• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Andexanet alfa wird mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) hergestellt.
• -Hilfsstoffe
• -Trometamol, Trometamolhydrochlorid, L-Argininhydrochlorid, 200 mg Saccharose, Mannitol (E421), Polysorbat 80 (E433)
• +L’andexanet alfa est produite par des techniques d’ADN recombinant à partir de cellules CHO (Chinese Hamster Ovary).
• +Excipients
• +Trométamol, chlorhydrate de trométamol, chlorhydrate de L-arginine, saccharose 200 mg, mannitol (E421), polysorbate 80 (E433)
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Zur Anwendung bei erwachsenen Patienten, die mit einem direkten Faktor Xa (FXa)-Inhibitor (Apixaban oder Rivaroxaban) behandelt werden, wenn aufgrund lebensbedrohlicher oder nicht kontrollierbarer Blutungen eine Aufhebung der Antikoagulation erforderlich ist.
• -Dosierung/Anwendung
• -Nur zur Anwendung im Krankenhaus.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Dosierung
• -Andexanet alfa wird als intravenöse Bolusgabe, mit einer anzustrebenden Infusionsgeschwindigkeit von etwa 30 mg/min über 15 Minuten (niedrige Dosis) oder 30 Minuten (hohe Dosis) verabreicht, gefolgt von einer Dauerinfusion über 120 Minuten mit einer anzustrebenden Infusionsgeschwindigkeit von 4 mg/min (niedrige Dosis) oder 8 mg/min (hohe Dosis) (siehe Tabelle 1).
• -Tabelle 1: Dosierungsschemata
• - Initiale intravenöse Bolusgabe Intravenöse Dauerinfusion Gesamtzahl der benötigten 200 mg Durchstechflaschen
• -Niedrige Dosis 400 mg mit einer anzustrebenden Infusionsgeschwindigkeit von 30 mg/min 4 mg/min über 120 Minuten (480 mg) 5
• -Hohe Dosis 800 mg mit einer anzustrebenden Infusionsgeschwindigkeit von 30 mg/min 8 mg/min über 120 Minuten (960 mg) 9
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Pour les adultes traités par un inhibiteur direct du facteur Xa (FXa) (apixaban ou rivaroxaban) lorsqu’une réversion des effets anticoagulants est nécessaire en raison d’une hémorragie incontrôlée ou menaçant le pronostic vital.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Réservé à l’usage hospitalier.
• +Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Posologie
• +L’andexanet alfa est administré en bolus intraveineux à un débit cible d’approximativement 30 mg/min pendant 15 minutes (faible dose) ou 30 minutes (dose élevée) suivi par l’administration d’une perfusion continue de 4 mg/min (faible dose) ou 8 mg/min (dose élevée) pendant 120 minutes (voir tableau 1).
• +Tableau 1 : schémas posologiques
• + Bolus intraveineux initial Perfusion intraveineuse continue Nombre total de flacons de 200 mg nécessaires
• +Faible dose 400 mg à un débit cible de 30 mg/min 4 mg/min pendant 120 minutes (480 mg) 5
• +Dose élevée 800 mg à un débit cible de 30 mg/min 8 mg/min pendant 120 minutes (960 mg) 9
• -Aufhebung der Apixaban-Wirkung
• -Das empfohlene Dosierungsschema von Ondexxya richtet sich nach der zum Zeitpunkt der Aufhebung der Antikoagulation vom Patienten eingenommenen Apixaban-Dosis sowie nach der seit der letzten Einnahme von Apixaban vergangenen Zeit (siehe Tabelle 2).
• -Tabelle 2: Zusammenfassung des Dosierungsschemas zur Aufhebung der Apixaban-Wirkung
• -FXa-Inhibitor Letzte Dosis Zeitpunkt der letzten Einnahme vor Beginn der Ondexxya-Gabe
• -<8 Stunden oder nicht bekannt ≥8 Stunden
• -Apixaban ≤5 mg Niedrige Dosis Niedrige Dosis
• ->5 mg / Nicht bekannt Hohe Dosis
• +Réversion des effets de l’apixaban
• +Le schéma posologique recommandé d’Ondexxya est basé sur la dose d’apixaban que prend le patient au moment de la réversion des effets anticoagulants, ainsi que sur le temps écoulé depuis la dernière dose d’apixaban prise par le patient (voir tableau 2).
• +Tableau 2 : Résumé du schéma posologique pour la réversion des effets de l’apixaban
• +Inhibiteur du FXa Dernière dose Temps écoulé depuis la dernière dose avant l’instauration d’Ondexxya
• +< 8 heures ou inconnu ≥ 8 heures
• +Apixaban ≤5 mg Faible dose Faible dose
• +>5 mg / inconnu Dose élevée
• -Aufhebung der Rivaroxaban-Wirkung
• -Das empfohlene Dosierungsschema von Ondexxya richtet sich nach der zum Zeitpunkt der Aufhebung der Antikoagulation vom Patienten eingenommenen Rivaroxaban-Dosis sowie nach der seit der letzten Einnahme von Rivaroxaban vergangenen Zeit (siehe Tabelle 3).
• -Tabelle 3: Zusammenfassung des Dosierungsschemas zur Aufhebung der Rivaroxaban-Wirkung
• -FXa-Inhibitor Letzte Dosis Zeitpunkt der letzten Einnahme vor Beginn der Ondexxya-Gabe
• -<8 Stunden oder nicht bekannt ≥8 Stunden
• -Rivaroxaban ≤10 mg Niedrige Dosis Niedrige Dosis
• ->10 mg / Nicht bekannt Hohe Dosis
• +Réversion des effets du rivaroxaban
• +Le schéma posologique recommandé d’Ondexxya est basé sur la dose de rivaroxaban que prend le patient au moment de la réversion des effets anticoagulants, ainsi que sur le temps écoulé depuis la dernière dose de rivaroxaban prise par le patient (voir tableau 3).
• +Tableau 3 : Résumé du schéma posologique pour la réversion des effets du rivaroxaban
• +Inhibiteur du FXa Dernière dose Temps écoulé depuis la dernière dose avant l’instauration d’Ondexxya
• +< 8 heures ou inconnu ≥ 8 heures
• +Rivaroxaban ≤10 mg Faible dose Faible dose
• +>10 mg / inconnu Dose élevée
• -Wiederaufnahme der antithrombotischen Therapie
• -Nach Verabreichung von Ondexxya und Beendigung der schweren Blutung, ist zur Vorbeugung thrombotischer Ereignisse infolge der Grunderkrankung des Patienten eine Wiederaufnahme der Antikoagulation zu erwägen. Die antithrombotische Therapie kann wiederaufgenommen werden, sobald dies nach der Behandlung ärztlich angezeigt ist und sofern der Patient klinisch stabil ist und eine ausreichende Hämostase erzielt wurde. Der Nutzen der Antikoagulation ist gegen die Risiken einer erneuten Blutung ärztlich abzuwägen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Basierend auf den vorliegenden Daten zur Clearance von Andexanet alfa wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Der Einfluss von Nierenfunktionsstörungen auf die Andexanet alfa-Exposition wurde nicht untersucht. Basierend auf den vorliegenden Daten zur Clearance wird keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Ältere Patienten (ab 65 Jahren)
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Andexanet alfa bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Art der Anwendung
• -Intravenöse Anwendung
• -Nach Rekonstitution einer entsprechenden Anzahl Ondexxya-Durchstechflaschen, wird die rekonstituierte Lösung (10 mg/ml) ohne weitere Verdünnung verabreicht, falls eine Spritzenpumpe verwendet wird mittels steriler grossvolumiger Spritzen, ansonsten mittels einem geeigneten leeren Infusionsbeutel aus Polyolefin (PO) oder Polyvinylchlorid (PVC) (siehe «Hinweise zur Handhabung» unter der Rubrik «Sonstige Hinweise»). Die intravenöse Verabreichung sollte über einen 0.2 μm oder 0.22 μm In-line-Filter aus Polyethersulfon (PES) oder einem äquivalenten Material mit entsprechend geringer Proteinbindung erfolgen.
• -Ondexxya wird als i.v. Bolusgabe (Kurzinfusion) über 15 bis 30 Minuten mit einer anzustrebenden Infusionsgeschwindigkeit von etwa 30 mg/min verabreicht, gefolgt von einer Dauerinfusion über 120 Minuten mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 4 mg/min (niedrige Dosis) oder 8 mg/min (hohe Dosis) (siehe Tabelle 1).
• -Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe «Hinweise zur Handhabung» unter der Rubrik «Sonstige Hinweise».
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Bekannte allergische Reaktion gegen Hamsterproteine.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Anwendungsbeschränkungen
• -Die Datenlage zur klinischen Wirksamkeit basiert auf der Aufhebung der Anti-FXa-Aktivität bei gesunden Probanden, die mit Apixaban oder Rivaroxaban behandelt wurden. Andexanet alfa ist nicht zur Vorbehandlung vor einer dringenden Operation geeignet. Aufgrund fehlender Daten wird die Anwendung zur Aufhebung der Wirkung von Edoxaban oder Enoxaparin nicht empfohlen. Andexanet alfa hebt die Wirkungen von nicht zu den FXa-Inhibitoren gehörenden Antithrombotika nicht auf (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die Ãœberwachung der Behandlung sollte hauptsächlich auf klinischen Parametern basieren, die auf ein angemessenes Ansprechen (d.h. Erreichen einer Hämostase), mangelnde Wirksamkeit (d.h. erneute Blutung) und unerwünschte Ereignisse (d.h. thromboembolische Ereignisse) hinweisen. Die Ãœberwachung der Behandlung von Andexanet alfa sollte nicht auf der Anti-FXa-Aktivität beruhen. Kommerzielle Anti-FXa-Aktivitätstests sind nach der Verabreichung von Andexanet alfa für die Messung der Anti-FXa-Aktivität ungeeignet, da diese Tests zu fälschlicherweise erhöhten Anti-FXa-Aktivitätsniveaus führen, wodurch eine erhebliche Unterschätzung der Aufhebungsaktivität von Andexanet alfa verursacht wird.
• -Die Dosierungsempfehlung basiert auf einer Datenmodellierung an gesunden Probanden. Diese konnte noch nicht erfolgreich validiert werden. Von Patienten mit Blutungen liegen nur begrenzte Daten vor.
• -Vorläufige Daten lassen auf ein höheres Thromboserisiko für Patienten schliessen, welche die höhere Andexanet-Dosis oder zuvor eine niedrigere Dosis des FXa-Inhibitors erhalten haben, oder für Patienten, die mit Rivaroxaban behandelt wurden.
• -In die Studie ANNEXA-4 wurden Patienten mit intrakraniellen Blutungen (intracranial haemorrhages, ICH) (GCS-Score >7 und Hämatomvolumen <60 ml) eingeschlossen. Die Behandlung von Patienten mit schwereren ICH mit Andexanet alfa wurde nicht untersucht.
