• -TRECONDI en association avec la fludarabine est indiqué comme traitement de conditionnement préalable à une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (CSH) chez les patients adultes et chez les patients pédiatriques âgé de plus d’1 moisatteints de pathologies malignes et non malignes.
• +TRECONDI en association avec la fludarabine est indiqué comme traitement de conditionnement préalable à une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (CSH) chez les patients adultes et chez les patients pédiatriques âgé de plus d’1 mois atteints de pathologies malignes et non malignes.
• -il convient d’établir la dose de TRECONDI en fonction de la surface corporelle du patient conformément au tableau suivant (voir rubrique "Pharmacocinétique" ):
• +il convient d’établir la dose de TRECONDI en fonction de la surface corporelle du patient conformément au tableau suivant (voir rubrique "Pharmacocinétique" ):
• -L’administration intraveineuse doit être réalisée avec précaution afin d’éviter une extravasation (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• -Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique "Remarquesparticulières" .
• +L’administration intraveineuse doit être réalisée avec précaution afin d’éviter une extravasation (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• +Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique "Remarques particulières" .
• -L’effet thérapeutique recherché d’un traitement de conditionnement à base de TRECONDI est une myélosuppression profonde accompagnée d’une pancytopénie apparaissant chez tous les patients (voir "Affectionshematologiques et du système lymphatique" sous rubrique "Effets indésirables" ). Il est donc recommandé de contrôler fréquemment les éléments figurés du sang jusqu’à récupération du système hématopoïétique.
• +L’effet thérapeutique recherché d’un traitement de conditionnement à base de TRECONDI est une myélosuppression profonde accompagnée d’une pancytopénie apparaissant chez tous les patients (voir "Affections hematologiques et du système lymphatique" sous rubrique "Effets indésirables" ). Il est donc recommandé de contrôler fréquemment les éléments figurés du sang jusqu’à récupération du système hématopoïétique.
• -Une suppression de la fonction ovarienne et des aménorrhées accompagnées de symptômes de la ménopause surviennent fréquemment chez les patientes pré-ménopausées (voir rubrique "Grossesse, Allaitement" ).
• +Une suppression de la fonction ovarienne et des aménorrhées accompagnées de symptômes de la ménopause surviennent fréquemment chez les patientes pré-ménopausées (voir rubrique "Grossesse, Allaitement" ).
• -Tresulfann'inhibe pas les CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4 en utilisant la testostérone comme substrat. Cependant, en utilisant le midazolam comme substrat, TRECONDI était un inhibiteur réversible du CYP2C19 et du 3A4. Tresulfann'inhibe pas le transport des substratsà travers différentes protéines de transport à l'exception de la P-gp et de MATE2 à des concentrations très élevées.
• +Tresulfan n'inhibe pas les CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4 en utilisant la testostérone comme substrat. Cependant, en utilisant le midazolam comme substrat, TRECONDI était un inhibiteur réversible du CYP2C19 et du 3A4. Tresulfan n'inhibe pas le transport des substrats à travers différentes protéines de transport à l'exception de la P-gp et de MATE2 à des concentrations très élevées.
• -Il n’existe pas de données sur l’emploi de TRECONDI chez la femme enceinte. Les études expérimentales sur les animaux sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité de reproduction (voir rubrique "Données préclinique" ). TRECONDI est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique "Contre-indications" ).
• +Il n’existe pas de données sur l’emploi de TRECONDI chez la femme enceinte. Les études expérimentales sur les animaux sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité de reproduction (voir rubrique "Données préclinique" ). TRECONDI est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique "Contre-indications" ).
• -TRECONDI est susceptible de diminuer la fertilité chez l’homme et chez la femme (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ). Il est conseillé aux hommes de se renseigner sur la cryoconservation de sperme avant leur traitement en raison du risque de survenue d’une stérilité non réversible.
• +TRECONDI est susceptible de diminuer la fertilité chez l’homme et chez la femme (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ). Il est conseillé aux hommes de se renseigner sur la cryoconservation de sperme avant leur traitement en raison du risque de survenue d’une stérilité non réversible.
• -TRECONDIa une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il est probable que certaines réactions indésirables du TRECONDI telles que nausées, vomissements ou sensations vertigineuses puissent avoir un effet sur ces aptitudes.
