• -L’andexanet alfa est produite par des techniques d’ADN recombinant à partir de cellules CHO (Chinese Hamster Ovary).
• +L'andexanet alfa est produite par des techniques d'ADN recombinant à partir de cellules CHO (Chinese Hamster Ovary).
• -Pour les adultes traités par un inhibiteur direct du facteur Xa (FXa) (apixaban ou rivaroxaban) lorsqu’une réversion des effets anticoagulants est nécessaire en raison d’une hémorragie incontrôlée ou menaçant le pronostic vital.
• +Pour les adultes traités par un inhibiteur direct du facteur Xa (FXa) (apixaban ou rivaroxaban) lorsqu'une réversion des effets anticoagulants est nécessaire en raison d'une hémorragie incontrôlée ou menaçant le pronostic vital.
• -Réservé à l’usage hospitalier.
• -Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Réservé à l'usage hospitalier.
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• -L’andexanet alfa est administré en bolus intraveineux à un débit cible d’approximativement 30 mg/min pendant 15 minutes (faible dose) ou 30 minutes (dose élevée) suivi par l’administration d’une perfusion continue de 4 mg/min (faible dose) ou 8 mg/min (dose élevée) pendant 120 minutes (voir tableau 1).
• -Tableau 1 : schémas posologiques
• +L'andexanet alfa est administré en bolus intraveineux à un débit cible d'approximativement 30 mg/min pendant 15 minutes (faible dose) ou 30 minutes (dose élevée) suivi par l'administration d'une perfusion continue de 4 mg/min (faible dose) ou 8 mg/min (dose élevée) pendant 120 minutes (voir tableau 1).
• +Tableau 1: schémas posologiques
• -Réversion des effets de l’apixaban
• -Le schéma posologique recommandé d’Ondexxya est basé sur la dose d’apixaban que prend le patient au moment de la réversion des effets anticoagulants, ainsi que sur le temps écoulé depuis la dernière dose d’apixaban prise par le patient (voir tableau 2).
• -Tableau 2 : Résumé du schéma posologique pour la réversion des effets de l’apixaban
• -Inhibiteur du FXa Dernière dose Temps écoulé depuis la dernière dose avant l’instauration d’Ondexxya
• -< 8 heures ou inconnu ≥ 8 heures
• +Réversion des effets de l'apixaban
• +Le schéma posologique recommandé d'Ondexxya est basé sur la dose d'apixaban que prend le patient au moment de la réversion des effets anticoagulants, ainsi que sur le temps écoulé depuis la dernière dose d'apixaban prise par le patient (voir tableau 2).
• +Tableau 2: Résumé du schéma posologique pour la réversion des effets de l'apixaban
• +Inhibiteur du FXa Dernière dose Temps écoulé depuis la dernière dose avant l'instauration d'Ondexxya
• +< 8 heures ou inconnu ≥8 heures
• -Le schéma posologique recommandé d’Ondexxya est basé sur la dose de rivaroxaban que prend le patient au moment de la réversion des effets anticoagulants, ainsi que sur le temps écoulé depuis la dernière dose de rivaroxaban prise par le patient (voir tableau 3).
• -Tableau 3 : Résumé du schéma posologique pour la réversion des effets du rivaroxaban
• -Inhibiteur du FXa Dernière dose Temps écoulé depuis la dernière dose avant l’instauration d’Ondexxya
• -< 8 heures ou inconnu ≥ 8 heures
• +Le schéma posologique recommandé d'Ondexxya est basé sur la dose de rivaroxaban que prend le patient au moment de la réversion des effets anticoagulants, ainsi que sur le temps écoulé depuis la dernière dose de rivaroxaban prise par le patient (voir tableau 3).
• +Tableau 3: Résumé du schéma posologique pour la réversion des effets du rivaroxaban
• +Inhibiteur du FXa Dernière dose Temps écoulé depuis la dernière dose avant l'instauration d'Ondexxya
• +< 8 heures ou inconnu ≥8 heures
• -Suite à l’administration d’Ondexxya et à l’arrêt d’une hémorragie majeure, la réintroduction du traitement anticoagulant doit être envisagée pour prévenir tout événement thrombotique dû aux problèmes médicaux sous-jacents du patient.
• -Le traitement antithrombotique peut être réinstauré dès qu’il est médicalement indiqué, après le traitement, si l’état clinique du patient est stable et si une hémostase correcte a été atteinte. L’avis médical doit mettre en regard les bénéfices de l’anticoagulation avec les risques d’une nouvelle hémorragie (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Suite à l'administration d'Ondexxya et à l'arrêt d'une hémorragie majeure, la réintroduction du traitement anticoagulant doit être envisagée pour prévenir tout événement thrombotique dû aux problèmes médicaux sous-jacents du patient.
• +Le traitement antithrombotique peut être réinstauré dès qu'il est médicalement indiqué, après le traitement, si l'état clinique du patient est stable et si une hémostase correcte a été atteinte. L'avis médical doit mettre en regard les bénéfices de l'anticoagulation avec les risques d'une nouvelle hémorragie (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• -Selon les données disponibles sur la clairance de l’andexanet alfa, aucune adaptation de la posologie n’est recommandée (voir rubrique « Pharmacocinétique »). La sécurité et l’efficacité n’ont pas été étudiées chez les patients insuffisants hépatiques.
• +Selon les données disponibles sur la clairance de l'andexanet alfa, aucune adaptation de la posologie n'est recommandée (voir rubrique «Pharmacocinétique»). La sécurité et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les patients insuffisants hépatiques.
• -Les effets d’une insuffisance rénale sur les niveaux d’exposition de l’andexanet alfa n’ont pas été étudiés. Selon les données disponibles sur la clairance, aucune adaptation de la posologie n’est recommandée.
• +Les effets d'une insuffisance rénale sur les niveaux d'exposition de l'andexanet alfa n'ont pas été étudiés. Selon les données disponibles sur la clairance, aucune adaptation de la posologie n'est recommandée.
• -Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé (voir rubrique « Pharmacocinétique »).
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• -La sécurité et l’efficacité de l’andexanet alfa n’ont pas été établies chez les enfants et chez les adolescents. Aucune donnée n’est disponible.
• -Mode d’administration
• +La sécurité et l'efficacité de l'andexanet alfa n'ont pas été établies chez les enfants et chez les adolescents. Aucune donnée n'est disponible.
• +Mode d'administration
• -Après reconstitution du nombre approprié de flacons d’Ondexxya, la solution reconstituée (10 mg/ml) est administrée sans autre dilution si l'on utilise un pousse-seringue avec grandes seringues stériles ou des poches pour perfusion intraveineuse en polyoléfine (PO) ou chlorure de polyvinyle (PVC) vides appropriées (voir rubrique « Remarques particulières »). Un filtre en ligne de 0,2 ou 0,22 microns en polyéthersulfone (PES) ou équivalent à faible liaison protéique doit être utilisé pour l'administration intraveineuse.
• -Ondexxya est administré en bolus IV à un débit cible d’approximativement 30 mg/min pendant 15 à 30 minutes, suivi par l’administration d’une perfusion continue de 4 mg/min (faible dose) ou 8 mg/min (dose élevée) pendant 120 minutes (voir tableau 1).
• +Après reconstitution du nombre approprié de flacons d'Ondexxya, la solution reconstituée (10 mg/ml) est administrée sans autre dilution si l'on utilise un pousse-seringue avec grandes seringues stériles ou des poches pour perfusion intraveineuse en polyoléfine (PO) ou chlorure de polyvinyle (PVC) vides appropriées (voir rubrique « Remarques particulières »). Un filtre en ligne de 0,2 ou 0,22 microns en polyéthersulfone (PES) ou équivalent à faible liaison protéique doit être utilisé pour l'administration intraveineuse.
• +Ondexxya est administré en bolus IV à un débit cible d'approximativement 30 mg/min pendant 15 à 30 minutes, suivi par l'administration d'une perfusion continue de 4 mg/min (faible dose) ou 8 mg/min (dose élevée) pendant 120 minutes (voir tableau 1).
• -Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients selon la composition.
• +Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients selon la composition.
• -Restrictions d’utilisation
• -L’efficacité clinique est basée sur la réversion de l’activité anti-FXa chez des volontaires sains ayant reçu de l’apixaban ou du rivaroxaban. L’andexanet alfa ne convient pas en pré-traitement d’une chirurgie en urgence. L’utilisation n’est pas recommandée pour la réversion de l’edoxaban ou de l’énoxaparine en raison d’un manque de données. L’andexanet alfa ne modifie pas les effets des inhibiteurs non basés sur le FXa (voir rubrique « Propriétés/Effets »).
• -La surveillance du traitement doit être basée principalement sur les paramètres cliniques indicateurs d’une réponse appropriée (p. ex., obtention de l’hémostase), le manque d’efficacité (p. ex., reprise de l’hémorragie) et les événements indésirables (p. ex., événements thromboemboliques). Il ne faudrait pas que la surveillance du traitement par l’andexanet alfa soit basée sur l’activité anti-FXa. Les tests d’activité anti-FXa commercialisés ne sont pas adaptés pour mesurer l’activité anti-FXa après l’administration de l’andexanet alfa, étant donné qu’ils donnent des niveaux d’activité anti-FXa faussement élevés, ce qui entraîne une sous-estimation importante de l’activité de réversion de l’andexanet alfa.