• -Thrombotische Ereignisse
• -Ãœber thrombotische Ereignisse wurde nach der Behandlung mit Andexanet alfa berichtet (siehe Rubriken «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Mit FXa-Inhibitoren behandelte Patienten haben für thrombotische Ereignisse prädisponierende Grunderkrankungen. Durch die Aufhebung der FXa-Inhibitor-Wirkung werden die Patienten gegenüber dem thrombotischen Risiko ihrer Grunderkrankung exponiert. Zudem kann eine davon unabhängige prothrombotische Wirkung von Andexanet alfa nicht ausgeschlossen werden. Die Dauer dieser Wirkung bei Patienten mit Blutungen ist nicht bekannt. Laborparameter wie Anti-FXa-Aktivität, endogenes thrombotisches Potenzial (ETP) oder Thrombosemarker geben hierüber eventuell nicht zuverlässig Aufschluss. Zur Reduktion dieses Risikos soll eine Wiederaufnahme der Antikoagulation erwogen werden, sobald dies nach Beendigung der Behandlung ärztlich angemessen ist.
• -Bei gesunden Probanden wurden nach Andexanet alfa-Gabe zwar dosisabhängige Anstiege der Koagulationsmarker Prothrombinfragmente F1+2, TAT und D-Dimer beobachtet, über thromboembolische Ereignisse wurde jedoch nicht berichtet. Bei den in die Studie ANNEXA-4 eingeschlossenen Patienten wurden diese Marker nicht gemessen, es wurden aber thromboembolische Ereignisse beobachtet (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Eine Ãœberwachung auf Anzeichen und Symptome einer Thrombose wird daher dringend empfohlen.
• -Anwendung von Andexanet alfa zusammen mit anderen unterstützenden Massnahmen
• -Andexanet alfa kann zusammen mit unterstützenden Standardmassnahmen zur Blutstillung angewendet werden, die aus medizinischer Sicht geeignet sind.
• -Die Sicherheit von Andexanet alfa wurde nicht bei Patienten untersucht, die innerhalb von sieben Tagen vor dem Blutungsereignis Prothrombinkomplex-Konzentrate (PCC), rekombinanten Faktor VIIa oder Vollblut erhalten haben, da solche Patienten aus den klinischen Studien ausgeschlossen wurden. Eine Behandlung mit prokoagulatorischen Faktoren (z.B. Prothrombinkomplex-Konzentrat (PCC) mit drei oder vier Faktoren/aktiviertes PCC, rekombinanter Faktor VIIa, gefrorenes Frischplasma) und Vollblut sollte aufgrund des Fehlens von Daten zur Kombination mit diesen Behandlungen vermieden werden, ausser es ist unbedingt erforderlich.
• -Wechselwirkung mit Heparin
• -Die Anwendung von Andexanet alfa vor der Heparinisierung z.B. vor, während oder nach einem chirurgischen Eingriff sollte vermieden werden, da Andexanet alfa die Wirkung von Heparin neutralisiert und damit die antikoagulante präventive Wirkung wegfällt. Infolge dieser Interaktion können weder die Wirkung von Heparin noch diejenige von Andexanet alfa überwacht werden, da die klinisch verwendeten Gerinnungstests nicht zuverlässige Resultate liefern und zur Monitorisierung nicht verwendet werden können. Es ist nicht untersucht, wie lange nach Gabe von Andexanet alfa mit einer Neutralisierung von Heparin zu rechnen ist. Die Anwendung von Andexanet alfa als Antidot für Heparin oder niedermolekulares Heparin wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Infusionsbedingte Reaktionen
• -Bei leichten oder mittelschweren Infusionsreaktionen ist eine sorgfältige Beobachtung eventuell ausreichend. Bei mittelschweren Symptomen kann eine kurze Unterbrechung oder Verlangsamung der Infusion mit Wiederaufnahme der Infusion nach Abklingen der Symptome erwogen werden. Unter Umständen kann Diphenhydramin gegeben werden.
• -Interaktionen
• -Es wurden mit Andexanet alfa keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
• -In-vitro-Daten lassen auf eine Interaktion von Andexanet alfa mit Heparin-Anti-Thrombin III (ATIII)-Komplex und eine Neutralisierung der gerinnungshemmenden Wirkung von Heparin schliessen. Bei der nicht zugelassenen Anwendung (Off-Label-Use) von Andexanet alfa vor einem chirurgischen Eingriff mit vorgesehener Antikoagulation mit Heparin wurde ein Verlust der Wirkung von Heparin beobachtet (siehe Rubrik «Warnhinwiese und Vorsichtsmassnahmen»). Die Anwendung von Andexanet alfa als Antidot für Heparin oder niedermolekulares Heparin wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Andexanet alfa bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Die Anwendung von Andexanet alfa während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Andexanet alfa in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Andexanet alfa unterbrochen werden.
• -Fertilität
• -Zum Einfluss von Andexanet alfa auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Andexanet alfa hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die Beurteilung der Sicherheit erfolgte im Rahmen klinischer Studien mit 247 gesunden Probanden, die einen FXa-Inhibitor erhielten, sowie bei 352 Patienten in einer Phase IIIb/IV-Studie (ANNEXA-4), bei denen es unter der Behandlung mit einem FXa-Inhibitor (überwiegend Apixaban und Rivaroxaban) zu einer akuten schweren Blutung kam.
• -In den klinischen Studien an gesunden Probanden, die einen FXa-Inhibitor und dann Andexanet alfa erhielten, wurde weder über schwerwiegende noch über schwere Nebenwirkungen berichtet. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren leichte oder mittelschwere infusionsbedingte Reaktionen (siehe Tabelle 4) mit Symptomen wie Hitzewallungen, Wärmegefühl, Husten, Geschmacksstörung und Dyspnoe, die innerhalb weniger Minuten bis zu mehreren Stunden nach Infusionsbeginn auftraten. Bei den untersuchten gesunden Probanden kam es bei Frauen zu mehr Nebenwirkungen (vor allem infusionsbedingte Reaktionen) als bei Männern.
• -In den Studien an gesunden Probanden wurden häufig Anstiege der D-Dimere und Prothrombinfragmente F1+2 auf >2x oberer Normalwert (upper limit of normal, ULN) beobachtet. Diese Anstiege hielten einige Stunden bis einige Tage nach der Gabe an, über thrombotische Ereignisse wurde aber nicht berichtet. Die klinische Relevanz für die Zielpopulation (wegen eines hohen bis sehr hohen Thromboserisikos antikoagulierte Patienten mit nicht kontrollierbaren oder lebensbedrohlichen Blutungen) ist nicht bekannt.
• -Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
• -In Tabelle 4 sind die Nebenwirkungen aufgelistet, die in den klinischen Studien bei den mit Andexanet alfa behandelten gesunden Probanden aufgetreten sind. In der zweiten Spalte sind die Nebenwirkungen aus den Zwischenergebnissen der Phase IIIb/IV-Studie ANNEXA-4 an 352 Patienten mit akuten, schweren, mit Andexanet alfa behandelten Blutungen aufgelistet. Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse (SOC) und Häufigkeit gemäss folgender Konvention klassifiziert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Tabelle 4: Auflistung der bei gesunden Probanden und Patienten mit Blutungen aufgetretenen Nebenwirkungen
• -Systemorganklasse/ bevorzugter Begriff Häufigkeit bei gesunden Probanden Häufigkeit bei Patienten mit Blutungen
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Urtikaria Häufig
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Hirninfarkt Gelegentlich
• -Apoplektischer Insult Gelegentlich
• -Orthostatischer Schwindel Häufig
• -Kopfschmerz Häufig
• -Ischämischer Schlaganfall Häufig
• -Transitorische ischämische Attacke Gelegentlich
• -Herzerkrankungen
• -Akuter Myokardinfarkt Gelegentlich
• -Herzstillstand Gelegentlich
• -Myokardinfarkt Gelegentlich
• -Palpitationen Häufig
• -Gefässerkrankungen
• -Tiefe Venenthrombose Gelegentlich
• -Verschluss der Arteria iliaca Gelegentlich
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Husten Häufig
• -Dyspnoe Häufig
• -Lungenembolie Gelegentlich
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Abdominale Beschwerden Häufig
• -Abdominalschmerz Häufig
• -Mundtrockenheit Häufig
• -Geschmacksstörung Häufig
• -Ãœbelkeit Häufig
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Pruritus Häufig
• -Generalisierter Pruritus Häufig
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Rückenschmerzen Häufig
• -Muskelspasmen Häufig
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Hitzewallungen Sehr häufig
• -Wärmegefühl Sehr häufig
• -Brustkorbbeschwerden Häufig
• -Hyperhidrose Häufig
• -Peripheres Kältegefühl Häufig
• -Fieber Häufig
• -Untersuchungen
• -Vorübergehende Anstiege von D-Dimer und Prothrombinfragmenten F1+2 Sehr häufig
• +Réintroduction du traitement antithrombotique
• +Suite à l’administration d’Ondexxya et à l’arrêt d’une hémorragie majeure, la réintroduction du traitement anticoagulant doit être envisagée pour prévenir tout événement thrombotique dû aux problèmes médicaux sous-jacents du patient.
• +Le traitement antithrombotique peut être réinstauré dès qu’il est médicalement indiqué, après le traitement, si l’état clinique du patient est stable et si une hémostase correcte a été atteinte. L’avis médical doit mettre en regard les bénéfices de l’anticoagulation avec les risques d’une nouvelle hémorragie (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Selon les données disponibles sur la clairance de l’andexanet alfa, aucune adaptation de la posologie n’est recommandée (voir rubrique « Pharmacocinétique »). La sécurité et l’efficacité n’ont pas été étudiées chez les patients insuffisants hépatiques.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Les effets d’une insuffisance rénale sur les niveaux d’exposition de l’andexanet alfa n’ont pas été étudiés. Selon les données disponibles sur la clairance, aucune adaptation de la posologie n’est recommandée.
• +Patients âgés (de 65 ans et plus)
• +Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé (voir rubrique « Pharmacocinétique »).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l’efficacité de l’andexanet alfa n’ont pas été établies chez les enfants et chez les adolescents. Aucune donnée n’est disponible.
• +Mode d’administration
• +Voie intraveineuse
• +Après reconstitution du nombre approprié de flacons d’Ondexxya, la solution reconstituée (10 mg/ml) est administrée sans autre dilution si l'on utilise un pousse-seringue avec grandes seringues stériles ou des poches pour perfusion intraveineuse en polyoléfine (PO) ou chlorure de polyvinyle (PVC) vides appropriées (voir rubrique « Remarques particulières »). Un filtre en ligne de 0,2 ou 0,22 microns en polyéthersulfone (PES) ou équivalent à faible liaison protéique doit être utilisé pour l'administration intraveineuse.
• +Ondexxya est administré en bolus IV à un débit cible d’approximativement 30 mg/min pendant 15 à 30 minutes, suivi par l’administration d’une perfusion continue de 4 mg/min (faible dose) ou 8 mg/min (dose élevée) pendant 120 minutes (voir tableau 1).
• +Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique « Remarques particulières ».
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients selon la composition.
• +Réaction allergique connue aux protéines de hamster.
