• -Hypromellose, succinate d'acétate d'hypromellose, laurilsulfate de sodium, croscarmellose sodique, cellulose microcristalline, stérarate de magnésium.
• +Hypromellose, succinate d'acétate d'hypromellose, laurilsulfate de sodium, croscarmellose sodique, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium.
• -Silice colloïdale, croscarmellose sodique, succinate d'acétate d'hypromellose, lactose monohydraté, stérarate de magnésium, cellulose microcristalline, laurilsulfate de sodium.
• +Silice colloïdale, croscarmellose sodique, succinate d'acétate d'hypromellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, laurilsulfate de sodium.
• -Hydroxyde d'ammonium, oxyde de fer noir, propylèneglycol, gommes laques.
• +Hydroxyde d'ammonium, oxyde de fer noir, propylène glycol, gommes laques.
• -Âge Dose du matin Dose du soir
• -6 à < 12 ans, pesant < 30 kg Deux comprimés d'elexacaftor 50 mg/tezacaftor 25 mg/ivacaftor 37,5 mg Un comprimé d'ivacaftor 75 mg
• -6 à < 12 ans, pesant ≥30 kg Deux comprimés d'elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg Un comprimé d'ivacaftor 150 mg
• +Âge/poids Dose du matin Dose du soir
• +6 à < 12 ans < 30 kg Deux comprimés d'elexacaftor 50 mg/tezacaftor 25 mg/ivacaftor 37,5 mg Un comprimé d'ivacaftor 75 mg
• +6 à < 12 ans ≥30 kg Deux comprimés d'elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg Un comprimé d'ivacaftor 150 mg
• -Effects sur les analyses de la fonction hépatique
• +Effets sur les analyses de la fonction hépatique
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose journalière, c'est à dire qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose journalière, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».
• - ASC Cmax
• +ASC Cmax
• - ↑ Ivacaftor 15,6 (13,4; 18,1) 8,60 (7,41; 9,98)
• +↑ Ivacaftor 15,6 (13,4; 18,1) 8,60 (7,41; 9,98)
• - ↑ Tezacaftor 4,51 (3,85; 5,29) 1,48 (1,33; 1,65)
• +↑ Tezacaftor 4,51 (3,85; 5,29) 1,48 (1,33; 1,65)
• - ↑ Ivacaftor* 1,17 (1,06; 1,30) 1,18 (1,06; 1,31)
• +↑ Ivacaftor* 1,17 (1,06; 1,30) 1,18 (1,06; 1,31)
• -L'elexacaftor et M23-ELX inhibent la captation par OATP1B1 et OATP1B3 in vitro. L'association tezacaftor/ivacaftor a augmenté d'1,2 fois l'ASC de la pitavastatine, un substrat d'OATP1B1. L'administration concomitante de Trikafta peut augmenter les expositions systémiques des médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs tels que les statines, le glibenclamide, le natéglinide et le répaglinide. La prudence et une surveillance adaptée sont préconisées en cas d'administration concomitante avec des substrats d'OATP1B1 et d'OATP1B3. La bilirubine est un substrat d'OATP1B1 et d'OATP1B3. Dans l'étude 445-102, de légères augmentations du taux moyen de bilirubine totale ont été observées (variation allant jusqu'à 4,0 µmol/l par rapport à la valeur initiale). Cette observation concorde avec l'inhibition in vitro des transporteurs de la bilirubine OATP1B1 et OATP1B3 par l'elexacaftor et M23-ELX.
• +L'elexacaftor et M23-ELX inhibent la captation par OATP1B1 et OATP1B3 in vitro. L'association tezacaftor/ivacaftor a augmenté de 1,2 fois l'ASC de la pitavastatine, un substrat d'OATP1B1. L'administration concomitante de Trikafta peut augmenter les expositions systémiques des médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs tels que les statines, le glibenclamide, le natéglinide et le répaglinide. La prudence et une surveillance adaptée sont préconisées en cas d'administration concomitante avec des substrats d'OATP1B1 et d'OATP1B3. La bilirubine est un substrat d'OATP1B1 et d'OATP1B3. Dans l'étude 445-102, de légères augmentations du taux moyen de bilirubine totale ont été observées (variation allant jusqu'à 4,0 µmol/l par rapport à la valeur initiale). Cette observation concorde avec l'inhibition in vitro des transporteurs de la bilirubine OATP1B1 et OATP1B3 par l'elexacaftor et M23-ELX.