• -Les recommandations posologiques sont basées sur une modélisation de données chez des volontaires sains. Aucune validation n’a encore été obtenue. Les données issues de patients hémorragiques sont limitées.
• -Les données préliminaires suggèrent un risque plus élevé de thrombose chez les patients recevant la plus haute dose d’andexanet, préalablement le dosage le plus faible de l’inhibiteur anti-FXa et chez les patients sous rivaroxaban.
• -Des patients avec hémorragie intracrânienne (HIC) (GCS > 7 et hématome d’un volume < 60 ml) ont été inclus dans l’étude ANNEXA-4. Le traitement par andexanet alfa de patients présentant une HIC plus sévère n’a pas été étudié.
• +Restrictions d'utilisation
• +L'efficacité clinique est basée sur la réversion de l'activité anti-FXa chez des volontaires sains ayant reçu de l'apixaban ou du rivaroxaban. L'andexanet alfa ne convient pas en pré-traitement d'une chirurgie en urgence. L'utilisation n'est pas recommandée pour la réversion de l'edoxaban ou de l'énoxaparine en raison d'un manque de données. L'andexanet alfa ne modifie pas les effets des inhibiteurs non basés sur le FXa (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• +La surveillance du traitement doit être basée principalement sur les paramètres cliniques indicateurs d'une réponse appropriée (p. ex., obtention de l'hémostase), le manque d'efficacité (p. ex., reprise de l'hémorragie) et les événements indésirables (p. ex., événements thromboemboliques). Il ne faudrait pas que la surveillance du traitement par l'andexanet alfa soit basée sur l'activité anti-FXa. Les tests d'activité anti-FXa commercialisés ne sont pas adaptés pour mesurer l'activité anti-FXa après l'administration de l'andexanet alfa, étant donné qu'ils donnent des niveaux d'activité anti-FXa faussement élevés, ce qui entraîne une sous-estimation importante de l'activité de réversion de l'andexanet alfa.
• +Les recommandations posologiques sont basées sur une modélisation de données chez des volontaires sains. Aucune validation n'a encore été obtenue. Les données issues de patients hémorragiques sont limitées.
• +Les données préliminaires suggèrent un risque plus élevé de thrombose chez les patients recevant la plus haute dose d'andexanet, préalablement le dosage le plus faible de l'inhibiteur anti-FXa et chez les patients sous rivaroxaban.
• +Des patients avec hémorragie intracrânienne (HIC) (GCS > 7 et hématome d'un volume < 60 ml) ont été inclus dans l'étude ANNEXA-4. Le traitement par andexanet alfa de patients présentant une HIC plus sévère n'a pas été étudié.
• -Des événements thrombotiques ont été rapportés à la suite d’un traitement par andexanet alfa (voir rubriques « Effets indésirables » et « Propriétés/Effets »). Les patients sous traitement par inhibiteur du FXa présentent des états pathologiques sous-jacents qui les prédisposent aux événements thrombotiques. La réversion de l’inhibiteur du FXa expose ces patients au risque thrombotique de leur maladie sous-jacente. De plus, un effet prothrombotique indépendant de l’andexanet alfa ne peut être exclu. La durée de cet effet chez les patients hémorragiques est inconnue. Les paramètres biologiques, tels que l’activité anti-FXa, la mesure de la génération de thrombine (ETP = Endogenous Thrombin Potential) ou les marqueurs de thrombose, peuvent ne pas être de bons indicateurs. Pour réduire ce risque, la reprise du traitement anticoagulant doit être envisagée dès qu’elle est médicalement justifiée, une fois le traitement de réversion terminé.
• -Chez les volontaires sains, des augmentations dose-dépendantes des marqueurs de la coagulation F1+2, TAT et D-dimère, ont été observées après l’administration d’andexanet alfa, mais aucun événement thrombotique n’a été rapporté. Ces marqueurs n’ont pas été mesurés chez les patients inclus dans l’étude ANNEXA-4, mais des événements thromboemboliques ont été observés (voir rubrique « Propriétés/Effets »). La surveillance des signes et symptômes de thrombose est par conséquent fortement recommandée.
• -Utilisation de l’andexanet alfa en association avec d’autres mesures de soutien
• -L’andexanet alfa peut être utilisé en association avec des mesures hémostatiques standard de soutien qui doivent être envisagées selon les besoins médicaux.
• -La sécurité de l’andexanet alfa n’a pas été évaluée chez des patients qui ont reçu des concentrés de complexes prothrombiques, un facteur VIIa recombinant ou du sang complet dans les sept jours précédant l’événement hémorragique, car ces patients ont été exclus des essais cliniques. Sauf en cas de nécessité absolue, les traitements par facteur procoagulant (p. ex., concentré de complexe prothrombique (PCC) de 3 ou 4 facteurs/PCC activé, facteur VIIa recombinant, plasma frais congelé) et par sang complet doivent être évités en raison du manque de données concernant l’association avec ces traitements.
• -Interaction avec l’héparine
• -Il est recommandé de ne pas utiliser l’andexanet alfa avant l’héparinisation, par exemple avant, pendant et après la chirurgie, car l’andexanet alfa neutralise l’effet de l’héparine et annule donc l'effet anticoagulant préventif. Suite à cette interaction, ni l'effet de l'héparine ni celui d'andexanet alfa ne peuvent être surveillés, puisque les tests de coagulation utilisés en clinique ne livrent pas de résultats fiables et ne peuvent pas être utilisés pour le monitoring. La durée de la neutralisation de l'héparine par l’andexanet alfa à considérer n'a pas été étudiée. L’utilisation de l’andexanet alfa comme antidote à l’héparine ou l’héparine de bas poids moléculaire n’a pas été étudiée et n’est pas recommandée (voir rubrique « Interactions »).
• +Des événements thrombotiques ont été rapportés à la suite d'un traitement par andexanet alfa (voir rubriques « Effets indésirables » et «Propriétés/Effets»). Les patients sous traitement par inhibiteur du FXa présentent des états pathologiques sous-jacents qui les prédisposent aux événements thrombotiques. La réversion de l'inhibiteur du FXa expose ces patients au risque thrombotique de leur maladie sous-jacente. De plus, un effet prothrombotique indépendant de l'andexanet alfa ne peut être exclu. La durée de cet effet chez les patients hémorragiques est inconnue. Les paramètres biologiques, tels que l'activité anti-FXa, la mesure de la génération de thrombine (ETP = Endogenous Thrombin Potential) ou les marqueurs de thrombose, peuvent ne pas être de bons indicateurs. Pour réduire ce risque, la reprise du traitement anticoagulant doit être envisagée dès qu'elle est médicalement justifiée, une fois le traitement de réversion terminé.
• +Chez les volontaires sains, des augmentations dose-dépendantes des marqueurs de la coagulation F1+2, TAT et D-dimère, ont été observées après l'administration d'andexanet alfa, mais aucun événement thrombotique n'a été rapporté. Ces marqueurs n'ont pas été mesurés chez les patients inclus dans l'étude ANNEXA-4, mais des événements thromboemboliques ont été observés (voir rubrique «Propriétés/Effets»). La surveillance des signes et symptômes de thrombose est par conséquent fortement recommandée.
• +Utilisation de l'andexanet alfa en association avec d'autres mesures de soutien
• +L'andexanet alfa peut être utilisé en association avec des mesures hémostatiques standard de soutien qui doivent être envisagées selon les besoins médicaux.
• +La sécurité de l'andexanet alfa n'a pas été évaluée chez des patients qui ont reçu des concentrés de complexes prothrombiques, un facteur VIIa recombinant ou du sang complet dans les sept jours précédant l'événement hémorragique, car ces patients ont été exclus des essais cliniques. Sauf en cas de nécessité absolue, les traitements par facteur procoagulant (p. ex., concentré de complexe prothrombique (PCC) de 3 ou 4 facteurs/PCC activé, facteur VIIa recombinant, plasma frais congelé) et par sang complet doivent être évités en raison du manque de données concernant l'association avec ces traitements.
• +Interaction avec l'héparine
• +Il est recommandé de ne pas utiliser l'andexanet alfa avant l'héparinisation, par exemple avant, pendant et après la chirurgie, car l'andexanet alfa neutralise l'effet de l'héparine et annule donc l'effet anticoagulant préventif. Suite à cette interaction, ni l'effet de l'héparine ni celui d'andexanet alfa ne peuvent être surveillés, puisque les tests de coagulation utilisés en clinique ne livrent pas de résultats fiables et ne peuvent pas être utilisés pour le monitoring. La durée de la neutralisation de l'héparine par l'andexanet alfa à considérer n'a pas été étudiée. L'utilisation de l'andexanet alfa comme antidote à l'héparine ou l'héparine de bas poids moléculaire n'a pas été étudiée et n'est pas recommandée (voir rubrique «Interactions»).
