• +Comprimés pelliculés
• +Granulés en sachet
• +Dose du matin:
• +Silice colloïdale, croscarmellose sodique, hypromellose, succinate d'acétate d'hypromellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, mannitol, laurilsulfate de sodium, sucralose.
• +Chaque sachet de 80 mg/40 mg/60 mg contient au maximum 2,75 mg de sodium et 188,6 mg de lactose monohydraté.
• +Chaque sachet de 100 mg/50 mg/75 mg contient au maximum 3,44 mg de sodium et 235,7 mg de lactose monohydraté.
• +Dose du soir:
• +Silice colloïdale, croscarmellose sodique, succinate d'acétate d'hypromellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, mannitol, laurilsulfate de sodium, sucralose.
• +Chaque sachet de 59,5 mg contient au maximum 1,18 mg de sodium et 87,3 mg de lactose monohydraté.
• +Chaque sachet de 75 mg contient au maximum 1,49 mg de sodium et 109,8 mg de lactose monohydraté.
• -Trikafta est indiqué dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus porteurs d'au moins une mutation F508del du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) (voir «Efficacité clinique»).
• +Trikafta est indiqué dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose âgés de 2 ans et plus porteurs d'au moins une mutation F508del du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) (voir « Efficacité clinique »).
• -Adultes, adolescents et enfants âgés de 6 ans et plus
• -Tableau 1: Recommandations posologiques pour les patients âgés de 6 ans et plus
• -Âge/poids Dose du matin Dose du soir
• +Adultes, adolescents et enfants âgés de 2 ans et plus
• +Tableau 1: Recommandations posologiques pour les patients âgés de 2 ans et plus
• +Âge Poids Dose du matin Dose du soir
• +2 à < 6 ans 10 à < 14 kg Un sachet d'elexacaftor 80 mg/tezacaftor 40 mg/ivacaftor 60 mg granulés Un sachet d'ivacaftor 59,5 mg granulés
• +2 à < 6 ans ≥14 kg Un sachet d'elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg granulés Un sachet d'ivacaftor 75 mg granulés
• +
• -≥12 ans Deux comprimés d'elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg Un comprimé d'ivacaftor 150 mg
• +12 ans et plus - Deux comprimés d'elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg Un comprimé d'ivacaftor 150 mg
• +Voie orale.
• +Trikafta doit être pris avec un repas riche en graisses. Les repas ou collations riches en graisses sont ceux qui contiennent du beurre ou de l'huile ou bien des œufs, du beurre de cacahuètes, du fromage, des fruits à coque, du lait entier ou de la viande (voir «Pharmacocinétique»).
• +La consommation d'aliments ou boissons contenant du pamplemousse doit être évitée pendant le traitement par Trikafta (voir «Interactions»).
• +Comprimés pelliculés
• +
• -Trikafta doit être pris avec un repas riche en graisses. Les repas ou collations riches en graisses sont par exemple ceux qui contiennent du beurre ou de l'huile ou bien des œufs, du fromage, des fruits à coque, du lait entier ou de la viande (voir «Pharmacocinétique»).
• -La consommation d'aliments ou de boissons contenant du pamplemousse doit être évitée pendant le traitement par Trikafta (voir «Interactions»).
• +Granulés en sachet
• +Chaque sachet est à usage unique.
• +Le contenu de chaque sachet de granulés doit être mélangé avec 5 ml d'aliment semi-liquide ou de liquide adapté à l'âge de l'enfant et ingéré immédiatement en totalité. L'aliment ou le liquide servant à la préparation du mélange doit être à température ambiante ou inférieure. Après le mélange, le médicament reste stable pendant une heure et doit donc être ingéré dans ce délai. Les aliments semi-liquides ou les liquides sont par exemple les compotes de fruits, les purées de légumes, les yaourts, le compote de pommes, l'eau, le lait ou les jus de fruits. Trikafta doit être administré immédiatement après un repas ou une collation riche en graisses.