• +Mises en garde et précautions
• +Restrictions d’utilisation
• +L’efficacité clinique est basée sur la réversion de l’activité anti-FXa chez des volontaires sains ayant reçu de l’apixaban ou du rivaroxaban. L’andexanet alfa ne convient pas en pré-traitement d’une chirurgie en urgence. L’utilisation n’est pas recommandée pour la réversion de l’edoxaban ou de l’énoxaparine en raison d’un manque de données. L’andexanet alfa ne modifie pas les effets des inhibiteurs non basés sur le FXa (voir rubrique « Propriétés/Effets »).
• +La surveillance du traitement doit être basée principalement sur les paramètres cliniques indicateurs d’une réponse appropriée (p. ex., obtention de l’hémostase), le manque d’efficacité (p. ex., reprise de l’hémorragie) et les événements indésirables (p. ex., événements thromboemboliques). Il ne faudrait pas que la surveillance du traitement par l’andexanet alfa soit basée sur l’activité anti-FXa. Les tests d’activité anti-FXa commercialisés ne sont pas adaptés pour mesurer l’activité anti-FXa après l’administration de l’andexanet alfa, étant donné qu’ils donnent des niveaux d’activité anti-FXa faussement élevés, ce qui entraîne une sous-estimation importante de l’activité de réversion de l’andexanet alfa.
• +Les recommandations posologiques sont basées sur une modélisation de données chez des volontaires sains. Aucune validation n’a encore été obtenue. Les données issues de patients hémorragiques sont limitées.
• +Les données préliminaires suggèrent un risque plus élevé de thrombose chez les patients recevant la plus haute dose d’andexanet, préalablement le dosage le plus faible de l’inhibiteur anti-FXa et chez les patients sous rivaroxaban.
• +Des patients avec hémorragie intracrânienne (HIC) (GCS > 7 et hématome d’un volume < 60 ml) ont été inclus dans l’étude ANNEXA-4. Le traitement par andexanet alfa de patients présentant une HIC plus sévère n’a pas été étudié.
• +Événements thrombotiques
• +Des événements thrombotiques ont été rapportés à la suite d’un traitement par andexanet alfa (voir rubriques « Effets indésirables » et « Propriétés/Effets »). Les patients sous traitement par inhibiteur du FXa présentent des états pathologiques sous-jacents qui les prédisposent aux événements thrombotiques. La réversion de l’inhibiteur du FXa expose ces patients au risque thrombotique de leur maladie sous-jacente. De plus, un effet prothrombotique indépendant de l’andexanet alfa ne peut être exclu. La durée de cet effet chez les patients hémorragiques est inconnue. Les paramètres biologiques, tels que l’activité anti-FXa, la mesure de la génération de thrombine (ETP = Endogenous Thrombin Potential) ou les marqueurs de thrombose, peuvent ne pas être de bons indicateurs. Pour réduire ce risque, la reprise du traitement anticoagulant doit être envisagée dès qu’elle est médicalement justifiée, une fois le traitement de réversion terminé.
• +Chez les volontaires sains, des augmentations dose-dépendantes des marqueurs de la coagulation F1+2, TAT et D-dimère, ont été observées après l’administration d’andexanet alfa, mais aucun événement thrombotique n’a été rapporté. Ces marqueurs n’ont pas été mesurés chez les patients inclus dans l’étude ANNEXA-4, mais des événements thromboemboliques ont été observés (voir rubrique « Propriétés/Effets »). La surveillance des signes et symptômes de thrombose est par conséquent fortement recommandée.
• +Utilisation de l’andexanet alfa en association avec d’autres mesures de soutien
• +L’andexanet alfa peut être utilisé en association avec des mesures hémostatiques standard de soutien qui doivent être envisagées selon les besoins médicaux.
• +La sécurité de l’andexanet alfa n’a pas été évaluée chez des patients qui ont reçu des concentrés de complexes prothrombiques, un facteur VIIa recombinant ou du sang complet dans les sept jours précédant l’événement hémorragique, car ces patients ont été exclus des essais cliniques. Sauf en cas de nécessité absolue, les traitements par facteur procoagulant (p. ex., concentré de complexe prothrombique (PCC) de 3 ou 4 facteurs/PCC activé, facteur VIIa recombinant, plasma frais congelé) et par sang complet doivent être évités en raison du manque de données concernant l’association avec ces traitements.
• +Interaction avec l’héparine
• +Il est recommandé de ne pas utiliser l’andexanet alfa avant l’héparinisation, par exemple avant, pendant et après la chirurgie, car l’andexanet alfa neutralise l’effet de l’héparine et annule donc l'effet anticoagulant préventif. Suite à cette interaction, ni l'effet de l'héparine ni celui d'andexanet alfa ne peuvent être surveillés, puisque les tests de coagulation utilisés en clinique ne livrent pas de résultats fiables et ne peuvent pas être utilisés pour le monitoring. La durée de la neutralisation de l'héparine par l’andexanet alfa à considérer n'a pas été étudiée. L’utilisation de l’andexanet alfa comme antidote à l’héparine ou l’héparine de bas poids moléculaire n’a pas été étudiée et n’est pas recommandée (voir rubrique « Interactions »).
• +Réactions liées à la perfusion
• +En cas de réactions légères ou modérées à la perfusion, une observation attentive peut être suffisante. Lors de symptômes modérés, une brève interruption ou le ralentissement de la perfusion peuvent être envisagés avec reprise de la perfusion après disparition des symptômes. De la diphénhydramine peut être administrée.
• +Interactions
• +Aucune étude d’interactions avec l’andexanet alfa n’a été réalisée.
• +Les données obtenues in vitro indiquent une interaction de l’andexanet alfa avec le complexe héparine-anti-thrombine III (ATIII) et la neutralisation de l’effet anticoagulant de l’héparine. Une perte de l’effet de l’héparine a été observée lors de l’utilisation hors RCP de l’andexanet alfa avant une chirurgie avec anticoagulation à l’héparine(voir rubrique « Mises en garde et précautions »). L’utilisation de l’andexanet alfa comme antidote à l’héparine ou l’héparine de bas poids moléculaire n’a pas été étudiée et n’est pas recommandée.
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Il n’y a pas de données sur l’utilisation de l’andexanet alfa chez la femme enceinte. Les études chez l’animal sont insuffisantes concernant la toxicité lors de la reproduction (voir rubrique « Données précliniques »). L’andexanet alfa n’est pas recommandé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
• +Allaitement
• +On ignore si l’andexanet alfa est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L’allaitement doit donc être interrompu pendant le traitement par l’andexanet alfa.
• +Fertilité
• +Il n’existe aucune donnée concernant les effets de l’andexanet alfa sur la fertilité humaine.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +L’andexanet alfa n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +La sécurité a été évaluée dans le cadre d’essais cliniques incluant 247 sujets sains ayant reçu un inhibiteur du FXa, ainsi que dans un essai de phase IIIb/IV (ANNEXA-4) chez 352 patients qui ont connu une hémorragie majeure et étaient sous traitement par un inhibiteur du FXa (le plus souvent apixaban et rivaroxaban).
• +Lors des essais cliniques chez des sujets sains sous inhibiteur du FXa et recevant ensuite de l’andexanet alfa, aucun effet indésirable sérieux ou sévère n’a été rapporté. Les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été des réactions légères ou modérées liées à la perfusion (voir tableau 4) avec notamment des symptômes tels que bouffées vasomotrices, sensation de chaleur, toux, dysgueusie et dyspnée survenant de quelques minutes à quelques heures de la perfusion. Parmi les sujets sains étudiés, les femmes ont connu plus d’effets indésirables (principalement des réactions à la perfusion) que les hommes.
• +Dans les essais chez des sujets sains, des augmentations > 2 x LSN dans les dosages de D-dimères et des fragments F1+2 de la prothrombine ont été fréquemment observées. Ces augmentations se sont maintenues de plusieurs heures à quelques jours après l’administration, mais aucun événement thrombotique n’a été rapporté. La pertinence clinique de ces résultats dans la population cible (patients avec hémorragie non contrôlée ou menaçant le pronostic vital placés sous anticoagulant en raison d’un risque élevé à très élevé de thrombose) est inconnue.
• +Liste des effets indésirables sous forme de tableau
• +Le tableau 4 liste les effets indésirables survenus au cours des études cliniques chez des sujets sains traités par l’andexanet alfa. La deuxième colonne contient la liste des effets indésirables selon les données intermédiaires de l’étude de phase IIIb/IV ANNEXA-4, incluant 352 patients souffrant d’hémorragie majeure aiguë et traités par andexanet alfa.
• +Les effets indésirables sont présentés par système organe-classe (SOC) et par ordre de fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Tableau 4 : Liste des effets indésirables chez des sujets sains et des patients hémorragiques
• +Classe de systèmes d’organes/ Terme préféré Fréquence chez des volontaires sains Fréquence chez des patients hémorragiques
• +Affections du système immunitaire
• +Urticaire fréquent
• +Affections du système nerveux
• +Infarctus cérébral peu fréquent
• +Accident cérébrovasculaire peu fréquent
• +Sensations vertigineuses posturales fréquent
• +Céphalées fréquent
• +Accident ischémique fréquent
• +Accident ischémique transitoire peu fréquent
• +Affections cardiaques
• +Infarctus aigu du myocarde peu fréquent
• +Arrêt cardiaque peu fréquent
• +Infarctus du myocarde peu fréquent
• +Palpitations fréquent
• +Affections vasculaires
• +Thrombose veineuse profonde peu fréquent
• +Occlusion de l’artère iliaque peu fréquent
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Toux fréquent
• +Dyspnée fréquent
• +Embolie pulmonaire peu fréquent
• +Affections gastro-intestinales
• +Gêne abdominale fréquent
• +Douleur abdominale fréquent
• +Sécheresse buccale fréquent
• +Dysgueusie fréquent
• +Nausées fréquent
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Prurit fréquent
• +Prurit généralisé fréquent
• +Affections musculosquelettiques et systémiques
• +Dorsalgie fréquent
• +Spasmes musculaires fréquent
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Bouffées vasomotrices très fréquent
• +Sensation de chaleur très fréquent
• +Gêne thoracique fréquent
• +Hyperhidrose fréquent
• +Refroidissement des extrémités fréquent
• +Pyrexie fréquent
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Nach den Daten von 352 Patienten der Phase IIIb/IV-Studie ANNEXA-4, bei denen unter der Behandlung mit einem FXa-Inhibitor eine akute schwere Blutung auftrat, kam es bei einem Patienten zu einer schwerwiegenden bzw. schweren infusionsbedingten Reaktion. Bei 36 der 352 Patienten mit vollständiger 30-tägiger Nachbeobachtung zur Erhebung der Sicherheit (10.3%) kam es zu thrombotischen Ereignissen, darunter venöse Thromboembolie (VTE), Myokardinfarkt (MI) und Schlaganfall. Zehn der 36 (27.8%) Patienten hatten zum Zeitpunkt des Ereignisses die antithrombotische Therapie bereits wieder aufgenommen, und alle 36 Patienten waren zum Zeitpunkt der Andexanet alfa-Gabe wegen VTE und/oder Vorhofflimmerns in der Vorgeschichte antikoaguliert worden (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit Ãœberdosierungen von Andexanet alfa vor. Im Verlauf der klinischen Studien wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Investigations
• +Élévations transitoires des marqueurs D-dimère et F1+2 très fréquent
• +
• +Description de certains effets indésirables
• +Sur la base des données issues de l’étude de phase IIIb/IV ANNEXA-4 menée chez 352 patients traités par un inhibiteur du FXa et connaissant un épisode d’hémorragie majeure aiguë, un patient a connu une réaction sérieuse ou sévère liée à la perfusion. Trente-six des 352 patients avec un suivi de sécurité complet sur 30 jours (10,3 %) ont connu des événements thrombotiques, y compris thromboembolie veineuse (TEV), infarctus du myocarde (IM) et attaque. Dix des 36 patients (27,8 %) ont recommencé un traitement antithrombotique au moment de l’événement, et les 36 patients avaient tous été placés sous anticoagulant en raison d’antécédents de TEV et/ou de fibrillation auriculaire au moment où ils ont reçu l’andexanet alfa (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Propriétés/Effets »).