• - ASC Cmax
• +ASC Cmax
• - ↑ Lévonorgestrel* 1,23 (1,10; 1,37) 1,10 (0,985; 1,23)
• +↑ Lévonorgestrel* 1,23 (1,10; 1,37) 1,10 (0,985; 1,23)
• -On ne sait pas si l'elexacaftor, le tezacaftor, l'ivacaftor ou leurs métabolites sont excrétés dans le lait maternel chez l'humain. Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor dans le lait de rates allaitantes. Un risque pour les nouveau nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Trikafta en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• +On ne sait pas si l'elexacaftor, le tezacaftor, l'ivacaftor ou leurs métabolites sont excrétés dans le lait maternel chez l'humain. Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor dans le lait de rates allaitantes. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Trikafta en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• -Le tableau 6 présente les effets indésirables observés sous elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor en association avec l'ivacaftor, sous tezacaftor/ivacaftor en association avec l'ivacaftor et sous ivacaftor en monothérapie. Les effets indésirables rapportés avec Trikafta sont présentés selon la classification de fréquence MedDRA: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1 /10), occasionnels (≥1/1 000 à < 1/100), rares (≥1/10'000 à < 1/1000), très rares (< 1/10'000).
• +Le tableau 6 présente les effets indésirables observés sous elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor en association avec l'ivacaftor, sous tezacaftor/ivacaftor en association avec l'ivacaftor et sous ivacaftor en monothérapie. Les effets indésirables rapportés avec Trikafta sont présentés selon la classification de fréquence MedDRA: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1 /10), occasionnels (≥1/1 000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000).
• - Rhinite*, grippe* Fréquents
• +Rhinite*, grippe* Fréquents
• - Oreilles bouchées Occasionnels
• +Oreilles bouchées Occasionnels
• - Rhinorrhée*, sinus obstrués, rougeur du pharynx, respiration anormale* Fréquents
• - Sibilance* Occasionnels
• +Rhinorrhée*, sinus obstrués, rougeur du pharynx, respiration anormale* Fréquents
• +Sibilance* Occasionnels
• - Nausées, douleurs abdominales supérieures*, flatulences* Fréquents
• +Nausées, douleurs abdominales supérieures*, flatulences* Fréquents
• - Augmentation du taux d'alanine aminotransférase*, augmentation du taux d'aspartate aminotransférase* Fréquents
• -Affections de la peau et du tissu sous cutané Rash* Très fréquents
• - Acné*, prurit* Fréquents
• +Augmentation du taux d'alanine aminotransférase*, augmentation du taux d'aspartate aminotransférase* Fréquents
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Rash* Très fréquents
• +Acné*, prurit* Fréquents
• - Inflammation du sein, gynécomastie, affection du mamelon douleur au niveau du mamelon Occasionnels
• +Inflammation du sein, gynécomastie, affection du mamelon douleur au niveau du mamelon Occasionnels
• - Augmentation de la créatine phosphokinase dans le sang* Fréquents
• - Hypertension* Occasionnels
• +Augmentation de la créatine phosphokinase dans le sang* Fréquents
• +Hypertension* Occasionnels
• -·Étude de sécurité et d'efficacité en ouvert de 96 semaines (étude 445-105) menée chez des patients qui avaient participé aux études 445-102 ou 445-103, avec une analyse intermédiaire portant sur 509 patients, dont 58 patients ayant reçu un traitement cumulé par Trikafta pendant ≥48 semaines.
• +·Étude de sécurité et d'efficacité en ouvert de 192 semaines (étude 445-105) encore en cours menée chez des patients qui avaient participé aux études 445-102 ou 445-103, avec une analyse intermédiaire portant sur 506 patients à la semaine 96.