• - Légère (Child-Pugh de classe A) Modérée (Child-Pugh de classe B)* Sévère (Child-Pugh de classe C)
• -Matin Pas d'adaptation de la posologie (deux comprimés d'elexacaftor/ tezacaftor/ivacaftor/) Utilisation non recommandée* Ne doit pas être utilisé
• -Soir Pas d'adaptation de la posologie (un comprimé d'ivacaftor) Utilisation non recommandée* Ne doit pas être utilisé
• -* Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, l'utilisation de Trikafta ne doit être envisagée qu'en cas de nécessité médicale absolue et si les bénéfices escomptés prédominent sur les risques. Dans ce cas, Trikafta doit être utilisé avec précaution à une dose réduite comme suit: deux comprimés d'elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor en alternance avec un comprimé d'elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor pris le matin un jour sur deux. La dose du soir d'ivacaftor ne doit pas être prise.
• +Âge Légère (Child-Pugh de classe A) Modérée (Child-Pugh de classe B) Sévère (Child-Pugh de classe C)
• +2 à < 6 ans Pas d'adaptation de la posologie Utilisation non recommandée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, l'utilisation de Trikafta ne doit être envisagée qu'en cas de nécessité médicale absolue et si les bénéfices escomptés prédominent sur les risques. Dans ce cas, Trikafta doit être utilisé avec précaution à une dose réduite, comme suit: ·Jours 1 à 3: un sachet d'elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor granulés chaque jour ·Jour 4: pas de prise ·Jours 5 et 6: un sachet d'elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor granules chaque jour ·Jour 7: pas de prise Le schéma posologique ci-dessus doit être répété chaque semaine. La dose du soir d'ivacaftor granulés ne doit pas être prise. Ne doit pas être utilisé
• +6 ans et plus Pas d'adaptation de la posologie Utilisation non recommandée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, l'utilisation de Trikafta ne doit être envisagée qu'en cas de nécessité médicale absolue et si les bénéfices escomptés prédominent sur les risques. Dans ce cas, Trikafta doit être utilisé avec précaution à une dose réduite, comme suit: ·Jour 1: deux comprimés d'elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor le matin ·Jour 2: un comprimé d'elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor le matin Poursuivre ensuite en alternant les posologies du jour 1 et du jour 2. La dose du soir d'ivacaftor comprimés ne doit pas être prise. Ne doit pas être utilisé
• -Tableau 3: Schéma posologique en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A
• -Inhibiteurs modérés du CYP3A
• - Jour 1 Jour 2 Jour 3 Jour 4*
• -Dose du matin Deux comprimés d'elexacaftor/ tezacaftor/ivacaftor Un comprimé d'ivacaftor Deux comprimés d'elexacaftor/ tezacaftor/ivacaftor Un comprimé d'ivacaftor
• -Dose du soir^ Pas de prise
• -* Poursuivre le traitement avec deux comprimés d'elexacaftor/ tezacaftor/ivacaftor et un comprimé d'ivacaftor en alternance un jour sur deux. ^ La dose du soir d'ivacaftor ne doit pas être prise.
• -Inhibiteurs puissants du CYP3A
• - Jour 1 Jour 2 Jour 3 Jour 4#
• -Dose du matin Deux comprimés d'elexacaftor/ tezacaftor/ivacaftor Pas de prise Pas de prise Deux comprimés d'elexacaftor/ tezacaftor/ivacaftor
• -Dose du soir^ Pas de prise
• -# Poursuivre le traitement avec deux comprimés d'elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor deux fois par semaine, en respectant un intervalle d'environ 3 ou 4 jours. ^ La dose du soir d'ivacaftor ne doit pas être prise.
• +Tableau 3: Schéma posologique en cas d'administration concomitante de Trikafta avec des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A
• +Âge Inhibiteurs modérés du CYP3A Inhibiteurs puissants du CYP3A
• +2 à < 6 ans En alternance un jour sur deux: ·Un sachet d'elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor granulés le premier jour. ·Un sachet d'ivacaftor granulés le lendemain. Pas de prise de sachet d'ivacaftor granulés le soir. Un sachet d'elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor granulés deux fois par semaine, à environ 3 à 4 jours d'intervalle. Pas de prise de sachet d'ivacaftor granulés le soir.