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucune donnée clinique n’est disponible quant au surdosage de l’andexanet alfa. Aucune toxicité liée à la dose n’a été observée dans les essais cliniques.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Andexanet alfa ist eine rekombinante Form des humanen FXa Proteins. Dabei wurde das Protein so abgewandelt, dass ihm die enzymatische Aktivität von FXa fehlt. Das Serin im aktiven Zentrum wurde durch Alanin ersetzt. Dadurch ist das Molekül nicht mehr in der Lage, Prothrombin zu spalten und zu aktivieren. Ferner wurde die γ-Carboxyglutaminsäure (Gla)-Domäne entfernt. Dadurch verliert das Protein die Fähigkeit, durch Anlagerung den Prothrombinasekomplex zu bilden. Damit wurden dem Protein sämtliche antikoagulatorischen Wirkungen entzogen.
• -Andexanet alfa hebt die Wirkung von FXa-Inhibitoren spezifisch auf. Der primäre Wirkmechanismus besteht zwar in der Bindung und Sequestrierung des FXa-Inhibitors, doch leistet möglicherweise auch die Hemmung der Aktivität des Gewebefaktor-Pathway-Inhibitors (tissue factor pathway inhibitor, TFPI) über die Bindung an den TFPI einen geringeren Beitrag zur Gesamtwirkung. Das Zusammenspiel zwischen Andexanet alfa und TFPI ist noch nicht vollständig charakterisiert. Andexanet alfa bindet direkte FXa-Inhibitoren mit hoher Affinität, sodass sie für die Entfaltung ihrer antikoagulatorischen Wirkungen nicht mehr zur Verfügung stehen.
• -Pharmakodynamik
• -Die Wirkungen von Andexanet alfa können über pharmakodynamische Marker, darunter freie Fraktion des verfügbaren FXa-Inhibitors sowie die Wiederherstellung der Thrombinbildung, gemessen werden.
• -Kommerzielle Anti-FXa-Aktivitätstests sind nach der Verabreichung von Andexanet alfa für die Messung der Anti-FXa-Aktivität ungeeignet. Aufgrund der reversiblen Bindung von Andexanet alfa an den FXa-Inhibitor führt die derzeit bei diesen Tests verwendete hohe Probenverdünnung zur Dissoziation des Inhibitors von Andexanet alfa, was fälschlicherweise erhöhte Anti-FXa-Aktivitätsniveaus zur Folge hat. Dadurch wird eine erhebliche Unterschätzung der Aufhebungsaktivität von Andexanet alfa verursacht.
• -In prospektiven, randomisierten, placebokontrollierten Dosisfindungsstudien an gesunden Probanden wurden die zur Aufhebung der Anti-FXa-Aktivität und Wiederherstellung der Thrombinbildung benötigten Dosierungen und Dosierungsschemata von Andexanet alfa für FXa-Inhibitoren (Apixaban oder Rivaroxaban) mit modifizierten Tests bestimmt, die nicht im Handel erhältlich sind.
• -Die maximale Aufhebung der Anti-FXa-Aktivität wurde innerhalb von zwei Minuten nach Ende der Bolusgabe erreicht. Die Gabe von Andexanet alfa als Bolus gefolgt von einer Dauerinfusion bewirkte eine anhaltende Abnahme der Anti-FXa-Aktivität. Die Anti-FXa-Aktivität kehrte dosisabhängig etwa zwei Stunden nach dem Ende der Bolusgabe oder Dauerinfusion auf die unter Placebo gemessenen Werte oder darüber hinaus zurück.
• -Bei Gabe von Andexanet alfa als Bolus, gefolgt von einer Dauerinfusion, erfolgte die maximale Abnahme der Konzentration an ungebundenem FXa-Inhibitor rasch (innerhalb von zwei Minuten nach dem Ende der Bolusgabe) und blieb während der Dauerinfusion erhalten; anschliessend stieg die Konzentration im Zeitverlauf wieder allmählich an und erreichte etwa zwei Stunden nach Infusionsende ein Maximum.
• -Die Wiederherstellung der Thrombinbildung nach Andexanet alfa-Gabe war Dosis- und Dosierungsschema-abhängig und korrelierte ab etwa vier Stunden nach Andexanet alfa-Gabe nicht mit der Anti-FXa-Aktivität (siehe «Wiederherstellung der Thrombinbildung» weiter unten).
• -Die Plasma-TFPI-Aktivität war nachweislich über 10 bis 20 Stunden nach Andexanet alfa-Gabe gehemmt. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung im Hinblick auf die Aufrechterhaltung der Thrombinbildung und das Potenzial für eine prothrombotische Wirkung ist noch nicht vollständig geklärt.
• -Pharmakokinetische/pharmakodynamische Modellierung
• -Die Andexanet alfa-Bolusstärken, die notwendig sind, um die mittleren Konzentrationen von ungebundenem Apixaban (400 mg-Bolus) und ungebundenem Rivaroxaban (800 mg-Bolus) auf Spiegel unterhalb des jeweils erwarteten Schwellenwerts, bei dem keine antikoagulatorische Wirkung mehr nachweisbar ist, abzusenken, waren bei Rivaroxaban (20 mg einmal täglich) im Vergleich zu Apixaban (5 mg zweimal täglich) aufgrund der unterschiedlichen PK-Kenngrössen und Dosisstufen des jeweiligen FXa-Inhibitors doppelt so hoch.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Andexanet alfa wurden in folgenden Studien beurteilt:
• -1.randomisierte, placebokontrollierte Dosisfindungsstudien der Phase II an gesunden Probanden, die zur Festlegung der zur Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung notwendigen Dosen FXa-Inhibitoren erhielten;
• -2.zwei Phase III-Studien, eine mit Apixaban und die andere mit Rivaroxaban, zur Bestätigung der Wirksamkeit des Schemas mit hoher Dosis und des Schemas mit niedriger Dosis;
• -3.eine weltweit durchgeführte, multizentrische, prospektiv definierte, unverblindete Phase IIIb/IV-Studie (ANNEXA-4) bei Patienten mit einer akuten schweren Blutung, die dringend eine Aufhebung der FXa-Antikoagulation erfordert.
• -Aufhebung der Antikoagulation bei gesunden Probanden zwischen 50 und 75 Jahren (Studien 14-503 und 14-504)
• -In einer prospektiven, randomisierten, placebokontrollierten Studie erhielten gesunde Probanden mit einem medianen Alter von 56.5 Jahren unter der Behandlung mit Apixaban 5 mg zweimal täglich Andexanet alfa (n = 24) als i.v. 400 mg-Bolusgabe, unmittelbar gefolgt von einer i.v. Infusion über 120 Minuten mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 4 mg pro Minute (480 mg) oder Placebo (n = 8).
• -In einer ähnlich angelegten Studie erhielten Probanden mit einem medianen Alter von 57 Jahren unter der Behandlung mit Rivaroxaban 20 mg täglich Andexanet alfa (n = 26) als i.v. 800 mg-Bolusgabe, unmittelbar gefolgt von einer i.v. Infusion über 120 Minuten mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 8 mg pro Minute (960 mg) oder Placebo (n = 13).
• -Reduktion der Anti-FXa-Aktivität
• -Primärer Endpunkt sowohl der Studie 14-503 (Apixaban) als auch der Studie 14-504 (Rivaroxaban) war die prozentuale Veränderung der Anti-FXa-Aktivität vom Ausgangswert (Baseline) bis zum Nadirwert nach der Infusion.
• -Bei den mit Apixaban behandelten Probanden in Studie 14-503 betrug die prozentuale Veränderung der Anti-FXa-Aktivität -92.34% (±2.809% in der Andexanet alfa-Gruppe gegenüber -32.70% (±5.578%) in der Placebogruppe (p <0.0001), wobei letztere die intrinsische Clearance des Antikoagulans widerspiegelt.
• -Bei den mit Rivaroxaban behandelten Probanden in Studie 14-504 betrug die prozentuale Veränderung der Anti-FXa-Aktivität -96.72% (±1.838%) in der Andexanet alfa-Gruppe gegenüber -44.75% (±11.749%) in der Placebogruppe (p <0.0001), wobei letztere die intrinsische Clearance des Antikoagulans widerspiegelt.
• -Die zeitlichen Verläufe der Anti-FXa-Aktivität vor und nach der Andexanet alfa-Gabe sind in Abbildung 1 dargestellt. Die Reduktion der Anti-FXa-Aktivität korreliert mit der Wiederherstellung der Thrombinbildung. Die Schwellenwerte der Anti-FXa-Aktivität für die Normalisierung der Thrombinbildung (definiert durch das mittlere endogene Thrombinpotenzial [ETP] und Standardabweichungen) wurden auf 44.2 ng/ml (innerhalb einer Standardabweichung des normalen ETP) geschätzt, basierend auf gepoolten Daten aus den Studien 14-503 und 14-504, wie in der Abbildung angegeben.
• -Abbildung 1: Veränderung der Anti-FXa-Aktivität (ng/ml) bei den mit Apixaban (A) und Rivaroxaban (B) antikoagulierten gesunden Probanden
• -(image)
• -(image)
• -Wiederherstellung der Thrombinbildung
• -Sowohl in Studie 14-503 als auch in Studie 14-504 bewirkte die Behandlung mit Andexanet alfa bei den mit Apixaban bzw. Rivaroxaban antikoagulierten gesunden Probanden im Vergleich zu Placebo zudem eine statistisch signifikante (p <0.0001) Zunahme der Thrombinbildung. Bei alleiniger Bolusgabe bzw. bei Bolusgabe plus Infusion wurde bei den Probanden, die unter Behandlung mit Apixaban niedrig dosiertes Andexanet alfa erhielten, die Wiederherstellung der Thrombinbildung auf Werte innerhalb des Normalbereichs (definiert als eine Standardabweichung von den Ausgangswerten) innerhalb von zwei Minuten erreicht bzw. über 20 Stunden aufrechterhalten. Bei den Probanden unter Behandlung mit Rivaroxaban resultierte die hochdosierte Andexanet alfa-Gabe (Bolus plus Infusion) in einem Anstieg der Thrombinbildung, der über zwei Standardabweichungen lag. Bei den mit Apixaban behandelten Probanden wurde die hochdosierte Andexanet alfa-Gabe und bei den mit Rivaroxaban behandelten Probanden die niedrig dosierte Andexanet alfa-Gabe in diesen Studien klinisch nicht untersucht.