• -Aucune étude d’interactions avec l’andexanet alfa n’a été réalisée.
• -Les données obtenues in vitro indiquent une interaction de l’andexanet alfa avec le complexe héparine-anti-thrombine III (ATIII) et la neutralisation de l’effet anticoagulant de l’héparine. Une perte de l’effet de l’héparine a été observée lors de l’utilisation hors RCP de l’andexanet alfa avant une chirurgie avec anticoagulation à l’héparine(voir rubrique « Mises en garde et précautions »). L’utilisation de l’andexanet alfa comme antidote à l’héparine ou l’héparine de bas poids moléculaire n’a pas été étudiée et n’est pas recommandée.
• -Grossesse, Allaitement
• +Aucune étude d'interactions avec l'andexanet alfa n'a été réalisée.
• +Les données obtenues in vitro indiquent une interaction de l'andexanet alfa avec le complexe héparine-anti-thrombine III (ATIII) et la neutralisation de l'effet anticoagulant de l'héparine. Une perte de l'effet de l'héparine a été observée lors de l'utilisation hors RCP de l'andexanet alfa avant une chirurgie avec anticoagulation à l'héparine(voir rubrique « Mises en garde et précautions »). L'utilisation de l'andexanet alfa comme antidote à l'héparine ou l'héparine de bas poids moléculaire n'a pas été étudiée et n'est pas recommandée.
• +Grossesse, allaitement
• -Il n’y a pas de données sur l’utilisation de l’andexanet alfa chez la femme enceinte. Les études chez l’animal sont insuffisantes concernant la toxicité lors de la reproduction (voir rubrique « Données précliniques »). L’andexanet alfa n’est pas recommandé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
• +Il n'y a pas de données sur l'utilisation de l'andexanet alfa chez la femme enceinte. Les études chez l'animal sont insuffisantes concernant la toxicité lors de la reproduction (voir rubrique « Données précliniques »). L'andexanet alfa n'est pas recommandé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
• -On ignore si l’andexanet alfa est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L’allaitement doit donc être interrompu pendant le traitement par l’andexanet alfa.
• +On ignore si l'andexanet alfa est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit donc être interrompu pendant le traitement par l'andexanet alfa.
• -Il n’existe aucune donnée concernant les effets de l’andexanet alfa sur la fertilité humaine.
• +Il n'existe aucune donnée concernant les effets de l'andexanet alfa sur la fertilité humaine.
• -L’andexanet alfa n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
• +L'andexanet alfa n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• -La sécurité a été évaluée dans le cadre d’essais cliniques incluant 247 sujets sains ayant reçu un inhibiteur du FXa, ainsi que dans un essai de phase IIIb/IV (ANNEXA-4) chez 352 patients qui ont connu une hémorragie majeure et étaient sous traitement par un inhibiteur du FXa (le plus souvent apixaban et rivaroxaban).
• -Lors des essais cliniques chez des sujets sains sous inhibiteur du FXa et recevant ensuite de l’andexanet alfa, aucun effet indésirable sérieux ou sévère n’a été rapporté. Les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été des réactions légères ou modérées liées à la perfusion (voir tableau 4) avec notamment des symptômes tels que bouffées vasomotrices, sensation de chaleur, toux, dysgueusie et dyspnée survenant de quelques minutes à quelques heures de la perfusion. Parmi les sujets sains étudiés, les femmes ont connu plus d’effets indésirables (principalement des réactions à la perfusion) que les hommes.
• -Dans les essais chez des sujets sains, des augmentations > 2 x LSN dans les dosages de D-dimères et des fragments F1+2 de la prothrombine ont été fréquemment observées. Ces augmentations se sont maintenues de plusieurs heures à quelques jours après l’administration, mais aucun événement thrombotique n’a été rapporté. La pertinence clinique de ces résultats dans la population cible (patients avec hémorragie non contrôlée ou menaçant le pronostic vital placés sous anticoagulant en raison d’un risque élevé à très élevé de thrombose) est inconnue.
• +La sécurité a été évaluée dans le cadre d'essais cliniques incluant 247 sujets sains ayant reçu un inhibiteur du FXa, ainsi que dans un essai de phase IIIb/IV (ANNEXA-4) chez 352 patients qui ont connu une hémorragie majeure et étaient sous traitement par un inhibiteur du FXa (le plus souvent apixaban et rivaroxaban).
• +Lors des essais cliniques chez des sujets sains sous inhibiteur du FXa et recevant ensuite de l'andexanet alfa, aucun effet indésirable sérieux ou sévère n'a été rapporté. Les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été des réactions légères ou modérées liées à la perfusion (voir tableau 4) avec notamment des symptômes tels que bouffées vasomotrices, sensation de chaleur, toux, dysgueusie et dyspnée survenant de quelques minutes à quelques heures de la perfusion. Parmi les sujets sains étudiés, les femmes ont connu plus d'effets indésirables (principalement des réactions à la perfusion) que les hommes.
• +Dans les essais chez des sujets sains, des augmentations > 2 x LSN dans les dosages de D-dimères et des fragments F1+2 de la prothrombine ont été fréquemment observées. Ces augmentations se sont maintenues de plusieurs heures à quelques jours après l'administration, mais aucun événement thrombotique n'a été rapporté. La pertinence clinique de ces résultats dans la population cible (patients avec hémorragie non contrôlée ou menaçant le pronostic vital placés sous anticoagulant en raison d'un risque élevé à très élevé de thrombose) est inconnue.
• -Le tableau 4 liste les effets indésirables survenus au cours des études cliniques chez des sujets sains traités par l’andexanet alfa. La deuxième colonne contient la liste des effets indésirables selon les données intermédiaires de l’étude de phase IIIb/IV ANNEXA-4, incluant 352 patients souffrant d’hémorragie majeure aiguë et traités par andexanet alfa.
• -Les effets indésirables sont présentés par système organe-classe (SOC) et par ordre de fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Tableau 4 : Liste des effets indésirables chez des sujets sains et des patients hémorragiques
• -Classe de systèmes d’organes/ Terme préféré Fréquence chez des volontaires sains Fréquence chez des patients hémorragiques
• +Le tableau 4 liste les effets indésirables survenus au cours des études cliniques chez des sujets sains traités par l'andexanet alfa. La deuxième colonne contient la liste des effets indésirables selon les données intermédiaires de l'étude de phase IIIb/IV ANNEXA-4, incluant 352 patients souffrant d'hémorragie majeure aiguë et traités par andexanet alfa.
• +Les effets indésirables sont présentés par système organe-classe (SOC) et par ordre de fréquence selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000), ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Tableau 4: Liste des effets indésirables chez des sujets sains et des patients hémorragiques
• +Classe de systèmes d'organes/ Terme préféré Fréquence chez des volontaires sains Fréquence chez des patients hémorragiques
• -Occlusion de l’artère iliaque peu fréquent
• +Occlusion de l'artère iliaque peu fréquent
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -
• -Sur la base des données issues de l’étude de phase IIIb/IV ANNEXA-4 menée chez 352 patients traités par un inhibiteur du FXa et connaissant un épisode d’hémorragie majeure aiguë, un patient a connu une réaction sérieuse ou sévère liée à la perfusion. Trente-six des 352 patients avec un suivi de sécurité complet sur 30 jours (10,3 %) ont connu des événements thrombotiques, y compris thromboembolie veineuse (TEV), infarctus du myocarde (IM) et attaque. Dix des 36 patients (27,8 %) ont recommencé un traitement antithrombotique au moment de l’événement, et les 36 patients avaient tous été placés sous anticoagulant en raison d’antécédents de TEV et/ou de fibrillation auriculaire au moment où ils ont reçu l’andexanet alfa (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Propriétés/Effets »).
• -L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Sur la base des données issues de l'étude de phase IIIb/IV ANNEXA-4 menée chez 352 patients traités par un inhibiteur du FXa et connaissant un épisode d'hémorragie majeure aiguë, un patient a connu une réaction sérieuse ou sévère liée à la perfusion. Trente-six des 352 patients avec un suivi de sécurité complet sur 30 jours (10,3 %) ont connu des événements thrombotiques, y compris thromboembolie veineuse (TEV), infarctus du myocarde (IM) et attaque. Dix des 36 patients (27,8 %) ont recommencé un traitement antithrombotique au moment de l'événement, et les 36 patients avaient tous été placés sous anticoagulant en raison d'antécédents de TEV et/ou de fibrillation auriculaire au moment où ils ont reçu l'andexanet alfa (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et «Propriétés/Effets»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Aucune donnée clinique n’est disponible quant au surdosage de l’andexanet alfa. Aucune toxicité liée à la dose n’a été observée dans les essais cliniques.
• +Aucune donnée clinique n'est disponible quant au surdosage de l'andexanet alfa. Aucune toxicité liée à la dose n'a été observée dans les essais cliniques.
