 24 mois selon la méthode de Kaplan-Meier (marqué par la ligne verticale en pointillés).
• -Un potentiel d'immunogénicité existe comme cela est la cas pour toutes les protéines thérapeutiques. La détection de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. Par ailleurs, l'incidence observée d'un test de détection des anticorps positif (y compris des anticorps neutralisants) peut être influencée par plusieurs facteurs. La méthodologie du test, la manipulation de l'échantillon, le moment du prélèvement de l'échantillon, la médication concomitante et la maladie sous-jacente comptent parmi ces facteurs. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps dans les études décrites ci-dessous avec l'incidence des anticorps dans d'autres études ou avec l'incidence avec d'autres médicaments qui contiennent de l'ofatumumab peut être fallacieuse. Des anticorps dirigés contre le médicament, qui sont induits par le traitement (anticorps anti-médicaments AAM) dans les études de phase III ont été détectés chez 2 des 923 (0,2%) patients traités par KESIMPTA; aucun patient ayant des AAM améliorant le traitement ou des AAM neutralisants n'a été identifié. Un impact d'un titre d'AAM positif sur la pharmacocinétique, le profil de sécurité ou la cinétique des cellules B n'a été observé chez aucun patient. Ces données ne sont toutefois pas suffisantes pour pouvoir évaluer l'impact des AAM sur la sécurité et l'efficacité de KESIMPTA.
• -Sécurité et efficacité en pédiatrie
• -Aucune étude d'évaluation de la sécurité et de l'efficacité chez les enfants et les adolescents (<18 ans) n'a été menée.
• +Un potentiel d'immunogénicité existe comme cela est le cas pour toutes les protéines thérapeutiques. La détection de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. Par ailleurs, l'incidence observée d'un test de détection des anticorps positif (y compris des anticorps neutralisants) peut être influencée par plusieurs facteurs. La méthodologie du test, la manipulation de l'échantillon, le moment du prélèvement de l'échantillon, la médication concomitante et la maladie sous-jacente comptent parmi ces facteurs. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps dans les études décrites ci-dessous avec l'incidence des anticorps dans d'autres études ou avec l'incidence avec d'autres médicaments qui contiennent de l'ofatumumab peut être fallacieuse. Des anticorps dirigés contre le médicament, qui sont induits par le traitement (anticorps anti-médicaments AAM) dans les études de phase III ont été détectés chez 2 des 923 (0,2%) patients traités par KESIMPTA; aucun patient ayant des AAM améliorant le traitement ou des AAM neutralisants n'a été identifié. Un impact d'un titre d'AAM positif sur la pharmacocinétique, le profil de sécurité ou la cinétique des lymphocytes B n'a été observé chez aucun patient. Ces données ne sont toutefois pas suffisantes pour pouvoir évaluer l'impact des AAM sur la sécurité et l'efficacité de KESIMPTA.
• +Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques
• +Aucune étude d'évaluation de la sécurité et de l'efficacité chez les enfants et les adolescents (< 18 ans) n'a été menée.
• -Au total, les valeurs du volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) de l'ofatumumab étaient basses (3 à 8 litres) et en accord avec les valeurs d'autres anticorps monoclonaux. Après deux perfusions intraveineuses d'ofatumumab (100, 300 ou 700 mg au cours de la première ou de la deuxième phase de traitement) à des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR), la moyenne géométrique de la valeur Vss après la deuxième perfusion d'ofatumumab était comprise entre 2,15 et 2,74 litres. Sur la base de la modélisation pharmacocinétique des données issues des études comportant une administration par voie sous-cutanée et une administration répétée de doses de 20 mg, un volume central (Vc) de 2,8 litres a été estimé.
• +Le volume de distribution à l'état d'équilibre a été estimé à 5,42 litres après administration sous-cutanée répétée de Kesimpta à une dose de 20 mg.
• -L'ofatumumab est éliminé de deux manières: par une voie à médiation ciblée, qui est associée à la liaison aux cellules B et par une voie non ciblée comme pour d'autres molécules d'IgG, qui est médiée par une endocytose non spécifique suivie d'un catabolisme intracellulaire. Les cellules B présentes initialement conduisent au fait que la composante de la clairance à médiation ciblée de l'ofatumumab est plus grande en début de traitement. L'administration d'ofatumumab conduit à une forte déplétion en cellules B, ce qui entraîne une clairance totale réduite.