• -Veränderung der Konzentration an freiem FXa-Inhibitor zum Zeitpunkt des Nadirs gegenüber Baseline
• -Nach der Andexanet alfa-Bolusgabe betrugen die mittleren Konzentrationen an ungebundenem Apixaban und Rivaroxaban <3.5 ng/ml bzw. 4 ng/ml, und diese Spiegel wurden während der gesamten Dauerinfusion aufrechterhalten. Diese Konzentrationen an ungebundenem FXa-Inhibitor entfalten keine oder eine nur geringe antikoagulatorische Wirkung.
• -Aufhebung der FXa-Inhibitor-Antikoagulation bei Patienten mit akuter schwerer Blutung
• -In der Studie 14-505 (ANNEXA-4), einer multinationalen, prospektiven, einarmigen, unverblindeten Studie der Phase IIIb/IV, wurde Ondexxya bei 352 Patienten unter der Behandlung mit einem FXa-Inhibitor angewendet, bei denen es zu einer akuten schweren Blutung kam. Die beiden coprimären Endpunkte sind: a) prozentuale Veränderung der Anti-FXa-Aktivität von Baseline bis zum Nadir zwischen fünf Minuten nach dem Ende der Bolusgabe und dem Infusionsende und b) Rate einer guten oder sehr guten (im Vergleich zu einer unzureichenden oder fehlenden) hämostatischen Wirksamkeit innerhalb von 12 Stunden nach der Infusion, bewertet von einer unabhängigen Kommission (endpoint adjudication committee).
• -In einer aktualisierten Zwischenanalyse wurden Daten von 352 Patienten ausgewertet.
• -Etwa die Hälfte der Patienten waren Männer und das mittlere Alter betrug 77.4 Jahre. Die meisten Patienten hatten zuvor entweder Apixaban (194/352; 55.1%) oder Rivaroxaban (128/352; 36.4%) erhalten und erlitten entweder eine ICH (230/352; 65.3%) oder eine gastrointestinale (GI) Blutung (94/352; 26.7%).
• -297/352 Patienten (84.4%) erhielten Andexanet alfa in der niedrigen Dosierung, während 55 Patienten (15.6%) Andexanet in der hohen Dosierung erhielten.
• -Von den 352 in die Studie eingeschlossenen Patienten wurden 249 (70.7%) in die Wirksamkeitsanalyse einbezogen. Bei diesen Patienten betrug die mediane Baseline-Anti-FXa-Aktivität 149.7 ng/ml bei den mit Apixaban behandelten Patienten und 211.8 ng/ml bei den mit Rivaroxaban behandelten Patienten. Die mediane Veränderung der Anti-FXa-Aktivität von Baseline bis zum Nadir betrug für Apixaban -93.4% (95%-KI: -94.3%; -92.4%) und für Rivaroxaban -92.5% (95%-KI: -94.2%; -90.3%).
• -Die hämostatische Wirksamkeit war bei 81.9% der 249 Patienten gut oder sehr gut.
• -Die aktualisierte Zwischenanalyse ergab, dass die Veränderung der Anti-FXa-Aktivität (Surrogatparameter) für das Erreichen einer hämostatischen Wirksamkeit im Gesamtpatientenkollektiv keinen prädiktiven Wert hat.
• -Todesfälle
• -In der Studie ANNEXA-4 verstarben von den Patienten im Sicherheitskollektiv mit vollständiger 30-tägiger Nachbeobachtung (N = 351) 54 (15.4%). Die 30-Tage-Sterberate betrug 16.2% (37/229) bei den Patienten mit ICH, 12.8% (12/94) bei den Patienten mit GI Blutungen und 17.9% (5/28) bei den Patienten mit anderen Blutungsarten. Die 30-Tage-Sterberate betrug 20.1% (44/219) bei den Patienten >75 Jahre und 7.6% (10/132) bei den Patienten ≤75 Jahre. Nach geographischer Region ausgewertet, betrug die Sterberate 22.1% (31/140) bei den in der Europäischen Union rekrutierten Patienten gegenüber 10.9% (23/211) bei den in Nordamerika rekrutierten Patienten. Im Vergleich zu den in Nordamerika rekrutierten Patienten waren die in der EU rekrutierten Patienten signifikant älter (79.0 Jahre vs. 76.3 Jahre) und wiesen häufiger eine ICH als Indexereignis auf (72.9% vs. 59.0%), und mehr ICH waren bei den in der EU rekrutierten Patienten intraparenchymal (54.9% vs. 34.4%). Zu den kardiovaskulären Todesursachen (n = 27) gehörten: hämorrhagischer Schlaganfall (n = 6), ischämischer Schlaganfall (n = 5), plötzlicher Herztod (einschliesslich Fälle ohne Zeugen) (n = 5), mechanisches Herzversagen/Pumpversagen (n = 4), Myokardinfarkt (n = 2), andere Blutung als hämorrhagischer Schlaganfall (n = 1) sowie sonstige kardiovaskuläre Ursachen (n = 4). Zu den nicht kardiovaskulär bedingten Todesfällen (n = 27) gehörten: respiratorische Insuffizienz (n = 5), Infektion/Sepsis (n = 5), Unfall/Trauma (n = 2), Krebs (n = 1) sowie sonstige/nicht-vaskuläre Ursachen (n = 14).
• -Thromboembolische Ereignisse
• -In der Studie ANNEXA-4 kam es bei 36 von 352 (10.3%) Patienten zu insgesamt 42 thromboembolischen Ereignissen: apoplektischer Insult (cerebrovascular accident, CVA) (15/42; 35.7%), tiefe Venenthrombose (13/42; 33.1%), akuter Myokardinfarkt (8/42; 19.0%), Lungenembolie (5/42; 11.9%) und transitorische ischämische Attacke (1/42; 2.4%). Die mediane Zeitspanne bis zum jeweiligen Ereignis betrug neun Tage. Bei insgesamt 33.3% der Patienten mit thromboembolischen Ereignissen (12/36) trat das thromboembolische Ereignis in den ersten drei Tagen auf. Bei 10 der 209 Patienten (4.8%), bei denen vor einem thrombotischen Ereignis die Antikoagulation bereits wiederaufgenommen worden war, trat ein thromboembolisches Ereignis auf. Zum Zeitpunkt des Ereignisses standen 10/36 Patienten (27.8%) bereits wieder unter einer antithrombotischen Therapie. Das Auftreten thromboembolischer Ereignisse war zwischen den Patienten >75 Jahre (11.0%: 24/219) und den Patienten ≤75 Jahre (9.1%: 12/132) grundsätzlich vergleichbar.
• -Bei den 223 gesunden Probanden, die FXa-Inhibitoren erhielten und mit Andexanet alfa behandelt wurden, wurden keine thromboembolischen Ereignisse beobachtet. Bei gesunden Probanden wurden nach Andexanet alfa-Gabe dosisabhängige Anstiege der Koagulationsmarker F1+2, TAT und D-Dimere beobachtet. Allerdings wurden diese Marker bei den in die Studie ANNEXA-4 eingeschlossenen Patienten nicht gemessen, und ihre Relevanz für Patienten mit Blutungen ist nicht bekannt.
• -Immunogenität
• -345 mit Andexanet alfa behandelte gesunde Probanden wurden auf mit Andexanet alfa kreuzreagierende Antikörper sowie auf Antikörper gegen Faktor X und FXa untersucht. Unter der Behandlung aufgetretene, nicht-neutralisierende Antikörper gegen Andexanet alfa wurden bei etwa 10% (35/345) nachgewiesen. Diese Antikörper lagen generell in niedrigen Titern vor, und es wurden keine klinischen Folgen beobachtet. Es wurden weder neutralisierende Antikörper noch Antikörper gegen Faktor X oder FXa nachgewiesen. Bislang war das Auftreten positiver, nicht-neutralisierender Antikörper gegen Andexanet alfa nach der Behandlung bei den Patienten in der Studie ANNEXA-4 (8.5% bzw. 20/236 Patienten) vergleichbar mit dem bei gesunden Probanden beobachteten.
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• -Keine Daten vorhanden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
• -Befristete Zulassung
• -Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird das Arzneimittel Ondexxya befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
• -Pharmakokinetik
• -In Phase II-Studien mit Andexanet alfa in Gegenwart direkter FXa-Inhibitoren wurde dieselbe dosisproportionale Pharmakokinetik über den vorgesehenen therapeutischen Dosisbereich belegt, wobei diese Beurteilung sowohl für die Cmax als auch für die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) bei einer effektiven Halbwertszeit von etwa eine Stunde erfolgte. Das Verteilungsvolumen im Steady State (Vdss) und das Verteilungsvolumen (Vd) bei subtherapeutischen Spiegeln nahmen mit der Dosis ab, was für die Sättigung eines Kompartiments mit hoher Affinität spricht. Darin spiegelt sich wahrscheinlich die Bindung an den endothelzellgebundenen TFPI wider, das einzige endogene Molekül, von dem bekannt ist, dass es Andexanet alfa bindet. In therapeutischen Konzentrationen beeinflussten FXa-Inhibitoren die Pharmakokinetik von Andexanet alfa nicht.
• +Mécanisme d’action
• +L’andexanet alfa est une forme recombinante de la protéine humaine Xa qui a été modifiée pour inhiber l’activité enzymatique du FXa. La sérine du site actif a été remplacée par de l’alanine, rendant la molécule incapable de se cliver et d’activer la prothrombine, et le domaine acide gammacarboxyglutamique (Gla) a été retiré pour éliminer la capacité de la protéine à former le complexe prothrombinase, retirant ainsi tout effet anticoagulant.
• +L’andexanet alfa est un agent de réversion spécifique des inhibiteurs du FXa. Le principal mécanisme d’action est la liaison et la séquestration de l’inhibiteur du FXa, bien qu’il puisse y avoir une contribution mineure par l’inhibition de l’activité de l’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI) par liaison au TFPI. L’interaction entre l’andexanet alfa et le TFPI n’a pas été complètement décrite. L’andexanet alfa se lie directement aux inhibiteurs du FXa avec une haute affinité, rendant ces derniers incapables d’exercer leurs effets anticoagulants.
• +Pharmacodynamique
• +Les effets de l’andexanet alfa peuvent être mesurés au moyen de marqueurs pharmacodynamiques, incluant la fraction libre de l’inhibiteur du FXa disponible, ainsi que par le rétablissement de la production de thrombine.
• +Les tests d’activité anti-FXa commercialisés ne sont pas adaptés pour mesurer l’activité anti-FXa après l’administration de l’andexanet alfa. Étant donné la liaison réversible de l’andexanet alfa à l’inhibiteur FXa, la forte dilution de l’échantillon utilisé dans ces tests conduit à dissocier l’inhibiteur de l’andexanet alfa, ce qui a pour résultat de détecter des niveaux d’activité anti-FXa faussement élevés, entraînant ainsi une sous-estimation importante de l’activité de réversion de l’andexanet alfa.