• -Pendant l'étude 445-106 partie B menée chez des patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans, l'incidence de l'augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) > 8, > 5 ou >3 x LSN était respectivement de 0 %, 1,5 % et 10,6 %. Aucun des patients traités par Trikafta n'a présenté d'augmentation des transaminases > 3 x LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale > 2 x LSN ni n'a arrêté le traitement en raison d'une élévation des transaminases. Pour les événements indésirables liés à une augmentation des transaminases, le délai moyen (ET) avant l'apparition du premier événement était de 52,1 (62,2) jours et la durée moyenne (ET) était de 15,3 (9,0) jours (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Pendant l'étude 445-106 partie B menée chez des patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans, l'incidence de l'augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) > 8, > 5 ou >3 x LSN était respectivement de 0,0 %, 1,5 % et 10,6 %. Aucun des patients traités par Trikafta n'a présenté d'augmentation des transaminases > 3 x LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale > 2 x LSN ni n'a arrêté le traitement en raison d'une élévation des transaminases. Pour les événements indésirables liés à une augmentation des transaminases, le délai moyen (ET) avant l'apparition du premier événement était de 52,1 (62,2) jours et la durée moyenne (ET) était de 15,3 (9,0) jours (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Étude d'extension sur 192 semaines VX17-445-105, analyse intermédiaire après 96 semaines
• +Dans l'étude VX17-445-105 ouverte, non contrôlée et à long terme, 399 patients (78,9 %) porteurs d'une mutation F508del et d'une mutation à fonction minimale et 107 patients (21,1 %) porteurs d'une mutation F508del homozygote ont été suivis pendant 96 semaines. Jusqu'à la semaine 96, 464 patients (91,7 %) sont restés dans l'étude, 42 patients (8,3 %) ont interrompu le traitement prématurément pour différentes raisons. Parmi eux, 11 patients (2,2 %) ont interrompu le traitement en raison d'événements indésirables, y compris 4 patients (0,8 %) en raison d'une augmentation du taux d'ALAT, d'ASAT et/ou de GGT et un (0,2 %) patient en raison d'une encéphalopathie hépatique.
• +Une augmentation du taux d'ALAT ou d'ASAT > 3, > 5 et > 8 x LSN a été constatée respectivement chez 50 (9,9 %), 25 (4,9 %) et 9 patients(1,8 %), dont 2 patients (0,4 %) présentant une augmentation du taux d'ALAT ou d'ASAT > 3 x LSN avec une augmentation concomitante et nouvelle de la bilirubine totale > 2 x LSN, un patient ayant déjà présenté une maladie de Meulengracht.
• +Des augmentations de la CK ≥2,5-≤5, > 5-≤10 et > 10 x LSN ont été constatées chez 57 (11,3 %), 34 (6,7 %) et 30 patients (5,9 %). Une augmentation de la CK a été considérée comme un événement indésirable chez 55 patients (10,9 %). Deux patients (0,4 %) ont subi une rhabdomyolyse sans atteinte rénale ou myoglobinurie.
• +Des éruptions cutanées sont survenues chez 74 patients (14,6 %). Un patient (0,2 %) a interrompu le traitement en raison d'une éruption cutanée.
• +La pression artérielle systolique moyenne a augmenté entre 2,7 et 4,9 mmHg, la pression artérielle diastolique moyenne a augmenté entre 1,5 et 3,5 mmHg. Dans 12 cas (2,4 %), l'événement indésirable était une pression artérielle élevée.
• +Il y a eu un cas de cataracte non grave qui n'a pas entraîné de modification de la posologie.
• +
• -ES: erreur standard
• -ELX/TEZ/IVA: elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor.
• +ES: erreur standard; ELX/TEZ/IVA: elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor.
• -ES: erreur standard
• -TEZ/IVA: tezacaftor/ivacaftor
• -ELX/TEZ/IVA: elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor
• +ES: erreur standard; TEZ/IVA: tezacaftor/ivacaftor; ELX/TEZ/IVA: elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor
• -Une étude d'extension en ouvert de 96 semaines visant à évaluer la sécurité et l'efficacité du traitement à long terme par Trikafta est en cours chez les patients qui avaient participé à l'étude 445-102 ou 445-103. Chez les patients homozygotes pour la mutation F508del qui avaient participé à l'étude 445-103 (N = 107), une analyse d'efficacité intermédiaire a été effectuée après réalisation de la visite de la semaine 24 de l'étude 445-105.