• -Mécanisme d’action
• -L’andexanet alfa est une forme recombinante de la protéine humaine Xa qui a été modifiée pour inhiber l’activité enzymatique du FXa. La sérine du site actif a été remplacée par de l’alanine, rendant la molécule incapable de se cliver et d’activer la prothrombine, et le domaine acide gammacarboxyglutamique (Gla) a été retiré pour éliminer la capacité de la protéine à former le complexe prothrombinase, retirant ainsi tout effet anticoagulant.
• -L’andexanet alfa est un agent de réversion spécifique des inhibiteurs du FXa. Le principal mécanisme d’action est la liaison et la séquestration de l’inhibiteur du FXa, bien qu’il puisse y avoir une contribution mineure par l’inhibition de l’activité de l’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI) par liaison au TFPI. L’interaction entre l’andexanet alfa et le TFPI n’a pas été complètement décrite. L’andexanet alfa se lie directement aux inhibiteurs du FXa avec une haute affinité, rendant ces derniers incapables d’exercer leurs effets anticoagulants.
• +Mécanisme d'action
• +L'andexanet alfa est une forme recombinante de la protéine humaine Xa qui a été modifiée pour inhiber l'activité enzymatique du FXa. La sérine du site actif a été remplacée par de l'alanine, rendant la molécule incapable de se cliver et d'activer la prothrombine, et le domaine acide gamma-carboxyglutamique (Gla) a été retiré pour éliminer la capacité de la protéine à former le complexe prothrombinase, retirant ainsi tout effet anticoagulant.
• +L'andexanet alfa est un agent de réversion spécifique des inhibiteurs du FXa. Le principal mécanisme d'action est la liaison et la séquestration de l'inhibiteur du FXa, bien qu'il puisse y avoir une contribution mineure par l'inhibition de l'activité de l'inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI) par liaison au TFPI. L'interaction entre l'andexanet alfa et le TFPI n'a pas été complètement décrite. L'andexanet alfa se lie directement aux inhibiteurs du FXa avec une haute affinité, rendant ces derniers incapables d'exercer leurs effets anticoagulants.
• -Les effets de l’andexanet alfa peuvent être mesurés au moyen de marqueurs pharmacodynamiques, incluant la fraction libre de l’inhibiteur du FXa disponible, ainsi que par le rétablissement de la production de thrombine.
• -Les tests d’activité anti-FXa commercialisés ne sont pas adaptés pour mesurer l’activité anti-FXa après l’administration de l’andexanet alfa. Étant donné la liaison réversible de l’andexanet alfa à l’inhibiteur FXa, la forte dilution de l’échantillon utilisé dans ces tests conduit à dissocier l’inhibiteur de l’andexanet alfa, ce qui a pour résultat de détecter des niveaux d’activité anti-FXa faussement élevés, entraînant ainsi une sous-estimation importante de l’activité de réversion de l’andexanet alfa.
• -La dose et le schéma posologique de l’andexanet alfa nécessaires pour inverser l’activité anti-FXa et rétablir la production de thrombine pour les inhibiteurs du FXa (apixaban ou rivaroxaban) ont été déterminés dans des études prospectives, randomisées, contrôlées contre placebo, d’évaluation de doses chez des sujets sains, avec des tests modifiés qui ne sont pas disponibles sur le marché.
• -La réversion maximale de l’activité anti-FXa a été obtenue dans les deux minutes suivant l’administration du bolus. L’administration d’andexanet alfa en bolus suivie d’une perfusion continue a entraîné une diminution soutenue de l’activité anti-FXa. L’activité anti-FXa est revenue à des niveaux égaux ou supérieurs au placebo environ deux heures après la fin d’un bolus ou d’une perfusion selon la dose.
• -Lorsque l’andexanet alfa a été administré en bolus suivi d’une perfusion continue, la diminution maximale des inhibiteurs non liés du FXa a été rapide (dans les deux minutes suivant la fin du bolus) et maintenue au cours de la perfusion, avant d’augmenter graduellement au fil du temps pour atteindre un maximum environ deux heures après la fin de la perfusion.
• -Le rétablissement de la production de thrombine après l’administration était fonction de la dose et du schéma posologique et ne correspondait pas à l’activité anti-FXa au-delà d’approximativement quatre heures (voir ci-dessous, « rétablissement de la production de thrombine »)
• -Il a été démontré que l’activité plasmatique du TFPI est inhibée pendant 10 à 20 heures après l’administration de l’andexanet alfa. La pertinence clinique de cette interaction en termes de maintien de la production de thrombine et de potentiel d’effet prothrombotique n’a pas été entièrement élucidée.
• +Les effets de l'andexanet alfa peuvent être mesurés au moyen de marqueurs pharmacodynamiques, incluant la fraction libre de l'inhibiteur du FXa disponible, ainsi que par le rétablissement de la production de thrombine.
• +Les tests d'activité anti-FXa commercialisés ne sont pas adaptés pour mesurer l'activité anti-FXa après l'administration de l'andexanet alfa. Étant donné la liaison réversible de l'andexanet alfa à l'inhibiteur FXa, la forte dilution de l'échantillon utilisé dans ces tests conduit à dissocier l'inhibiteur de l'andexanet alfa, ce qui a pour résultat de détecter des niveaux d'activité anti-FXa faussement élevés, entraînant ainsi une sous-estimation importante de l'activité de réversion de l'andexanet alfa.
• +La dose et le schéma posologique de l'andexanet alfa nécessaires pour inverser l'activité anti-FXa et rétablir la production de thrombine pour les inhibiteurs du FXa (apixaban ou rivaroxaban) ont été déterminés dans des études prospectives, randomisées, contrôlées contre placebo, d'évaluation de doses chez des sujets sains, avec des tests modifiés qui ne sont pas disponibles sur le marché.
• +La réversion maximale de l'activité anti-FXa a été obtenue dans les deux minutes suivant l'administration du bolus. L'administration d'andexanet alfa en bolus suivie d'une perfusion continue a entraîné une diminution soutenue de l'activité anti-FXa. L'activité anti-FXa est revenue à des niveaux égaux ou supérieurs au placebo environ deux heures après la fin d'un bolus ou d'une perfusion selon la dose.
• +Lorsque l'andexanet alfa a été administré en bolus suivi d'une perfusion continue, la diminution maximale des inhibiteurs non liés du FXa a été rapide (dans les deux minutes suivant la fin du bolus) et maintenue au cours de la perfusion, avant d'augmenter graduellement au fil du temps pour atteindre un maximum environ deux heures après la fin de la perfusion.
• +Le rétablissement de la production de thrombine après l'administration était fonction de la dose et du schéma posologique et ne correspondait pas à l'activité anti-FXa au-delà d'approximativement quatre heures (voir ci-dessous, « rétablissement de la production de thrombine »)
• +Il a été démontré que l'activité plasmatique du TFPI est inhibée pendant 10 à 20 heures après l'administration de l'andexanet alfa. La pertinence clinique de cette interaction en termes de maintien de la production de thrombine et de potentiel d'effet prothrombotique n'a pas été entièrement élucidée.
• -Les concentrations du bolus d’andexanet alfa nécessaires pour obtenir des concentrations moyennes d’apixaban non lié (bolus de 400 mg) et de rivaroxaban non lié (bolus de 800 mg) inférieures au seuil respectif anticipé d’absence d’effet anticoagulant étaient deux fois plus élevées pour le rivaroxaban (20 mg QD) par rapport à l’apixaban (5 mg BID), en raison des caractéristiques pharmacocinétiques différentielles et des doses de l’inhibiteur respectif du FXa.
• +Les concentrations du bolus d'andexanet alfa nécessaires pour obtenir des concentrations moyennes d'apixaban non lié (bolus de 400 mg) et de rivaroxaban non lié (bolus de 800 mg) inférieures au seuil respectif anticipé d'absence d'effet anticoagulant étaient deux fois plus élevées pour le rivaroxaban (20 mg QD) par rapport à l'apixaban (5 mg BID), en raison des caractéristiques pharmacocinétiques différentielles et des doses de l'inhibiteur respectif du FXa.
• -L’efficacité et la sécurité de l’andexanet alfa ont été évaluées comme suit :
• -1.études de phase II randomisées, contrôlées contre placebo d’évaluation de doses chez des volontaires sains recevant des inhibiteurs du FXa afin d’établir les doses nécessaires à la réversion ;
• -2.deux études de phase III, une avec l’apixaban, l’autre avec le rivaroxaban, pour confirmer l’efficacité des schémas à dose élevée et faible ; et
• -3.une étude ouverte de phase IIIb/IV (ANNEXA-4) mondiale, multicentrique, prospective et ouverte, menée sur des patients présentant un épisode hémorragique majeur aigu nécessitant une réversion urgente de l’anticoagulation du FXa.
• +L'efficacité et la sécurité de l'andexanet alfa ont été évaluées comme suit:
• +1.études de phase II randomisées, contrôlées contre placebo d'évaluation de doses chez des volontaires sains recevant des inhibiteurs du FXa afin d'établir les doses nécessaires à la réversion;
• +2.deux études de phase III, une avec l'apixaban, l'autre avec le rivaroxaban, pour confirmer l'efficacité des schémas à dose élevée et faible; et
• +3.une étude ouverte de phase IIIb/IV (ANNEXA-4) mondiale, multicentrique, prospective et ouverte, menée sur des patients présentant un épisode hémorragique majeur aigu nécessitant une réversion urgente de l'anticoagulation du FXa.