• +La dose et le schéma posologique de l’andexanet alfa nécessaires pour inverser l’activité anti-FXa et rétablir la production de thrombine pour les inhibiteurs du FXa (apixaban ou rivaroxaban) ont été déterminés dans des études prospectives, randomisées, contrôlées contre placebo, d’évaluation de doses chez des sujets sains, avec des tests modifiés qui ne sont pas disponibles sur le marché.
• +La réversion maximale de l’activité anti-FXa a été obtenue dans les deux minutes suivant l’administration du bolus. L’administration d’andexanet alfa en bolus suivie d’une perfusion continue a entraîné une diminution soutenue de l’activité anti-FXa. L’activité anti-FXa est revenue à des niveaux égaux ou supérieurs au placebo environ deux heures après la fin d’un bolus ou d’une perfusion selon la dose.
• +Lorsque l’andexanet alfa a été administré en bolus suivi d’une perfusion continue, la diminution maximale des inhibiteurs non liés du FXa a été rapide (dans les deux minutes suivant la fin du bolus) et maintenue au cours de la perfusion, avant d’augmenter graduellement au fil du temps pour atteindre un maximum environ deux heures après la fin de la perfusion.
• +Le rétablissement de la production de thrombine après l’administration était fonction de la dose et du schéma posologique et ne correspondait pas à l’activité anti-FXa au-delà d’approximativement quatre heures (voir ci-dessous, « rétablissement de la production de thrombine »)
• +Il a été démontré que l’activité plasmatique du TFPI est inhibée pendant 10 à 20 heures après l’administration de l’andexanet alfa. La pertinence clinique de cette interaction en termes de maintien de la production de thrombine et de potentiel d’effet prothrombotique n’a pas été entièrement élucidée.
• +Modèle PK/PD
• +Les concentrations du bolus d’andexanet alfa nécessaires pour obtenir des concentrations moyennes d’apixaban non lié (bolus de 400 mg) et de rivaroxaban non lié (bolus de 800 mg) inférieures au seuil respectif anticipé d’absence d’effet anticoagulant étaient deux fois plus élevées pour le rivaroxaban (20 mg QD) par rapport à l’apixaban (5 mg BID), en raison des caractéristiques pharmacocinétiques différentielles et des doses de l’inhibiteur respectif du FXa.
• +Efficacité clinique
• +L’efficacité et la sécurité de l’andexanet alfa ont été évaluées comme suit :
• +1.études de phase II randomisées, contrôlées contre placebo d’évaluation de doses chez des volontaires sains recevant des inhibiteurs du FXa afin d’établir les doses nécessaires à la réversion ;
• +2.deux études de phase III, une avec l’apixaban, l’autre avec le rivaroxaban, pour confirmer l’efficacité des schémas à dose élevée et faible ; et
• +3.une étude ouverte de phase IIIb/IV (ANNEXA-4) mondiale, multicentrique, prospective et ouverte, menée sur des patients présentant un épisode hémorragique majeur aigu nécessitant une réversion urgente de l’anticoagulation du FXa.
• +Réversion des effets anticoagulants chez des sujets sains âgés de 50 à 75 ans (études 14-503 et 14-504)
• +Dans une étude prospective, randomisée et contrôlée contre placebo, des sujets sains d’un âge médian de 56,5 ans et recevant 5 mg d’apixaban deux fois par jour ont reçu de l’andexanet alfa (n = 24) en bolus IV de 400 mg, immédiatement suivi d’une perfusion IV de 4 mg par minute pendant 120 minutes (480 mg) ou un placebo (n = 8).
• +Dans une étude similaire menée chez des sujets d’un âge médian de 57 ans recevant quotidiennement 20 mg de rivaroxaban ont reçu de l’andexanet alfa (n = 26) sous forme de bolus IV de 800 mg, immédiatement suivi d’une perfusion IV de 8 mg par minute pendant 120 minutes (960 mg) ou un placebo (n = 13).
• +Réduction de l’activité anti-FXa
• +Le critère principal d’évaluation des études 14-503 (apixaban) et 14-504 (rivaroxaban) était la variation en pourcentage de l’activité anti-FXa de la situation initiale au nadir après perfusion.
• +Parmi les sujets traités par l’apixaban dans l’étude 14-503, la variation en pourcentage de l’activité anti-FXa était de -92,34 % (± 2,809 %) pour le groupe andexanet alfa et de -32,70 % (± 5,578 %) pour le groupe placebo (p < 0,0001), ce dernier reflétant la clairance intrinsèque de l’anticoagulant.
• +Parmi les sujets traités par le rivaroxaban dans l’étude 14-504, la variation en pourcentage de l’activité anti-FXa était de -96,72 % (± 1,838 %) pour le groupe andexanet alfa et de -44,75 % (± 11,749 %) pour le groupe placebo (p < 0,0001), ce dernier reflétant la clairance intrinsèque de l’anticoagulant.
• +La figure 1 montre l’évolution de l’activité anti-FXa avant et après l’administration d’andexanet alfa. La réduction de l’activité anti-FXa est en corrélation avec le rétablissement de la production de thrombine. Les seuils d’activité anti-FXa pour la normalisation de la production de thrombine (définis par l’ETP moyenne et les écarts-types) ont été estimés à 44,2 ng/ml (dans les limites d’un écart type de l’ETP normale) à partir des données regroupées des études 14-503 et 14-504, comme l’illustre la figure.
• +Figure 1 : Variation de l’activité anti-FXa (ng/ml) chez des sujets sains recevant un traitement anticoagulant par apixaban (A) et rivaroxaban (B)
• +(A)
• +(B)
• +Rétablissement de la génération de thrombine
• +Dans les deux études 14-503 et 14-504, le traitement par l’andexanet alfa a également entraîné une augmentation statistiquement significative de la production de thrombine chez les sujets sains sous traitement anticoagulant par apixaban ou rivaroxaban comparativement au placebo (p < 0,0001). Le rétablissement de la production de thrombine à l’intérieur de la plage normale (définie comme un écart-type par rapport aux valeurs initiales) en deux minutes et maintenu pendant 20 heures a été obtenu avec le bolus seul et le bolus plus la perfusion pour les patients sous apixaban traités par l’andexanet alfa à faible dose. Chez les sujets sous rivaroxaban, l’administration d’andexanet alfa à haute dose (bolus plus perfusion) a entraîné une production augmentée de thrombine supérieure à deux écarts-types. Aucune évaluation clinique n’a été effectuée chez les sujets traités par apixaban et andexanet alfa à dose élevée et aucune évaluation n’a été effectuée chez les sujets traités par rivaroxaban et andexanet alfa à faible dose lors de ces études.
• +Variation par rapport aux valeurs initiales de la concentration d’inhibiteur libre du FXa au nadir
• +Les concentrations moyennes libres d’apixaban et de rivaroxaban étaient respectivement < 3,5 ng/ml et de 4 ng/ml après administration de l’andexanet alfa en bolus et ont été maintenues tout au long de la perfusion en continu. Ces niveaux d’inhibiteur libre du FXa génèrent peu ou pas d’effet anticoagulant.
• +Réversion de l’anticoagulation par l’inhibiteur du FXa chez les patients présentant une hémorragie majeure aiguë
• +Dans l’étude 14-505 (ANNEXA-4), une étude de phase IIIb/IV, multinationale, prospective, à un bras, ouverte, Ondexxya a été administré à 352 patients sous inhibiteurs du FXa qui présentaient une hémorragie majeure aiguë. Les deux principaux co-critères d’évaluation sont : a) la variation en pourcentage de l’activité anti-FXa de la situation initiale au nadir entre cinq minutes après la fin du bolus jusqu’à la fin de la perfusion, et b) le taux d’efficacité hémostatique bonne ou excellente (comparativement à faible ou nulle) dans les 12 heures suivant la perfusion, selon l’évaluation par un comité indépendant d’adjudication des critères.
• +Les données de 352 patients ont été évaluées dans une analyse intermédiaire actualisée.
• +Environ la moitié des patients étaient des hommes et l’âge médian était de 77,4 ans. La plupart des patients avaient reçu préalablement de l’apixaban (194/352 ; 55,1 %) ou du rivaroxaban (128/352 ; 36,4 %), et ont présenté une HIC (230/352 ; 65,3 %) ou un saignement gastro-intestinal (GI) (94/352 ; 26,7 %).
• +297 patients sur 352 (84,4 %) ont été traités selon le schéma à faible dose d’andexanet alfa, alors que 55 patients (15,6 %) ont été traités selon le schéma à dose élevée.
• +Sur les 352 patients recrutés, 249 (70,7 %) ont été inclus dans l’analyse de l’efficacité. Pour ces patients, l’activité médiane anti-FXa en situation initiale était de 149,7 ng/ml pour les patients prenant de l’apixaban et 211,8 ng/ml pour les patients prenant du rivaroxaban. La variation médiane de l’activité anti-FXa observée entre la situation initiale et le nadir était de -93,4 % (IC à 95 % -94,3 %, -92,4 %) pour l’apixaban et de -92,5 % (IC à 95 % -94,2 %, -90,3 %) pour le rivaroxaban.
• +L’efficacité hémostatique était bonne ou excellente pour 81,9 % des 249 patients.
• +L’analyse intermédiaire actualisée a démontré que la variation de l’activité anti-FXa (substitut) n’était pas prédictive de l’atteinte de l’efficacité hémostatique dans l’ensemble de la population de patients.
• +Décès
• +Dans l’étude ANNEXA-4, parmi la population de référence en termes d’efficacité terminant le suivi de 30 jours (N = 351), 54 patients sont décédés (15,4 %). Le taux de mortalité à 30 jours était de 16,2 % (37/229) chez les patients présentant une HIC, de 12,8 % (12/94) chez ceux présentant des saignements GI et de 17,9 % (5/28) chez les patients présentant d’autres types d’hémorragie. Le taux de mortalité à 30 jours était de 20,1 % (44/219) chez les patients âgés de plus de 75 ans et de 7,6 % (10/132) chez les patients âgés de 75 ans et moins. Selon les régions, les taux de mortalité étaient de 22,1 % (31/140) chez les patients recrutés dans l’Union européenne et de 10,9 % (23/211) chez les patients recrutés en Amérique du Nord. Comparés aux patients recrutés en Amérique du Nord, les patients de l’UE étaient significativement plus vieux (79,0 ans vs 76,3 ans), présentaient plus fréquemment une HIC comme événement de référence (72,9 % vs 59,0 %) et plus de HIC étaient intraparenchymateuses (54,9 % vs 34,4 %). Les causes de décès cardiovasculaires (n = 27) comprenaient : AVC hémorragique (n = 6), AVC ischémique (n = 5), mort cardiaque subite (y compris sans témoin) (n = 5), insuffisance cardiomécanique/de la pompe (n = 4), infarctus du myocarde (n = 2), saignement autre que l’AVC hémorragique (n = 1) et autres causes cardiovasculaires (n = 4). Les décès non cardiovasculaires (n = 27) comprenaient : insuffisance respiratoire (n = 5), infection/sepsis (n = 5), accident/traumatisme (n = 2), cancer (n = 1) et autre cause non vasculaire (n = 14).