• +6 ans et plus En alternance un jour sur deux: ·Deux comprimés d'elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor le premier jour. ·Un comprimé d'ivacaftor le lendemain. Pas de prise de comprimé d'ivacaftor le soir. Deux comprimés d'elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor deux fois par semaine, à environ 3 à 4 jours d'intervalle. Pas de prise de comprimé d'ivacaftor le soir.
• -La sécurité et l'efficacité de Trikafta n'ont pas encore été établies chez les enfants âgés de moins de 6 ans (voir «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).
• +La sécurité et l'efficacité de Trikafta n'ont pas encore été établies chez les enfants âgés de moins de 2 ans (voir «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).
• -Des augmentations des transaminases sont fréquentes chez les patients atteints de mucoviscidose et ont été observées chez certains patients avec ou sans maladie hépatique préexistante traités par Trikafta. Dans certains cas, ces augmentations, parfois sévères, étaient associées à une augmentation concomitante de la bilirubine totale. Dans les études de phase III, les augmentations des transaminases ont été plus fréquentes dans le groupe Trikafta que dans le groupe placebo. Il est donc recommandé de contrôler les taux de transaminases (ALAT et ASAT) et de bilirubine totale chez tous les patients avant l'instauration du traitement, tous les trois mois durant la première année de traitement, puis une fois par an. Une surveillance plus fréquente doit être envisagée chez les patients ayant des antécédents d'atteinte hépatique ou d'augmentations des transaminases. En cas de taux d'ALAT ou d'ASAT > 5 fois la limite supérieure de la normale [LSN] ou d'ALAT ou d'ASAT > 3 x LSN avec bilirubine > 2 x LSN, le traitement doit être interrompu et le bilan hépatique doit être étroitement surveillé jusqu'à sa normalisation. La décision d'une éventuelle reprise du traitement après la normalisation du bilan hépatique doit tenir compte des risques encourus par rapport au bénéfice attendu (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• +Des augmentations des transaminases sont fréquentes chez les patients atteints de mucoviscidose et ont été observées chez certains patients avec ou sans maladie hépatique préexistante traités par Trikafta. Dans certains cas, ces augmentations, parfois sévères, étaient associées à une augmentation concomitante de la bilirubine totale. Dans les études de phase III, les augmentations des transaminases ont été plus fréquentes dans le groupe Trikafta que dans le groupe placebo. Il est donc recommandé de contrôler les taux de transaminases (ALAT et ASAT) et de bilirubine totale chez tous les patients avant l'instauration du traitement, tous les trois mois durant la première année de traitement, puis une fois par an. Une surveillance plus fréquente doit être envisagée chez les patients ayant des antécédents d'atteinte hépatique ou d'augmentations des transaminases. En cas de taux d'ALAT ou d'ASAT > 5 fois la limite supérieure de la normale [LSN] ou d'ALAT ou d'ASAT > 3 × LSN avec bilirubine > 2 × LSN, le traitement doit être interrompu et le bilan hépatique doit être étroitement surveillé jusqu'à sa normalisation. La décision d'une éventuelle reprise du traitement après la normalisation du bilan hépatique doit tenir compte des risques encourus par rapport au bénéfice attendu (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• -Les données de sécurité issues des études cidessous menées chez les adolescents > 12 ans et les adultes concordaient avec les données de sécurité observées dans l'étude 445-102.
• +Les données de sécurité issues des études cidessous concordaient avec les données de sécurité observées dans l'étude 445-102.
• +·Étude en ouvert de 24 semaines (étude 445-111) menée chez 75 patients âgés de 2 à moins de 6 ans.
• +
• -Dans l'étude 445-102, l'incidence de l'augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) > 8, > 5 ou > 3 x LSN était respectivement de 1,5 %, 2,5 % et 7,9 % chez les patients traités par Trikafta et de 1,0 %, 1,5 % et 5,5 % chez les patients recevant le placebo. L'incidence des augmentations des transaminases était de 10,9 % chez les patients traités par Trikafta et de 4,0 % chez les patients recevant le placebo. Aucun des patients traités par Trikafta n'a arrêté le traitement en raison d'une élévation des transaminases.