• -Dans une étude prospective, randomisée et contrôlée contre placebo, des sujets sains d’un âge médian de 56,5 ans et recevant 5 mg d’apixaban deux fois par jour ont reçu de l’andexanet alfa (n = 24) en bolus IV de 400 mg, immédiatement suivi d’une perfusion IV de 4 mg par minute pendant 120 minutes (480 mg) ou un placebo (n = 8).
• -Dans une étude similaire menée chez des sujets d’un âge médian de 57 ans recevant quotidiennement 20 mg de rivaroxaban ont reçu de l’andexanet alfa (n = 26) sous forme de bolus IV de 800 mg, immédiatement suivi d’une perfusion IV de 8 mg par minute pendant 120 minutes (960 mg) ou un placebo (n = 13).
• -Réduction de l’activité anti-FXa
• -Le critère principal d’évaluation des études 14-503 (apixaban) et 14-504 (rivaroxaban) était la variation en pourcentage de l’activité anti-FXa de la situation initiale au nadir après perfusion.
• -Parmi les sujets traités par l’apixaban dans l’étude 14-503, la variation en pourcentage de l’activité anti-FXa était de -92,34 % (± 2,809 %) pour le groupe andexanet alfa et de -32,70 % (± 5,578 %) pour le groupe placebo (p < 0,0001), ce dernier reflétant la clairance intrinsèque de l’anticoagulant.
• -Parmi les sujets traités par le rivaroxaban dans l’étude 14-504, la variation en pourcentage de l’activité anti-FXa était de -96,72 % (± 1,838 %) pour le groupe andexanet alfa et de -44,75 % (± 11,749 %) pour le groupe placebo (p < 0,0001), ce dernier reflétant la clairance intrinsèque de l’anticoagulant.
• -La figure 1 montre l’évolution de l’activité anti-FXa avant et après l’administration d’andexanet alfa. La réduction de l’activité anti-FXa est en corrélation avec le rétablissement de la production de thrombine. Les seuils d’activité anti-FXa pour la normalisation de la production de thrombine (définis par l’ETP moyenne et les écarts-types) ont été estimés à 44,2 ng/ml (dans les limites d’un écart type de l’ETP normale) à partir des données regroupées des études 14-503 et 14-504, comme l’illustre la figure.
• -Figure 1 : Variation de l’activité anti-FXa (ng/ml) chez des sujets sains recevant un traitement anticoagulant par apixaban (A) et rivaroxaban (B)
• +Dans une étude prospective, randomisée et contrôlée contre placebo, des sujets sains d'un âge médian de 56,5 ans et recevant 5 mg d'apixaban deux fois par jour ont reçu de l'andexanet alfa (n = 24) en bolus IV de 400 mg, immédiatement suivi d'une perfusion IV de 4 mg par minute pendant 120 minutes (480 mg) ou un placebo (n = 8).
• +Dans une étude similaire menée chez des sujets d'un âge médian de 57 ans recevant quotidiennement 20 mg de rivaroxaban ont reçu de l'andexanet alfa (n = 26) sous forme de bolus IV de 800 mg, immédiatement suivi d'une perfusion IV de 8 mg par minute pendant 120 minutes (960 mg) ou un placebo (n = 13).
• +Réduction de l'activité anti-FXa
• +Le critère principal d'évaluation des études 14-503 (apixaban) et 14-504 (rivaroxaban) était la variation en pourcentage de l'activité anti-FXa de la situation initiale au nadir après perfusion.
• +Parmi les sujets traités par l'apixaban dans l'étude 14-503, la variation en pourcentage de l'activité anti-FXa était de -92,34 % (± 2,809 %) pour le groupe andexanet alfa et de -32,70 % (± 5,578 %) pour le groupe placebo (p < 0,0001), ce dernier reflétant la clairance intrinsèque de l'anticoagulant.
• +Parmi les sujets traités par le rivaroxaban dans l'étude 14-504, la variation en pourcentage de l'activité anti-FXa était de -96,72 % (± 1,838 %) pour le groupe andexanet alfa et de -44,75 % (± 11,749 %) pour le groupe placebo (p < 0,0001), ce dernier reflétant la clairance intrinsèque de l'anticoagulant.
• +La figure 1 montre l'évolution de l'activité anti-FXa avant et après l'administration d'andexanet alfa. La réduction de l'activité anti-FXa est en corrélation avec le rétablissement de la production de thrombine. Les seuils d'activité anti-FXa pour la normalisation de la production de thrombine (définis par l'ETP moyenne et les écarts-types) ont été estimés à 44,2 ng/ml (dans les limites d'un écart type de l'ETP normale) à partir des données regroupées des études 14-503 et 14-504, comme l'illustre la figure.
• +Figure 1: Variation de l'activité anti-FXa (ng/ml) chez des sujets sains recevant un traitement anticoagulant par apixaban (A) et rivaroxaban (B)
• -Dans les deux études 14-503 et 14-504, le traitement par l’andexanet alfa a également entraîné une augmentation statistiquement significative de la production de thrombine chez les sujets sains sous traitement anticoagulant par apixaban ou rivaroxaban comparativement au placebo (p < 0,0001). Le rétablissement de la production de thrombine à l’intérieur de la plage normale (définie comme un écart-type par rapport aux valeurs initiales) en deux minutes et maintenu pendant 20 heures a été obtenu avec le bolus seul et le bolus plus la perfusion pour les patients sous apixaban traités par l’andexanet alfa à faible dose. Chez les sujets sous rivaroxaban, l’administration d’andexanet alfa à haute dose (bolus plus perfusion) a entraîné une production augmentée de thrombine supérieure à deux écarts-types. Aucune évaluation clinique n’a été effectuée chez les sujets traités par apixaban et andexanet alfa à dose élevée et aucune évaluation n’a été effectuée chez les sujets traités par rivaroxaban et andexanet alfa à faible dose lors de ces études.
• -Variation par rapport aux valeurs initiales de la concentration d’inhibiteur libre du FXa au nadir
• -Les concentrations moyennes libres d’apixaban et de rivaroxaban étaient respectivement < 3,5 ng/ml et de 4 ng/ml après administration de l’andexanet alfa en bolus et ont été maintenues tout au long de la perfusion en continu. Ces niveaux d’inhibiteur libre du FXa génèrent peu ou pas d’effet anticoagulant.
• -Réversion de l’anticoagulation par l’inhibiteur du FXa chez les patients présentant une hémorragie majeure aiguë
• -Dans l’étude 14-505 (ANNEXA-4), une étude de phase IIIb/IV, multinationale, prospective, à un bras, ouverte, Ondexxya a été administré à 352 patients sous inhibiteurs du FXa qui présentaient une hémorragie majeure aiguë. Les deux principaux co-critères d’évaluation sont : a) la variation en pourcentage de l’activité anti-FXa de la situation initiale au nadir entre cinq minutes après la fin du bolus jusqu’à la fin de la perfusion, et b) le taux d’efficacité hémostatique bonne ou excellente (comparativement à faible ou nulle) dans les 12 heures suivant la perfusion, selon l’évaluation par un comité indépendant d’adjudication des critères.
• +Dans les deux études 14-503 et 14-504, le traitement par l'andexanet alfa a également entraîné une augmentation statistiquement significative de la production de thrombine chez les sujets sains sous traitement anticoagulant par apixaban ou rivaroxaban comparativement au placebo (p < 0,0001). Le rétablissement de la production de thrombine à l'intérieur de la plage normale (définie comme un écart-type par rapport aux valeurs initiales) en deux minutes et maintenu pendant 20 heures a été obtenu avec le bolus seul et le bolus plus la perfusion pour les patients sous apixaban traités par l'andexanet alfa à faible dose. Chez les sujets sous rivaroxaban, l'administration d'andexanet alfa à haute dose (bolus plus perfusion) a entraîné une production augmentée de thrombine supérieure à deux écarts-types. Aucune évaluation clinique n'a été effectuée chez les sujets traités par apixaban et andexanet alfa à dose élevée et aucune évaluation n'a été effectuée chez les sujets traités par rivaroxaban et andexanet alfa à faible dose lors de ces études.
• +Variation par rapport aux valeurs initiales de la concentration d'inhibiteur libre du FXa au nadir
• +Les concentrations moyennes libres d'apixaban et de rivaroxaban étaient respectivement < 3,5 ng/ml et de 4 ng/ml après administration de l'andexanet alfa en bolus et ont été maintenues tout au long de la perfusion en continu. Ces niveaux d'inhibiteur libre du FXa génèrent peu ou pas d'effet anticoagulant.