• +Événements thromboemboliques
• +Dans l’étude ANNEXA-, 36 patients (10,3 %) ont connu au total 42 événements thromboemboliques : accident vasculaire cérébral (AVC) (15/42 ; 35,7 %), thrombose veineuse profonde (13/42 ; 33,1 %), infarctus aigu du myocarde (8/42 ; 19.0 %), embolie pulmonaire (5/42 ; 11,9 %) et accident ischémique transitoire (1/42 ; 2,4 %). Le délai médian avant l’événement était de neuf jours. Au total, 33,3 % des patients ayant connu un événement thromboembolique (12 sur 36) l’ont subi au cours des trois premiers jours. Sur les 209 patients qui ont été replacés sous traitement anticoagulant avant un événement thrombotique, 10 (4,8 %) ont subi un événement thromboembolique. Au moment de l’événement, 10 des 36 patients (27,8 %) suivaient un traitement antithrombotique. La fréquence des événements thromboemboliques était généralement comparable chez les patients âgés de plus de 75 ans (11,0 % ; 24/219) et ceux âgés de 75 ans ou moins (9,1 % ; 12/132).
• +Aucun événement thromboembolique n’a été observé chez 223 volontaires sains ayant reçu des inhibiteurs du FXa et traités par l’andexanet alfa. Des augmentations dose-dépendantes des marqueurs de la coagulation F1+2, TAT et D-dimères ont été observées après l’administration de l’andexanet alfa, mais ces marqueurs n’ont pas été mesurés chez les patients participant à l’étude ANNEXA-4, et leur pertinence chez les patients hémorragiques est inconnue.
• +Immunogénicité
• +345 sujets sains traités par l’andexanet alfa ont été examinés pour la recherche d’anticorps à réaction croisée avec l’andexanet alfa et d’anticorps dirigés contre le facteur X et FXa. Des anticorps antiandexanet alfa non neutralisants, apparus au cours du traitement, ont été détectés dans environ 10 % des cas (35/345). Ces anticorps étaient généralement à faible titre et aucune conséquence clinique n’a été observée. Aucun anticorps neutralisant ou anticorps dirigés contre le facteur X ou le FXa n’a été détecté. Jusqu’à présent, la fréquence des anticorps positifs, non neutralisants, dirigés contre l’andexanet alfa après le traitement chez les patients de l’étude ANNEXA-4 (8,5 % ou 20/236 patients) a été similaire à celle observée chez les sujets sains.
• +Sécurité et efficacité en pédiatrie
• +Pas de données disponibles (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi » pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
• +Autorisation à durée limitée
• +En raison de données cliniques incomplètes au moment de l’examen de la demande d’autorisation de mise sur le marché, le médicament Ondexxya est autorisé pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L’autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l’autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.
• +Pharmacocinétique
• +Les études de phase II sur l’andexanet alfa en présence d’inhibiteurs directs du FXa ont démontré la même pharmacocinétique proportionnelle à la dose sur la plage posologique thérapeutique prévue évaluée pour la Cmax et l’aire sous la courbe (AUC) avec une demi-vie efficace d’une heure environ. Le volume de distribution à l’équilibre (Vdss) et le volume de distribution (Vd) aux niveaux sous-thérapeutiques ont diminué avec la dose, ce qui correspond à la saturation d’un compartiment à affinité élevée, susceptible de refléter la liaison au TFPI lié aux cellules endothéliales, la seule molécule endogène connue pour se fixer à l’andexanet alfa. Les inhibiteurs du FXa n’ont pas affecté la pharmacocinétique de l’andexanet alfa aux niveaux thérapeutiques.
• -Nicht zutreffend.
• +Non pertinent.
• -Das Vd von Andexanet alfa beträgt 5.3 ±2.6 l und entspricht damit in etwa dem Blutvolumen.
• -Metabolismus
• -Keine Daten vorhanden.
• -Elimination
• -Die Clearance (l/h) von Andexanet alfa beträgt etwa 4.4 ±1.2 l/h, wobei die renale Elimination gering ist. Die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen vier und sieben Stunden. Ausgehend von dem, was über die Dispositionskinetik von nativem FXa bekannt ist, wird Andexanet alfa wahrscheinlich im Plasma rasch durch endogene Proteasen abgebaut, entsprechend seiner relativ kurzen effektiven Halbwertszeit (eine Stunde).
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Andexanet alfa bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Studien vor. Die Elimination von therapeutisch angewendeten Proteinen mit der Galle und/oder den Fäzes ist kein bekannter Ausscheidungsweg von Proteinen. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist daher nicht von der Notwendigkeit einer Dosisanpassung auszugehen.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Andexanet alfa bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen keine Studien vor. Nach den vorliegenden PK-Daten wird Andexanet alfa nicht oder nur geringfügig renal eliminiert, sodass bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen keine Dosisanpassung erforderlich sein dürfte.
• -Ältere Patienten
• -In einer Studie zum Vergleich der Pharmakokinetik von Andexanet alfa bei älteren (65-69 Jahre) und jüngeren (26-42 Jahre) gesunden Probanden, die Apixaban erhalten hatten, unterschied sich die Pharmakokinetik von Andexanet alfa bei den älteren Probanden nicht statistisch von der bei den jüngeren Probanden.
• -Geschlecht
• -Nach einer populationspharmakokinetischen Analyse hat das Geschlecht keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Andexanet alfa.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Pharmakokinetik von Andexanet alfa wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.
• -Präklinische Daten
• -Sicherheitspharmakologie/Toxizität nach wiederholter Gabe
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe über bis zu zwei Wochen bei Ratten und Affen lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Gentoxizität/Kanzerogenität
• -Studien zur Beurteilung des mutagenen und kanzerogenen Potentials von Andexanet alfa wurden nicht durchgeführt. Basierend auf dem Wirkmechanismus des Arzneimittels und den Charakteristika von Proteinen ist nicht mit kanzerogenen oder gentoxischen Wirkungen zu rechnen.
• -Reproduktionstoxizität
• -Tierexperimentelle Studien zur Reproduktion und Entwicklung wurden mit Andexanet alfa nicht durchgeführt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Rekonstituiertes Arzneimittel
• -Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität in der Durchstechflasche (Primärverpackung) ist bei 2-8 ºC für 16 Stunden belegt. Nach Ãœberführung in den Infusionsbeutel kann die rekonstituierte Lösung bei Bedarf für weitere acht Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt werden. Aus mikrobiologischer Sicht ist die verdünnte Lösung sofort zu verwenden, es sei denn, die Rekonstitution/Verdünnung ist unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt. Wird die Lösung nicht sofort verwendet, so liegen die Dauer der Lagerung und die Bedingungen in der Verantwortung des Anwenders.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• -Nicht einfrieren.
• -In der Originalverpackung aufbewahren.
• -Ausser Reich- und Sichtweite von Kindern aufbewahren.
• -Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels siehe Rubrik «Haltbarkeit nach Anbruch».
• -Hinweise für die Handhabung
• -Rekonstitution
• -Vor Beginn der Rekonstitution ist Folgendes vorzubereiten:
• -§berechnete Anzahl Durchstechflaschen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -§gleiche Anzahl Lösungsmittelspritzen mit einem Nenninhalt von (mindestens) 20 ml und einer 20-Gauge-Nadel (oder einer Nadel mit grösserem Aussendurchmesser).
• -§Alkoholtupfer.
• -§grosse sterile Spritze (Nenninhalt mindestens 50 ml). Wenn zur Verabreichung eine Spritzenpumpe verwendet wird, sollen zur Aufnahme des Gesamtvolumens des rekonstituierten Arzneimittels mehrere Spritzen verwendet werden.
• -§Infusionsbeutel aus Polyolefin (PO) oder Polyvinylchlorid (PVC) (150 ml oder grösser) zur Aufnahme des Gesamtvolumens des rekonstituierten Arzneimittels (bei Verabreichung über Infusionsbeutel).
• -§Wasser für Injektionszwecke.
• -§0.2 μm oder 0.22 μm In-line-Filter aus Polyethersulfon (PES) oder einem äquivalenten Material mit entsprechend geringer Proteinbindung.
• -Andexanet alfa muss vor der Rekonstitution oder Verabreichung an den Patienten nicht auf Raumtemperatur gebracht werden. Die Rekonstitution muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen.
• -Jede Durchstechflasche wird nach folgenden Anweisungen rekonstituiert:
• -4.Entfernen Sie die Flip-off-Kappe von jeder Durchstechflasche.
• -5.Wischen Sie den Gummistopfen jeder Durchstechflasche mit einem Alkoholtupfer ab.
• -6.Ziehen Sie unter Verwendung einer 20-Gauge-Nadel (oder einer Nadel mit grösserem Aussendurchmesser) 20 ml Wasser für Injektionszwecke in eine Spritze mit einem Nenninhalt von mindestens 20 ml auf.
• -7.Stechen Sie die Spritzennadel durch die Mitte des Gummistopfens in die Durchstechflasche ein.
• -8.Drücken Sie den Spritzenkolben nach unten, um die 20 ml Wasser für Injektionszwecke langsam in die Durchstechflasche zu spritzen. Richten Sie den Strahl dabei gegen die Innenwand der Durchstechflasche, um Schaumbildung zu vermeiden.
• -9.Schwenken Sie jede Durchstechflasche vorsichtig, bis das gesamte Pulver vollständig gelöst ist. SCHÃœTTELN Sie die Durchstechflaschen NICHT, da es sonst zu Schaumbildung kommen kann. Die Auflösungszeit pro Durchstechflasche beträgt etwa drei bis fünf Minuten.
• -10.Die rekonstituierte Lösung ist vor der Anwendung einer Sichtkontrolle auf Partikel und/oder Verfärbungen zu unterziehen. Beim Vorhandensein von opaken Partikeln oder einer Verfärbung dürfen Sie die Lösung nicht verwenden.
• -11.Für eine möglichst effiziente Rekonstitution der benötigten Dosis und zur Minimierung von Fehlern, spritzen Sie vor dem nächsten Schritt in jede benötigte Durchstechflasche 20 ml Wasser für Injektionszwecke.
• -12.Bei Aufbewahrung bei Raumtemperatur ist das gebrauchsfertige Arzneimittel innerhalb von acht Stunden nach der Rekonstitution anzuwenden.
• -Verabreichung mittels Spritzenpumpe
• -13.Sobald alle benötigten Durchstechflaschen rekonstituiert sind, wird die rekonstituierte Lösung aus jeder Durchstechflasche in die grosse Spritze (Nenninhalt mindestens 50 ml) mit einer 20-Gauge-Nadel (oder einer Nadel mit grösserem Aussendurchmesser) aufgezogen.
• -14.Der Bolus (für die Kurzinfusion) und die Dauerinfusion werden in getrennten grossen Spritzen vorbereitet.
• -15.Wegen des zusätzlichen Volumens müssen der hochdosierte Bolus und die hochdosierte Dauerinfusion in zusätzliche Spritzen weiter aufgeteilt werden (jeweils zwei Spritzen für die Bolusgabe und die Dauerinfusion).