• -Pendant l'étude 445-106 partie B menée chez des patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans, l'incidence de l'augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) > 8, > 5 ou >3 x LSN était respectivement de 0,0 %, 1,5 % et 10,6 %. Aucun des patients traités par Trikafta n'a présenté d'augmentation des transaminases > 3 x LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale > 2 x LSN ni n'a arrêté le traitement en raison d'une élévation des transaminases. Pour les événements indésirables liés à une augmentation des transaminases, le délai moyen (ET) avant l'apparition du premier événement était de 52,1 (62,2) jours et la durée moyenne (ET) était de 15,3 (9,0) jours (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans l'étude 445-102, l'incidence de l'augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) > 8, > 5 ou > 3 × LSN était respectivement de 1,5 %, 2,5 % et 7,9 % chez les patients traités par Trikafta et de 1,0 %, 1,5 % et 5,5 % chez les patients recevant le placebo. L'incidence des augmentations des transaminases était de 10,9 % chez les patients traités par Trikafta et de 4,0 % chez les patients recevant le placebo. Aucun des patients traités par Trikafta n'a arrêté le traitement en raison d'une élévation des transaminases.
• +Pendant l'étude 445-106 partie B menée chez des patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans, l'incidence de l'augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) > 8, > 5 ou >3 × LSN était respectivement de 0,0 %, 1,5 % et 10,6 %. Aucun des patients traités par Trikafta n'a présenté d'augmentation des transaminases > 3 × LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale > 2 × LSN ni n'a arrêté le traitement en raison d'une élévation des transaminases. Pour les événements indésirables liés à une augmentation des transaminases, le délai moyen (ET) avant l'apparition du premier événement était de 52,1 (62,2) jours et la durée moyenne (ET) était de 15,3 (9,0) jours (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Pendant l'étude 445-111 menée chez des patients âgés de 2 à moins de 6 ans, l'incidence de l'augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) > 8, > 5, et >3 × LSN était respectivement de 1,3 %, 2,7 %, et 8,0 %. Aucun des patients traités par Trikafta n'a présenté d'augmentation des transaminases > 3 × LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale > 2 × LSN ni n'a arrêté le traitement en raison d'une élévation des transaminases (voir «Mises en garde et précautions»).
• +
• -Dans l'étude 445-102, l'incidence de l'augmentation maximale du taux de créatine kinase > 5 x LSN était de 10,4 % chez les patients traités par Trikafta et de 5,0 % chez les patients recevant le placebo. Aucun des patients traités par Trikafta n'a arrêté le traitement en raison d'une augmentation de la créatine kinase.
• +Dans l'étude 445-102, l'incidence de l'augmentation maximale du taux de créatine kinase > 5 × LSN était de 10,4 % chez les patients traités par Trikafta et de 5,0 % chez les patients recevant le placebo. Aucun des patients traités par Trikafta n'a arrêté le traitement en raison d'une augmentation de la créatine kinase.
• -Une augmentation du taux d'ALAT ou d'ASAT > 3, > 5 et > 8 x LSN a été constatée respectivement chez 50 (9,9 %), 25 (4,9 %) et 9 patients(1,8 %), dont 2 patients (0,4 %) présentant une augmentation du taux d'ALAT ou d'ASAT > 3 x LSN avec une augmentation concomitante et nouvelle de la bilirubine totale > 2 x LSN, un patient ayant déjà présenté une maladie de Meulengracht.
• -Des augmentations de la CK ≥2,5-≤5, > 5-≤10 et > 10 x LSN ont été constatées chez 57 (11,3 %), 34 (6,7 %) et 30 patients (5,9 %). Une augmentation de la CK a été considérée comme un événement indésirable chez 55 patients (10,9 %). Deux patients (0,4 %) ont subi une rhabdomyolyse sans atteinte rénale ou myoglobinurie.
• +Une augmentation du taux d'ALAT ou d'ASAT > 3, > 5 et > 8 × LSN a été constatée respectivement chez 50 (9,9 %), 25 (4,9 %) et 9 patients (1,8 %), dont 2 patients (0,4 %) présentant une augmentation du taux d'ALAT ou d'ASAT > 3 × LSN avec une augmentation concomitante et nouvelle de la bilirubine totale > 2 × LSN, un patient ayant déjà présenté une maladie de Meulengracht.