• +TRECONDI a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il est probable que certaines réactions indésirables du TRECONDI telles que nausées, vomissements ou sensations vertigineuses puissent avoir un effet sur ces aptitudes.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment observés (patients adultes/population pédiatrique) suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI préalable à une greffe allogénique de CSH comprennent : affections gastro-intestinales (stomatite [36,4 %/66,1 %], vomissements [22,5 %/42,1 %], nausées [38,0 %/26,4 %], diarrhée [14,4 %/33,1 %], douleurs abdominales [9,6 %/17,4 %]), hépatotoxicité (0,3 %/26,4 %), élévation de la bilirubine (17,1 %/6,6 %), faiblesse (fatigue, asthénie, léthargie) (14,7 %/1,7 %), éruption cutanée, y compris éruption cutanéemaculopapuleuse (5,9 %/13,2 %), fièvre (4,1 %/13,2 %), infections globales (y compris sepsis) (10,1 %/11,6 %), élévation de l’alanine aminotransférase (ALAT [4,9 %/10,7 %]), prurit (2,8 %/10,7 %), neutropénie fébrile (10,1 %/1,7 %), alopécie (1,5 %/9,9 %), appétit diminué (8,0 %/0,8 %) ainsi que l’élévation de l’aspartate aminotransférase (ASAT [4,1 %/6,6 %]) et œdème (6,2 %/0,8 %).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment observés (patients adultes/population pédiatrique) suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI préalable à une greffe allogénique de CSH comprennent : affections gastro-intestinales (stomatite [36,4 %/66,1 %], vomissements [22,5 %/42,1 %], nausées [38,0 %/26,4 %], diarrhée [14,4 %/33,1 %], douleurs abdominales [9,6 %/17,4 %]), hépatotoxicité (0,3 %/26,4 %), élévation de la bilirubine (17,1 %/6,6 %), faiblesse (fatigue, asthénie, léthargie) (14,7 %/1,7 %), éruption cutanée, y compris éruption cutanée maculopapuleuse (5,9 %/13,2 %), fièvre (4,1 %/13,2 %), infections globales (y compris sepsis) (10,1 %/11,6 %), élévation de l’alanine aminotransférase (ALAT [4,9 %/10,7 %]), prurit (2,8 %/10,7 %), neutropénie fébrile (10,1 %/1,7 %), alopécie (1,5 %/9,9 %), appétit diminué (8,0 %/0,8 %) ainsi que l’élévation de l’aspartate aminotransférase (ASAT [4,1 %/6,6 %]) et œdème (6,2 %/0,8 %).
• -Fréquence inconnue:choc septique
• +Fréquence inconnue: choc septique
• -Fréquence inconnue:malignité secondaire liée au traitement
• +Fréquence inconnue: malignité secondaire liée au traitement
• -Très fréquent:myélosuppression (tous grades: 100%), pancytopénie (tous grades: 100%), neutropénie fébrile (tous grades: 10,1%, grade 3 ou plus: 10,0%)
• +Très fréquent: myélosuppression (tous grades: 100%), pancytopénie (tous grades: 100%), neutropénie fébrile (tous grades: 10,1%, grade 3 ou plus: 10,0%)
• -Fréquent:hypersensibilité (tous grades: 1,1%)
• +Fréquent: hypersensibilité (tous grades: 1,1%)
• -Fréquent:appétit diminué (tous grades: 8,0%, grade 3 ou plus: 1,6%), prise de poids (tous grades: 1,8%), perte de poids (tous grades: 1,1%)
• -Peu fréquent:intolérance au glucose y compris hyperglycémie et hypoglycémie (tous grades: 0,5%, grade 3 ou plus: 0,5%), acidoseb (tous grades: 0,3%, grade 3 ou plus: 0,3%)
• +Fréquent: appétit diminué (tous grades: 8,0%, grade 3 ou plus: 1,6%), prise de poids (tous grades: 1,8%), perte de poids (tous grades: 1,1%)
• +Peu fréquent: intolérance au glucose y compris hyperglycémie et hypoglycémie (tous grades: 0,5%, grade 3 ou plus: 0,5%), acidoseb (tous grades: 0,3%, grade 3 ou plus: 0,3%)
• -Fréquent:insomnie (tous grades: 1,0%)
• +Fréquent: insomnie (tous grades: 1,0%)