• -16.Zur Verhinderung, dass in die Spritze versehentlich Luft eingebracht wird, achten Sie bitte darauf, die Spritzennadel stets nach oben zu halten und die Spritze zwischen dem Aufziehen aus den verschiedenen Durchstechflaschen nicht abzulegen.
• -17.Bringen Sie das Zubehör (d.h. Verlängerungsschlauch, 0.2 μm oder 0.22 μm In-line-Filter aus Polyethersulfon (PES) oder einem äquivalenten Material mit entsprechend geringer Proteinbindung, Spritzenpumpe) zur Vorbereitung der Infusion an.
• -18.Infundieren Sie die rekonstituierte Lösung mit der entsprechenden Geschwindigkeit.
• -19.Entsorgen Sie alle gebrauchten Spritzen, Nadeln und Durchstechflaschen, einschliesslich eventuell übrig gebliebener Reste der rekonstituierten Lösung.
• -Verabreichung mittels Infusionsbeutel
• -20.Sobald alle benötigten Durchstechflaschen rekonstituiert sind, ziehen Sie die rekonstituierte Lösung aus jeder Durchstechflasche in die grosse Spritze (Nenninhalt mindestens 50 ml) mit einer 20-Gauge-Nadel (oder einer Nadel mit grösserem Aussendurchmesser) auf.
• -21.Ãœberführen Sie die rekonstituierte Lösung aus der Spritze in geeigneten PO oder PVC Infusionsbeutel.
• -22.Wiederholen Sie die Schritte 1 und 2 so oft, bis das gesamte Volumen für die Bolusgabe (Kurzinfusion) und die Dauerinfusion in PO oder PVC-Infusionsbeutel überführt ist.
• -23.Es empfiehlt sich zur Gewährleistung der korrekten Infusionsgeschwindigkeit, den Bolus und das Volumen für die Dauerinfusion in zwei getrennte Infusionsbeutel zu überführen.
• -24.Bringen Sie das Zubehör (d.h. Verlängerungsschlauch, 0.2 μm oder 0.22 μm In-line-Filter aus Polyethersulfon (PES) oder einem äquivalenten Material mit entsprechend geringer Proteinbindung, Infusionspumpe) zur Vorbereitung der Infusion an.
• -25.Infundieren Sie die rekonstituierte Lösung mit der entsprechenden Geschwindigkeit.
• -Entsorgung
• -Alle gebrauchten Spritzen, Nadeln und Durchstechflaschen, einschliesslich eventuell übrig gebliebener Reste der rekonstituierten Lösung, sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +Le Vd pour l’andexanet alfa est de 5,3 ± 2,6 l, approximativement équivalent au volume sanguin.
• +Métabolisme
• +Pas de données disponibles.
• +Élimination
• +La clairance (l/h) de l’andexanet alfa est de 4,4 ± 1,2 l l/h avec une faible élimination rénale. La demi-vie d’élimination varie de quatre à sept heures. D’après ce que l’on sait de la cinétique de disposition du FXa natif, l’andexanet alfa est probablement rapidement décomposé dans le plasma par les protéases endogènes, ce qui correspond à sa demi-vie efficace relativement courte (une heure).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucun essai n’a été mené pour étudier la pharmacocinétique de l’andexanet alfa chez des patients atteints d’insuffisance hépatique. L’élimination biliaire et/ou fécale des protéines thérapeutiques n’est pas une voie connue d’élimination des protéines. Par conséquent, il n’est pas jugé nécessaire d’ajuster la dose chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucun essai n’a été mené pour étudier la pharmacocinétique de l’andexanet alfa chez des patients atteints d’insuffisance rénale. D’après les données pharmacocinétiques disponibles, l’andexanet alfa présente une clairance rénale faible ou nulle et ne nécessiterait donc pas d’ajustement posologique chez les patients atteints d’insuffisance rénale.
• +Patients âgés
• +Dans une étude comparant la pharmacocinétique de l’andexanet alfa chez des sujets âgés (65-69 ans) et plus jeunes (26-42 ans) en bonne santé ayant reçu de l’apixaban, la pharmacocinétique de l’andexanet alfa chez les sujets âgés n’était pas statistiquement différente de celle observée chez les sujets jeunes.
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique de l’andexanet alfa n’a pas été étudiée chez l’enfant.
• +Sexe
• +D’après l’analyse pharmacocinétique de la population, le sexe n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’andexanet alfa.
• +Données précliniques
• +Pharmacologie de sécurité/toxicité en cas d’administration répétée
• +Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicologie en administration répétée, menées jusqu’à pendant deux semaines chez le rat et le singe n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
• +Mutagénicité/carcinogénicité
• +Aucune étude visant à évaluer le potentiel mutagène et cancérogène de l’andexanet alfa n’a été réalisée. Compte tenu de son mécanisme d’action et des caractéristiques des protéines, aucun effet cancérogène ou génotoxique n’est attendu.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Aucune étude sur la reproduction et le développement des animaux n’a été menée avec l’andexanet alfa.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Stabilité après ouverture
• +Médicament reconstitué
• +La stabilité physico-chimique de la solution a été démontrée pendant 16 heures entre 2 °C et 8 °C dans le flacon de conditionnement primaire. Si nécessaire, la solution reconstituée peut être conservée pendant huit heures supplémentaires à température ambiante une fois transférée dans une poche pour perfusion IV.
• +D’un point de vue microbiologique, une fois reconstitué, le produit doit être utilisé immédiatement, sauf si la dilution/reconstitution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. Si la solution n’est pas utilisée immédiatement, la durée et les conditions de conservation avant administration relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
• +Ne pas congeler.
• +Conserver dans l’emballage d’origine.
• +Conserver hors de portée et de vue des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Reconstitution
• +Avant de commencer la reconstitution, préparer ce qui suit :
• +§Le nombre calculé de flacons (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
• +§Le même nombre de seringues de solvant de 20 ml (ou plus), dotées d’une aiguille 20 G (ou plus).
• +§Des tampons imbibés d’alcool.
• +§Une grande seringue stérile (50 ml ou plus). Si la préparation est administrée au moyen d’un pousse-seringue, plusieurs seringues doivent être utilisées pour contenir le volume final du produit reconstitué.
• +§Poches composées de polyoléfine (PO) ou de chlorure de polyvinyle (PVC) (150 ml ou plus) pour perfusion intraveineuse pour contenir le volume final du produit reconstitué (si le produit est administré au moyen de poches pour perfusion IV).
• +§Eau pour préparations injectables.
• +§Un filtre en ligne de 0,2 ou 0,22 microns en polyéthersulfone (PES) ou équivalent à faible liaison protéique.
• +Il est inutile de ramener l’andexanet alfa à température ambiante avant la reconstitution ou l’administration au patient. Les règles d’asepsie habituelles doivent être respectées durant la reconstitution.
• +Chaque flacon est reconstitué conformément aux instructions suivantes :
• +4.Retirer l’opercule de chaque flacon.
• +5.Essuyer le bouchon en caoutchouc de chaque flacon avec un tampon imbibé d’alcool.
• +6.À l’aide d’une seringue de 20 ml (ou plus) et d’une aiguille 20 G (ou plus), prélever 20 ml d’eau pour préparations injectables.
• +7.Introduire l’aiguille de la seringue à travers le centre du bouchon en caoutchouc.
• +8.Pousser lentement le piston pour injecter les 20 ml d’eau pour préparations injectables dans le flacon en dirigeant le flux vers la paroi interne du flacon pour minimiser la formation de mousse.
• +9.Agiter doucement chaque flacon jusqu’à dissolution complète de la poudre. NE PAS SECOUER les flacons pour éviter toute formation de mousse. La durée de dissolution pour chaque flacon est d’environ trois à cinq minutes.
• +10.La solution reconstituée doit faire l’objet d’une inspection visuelle à la recherche de particules et/ou d’une coloration anormale avant l’administration. Ne pas utiliser en présence de particules opaques ou en cas de coloration anormale.
• +11.Pour une reconstitution la plus efficace possible de la dose nécessaire, et pour réduire le risque d’erreur, injecter 20 ml d’eau pour préparations injectables dans chaque flacon nécessaire avant de passer à la prochaine étape.
• +12.Utiliser la préparation dans un délai de huit heures après reconstitution lors d’un stockage à température ambiante.
• +Administration au moyen d’un pousse-seringue
• +13.Après reconstitution de tous les flacons nécessaires, prélever la solution reconstituée de chaque flacon à l’aide d’une seringue de grand volume (50 ml ou plus) équipée d’une aiguille 20 G (ou plus).
• +14.Préparer le bolus et la perfusion dans des seringues de grand volume séparées.
• +15.En raison du volume supplémentaire, le bolus et la perfusion à haute dose doivent être séparés en seringues supplémentaires (respectivement deux seringues pour le bolus et pour la perfusion).
• +16.Pour éviter tout transfert involontaire d’air, veiller à maintenir l’aiguille vers le haut et à ne pas poser la seringue entre les prélèvements dans les différents flacons.
• +17.Connecter l’équipement auxiliaire (p. ex. prolongateur pour perfuseur, filtre en ligne de 0,2 ou 0,22 microns en polyéthersulfone (PES) ou équivalent à faible liaison protéique, pousse-seringue) en préparation de l’administration.
• +18.Administrer la solution reconstituée au débit approprié.
• +19.Jeter tous les flacons, seringues, aiguilles utilisés, y compris toute partie de la solution reconstituée non utilisée.
• +Administration au moyen de poches pour perfusion intraveineuse
• +20.Après reconstitution de tous les flacons nécessaires, prélever la solution reconstituée de chaque flacon à l’aide d’une seringue de grand volume (50 ml ou plus) équipée d’une aiguille 20 G (ou plus).
• +21.Transférer la solution reconstituée de la seringue dans une poche pour perfusion IV appropriée.
• +22.Répéter les étapes 1 et 2 autant de fois que nécessaire pour transférer le volume complet du bolus et de la perfusion dans des poches en PO ou PVC pour perfusion IV.
• +23.Il est recommandé de diviser le bolus et la perfusion en deux poches distinctes pour assurer un débit d’administration correct.
• +24.Connecter l’équipement auxiliaire (p. ex. prolongateur pour perfuseur, filtre en ligne de 0,2 ou 0,22 microns en polyéthersulfone (PES) ou équivalent à faible liaison protéique, pompe IV) en préparation de l’administration.
• +25.Administrer la solution reconstituée au débit approprié.
• +Élimination
• +Tous les flacons, seringues, aiguilles utilisés, y compris toute partie de la solution reconstituée non utilisée, doivent être éliminés conformément à la réglementation en vigueur.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Packungsgrösse: 4 Durchstechflaschen (A)
• -Pulver in einer 20 ml-Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit Stopfen (aus Butyl-Gummi)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Conditionnement : quatre flacons (A)
• +Poudre en flacon de 20 ml (verre de type I) muni d’un bouchon (caoutchouc butyle)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -September 2020
• +Mise à jour de l’information
• +Septembre 2020