• -Les patients qui avaient reçu Trikafta dans l'étude 445-103 et poursuivi le traitement dans l'étude 445-105 ont continué à présenter des valeurs similaires à celles observées pendant la phase contrôlée de l'étude en termes de VEMS, de score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R et de taux de chlorure sudoral pendant 28 semaines de traitement cumulé (c'estàdire jusqu'à la semaine 24 dans l'étude 445-105). Les résultats en termes de taux annualisé d'événements d'exacerbation pulmonaire pendant 28 semaines de traitement cumulé (c'estàdire jusqu'à la semaine 24 dans l'étude 445-105) et d'IMC et de Zscore d'IMC à la semaine 28 de traitement cumulé (semaine 24 dans l'étude 445-105) concordaient avec ceux observés chez les patients porteurs des génotypes étudiés dans l'étude 445-102.
• -
• +Une étude d'extension en ouvert de 192 semaines visant à évaluer la sécurité et l'efficacité du traitement à long terme par Trikafta est en cours chez les patients qui avaient participé à l'étude 445-102 (N = 399) ou 445-103 (N = 107). Dans cette étude d'extension en ouvert, tous les patients ont reçu Trikafta pendant toute la durée de l'étude. Une analyse intermédiaire de l'efficacité a été réalisée après 96 semaines dans l'étude 445-105. Dans l'étude 445-105, les patients des bras témoins des études principales ont présenté des améliorations des critères d'efficacité qui correspondaient à celles des patients ayant reçu Trikafta dans les études principales. Les patients du bras témoin et les patients ayant reçu le Trikafta dans les études principales ont présenté une amélioration durable du VEMS (voir figure 3 et figure 4) et d'autres critères d'efficacité (voir tableau 9) au cours des 96 premières semaines de l'étude d'extension en ouvert. Les résultats en termes d'IMC et de Zscore d'IMC à la semaine 96 de traitement cumulé (semaine 96 dans l'étude 445-105) concordaient avec ceux observés chez les patients porteurs des génotypes étudiés dans l'étude 445-102.
• +Figure 3: Variation absolue du VEMS par rapport à la valeur initiale à chaque visite d'étude de l'étude 445-102 et de l'étude 445-105 chez les patients repris de l'étude 445-102*.
• +(image)
• +VEMS = volume expiratoire maximum par seconde (VEMS) exprimé en pourcentage de la valeur théorique; moyenne des MC = moyenne calculée par la méthode des moindres carrés; ES = erreur standard; OL = en ouvert.
• +* Le créneau de la semaine 96 de l'étude d'extension incluait les données lors de la visite de la semaine 96 ainsi que les données des visites planifiées ou non, réalisées après la semaine 96 chez les patients dont les données étaient manquantes à la semaine 96.
• +Figure 4: Variation absolue du VEMS par rapport à la valeur initiale à chaque visite d'étude de l'étude 445-103 et de l'étude 445-105 chez les patients repris de l'étude 445-103.*
• +(image)
• +VEMS = volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique; moyenne des MC = moyenne calculée par la méthode des moindres carrés; ES = erreur standard; OL = en ouvert.
• +* Le créneau de la semaine 96 de l'étude d'extension incluait les données lors de la visite de la semaine 96 ainsi que les données des visites planifiées ou non, réalisées après la semaine 96 chez les patients dont les données étaient manquantes à la semaine 96.
• +Tableau 9: Étude 445-105 Analyse non contrôlée des critères d'efficacité secondaires à la semaine 96 de l'étude d'extension (patients porteurs du génotype F/MF ou F/F)
• +Analyse Statistique À la semaine 96 de l'étude d'extension 445-105*
• +PBO dans 445-102 N = 203 ELX/TEZ/IVA dans l'étude 445-102 N = 196 TEZ/IVA dans l'étude 445-103 N = 52 ELX/TEZ/IVA dans l'étude 445-103 N = 55
• +Variation absolue du VEMS par rapport à la valeur initiale† (%) n 161 169 45 45
• +Moyenne des MC 15,2 14,3 12,4 11,5
• +IC à 95 % (13,6; 16,7) (12,7; 15,8) (9,6; 15,1) (8,8; 14,2)
• +Variation absolue du taux de chlorure sudoral par rapport à la valeur initiale† (mmol/) n 157 166 42 45
• +Moyenne des MC -48,6 -45,8 -48,3 -49,7
• +IC à 95 % (-51,3; -45,8) (-48,5; -43,0) (-53,7; -42,8) (-55,0; -44,4)
• +Nombre de PEx pendant la période d'évaluation de l'efficacité cumulée de la triple association‡ Nombre d'événements 253 53
• + Taux annuel d'événements estimé (IC à 95 %) 0,21 (0,17; 0,26) 0,21 (0,14; 0,30)
• +VEMS: volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique; SwCl = taux de chlorure sudoral; PEx = exacerbation pulmonaire; moyenne LS = moyenne calculée selon la méthode des moindres carrés; IC = intervalle de confiance; PBO = placebo.* Le créneau de la semaine 96 de l'étude d'extension incluait les données lors de la visite de la semaine 96 ainsi que les données des visites planifiées ou non, réalisées après la semaine 96 chez les patients dont les données étaient manquantes à la semaine 96.† Valeur initiale = valeur initiale de l'étude principale.‡ Pour les patients randomisés dans le groupe ELX/TEZ/IVA, la période d'évaluation de l'efficacité cumulée de la triple association inclut les données des études principales jusqu'à la semaine 96 de traitement dans l'étude 445-105. Pour les patients randomisés dans le groupe placebo ou TEZ/IVA, la période d'évaluation de l'efficacité cumulée de la triple association inclut uniquement les données jusqu'à la semaine 96 de traitement dans l'étude 445-105.