• +Des augmentations de la CK ≥2,5-≤5, > 5-≤10 et > 10 × LSN ont été constatées chez 57 (11,3 %), 34 (6,7 %) et 30 patients (5,9 %). Une augmentation de la CK a été considérée comme un événement indésirable chez 55 patients (10,9 %). Deux patients (0,4 %) ont subi une rhabdomyolyse sans atteinte rénale ou myoglobinurie.
• +Dans l'étude 445-111 (ayant inclus des patients âgés de 2 à moins de 6 ans homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une mutation à fonction minimale), la variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -57,9 mmol/l (IC à 95 %: -61,3; -54,6).
• +
• -L'efficacité de Trikafta chez les patients atteints de mucoviscidose a été démontrée statistiquement dans trois études de phase III contrôlées en double aveugle (études 445-102, 445-103 et 445-104). Ces études ont inclus des patients atteints de mucoviscidose porteurs d'au moins une mutation F508del. Les deux études de phase III en ouvert et non contrôlées (étude 445-105 et étude 445-106 partie B) confirment les données d'efficacité. Trikafta a été développé en tant qu'association contenant de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor. Le bénéfice de l'elexacaftor seul et du tezacaftor seul par rapport au traitement en association n'a pas été évalué dans des études cliniques et ces principes actifs ne sont pas disponibles individuellement sous forme de médicaments.
• +L'efficacité de Trikafta chez les patients atteints de mucoviscidose a été démontrée statistiquement dans trois études de phase III contrôlées en double aveugle (études 445-102, 445-103 et 445-104). Ces études ont inclus des patients atteints de mucoviscidose porteurs d'au moins une mutation F508del. Trois études de phase III en ouvert et non contrôlées (étude 445-105, étude 445-106 partie B et étude 445-111) confirment les données d'efficacité. Trikafta a été développé en tant qu'association contenant de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor. Le bénéfice de l'elexacaftor seul et du tezacaftor seul par rapport au traitement en association n'a pas été évalué dans des études cliniques et ces principes actifs ne sont pas disponibles individuellement sous forme de médicaments.
• -Dans les études 445-102, 445-103 et 445-104, les patients ont poursuivi leurs traitements de la mucoviscidose (par exemple bronchodilatateurs, antibiotiques inhalés, dornase alfa et solution de chlorure de sodium hypertonique), mais ont arrêté tous les traitements modulateurs de la protéine CFTR antérieurs, à l'exception des médicaments expérimentaux. Les patients avaient un diagnostic confirmé de mucoviscidose avec au moins une mutation F508del.
• -Les patients qui présentaient une infection pulmonaire par des agents pathogènes associés à une dégradation plus rapide de l'état pulmonaire, incluant, mais sans s'y limiter, Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ou Mycobacterium abscessus ou une anomalie d'un paramètre hépatique lors de la sélection (ALAT, ASAT, PA ou GGT ≥3 x LSN ou bilirubine totale ≥2 x LSN) étaient exclus des études. Les patients ayant participé aux études 445-102 ou 445-103 étaient éligibles pour entrer dans l'étude d'extension en ouvert de 96 semaines (étude 445-105). Les patients ayant participé aux études 445-104 et 445-106 partie B étaient éligibles pour entrer dans des études d'extension en ouvert séparées.
• +L'étude 445-111 était une étude en ouvert de 24 semaines menée chez des patients âgés de 2 à moins de 6 ans (âge moyen à l'inclusion 4,1 ans). Des patients porteurs d'au moins une mutation F508del ou d'une mutation connue pour répondre à l'elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor étaient admissibles à l'étude. Au total, 75 patients homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une mutation à fonction minimale ont été inclus et ont reçu le traitement selon une posologie déterminée en fonction du poids. Les patients pesant de 10 kg à moins de 14 kg lors de l'inclusion recevaient l'elexacaftor 80 mg/tezacaftor 40 mg/ivacaftor 60 mg une fois par jour (qd) le matin et l'ivacaftor 59,5 mg chaque soir. Les patients pesant au moins 14 kg lors de l'inclusion recevaient l'elexacaftor 100 mg qd/tezacaftor 50 mg qd/ivacaftor 75 mg toutes les 12 heures (q12h).