• -La demi-vie à l'état d'équilibre a été estimée à environ 16 jours après l'administration sous-cutanée répétée de 20 mg d'ofatumumab. Sur la base des résultats du rapport du modèle pharmacocinétique de population (Pop-PK), la clairance estimée (CL) de l'ofatumumab après une déplétion initiale en cellules B dans une population de patients atteints de sclérose en plaques récurrente était de 0,156 l/jour.
• +L'ofatumumab est éliminé de deux manières: par une voie à médiation ciblée, qui est associée à la liaison aux lymphocytes B et par une voie non ciblée comme pour d'autres molécules d'IgG, qui est médiée par une endocytose non spécifique suivie d'un catabolisme intracellulaire. Les lymphocytes B présents initialement conduisent au fait que la composante de la clairance à médiation ciblée de l'ofatumumab est plus grande en début de traitement. L'administration d'ofatumumab conduit à une forte déplétion en lymphocytes B, ce qui entraîne une clairance totale réduite.
• +La demi-vie à l'état d'équilibre a été estimée à environ 16 jours après l'administration sous-cutanée répétée de 20 mg d'ofatumumab. Sur la base des résultats du rapport du modèle pharmacocinétique de population (Pop-PK), la clairance estimée (CL) de l'ofatumumab après une déplétion initiale en lymphocytes B dans une population de patients atteints de sclérose en plaques récurrente était de 0,34 l/jour.
• -Les caractéristiques suivantes de la population n'ont pas d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique de l'ofatumumab: poids corporel, sexe, âge, origine ethnique/couleur de peau ou le nombre de cellules B au départ.
• +Les caractéristiques suivantes de la population n'ont pas d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique de l'ofatumumab: poids corporel, sexe, âge, origine ethnique/couleur de peau ou le nombre de lymphocytes B à l'inclusion.
• -Le métabolisme hépatique des anticorps monoclonaux comme l'ofatumumab étant négligeable, il n'est pas prévu que la pharmacocinétique de ce médicament soit influencée par une insuffisance hépatique. Une modification de la dose chez les patients présentant une insuffisance hépatique ne devrait donc pas être nécessaire.
• +Le métabolisme hépatique des anticorps monoclonaux comme l'ofatumumab étant négligeable, la pharmacocinétique de ce médicament ne devrait pas être influencée par une insuffisance hépatique. Une modification de la dose ne devrait donc pas être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
• -L'ofatumumab n'étant pas excrété dans l'urine, il n'est pas prévu qu'une modification de la dose soit nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale.
• +L'ofatumumab n'étant pas excrété dans l'urine, une modification de la dose ne devrait donc pas être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale.
• -Dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique de la population réalisée à travers plusieurs études, le sexe a eu une influence modérée (12%) sur le volume de distribution central de l'ofatumumab, avec des valeurs élevées de la Cmax et de l'ASC observées chez des patientes (dans cette analyse, 48% des patients étaient de sexe féminin et 52% de sexe masculin); ces effets ont été classifiés comme étant non pertinents d'un point de vue clinique, un ajustement posologique n'est pas recommandé.
• +Dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique de la population réalisée à travers plusieurs études, le sexe a eu une influence modérée (12%) sur le volume de distribution central de l'ofatumumab, avec des valeurs plus élevées de la Cmax et de l'ASC observées chez des patients de sexe féminin (dans cette analyse, 48% des patients étaient de sexe féminin et 52% de sexe masculin); ces effets ont été classifiés comme étant non pertinents d'un point de vue clinique, un ajustement posologique n'est pas recommandé.
• -Les données précliniques issues des études conventionnelles portant sur la toxicité chronique, critères d'évaluation pharmacologiques de sécurité inclus, n'indiquent pas de risques particuliers pour l'homme.