• +
• +
• -Après une période de pré-inclusion de 4 semaines sous ivacaftor ou tezacaftor/ivacaftor, pour le critère d'évaluation principal, la variation absolue moyenne intragroupe du VEMS jusqu'à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale, les résultats ont montré une amélioration statistiquement significative de 3,7 % dans le groupe Trikafta (IC à 95 %: 2,8; 4,6; P < 0,0001) (voir le tableau 9). L'amélioration moyenne du VEMS a été observée lors de la première évaluation le jour 15. Des améliorations globales du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l'âge, le sexe, le VEMS à l'inclusion, la région géographique ou le groupe de génotype (F/Gating ou F/RF).
• -Voir le tableau 9 pour une synthèse des résultats sur le critère d'évaluation principal et les critères secondaires dans la population totale de l'étude.
• -Tableau 9: Analyses du critère d'efficacité principal et des principaux critères secondaires, population complète d'analyse (étude 445-104)
• +Après une période de pré-inclusion de 4 semaines sous ivacaftor ou tezacaftor/ivacaftor, pour le critère d'évaluation principal, la variation absolue moyenne intragroupe du VEMS jusqu'à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale, les résultats ont montré une amélioration statistiquement significative de 3,7 % dans le groupe Trikafta (IC à 95 %: 2,8; 4,6; P < 0,0001) (voir le tableau 10). L'amélioration moyenne du VEMS a été observée lors de la première évaluation le jour 15. Des améliorations globales du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l'âge, le sexe, le VEMS à l'inclusion, la région géographique ou le groupe de génotype (F/Gating ou F/RF).
• +Voir le tableau 10 pour une synthèse des résultats sur le critère d'évaluation principal et les critères secondaires dans la population totale de l'étude.
• +Tableau 10: Analyses du critère d'efficacité principal et des principaux critères secondaires, population complète d'analyse (étude 445-104)
• - Valeur de P S/O P < 0,0001
• +Valeur de P S/O P < 0,0001
• - Valeur de P S/O P < 0,0001
• +Valeur de P S/O P < 0,0001
• - Valeur de P S/O P < 0,0001
• +Valeur de P S/O P < 0,0001
• - Valeur de P S/O P < 0,0001
• +Valeur de P S/O P < 0,0001
• -Dans l'étude 445-106 partie B, le critère d'évaluation principal était la sécurité et la tolérance sur 24 semaines. Les critères d'évaluation secondaires étaient l'évaluation de l'efficacité et de la pharmacocinétique, y compris la variation absolue du VEMS (1er critère d'évaluation secondaire) et du taux de chlorure sudoral (2e critère d'évaluation secondaire, voir «Pharmacodynamique») par rapport à l'inclusion à la semaine 24 et le nombre d'exacerbations pulmonaires de l'inclusion à la semaine 24 comprise. En raison de la réalisation de l'étude 445-106 partie B pendant la pandémie de COVID 19, toutes les mesures n'ont pas pu être effectuées comme prévu initialement. Les mesures des critères d'évaluation secondaires ont été affectées à divers degrés par des mesures non effectuées. Le tableau 10 présente les principaux résultats d'efficacité secondaires dans l'analyse globale sur 24 semaines.