• +Dans les études 445-102, 445-103, 445-104, 445-106 et 445-111, les patients ont poursuivi leurs traitements de la mucoviscidose (par exemple bronchodilatateurs, antibiotiques inhalés, dornase alfa et solution de chlorure de sodium hypertonique), mais ont arrêté tous les traitements modulateurs de la protéine CFTR antérieurs, à l'exception des médicaments expérimentaux. Les patients avaient un diagnostic confirmé de mucoviscidose avec au moins une mutation F508del.
• +Dans les études 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, et 445-111, les patients qui présentaient une infection pulmonaire par des agents pathogènes associés à une dégradation plus rapide de l'état pulmonaire, incluant, mais sans s'y limiter, Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ou Mycobacterium abscessus ou une anomalie d'un paramètre hépatique lors de la sélection (ALAT, ASAT, PA ou GGT ≥3 × LSN ou bilirubine totale ≥2 × LSN) étaient exclus des études. Les patients qui avaient un taux d'ALAT ou d'ASAT ≥2 × LSN étaient également exclus de l'étude 445-111.
• +Les patients ayant participé aux études 445-102 et 445-103 étaient admissibles pour entrer dans une étude d'extension en ouvert de 192 semaines (étude 445-105). Les patients ayant participé aux études 445-104, 445-106 et 445-111 étaient admissibles pour entrer dans des études d'extension en ouvert.
• +Étude 445-111
• +Le profil pharmacocinétique, la sécurité et l'efficacité de Trikafta chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 2 à moins de 6 ans sont étayés par des données d'études de Trikafta menées chez des patients âgés de 12 ans et plus (études 445-102, 445-103 et 445-104), avec des données supplémentaires issues d'une étude de phase III en ouvert de 24 semaines menée chez 75 patients âgés de 2 à moins de 6 ans (étude 445-111).
• +Dans l'étude 445-111, la sécurité et la tolérance (critère d'évaluation principal) ont été évaluées jusqu'à la semaine 24. Les objectifs secondaires comprenaient une évaluation de la pharmacocinétique et des critères d'efficacité incluant la variation absolue du taux de chlorure sudoral (voir «Pharmacodynamique») et de l'ICP2,5 jusqu'à la semaine 24 par rapport aux valeurs initiales. Voir le tableau 12 pour une synthèse des résultats de critères secondaires d'évaluation de l'efficacité.
• +Tableau 12: Analyses des critères secondaires d'évaluation de l'efficacité, population complète d'analyse (étude 445-111)
• +Analyse Statistique Trikafta Variation intragroupe (IC à 95 %)
• +Variation absolue du taux de chlorure sudoral jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale (mmol/l) N* Moyenne des MC (IC à 95 %) 75 -57,9 (-61,3; -54,6)
• +Variation absolue de l'ICP2,5 jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale N Moyenne des MC (IC à 95 %) 63‡ -0,83 (-1,01; -0,66)
• +Nombre d'exacerbations pulmonaires jusqu'à la semaine 24** N Nombre d'événements (taux annuel d'événements estimé) 75 12 (0;32) ††
• +IC: intervalle de confiance; ICP: index de clairance pulmonaire. * N est le nombre de patients dans la population complète d'analyse correspondante. ‡ ICP évalué uniquement chez les patients âgés de 3 ans et plus lors de la sélection. ** Des définitions spécifiques à l'âge d'une exacerbation pulmonaire sont utilisées pour les patients âgés de 2 à 5 ans et de 6 ans et plus. †† Nombre d'événements et taux annuel d'événements estimé déterminé sur la base de 48 semaines par an.
• +
• -Les paramètres pharmacocinétiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor sont similaires chez les adultes volontaires sains et les patients atteints de mucoviscidose. Les paramètres pharmacocinétiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus sont présentés dans le tableau 12.
• -Tableau 12: Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta
• +Les paramètres pharmacocinétiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor sont similaires chez les adultes volontaires sains et les patients atteints de mucoviscidose. Les paramètres pharmacocinétiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus sont présentés dans le tableau 13.
• +Tableau 13: Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta
• -Voir le tableau 12, «Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta».
• +Voir le tableau 13, «Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta».