• +Réversion de l'anticoagulation par l'inhibiteur du FXa chez les patients présentant une hémorragie majeure aiguë
• +Dans l'étude 14-505 (ANNEXA-4), une étude de phase IIIb/IV, multinationale, prospective, à un bras, ouverte, Ondexxya a été administré à 352 patients sous inhibiteurs du FXa qui présentaient une hémorragie majeure aiguë. Les deux principaux co-critères d'évaluation sont: a) la variation en pourcentage de l'activité anti-FXa de la situation initiale au nadir entre cinq minutes après la fin du bolus jusqu'à la fin de la perfusion, et b) le taux d'efficacité hémostatique bonne ou excellente (comparativement à faible ou nulle) dans les 12 heures suivant la perfusion, selon l'évaluation par un comité indépendant d'adjudication des critères.
• -Environ la moitié des patients étaient des hommes et l’âge médian était de 77,4 ans. La plupart des patients avaient reçu préalablement de l’apixaban (194/352 ; 55,1 %) ou du rivaroxaban (128/352 ; 36,4 %), et ont présenté une HIC (230/352 ; 65,3 %) ou un saignement gastro-intestinal (GI) (94/352 ; 26,7 %).
• -297 patients sur 352 (84,4 %) ont été traités selon le schéma à faible dose d’andexanet alfa, alors que 55 patients (15,6 %) ont été traités selon le schéma à dose élevée.
• -Sur les 352 patients recrutés, 249 (70,7 %) ont été inclus dans l’analyse de l’efficacité. Pour ces patients, l’activité médiane anti-FXa en situation initiale était de 149,7 ng/ml pour les patients prenant de l’apixaban et 211,8 ng/ml pour les patients prenant du rivaroxaban. La variation médiane de l’activité anti-FXa observée entre la situation initiale et le nadir était de -93,4 % (IC à 95 % -94,3 %, -92,4 %) pour l’apixaban et de -92,5 % (IC à 95 % -94,2 %, -90,3 %) pour le rivaroxaban.
• -L’efficacité hémostatique était bonne ou excellente pour 81,9 % des 249 patients.
• -L’analyse intermédiaire actualisée a démontré que la variation de l’activité anti-FXa (substitut) n’était pas prédictive de l’atteinte de l’efficacité hémostatique dans l’ensemble de la population de patients.
• +Environ la moitié des patients étaient des hommes et l'âge médian était de 77,4 ans. La plupart des patients avaient reçu préalablement de l'apixaban (194/352; 55,1 %) ou du rivaroxaban (128/352; 36,4 %), et ont présenté une HIC (230/352; 65,3 %) ou un saignement gastro-intestinal (GI) (94/352; 26,7 %).
• +297 patients sur 352 (84,4 %) ont été traités selon le schéma à faible dose d'andexanet alfa, alors que 55 patients (15,6 %) ont été traités selon le schéma à dose élevée.
• +Sur les 352 patients recrutés, 249 (70,7 %) ont été inclus dans l'analyse de l'efficacité. Pour ces patients, l'activité médiane anti-FXa en situation initiale était de 149,7 ng/ml pour les patients prenant de l'apixaban et 211,8 ng/ml pour les patients prenant du rivaroxaban. La variation médiane de l'activité anti-FXa observée entre la situation initiale et le nadir était de -93,4 % (IC à 95 % -94,3 %, -92,4 %) pour l'apixaban et de -92,5 % (IC à 95 % -94,2 %, -90,3 %) pour le rivaroxaban.
• +L'efficacité hémostatique était bonne ou excellente pour 81,9 % des 249 patients.
• +L'analyse intermédiaire actualisée a démontré que la variation de l'activité anti-FXa (substitut) n'était pas prédictive de l'atteinte de l'efficacité hémostatique dans l'ensemble de la population de patients.
• -Dans l’étude ANNEXA-4, parmi la population de référence en termes d’efficacité terminant le suivi de 30 jours (N = 351), 54 patients sont décédés (15,4 %). Le taux de mortalité à 30 jours était de 16,2 % (37/229) chez les patients présentant une HIC, de 12,8 % (12/94) chez ceux présentant des saignements GI et de 17,9 % (5/28) chez les patients présentant d’autres types d’hémorragie. Le taux de mortalité à 30 jours était de 20,1 % (44/219) chez les patients âgés de plus de 75 ans et de 7,6 % (10/132) chez les patients âgés de 75 ans et moins. Selon les régions, les taux de mortalité étaient de 22,1 % (31/140) chez les patients recrutés dans l’Union européenne et de 10,9 % (23/211) chez les patients recrutés en Amérique du Nord. Comparés aux patients recrutés en Amérique du Nord, les patients de l’UE étaient significativement plus vieux (79,0 ans vs 76,3 ans), présentaient plus fréquemment une HIC comme événement de référence (72,9 % vs 59,0 %) et plus de HIC étaient intraparenchymateuses (54,9 % vs 34,4 %). Les causes de décès cardiovasculaires (n = 27) comprenaient : AVC hémorragique (n = 6), AVC ischémique (n = 5), mort cardiaque subite (y compris sans témoin) (n = 5), insuffisance cardiomécanique/de la pompe (n = 4), infarctus du myocarde (n = 2), saignement autre que l’AVC hémorragique (n = 1) et autres causes cardiovasculaires (n = 4). Les décès non cardiovasculaires (n = 27) comprenaient : insuffisance respiratoire (n = 5), infection/sepsis (n = 5), accident/traumatisme (n = 2), cancer (n = 1) et autre cause non vasculaire (n = 14).
• +Dans l'étude ANNEXA-4, parmi la population de référence en termes d'efficacité terminant le suivi de 30 jours (N = 351), 54 patients sont décédés (15,4 %). Le taux de mortalité à 30 jours était de 16,2 % (37/229) chez les patients présentant une HIC, de 12,8 % (12/94) chez ceux présentant des saignements GI et de 17,9 % (5/28) chez les patients présentant d'autres types d'hémorragie. Le taux de mortalité à 30 jours était de 20,1 % (44/219) chez les patients âgés de plus de 75 ans et de 7,6 % (10/132) chez les patients âgés de 75 ans et moins. Selon les régions, les taux de mortalité étaient de 22,1 % (31/140) chez les patients recrutés dans l'Union européenne et de 10,9 % (23/211) chez les patients recrutés en Amérique du Nord. Comparés aux patients recrutés en Amérique du Nord, les patients de l'UE étaient significativement plus vieux (79,0 ans vs 76,3 ans), présentaient plus fréquemment une HIC comme événement de référence (72,9 % vs 59,0 %) et plus de HIC étaient intra-parenchymateuses (54,9 % vs 34,4 %). Les causes de décès cardiovasculaires (n = 27) comprenaient: AVC hémorragique (n = 6), AVC ischémique (n = 5), mort cardiaque subite (y compris sans témoin) (n = 5), insuffisance cardiomécanique/de la pompe (n = 4), infarctus du myocarde (n = 2), saignement autre que l'AVC hémorragique (n = 1) et autres causes cardiovasculaires (n = 4). Les décès non cardiovasculaires (n = 27) comprenaient: insuffisance respiratoire (n = 5), infection/sepsis (n = 5), accident/traumatisme (n = 2), cancer (n = 1) et autre cause non vasculaire (n = 14).
• -Dans l’étude ANNEXA-, 36 patients (10,3 %) ont connu au total 42 événements thromboemboliques : accident vasculaire cérébral (AVC) (15/42 ; 35,7 %), thrombose veineuse profonde (13/42 ; 33,1 %), infarctus aigu du myocarde (8/42 ; 19.0 %), embolie pulmonaire (5/42 ; 11,9 %) et accident ischémique transitoire (1/42 ; 2,4 %). Le délai médian avant l’événement était de neuf jours. Au total, 33,3 % des patients ayant connu un événement thromboembolique (12 sur 36) l’ont subi au cours des trois premiers jours. Sur les 209 patients qui ont été replacés sous traitement anticoagulant avant un événement thrombotique, 10 (4,8 %) ont subi un événement thromboembolique. Au moment de l’événement, 10 des 36 patients (27,8 %) suivaient un traitement antithrombotique. La fréquence des événements thromboemboliques était généralement comparable chez les patients âgés de plus de 75 ans (11,0 % ; 24/219) et ceux âgés de 75 ans ou moins (9,1 % ; 12/132).
• -Aucun événement thromboembolique n’a été observé chez 223 volontaires sains ayant reçu des inhibiteurs du FXa et traités par l’andexanet alfa. Des augmentations dose-dépendantes des marqueurs de la coagulation F1+2, TAT et D-dimères ont été observées après l’administration de l’andexanet alfa, mais ces marqueurs n’ont pas été mesurés chez les patients participant à l’étude ANNEXA-4, et leur pertinence chez les patients hémorragiques est inconnue.