• +Dans l'étude 445-106 partie B, le critère d'évaluation principal était la sécurité et la tolérance sur 24 semaines. Les critères d'évaluation secondaires étaient l'évaluation de l'efficacité et de la pharmacocinétique, y compris la variation absolue du VEMS (1er critère d'évaluation secondaire) et du taux de chlorure sudoral (2e critère d'évaluation secondaire, voir «Pharmacodynamique») par rapport à l'inclusion à la semaine 24 et le nombre d'exacerbations pulmonaires de l'inclusion à la semaine 24 comprise. En raison de la réalisation de l'étude 445-106 partie B pendant la pandémie de COVID 19, toutes les mesures n'ont pas pu être effectuées comme prévu initialement. Les mesures des critères d'évaluation secondaires ont été affectées à divers degrés par des mesures non effectuées. Le tableau 11 présente les principaux résultats d'efficacité secondaires dans l'analyse globale sur 24 semaines.
• -Tableau 10: Analyses des critères secondaires d'évaluation de l'efficacité, population complète d'analyse sur 24 semaines (étude 445-106, partie B)
• +Tableau 11: Analyses des critères secondaires d'évaluation de l'efficacité, population complète d'analyse sur 24 semaines (étude 445-106, partie B)
• -Les paramètres pharmacocinétiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor sont similaires chez les adultes volontaires sains et les patients atteints de mucoviscidose. Les paramètres pharmacocinétiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus sont présentés dans le tableau 11.
• -Tableau 11: Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta
• +Les paramètres pharmacocinétiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor sont similaires chez les adultes volontaires sains et les patients atteints de mucoviscidose. Les paramètres pharmacocinétiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus sont présentés dans le tableau 12.
• +Tableau 12: Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta
• -Voir le tableau 11, «Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta».
• +Voir le tableau 12, «Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta».
• -Voir le tableau 11, «Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta».
• +Voir le tableau 12, «Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta».
• -Voir le tableau 11, «Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta».
• +Voir le tableau 12, «Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta».
• -Voir le tableau 11, «Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta».
• +Voir le tableau 12, «Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta».
• -Les expositions systémiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor et celles des métabolites M1-tezacaftor et M23-elexacaftor, déterminées à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population dans les études de phase III, sont présentées par tranche d'âge et par dose administrée dans le tableau 12. Les expositions systémiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor chez les patients âgés de 6 à moins de 18 ans se situent dans la fourchette observée chez les patients âgés de 18 ans et plus.
• -Tableau 12. Exposition moyenne (ET) de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor, par tranche d'âge
• -Tranche d'âge Dose Elexacaftor ASC0-24h,ss ( µg∙h/ml) M23-Elexacaftor ASC0-24h,ss (μg∙h/ml) Tezacaftor ASC0-24h,ss (µg∙h/ml) M1-Tezacaftor ASC0-24h,ss (μg∙h/ml) Ivacaftor ASC0-12h,ss (µg∙h/ml)
• -Patients âgés de 6 à < 12 ans, pesant < 30 kg (N = 36) Elexacaftor 100 mg une fois par jour/ tezacaftor 50 mg une fois par jour/ ivacaftor 75 mg toutes les 12 heures 116 (39,4) 45,4 (25,2) 67,0 (22,3) 153 (36,5) 9,78 (4,50)
• -Patients âgés de 6 à < 12 ans, pesant ≥30 kg (N = 30) Elexacaftor 200 mg une fois par jour/ tezacaftor 100 mg une fois par jour/ ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures 195 (59,4) 104 (52) 103 (23,7) 220 (37,5) 17,5 (4,97)
• -Adolescents (12 à < 18 ans) (N = 72) Elexacaftor 200 mg une fois par jour/ tezacaftor 100 mg une fois par jour/ ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures 147 (36,8) 58,5 (25,6) 88,8 (21,8) 148 (333) 10,6 (3,35)
• -Adultes (≥18 ans) (N = 179) Elexacaftor 200 mg une fois par jour/ tezacaftor 100 mg une fois par jour/ ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures 168 (49,9) 64,6 (28,9) 89,5 (23,7) 128 (33,7) 12,1 (4,17)
• +Les expositions systémiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor et celles des métabolites M1-tezacaftor et M23-elexacaftor, déterminées à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population dans les études de phase III, sont présentées par tranche d'âge et par dose administrée dans le tableau 13. Les expositions systémiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor chez les patients âgés de 6 à moins de 18 ans se situent dans la fourchette observée chez les patients âgés de 18 ans et plus.