• -Voir le tableau 12, «Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta».
• +Voir le tableau 13, «Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta».
• -Voir le tableau 12, «Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta».
• +Voir le tableau 13, «Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta».
• -Voir le tableau 12, «Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta».
• +Voir le tableau 13, «Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta».
• -Enfants et adolescents âgés de 6 à moins de 18 ans
• -Les expositions systémiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor et celles des métabolites M1-tezacaftor et M23-elexacaftor, déterminées à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population dans les études de phase III, sont présentées par tranche d'âge et par dose administrée dans le tableau 13. Les expositions systémiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor chez les patients âgés de 6 à moins de 18 ans se situent dans la fourchette observée chez les patients âgés de 18 ans et plus.
• -Tableau 13. Exposition moyenne (ET) de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor, par tranche d'âge
• -Tranche d'âge/poids Dose Elexacaftor ASC0-24h,ss ( µg∙h/ml) M23-Elexacaftor ASC0-24h,ss (μg∙h/ml) Tezacaftor ASC0-24h,ss (µg∙h/ml) M1-Tezacaftor ASC0-24h,ss (μg∙h/ml) Ivacaftor ASC0-12h,ss (µg∙h/ml)
• -Patients âgés de 6 à < 12 ans, < 30 kg (N = 36) Elexacaftor 100 mg une fois par jour/ tezacaftor 50 mg une fois par jour/ ivacaftor 75 mg toutes les 12 heures 116 (39,4) 45,4 (25,2) 67,0 (22,3) 153 (36,5) 9,78 (4,50)
• -Patients âgés de 6 à < 12 ans, ≥30 kg (N = 30) Elexacaftor 200 mg une fois par jour/ tezacaftor 100 mg une fois par jour/ ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures 195 (59,4) 104 (52) 103 (23,7) 220 (37,5) 17,5 (4,97)
• +Enfants et adolescents âgés de 2 à moins de 18 ans
• +Les expositions systémiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor et celles des métabolites M1-tezacaftor et M23-elexacaftor, déterminées à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population dans les études de phase III, sont présentées par tranche d'âge et par dose administrée dans le tableau 14. Les expositions systémiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor chez les patients âgés de 6 à moins de 18 ans se situent dans la fourchette observée chez les patients âgés de 18 ans et plus.
• +Tableau 14. ASC0-24h,ss moyenne (ET) de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor par tranche d'âge
• +Tranche d'âge/ poids Dose Elexacaftor ASC0-24h,ss ( µg∙h/ml) M23elexacaftor ASC0-24h,ss (μg∙h/ml) Tezacaftor ASC0-24h,ss (µg∙h/ml) M1tezacaftor ASC0-24h,ss (μg∙h/ml) Ivacaftor ASC0-12h,ss (µg∙h/ml)
• +Patients âgés de 2 à < 6 ans, < 14 kg (N = 16) Elexacaftor 80 mg une fois par jour/ tezacaftor 40 mg une fois par jour/ivacaftor 60 mg le matin et ivacaftor 59,5 mg le soir 128 (24,8) 56,5 (29,4) 87,3 (17,3) 194 (24,8) 11,9 (3,86)
• +Patients âgés de 2 à < 6 ans, ≥14 kg (N = 59) Elexacaftor 100 mg une fois par jour/ tezacaftor 50 mg une fois par jour/ivacaftor 75 mg toutes les 12h 138 (47,0) 59,0 (32,7) 90.2 (27,9) 197 (43,2) 13,0 (6,11)
• +Patients âgés de 6 à < 12 ans < 30 kg (N = 36) Elexacaftor 100 mg une fois par jour/ tezacaftor 50 mg une fois par jour/ ivacaftor 75 mg toutes les 12 heures 116 (39,4) 45,4 (25,2) 67,0 (22,3) 153 (36,5) 9,78 (4,50)
• +Patients âgés de 6 à < 12 ans ≥30 kg (N = 30) Elexacaftor 200 mg une fois par jour/ tezacaftor 100 mg une fois par jour/ ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures 195 (59,4) 104 (52) 103 (23,7) 220 (37,5) 17,5 (4,97)
• -ET: écarttype; ASCss : aire sous la courbe de la concentration par rapport au temps à l'état d'équilibre.