• +Dans l'étude ANNEXA-, 36 patients (10,3 %) ont connu au total 42 événements thromboemboliques: accident vasculaire cérébral (AVC) (15/42; 35,7 %), thrombose veineuse profonde (13/42; 33,1 %), infarctus aigu du myocarde (8/42; 19.0 %), embolie pulmonaire (5/42; 11,9 %) et accident ischémique transitoire (1/42; 2,4 %). Le délai médian avant l'événement était de neuf jours. Au total, 33,3 % des patients ayant connu un événement thromboembolique (12 sur 36) l'ont subi au cours des trois premiers jours. Sur les 209 patients qui ont été replacés sous traitement anticoagulant avant un événement thrombotique, 10 (4,8 %) ont subi un événement thromboembolique. Au moment de l'événement, 10 des 36 patients (27,8 %) suivaient un traitement antithrombotique. La fréquence des événements thromboemboliques était généralement comparable chez les patients âgés de plus de 75 ans (11,0 %; 24/219) et ceux âgés de 75 ans ou moins (9,1 %; 12/132).
• +Aucun événement thromboembolique n'a été observé chez 223 volontaires sains ayant reçu des inhibiteurs du FXa et traités par l'andexanet alfa. Des augmentations dose-dépendantes des marqueurs de la coagulation F1+2, TAT et D-dimères ont été observées après l'administration de l'andexanet alfa, mais ces marqueurs n'ont pas été mesurés chez les patients participant à l'étude ANNEXA-4, et leur pertinence chez les patients hémorragiques est inconnue.
• -345 sujets sains traités par l’andexanet alfa ont été examinés pour la recherche d’anticorps à réaction croisée avec l’andexanet alfa et d’anticorps dirigés contre le facteur X et FXa. Des anticorps antiandexanet alfa non neutralisants, apparus au cours du traitement, ont été détectés dans environ 10 % des cas (35/345). Ces anticorps étaient généralement à faible titre et aucune conséquence clinique n’a été observée. Aucun anticorps neutralisant ou anticorps dirigés contre le facteur X ou le FXa n’a été détecté. Jusqu’à présent, la fréquence des anticorps positifs, non neutralisants, dirigés contre l’andexanet alfa après le traitement chez les patients de l’étude ANNEXA-4 (8,5 % ou 20/236 patients) a été similaire à celle observée chez les sujets sains.
• +345 sujets sains traités par l'andexanet alfa ont été examinés pour la recherche d'anticorps à réaction croisée avec l'andexanet alfa et d'anticorps dirigés contre le facteur X et FXa. Des anticorps anti-andexanet alfa non neutralisants, apparus au cours du traitement, ont été détectés dans environ 10 % des cas (35/345). Ces anticorps étaient généralement à faible titre et aucune conséquence clinique n'a été observée. Aucun anticorps neutralisant ou anticorps dirigés contre le facteur X ou le FXa n'a été détecté. Jusqu'à présent, la fréquence des anticorps positifs, non neutralisants, dirigés contre l'andexanet alfa après le traitement chez les patients de l'étude ANNEXA-4 (8,5 % ou 20/236 patients) a été similaire à celle observée chez les sujets sains.
• -Pas de données disponibles (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi » pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
• +Pas de données disponibles (voir rubrique « Posologie/Mode d'emploi » pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
• -En raison de données cliniques incomplètes au moment de l’examen de la demande d’autorisation de mise sur le marché, le médicament Ondexxya est autorisé pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L’autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l’autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.
• +En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande d'autorisation de mise sur le marché, le médicament Ondexxya est autorisé pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.
• -Les études de phase II sur l’andexanet alfa en présence d’inhibiteurs directs du FXa ont démontré la même pharmacocinétique proportionnelle à la dose sur la plage posologique thérapeutique prévue évaluée pour la Cmax et l’aire sous la courbe (AUC) avec une demi-vie efficace d’une heure environ. Le volume de distribution à l’équilibre (Vdss) et le volume de distribution (Vd) aux niveaux sous-thérapeutiques ont diminué avec la dose, ce qui correspond à la saturation d’un compartiment à affinité élevée, susceptible de refléter la liaison au TFPI lié aux cellules endothéliales, la seule molécule endogène connue pour se fixer à l’andexanet alfa. Les inhibiteurs du FXa n’ont pas affecté la pharmacocinétique de l’andexanet alfa aux niveaux thérapeutiques.
• +Les études de phase II sur l'andexanet alfa en présence d'inhibiteurs directs du FXa ont démontré la même pharmacocinétique proportionnelle à la dose sur la plage posologique thérapeutique prévue évaluée pour la Cmax et l'aire sous la courbe (AUC) avec une demi-vie efficace d'une heure environ. Le volume de distribution à l'équilibre (Vdss) et le volume de distribution (Vd) aux niveaux sous-thérapeutiques ont diminué avec la dose, ce qui correspond à la saturation d'un compartiment à affinité élevée, susceptible de refléter la liaison au TFPI lié aux cellules endothéliales, la seule molécule endogène connue pour se fixer à l'andexanet alfa. Les inhibiteurs du FXa n'ont pas affecté la pharmacocinétique de l'andexanet alfa aux niveaux thérapeutiques.
• -Le Vd pour l’andexanet alfa est de 5,3 ± 2,6 l, approximativement équivalent au volume sanguin.
• +Le Vd pour l'andexanet alfa est de 5,3 ± 2,6 l, approximativement équivalent au volume sanguin.
• -La clairance (l/h) de l’andexanet alfa est de 4,4 ± 1,2 l l/h avec une faible élimination rénale. La demi-vie d’élimination varie de quatre à sept heures. D’après ce que l’on sait de la cinétique de disposition du FXa natif, l’andexanet alfa est probablement rapidement décomposé dans le plasma par les protéases endogènes, ce qui correspond à sa demi-vie efficace relativement courte (une heure).
• +La clairance (l/h) de l'andexanet alfa est de 4,4 ± 1,2 l l/h avec une faible élimination rénale. La demi-vie d'élimination varie de quatre à sept heures. D'après ce que l'on sait de la cinétique de disposition du FXa natif, l'andexanet alfa est probablement rapidement décomposé dans le plasma par les protéases endogènes, ce qui correspond à sa demi-vie efficace relativement courte (une heure).
• -Aucun essai n’a été mené pour étudier la pharmacocinétique de l’andexanet alfa chez des patients atteints d’insuffisance hépatique. L’élimination biliaire et/ou fécale des protéines thérapeutiques n’est pas une voie connue d’élimination des protéines. Par conséquent, il n’est pas jugé nécessaire d’ajuster la dose chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.
• +Aucun essai n'a été mené pour étudier la pharmacocinétique de l'andexanet alfa chez des patients atteints d'insuffisance hépatique. L'élimination biliaire et/ou fécale des protéines thérapeutiques n'est pas une voie connue d'élimination des protéines. Par conséquent, il n'est pas jugé nécessaire d'ajuster la dose chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
• -Aucun essai n’a été mené pour étudier la pharmacocinétique de l’andexanet alfa chez des patients atteints d’insuffisance rénale. D’après les données pharmacocinétiques disponibles, l’andexanet alfa présente une clairance rénale faible ou nulle et ne nécessiterait donc pas d’ajustement posologique chez les patients atteints d’insuffisance rénale.
• +Aucun essai n'a été mené pour étudier la pharmacocinétique de l'andexanet alfa chez des patients atteints d'insuffisance rénale. D'après les données pharmacocinétiques disponibles, l'andexanet alfa présente une clairance rénale faible ou nulle et ne nécessiterait donc pas d'ajustement posologique chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
• -Dans une étude comparant la pharmacocinétique de l’andexanet alfa chez des sujets âgés (65-69 ans) et plus jeunes (26-42 ans) en bonne santé ayant reçu de l’apixaban, la pharmacocinétique de l’andexanet alfa chez les sujets âgés n’était pas statistiquement différente de celle observée chez les sujets jeunes.
• +Dans une étude comparant la pharmacocinétique de l'andexanet alfa chez des sujets âgés (65-69 ans) et plus jeunes (26-42 ans) en bonne santé ayant reçu de l'apixaban, la pharmacocinétique de l'andexanet alfa chez les sujets âgés n'était pas statistiquement différente de celle observée chez les sujets jeunes.
• -La pharmacocinétique de l’andexanet alfa n’a pas été étudiée chez l’enfant.
• +La pharmacocinétique de l'andexanet alfa n'a pas été étudiée chez l'enfant.
• -D’après l’analyse pharmacocinétique de la population, le sexe n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’andexanet alfa.
• +D'après l'analyse pharmacocinétique de la population, le sexe n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'andexanet alfa.
• -Pharmacologie de sécurité/toxicité en cas d’administration répétée
• -Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicologie en administration répétée, menées jusqu’à pendant deux semaines chez le rat et le singe n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
• +Pharmacologie de sécurité/toxicité en cas d'administration répétée
• +Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicologie en administration répétée, menées jusqu'à pendant deux semaines chez le rat et le singe n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• -Aucune étude visant à évaluer le potentiel mutagène et cancérogène de l’andexanet alfa n’a été réalisée. Compte tenu de son mécanisme d’action et des caractéristiques des protéines, aucun effet cancérogène ou génotoxique n’est attendu.
• +Aucune étude visant à évaluer le potentiel mutagène et cancérogène de l'andexanet alfa n'a été réalisée. Compte tenu de son mécanisme d'action et des caractéristiques des protéines, aucun effet cancérogène ou génotoxique n'est attendu.