• +Tableau 13. Exposition moyenne (ET) de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor, par tranche d'âge
• +Tranche d'âge/poids Dose Elexacaftor ASC0-24h,ss ( µg∙h/ml) M23-Elexacaftor ASC0-24h,ss (μg∙h/ml) Tezacaftor ASC0-24h,ss (µg∙h/ml) M1-Tezacaftor ASC0-24h,ss (μg∙h/ml) Ivacaftor ASC0-12h,ss (µg∙h/ml)
• +Patients âgés de 6 à < 12 ans, < 30 kg (N = 36) Elexacaftor 100 mg une fois par jour/ tezacaftor 50 mg une fois par jour/ ivacaftor 75 mg toutes les 12 heures 116 (39,4) 45,4 (25,2) 67,0 (22,3) 153 (36,5) 9,78 (4,50)
• +Patients âgés de 6 à < 12 ans, ≥30 kg (N = 30) Elexacaftor 200 mg une fois par jour/ tezacaftor 100 mg une fois par jour/ ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures 195 (59,4) 104 (52) 103 (23,7) 220 (37,5) 17,5 (4,97)
• +Adolescents âgés de 12 à < 18 ans (N = 72) Elexacaftor 200 mg une fois par jour/ tezacaftor 100 mg une fois par jour/ ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures 147 (36,8) 58,5 (25,6) 88,8 (21,8) 148 (333) 10,6 (3,35)
• +Adultes âgés de ≥18 ans (N = 179) Elexacaftor 200 mg une fois par jour/ tezacaftor 100 mg une fois par jour/ ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures 168 (49,9) 64,6 (28,9) 89,5 (23,7) 128 (33,7) 12,1 (4,17)
• -Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité et le potentiel cancérogène n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité, et le potentiel cancérogène n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• -Dans l'étude de toxicité de 6 mois chez le rat, les principaux organes cibles étaient l'estomac glandulaire (érosion), les testicules et l'épididyme (dégénérescence/atrophie des tubes séminifères, oligospermie/aspermie) et la moelle osseuse (diminution de la cellularité du tissu hématopoïétique). Ces effets ont été observés principalement aux doses non tolérées ≥40 mg/kg/jour chez les mâles et ≥30 mg/kg/jour chez les femelles. L'exposition plasmatique (ASC) chez les animaux à la dose sans effet nocif observé (DSENO) (15 mg/kg/jour) représentait environ 3 fois (mâles) et 11 fois (femelles) l'exposition à la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH). Dans l'étude de toxicité de 9 mois chez le chien, il a été observé chez les animaux ayant reçu l'elexacaftor à la dose de 14 mg/kg/jour (14 fois la DMRH d'après le total des ASC de l'elexacaftor et de son métabolite) une dégénérescence/atrophie bilatérale minime ou légère des tubes séminifères qui ne s'est pas résolue pendant la période de récupération, sans séquelles ultérieures toutefois. La signification éventuelle de ces observations pour l'homme n'est pas connue.
• +Dans l'étude de toxicité de 6 mois chez le rat, les principaux organes cibles étaient l'estomac glandulaire (érosion), les testicules et l'épididyme (dégénérescence/atrophie des tubes séminifères, oligospermie/aspermie) et la moelle osseuse (diminution de la cellularité du tissu hématopoïétique). Ces effets ont été observés principalement aux doses non tolérées ≥40 mg/kg/jour chez les mâles et ≥30 mg/kg/jour chez les femelles. L'exposition plasmatique (ASC) chez les animaux à la dose sans effet nocif observé (DSENO) (15 mg/kg/jour) représentait environ 3 fois (mâles) et 11 fois (femelles) l'exposition à la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH). Dans l'étude de toxicité de 9 mois chez le chien, il a été observé chez les animaux ayant reçu l'elexacaftor à la dose de 14 mg/kg/jour (15 fois la DMRH d'après le total des ASC de l'elexacaftor et de son métabolite) une dégénérescence/atrophie bilatérale minime ou légère des tubes séminifères qui ne s'est pas résolue pendant la période de récupération, sans séquelles ultérieures toutefois. La signification éventuelle de ces observations pour l'homme n'est pas connue.
• -Janvier 2022
• +Février 2023