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la toxicité chronique, critères d'évaluation pharmacologiques de sécurité inclus, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• -Toxicité sur la reproduction
• -Les études portant sur le développement embryo-fœtal et sur le développement pré- et postnatal renforcé (ePPND) menées sur des singes ont montré que l'administration intraveineuse d'ofatumumab pendant la gestation n'a pas provoqué de toxicité chez la mère ni de tératogénicité ni d'effets sur le développement embryo-fœtal et le développement pré-/postnatal. La valeur de la NOAEL pour ces paramètres conduit à des marges de sécurité basées sur l'ASC au moins 160 fois plus grandes que dans le cas de l'exposition chez l'être humain avec la dose mensuelle thérapeutique de 20 mg. Dans ces études, l'ofatumumab a été détecté dans le sang des fœtus et des jeunes animaux, ce qui confirme la capacité de l'ofatumumab à passer la barrière placentaire et l'exposition postnatale du fœtus. Le traitement par ofatumumab pendant la gestation a entraîné la déplétion attendue en cellules B CD20 positives chez les mères, les fœtus et les jeunes animaux allaités. À des doses élevées (exposition de la mère au moins 160 fois plus grande que l'exposition clinique), une diminution du poids de la rate (sans corrélat histologique) a été observée chez les fœtus et une réduction de la réponse immunitaire humorale à l'hémocyanine de Megathura crenulata (Keyhole-Limpet-Hämocyanin, KLH) a été observée chez les jeunes animaux allaités. Toutes ces modifications ont été réversibles pendant la période sans traitement d'une durée de 6 mois, qui a suivi la naissance. Chez les jeunes animaux du groupe recevant une dose élevée, une mortalité postnatale précoce a été observée. Celle-ci est probablement due à des infections opportunistes en raison de l'immunomodulation. La valeur de la NOAEL concernant l'activité pharmacologique de l'ofatumumab chez les jeunes animaux dans l'étude ePPND a conduit à des marges de sécurité basées sur l'ASC au moins 22 fois plus grandes que l'exposition chez l'être humain, lorsque l'on compare l'exposition de la mère à la NOAEL avec l'exposition humaine à la dose mensuelle thérapeutique de 20 mg.
• +Toxicité pour la reproduction
• +Les études portant sur le développement embryo-fœtal et sur le développement pré- et postnatal renforcé (ePPND) menées sur des singes ont montré que l'administration intraveineuse d'ofatumumab pendant la gestation n'a pas provoqué de toxicité chez la mère ni de tératogénicité ni d'effets sur le développement embryo-fœtal et le développement pré-/postnatal. La valeur de la NOAEL pour ces paramètres conduit à des marges de sécurité basées sur l'ASC au moins 160 fois plus grandes que dans le cas de l'exposition chez l'être humain avec la dose mensuelle thérapeutique de 20 mg. Dans ces études, l'ofatumumab a été détecté dans le sang des fœtus et des jeunes animaux, ce qui confirme la capacité de l'ofatumumab à passer la barrière placentaire et l'exposition postnatale du fœtus. Le traitement par ofatumumab pendant la gestation a entraîné la déplétion attendue en lymphocytes B CD20 positifs chez les mères, les fœtus et les jeunes animaux allaités. À des doses élevées (exposition de la mère au moins 160 fois plus grande que l'exposition clinique), une diminution du poids de la rate (sans corrélat histologique) a été observée chez les fœtus et une réduction de la réponse immunitaire humorale à l'hémocyanine de Megathura crenulata (Keyhole-Limpet-Hämocyanin, KLH) a été observée chez les jeunes animaux allaités. Toutes ces modifications ont été réversibles pendant la période sans traitement d'une durée de 6 mois qui a suivi la naissance. Chez les jeunes animaux du groupe recevant une dose élevée, une mortalité postnatale précoce a été observée. Celle-ci est probablement due à des infections opportunistes en raison de l'immunomodulation. La valeur de la NOAEL concernant l'activité pharmacologique de l'ofatumumab chez les jeunes animaux dans l'étude ePPND a conduit à des marges de sécurité basées sur l'ASC au moins 22 fois plus grandes que l'exposition chez l'être humain lorsque l'on compare l'exposition de la mère à la NOAEL avec l'exposition humaine à la dose mensuelle thérapeutique de 20 mg.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Conserver hors de portée des enfants.
• +Tenir hors de portée des enfants.
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile 343 Rotkreuz
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile 6343 Rotkreuz
• -Janvier 2024
• +Février 2024