• -Aucune étude sur la reproduction et le développement des animaux n’a été menée avec l’andexanet alfa.
• +Aucune étude sur la reproduction et le développement des animaux n'a été menée avec l'andexanet alfa.
• -En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
• +En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
• -D’un point de vue microbiologique, une fois reconstitué, le produit doit être utilisé immédiatement, sauf si la dilution/reconstitution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. Si la solution n’est pas utilisée immédiatement, la durée et les conditions de conservation avant administration relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.
• +D'un point de vue microbiologique, une fois reconstitué, le produit doit être utilisé immédiatement, sauf si la dilution/reconstitution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. Si la solution n'est pas utilisée immédiatement, la durée et les conditions de conservation avant administration relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.
• -Conserver dans l’emballage d’origine.
• +Conserver dans l'emballage d'origine.
• -Avant de commencer la reconstitution, préparer ce qui suit :
• -§Le nombre calculé de flacons (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
• -§Le même nombre de seringues de solvant de 20 ml (ou plus), dotées d’une aiguille 20 G (ou plus).
• -§Des tampons imbibés d’alcool.
• -§Une grande seringue stérile (50 ml ou plus). Si la préparation est administrée au moyen d’un pousse-seringue, plusieurs seringues doivent être utilisées pour contenir le volume final du produit reconstitué.
• -§Poches composées de polyoléfine (PO) ou de chlorure de polyvinyle (PVC) (150 ml ou plus) pour perfusion intraveineuse pour contenir le volume final du produit reconstitué (si le produit est administré au moyen de poches pour perfusion IV).
• -§Eau pour préparations injectables.
• -§Un filtre en ligne de 0,2 ou 0,22 microns en polyéthersulfone (PES) ou équivalent à faible liaison protéique.
• -Il est inutile de ramener l’andexanet alfa à température ambiante avant la reconstitution ou l’administration au patient. Les règles d’asepsie habituelles doivent être respectées durant la reconstitution.
• -Chaque flacon est reconstitué conformément aux instructions suivantes :
• -4.Retirer l’opercule de chaque flacon.
• -5.Essuyer le bouchon en caoutchouc de chaque flacon avec un tampon imbibé d’alcool.
• -6.À l’aide d’une seringue de 20 ml (ou plus) et d’une aiguille 20 G (ou plus), prélever 20 ml d’eau pour préparations injectables.
• -7.Introduire l’aiguille de la seringue à travers le centre du bouchon en caoutchouc.
• -8.Pousser lentement le piston pour injecter les 20 ml d’eau pour préparations injectables dans le flacon en dirigeant le flux vers la paroi interne du flacon pour minimiser la formation de mousse.
• -9.Agiter doucement chaque flacon jusqu’à dissolution complète de la poudre. NE PAS SECOUER les flacons pour éviter toute formation de mousse. La durée de dissolution pour chaque flacon est d’environ trois à cinq minutes.
• -10.La solution reconstituée doit faire l’objet d’une inspection visuelle à la recherche de particules et/ou d’une coloration anormale avant l’administration. Ne pas utiliser en présence de particules opaques ou en cas de coloration anormale.
• -11.Pour une reconstitution la plus efficace possible de la dose nécessaire, et pour réduire le risque d’erreur, injecter 20 ml d’eau pour préparations injectables dans chaque flacon nécessaire avant de passer à la prochaine étape.
• -12.Utiliser la préparation dans un délai de huit heures après reconstitution lors d’un stockage à température ambiante.
• -Administration au moyen d’un pousse-seringue
• -13.Après reconstitution de tous les flacons nécessaires, prélever la solution reconstituée de chaque flacon à l’aide d’une seringue de grand volume (50 ml ou plus) équipée d’une aiguille 20 G (ou plus).
• +Avant de commencer la reconstitution, préparer ce qui suit:
• +▪Le nombre calculé de flacons (voir rubrique « Posologie/Mode d'emploi »).
• +▪Le même nombre de seringues de solvant de 20 ml (ou plus), dotées d'une aiguille 20 G (ou plus).
• +▪Des tampons imbibés d'alcool.
• +▪Une grande seringue stérile (50 ml ou plus). Si la préparation est administrée au moyen d'un pousse-seringue, plusieurs seringues doivent être utilisées pour contenir le volume final du produit reconstitué.
• +▪Poches composées de polyoléfine (PO) ou de chlorure de polyvinyle (PVC) (150 ml ou plus) pour perfusion intraveineuse pour contenir le volume final du produit reconstitué (si le produit est administré au moyen de poches pour perfusion IV).
• +▪Eau pour préparations injectables.
• +▪Un filtre en ligne de 0,2 ou 0,22 microns en polyéthersulfone (PES) ou équivalent à faible liaison protéique.
• +Il est inutile de ramener l'andexanet alfa à température ambiante avant la reconstitution ou l'administration au patient. Les règles d'asepsie habituelles doivent être respectées durant la reconstitution.
• +Chaque flacon est reconstitué conformément aux instructions suivantes:
• +4.Retirer l'opercule de chaque flacon.
• +5.Essuyer le bouchon en caoutchouc de chaque flacon avec un tampon imbibé d'alcool.
• +6.À l'aide d'une seringue de 20 ml (ou plus) et d'une aiguille 20 G (ou plus), prélever 20 ml d'eau pour préparations injectables.
• +7.Introduire l'aiguille de la seringue à travers le centre du bouchon en caoutchouc.
• +8.Pousser lentement le piston pour injecter les 20 ml d'eau pour préparations injectables dans le flacon en dirigeant le flux vers la paroi interne du flacon pour minimiser la formation de mousse.
• +9.Agiter doucement chaque flacon jusqu'à dissolution complète de la poudre. NE PAS SECOUER les flacons pour éviter toute formation de mousse. La durée de dissolution pour chaque flacon est d'environ trois à cinq minutes.
• +10.La solution reconstituée doit faire l'objet d'une inspection visuelle à la recherche de particules et/ou d'une coloration anormale avant l'administration. Ne pas utiliser en présence de particules opaques ou en cas de coloration anormale.
• +11.Pour une reconstitution la plus efficace possible de la dose nécessaire, et pour réduire le risque d'erreur, injecter 20 ml d'eau pour préparations injectables dans chaque flacon nécessaire avant de passer à la prochaine étape.
• +12.Utiliser la préparation dans un délai de huit heures après reconstitution lors d'un stockage à température ambiante.
• +Administration au moyen d'un pousse-seringue
• +13.Après reconstitution de tous les flacons nécessaires, prélever la solution reconstituée de chaque flacon à l'aide d'une seringue de grand volume (50 ml ou plus) équipée d'une aiguille 20 G (ou plus).
• -16.Pour éviter tout transfert involontaire d’air, veiller à maintenir l’aiguille vers le haut et à ne pas poser la seringue entre les prélèvements dans les différents flacons.
• -17.Connecter l’équipement auxiliaire (p. ex. prolongateur pour perfuseur, filtre en ligne de 0,2 ou 0,22 microns en polyéthersulfone (PES) ou équivalent à faible liaison protéique, pousse-seringue) en préparation de l’administration.
• +16.Pour éviter tout transfert involontaire d'air, veiller à maintenir l'aiguille vers le haut et à ne pas poser la seringue entre les prélèvements dans les différents flacons.
• +17.Connecter l'équipement auxiliaire (p.ex. prolongateur pour perfuseur, filtre en ligne de 0,2 ou 0,22 microns en polyéthersulfone (PES) ou équivalent à faible liaison protéique, pousse-seringue) en préparation de l'administration.
• -20.Après reconstitution de tous les flacons nécessaires, prélever la solution reconstituée de chaque flacon à l’aide d’une seringue de grand volume (50 ml ou plus) équipée d’une aiguille 20 G (ou plus).
• +20.Après reconstitution de tous les flacons nécessaires, prélever la solution reconstituée de chaque flacon à l'aide d'une seringue de grand volume (50 ml ou plus) équipée d'une aiguille 20 G (ou plus).
• -23.Il est recommandé de diviser le bolus et la perfusion en deux poches distinctes pour assurer un débit d’administration correct.
• -24.Connecter l’équipement auxiliaire (p. ex. prolongateur pour perfuseur, filtre en ligne de 0,2 ou 0,22 microns en polyéthersulfone (PES) ou équivalent à faible liaison protéique, pompe IV) en préparation de l’administration.
• +23.Il est recommandé de diviser le bolus et la perfusion en deux poches distinctes pour assurer un débit d'administration correct.
• +24.Connecter l'équipement auxiliaire (p.ex. prolongateur pour perfuseur, filtre en ligne de 0,2 ou 0,22 microns en polyéthersulfone (PES) ou équivalent à faible liaison protéique, pompe IV) en préparation de l'administration.
• -Conditionnement : quatre flacons (A)
• -Poudre en flacon de 20 ml (verre de type I) muni d’un bouchon (caoutchouc butyle)
• +Conditionnement: quatre flacons (A)
• +Poudre en flacon de 20 ml (verre de type I) muni d'un bouchon (caoutchouc butyle)
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