• +ET: écarttype; ASCss: aire sous la courbe de la concentration par rapport au temps à l'état d'équilibre.
• +Toxicité chez les animaux juvéniles
• +Les études effectuées chez des rats exposés pendant les jours 7 à 35 de la période postnatale ont montré une morbi-mortalité, même à doses faibles. Les effets étaient liés à la dose et généralement plus sévères lorsque l'administration de tezacaftor commençait en début de période postnatale. L'exposition chez le rat du jour 21 au jour 49 de la période postnatale n'a pas entraîné d'effet toxique à la dose la plus élevée, qui représentait environ deux fois l'exposition attendue chez l'homme. Le tezacaftor et son métabolite, M1-TEZ, sont des substrats de la glycoprotéine P. Chez les jeunes rats, l'activité plus faible de la glycoprotéine P dans le cerveau a résulté en des concentrations cérébrales plus élevées du tezacaftor et du M1-TEZ. Ces observations ne sont probablement pas pertinentes pour la population pédiatrique âgée de 2 ans et plus relevant de l'indication, chez laquelle les niveaux d'activité de la glycoprotéine P sont équivalents à ceux observés chez les adultes.
• +
• -Des cataractes ont été observées chez les jeunes rats ayant reçu du jour 7 au jour 35 de la période postnatale des doses d'ivacaftor ≥10 mg/kg/jour (0,2 fois la DMRH d'après l'exposition systémique de l'ivacaftor et de ses métabolites). Ces anomalies n'ont pas été constatées chez les fœtus de rates traitées du 7e au 17e jour de la gestation, ni chez les petits plus ou moins exposés à l'ivacaftor par l'intermédiaire du lait ingéré jusqu'au jour 20 de la période postnatale, ni chez des rats âgés de 7 semaines, ni chez des chiens âgés de 3,5 à 5 mois recevant l'ivacaftor. La signification éventuelle de ces observations pour l'homme n'est pas connue (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Des cataractes ont été observées chez les jeunes rats ayant reçu du jour 7 au jour 35 de la période postnatale des doses d'ivacaftor ≥10 mg/kg/jour (0,2 fois la DMRH d'après l'exposition systémique de l'ivacaftor et de ses métabolites). Ces anomalies n'ont pas été constatées chez les fœtus de rates traitées du 7e au 17e jour de la gestation, ni chez les petits plus ou moins exposés à l'ivacaftor par l'intermédiaire du lait ingéré jusqu'au jour 20 de la période postnatale, ni chez des rats âgés de 7 semaines, ni chez des chiens âgés de 3,5 à 5 mois recevant l'ivacaftor. La signification éventuelle de ces observations pour l'homme n'est pas connue (voir «Mises en garde et précautions»).
• -67773 (Swissmedic)
• +67773, 69212 (Swissmedic)
• -·Comprimé d'elexacaftor 50 mg/tezacaftor 25 mg/ivacaftor 37,5 mg et comprimé d'ivacaftor 75 mg
• +Comprimé d'elexacaftor 50 mg/tezacaftor 25 mg/ivacaftor 37,5 mg et comprimé d'ivacaftor 75 mg
• -·Comprimé d'elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg et comprimé d'ivacaftor 150 mg
• +Comprimé d'elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg et comprimé d'ivacaftor 150 mg
• +Granulés en sachet
• +·Granulés en sachet d'elexacaftor 80 mg/tezacaftor 40 mg/ivacaftor 60 mg et granulés en sachet d'ivacaftor 59,5 mg
• +·Boîte de 56 sachets (4 pochettes hebdomadaires contenant chacune 7 sachets de granulés d'elexacaftor 80 mg/tezacaftor 40 mg/ivacaftor 60 mg et 7 sachets de granulés d'ivacaftor 59,5 mg) [A]
• +·Granulés en sachet d'elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg et granulés en sachet d'ivacaftor 75 mg
• +·Boîte de 56 sachets (4 pochettes hebdomadaires contenant chacune 7 sachets de granulés d'elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg et 7 sachets de granulés d'ivacaftor 75 mg) [A]
• +
• -Avril 2024
• +Juin 2024