• -Fréquence inconnue:sécheresse oculaire
• +Fréquence inconnue: sécheresse oculaire
• -Peu fréquent:vertige (tous grades: 0,5%)
• +Peu fréquent: vertige (tous grades: 0,5%)
• -Fréquent:hypertension (tous grades: 2,8%, grade 3 ou plus: 0,7%), hypotension (tous grades: 1,1%), bouffée congestive (tous grades: 1,0%)
• -Peu fréquent:hématome (tous grades: 0,7%), embolie (tous grades: 0,2%, grade 3 ou plus: 0,2%)
• +Fréquent: hypertension (tous grades: 2,8%, grade 3 ou plus: 0,7%), hypotension (tous grades: 1,1%), bouffée congestive (tous grades: 1,0%)
• +Peu fréquent: hématome (tous grades: 0,7%), embolie (tous grades: 0,2%, grade 3 ou plus: 0,2%)
• -Fréquent:épistaxis (tous grades: 4,2%, grade 3 ou plus: 0,2%), dyspnée (tous grades: 1,5%, grade 3 ou plus: 0,5%)
• -Peu fréquent:inflammation du larynx ou du pharynx (tous grades: 0,8%, grade 3 ou plus: 0,3%), hoquet (tous grades: 0,8%), épanchement pleural (tous grades: 0.7%, grade 3 ou plus: 0.3%), pneumopathie inflammatoire (tous grades: 0.5%, grade 3 ou plus: 0,2%), douleur oropharyngée (tous grades: 0,5%), douleur laryngée (tous grades: 0,3%), toux (tous grades: 0,3%), dysphonie (tous grades: 0,3%)
• +Fréquent: épistaxis (tous grades: 4,2%, grade 3 ou plus: 0,2%), dyspnée (tous grades: 1,5%, grade 3 ou plus: 0,5%)
• +Peu fréquent: inflammation du larynx ou du pharynx (tous grades: 0,8%, grade 3 ou plus: 0,3%), hoquet (tous grades: 0,8%), épanchement pleural (tous grades: 0.7%, grade 3 ou plus: 0.3%), pneumopathie inflammatoire (tous grades: 0.5%, grade 3 ou plus: 0,2%), douleur oropharyngée (tous grades: 0,5%), douleur laryngée (tous grades: 0,3%), toux (tous grades: 0,3%), dysphonie (tous grades: 0,3%)
• -Très fréquent: nausée (tous grades: 38,0%, grade 3 ou plus: 3,8%), stomatite/mucite (tous grades:36,4%, grade 3 ou plus: 5,7%), vomissement (tous grades: 22,5%, grade 3 ou plus: 0,5%), diarrhée (tous grades: 14,4%, grade 3 ou plus: 1,6%)
• +Très fréquent: nausée (tous grades: 38,0%, grade 3 ou plus: 3,8%), stomatite/mucite (tous grades: 36,4%, grade 3 ou plus: 5,7%), vomissement (tous grades: 22,5%, grade 3 ou plus: 0,5%), diarrhée (tous grades: 14,4%, grade 3 ou plus: 1,6%)
• -Très fréquent:bilirubine augmenté (tous grades: 17,1%, grade 3 ou plus: 3,9%)
• -Fréquent:transaminases (ALT/AST) (tous grades: 9,0%, grade 3 ou plus: 5,9%) et γGT (tous grades: 2,9%, grade 3 ou plus: 2,0%) augmentées
• -Peu fréquent:maladie veino-occlusive hépatique (tous grades: 0,8%, grade 3 ou plus: 0,2%), augmentation de la phosphatase alcaline sanguine (tous grades: 0,7%, grade 3 ou plus: 0,3%), hépatotoxicité (tous grades: 0,3%, grade 3 ou plus: 0,2%), hépatomégalie (tous grades: 0,3%)
• +Très fréquent: bilirubine augmenté (tous grades: 17,1%, grade 3 ou plus: 3,9%)
• +Fréquent: transaminases (ALT/AST) (tous grades: 9,0%, grade 3 ou plus: 5,9%) et γGT (tous grades: 2,9%, grade 3 ou plus: 2,0%) augmentées
• +Peu fréquent: maladie veino-occlusive hépatique (tous grades: 0,8%, grade 3 ou plus: 0,2%), augmentation de la phosphatase alcaline sanguine (tous grades: 0,7%, grade 3 ou plus: 0,3%), hépatotoxicité (tous grades: 0,3%, grade 3 ou plus: 0,2%), hépatomégalie (tous grades: 0,3%)
• -Fréquent:éruption cutanée maculopapuleuse (tous grades: 5,2%, grade 3 ou plus: 0,7%), purpura (tous grades: 3,4%, grade 3 ou plus: 0,2%), érythème (tous grades: 3,1%, grade 3 ou plus: 0,2%), prurit (tous grades: 2,8%), alopécie (tous grades: 1,5%), syndrome d'érythrodysesthésiepalmo-plantaire (tous grades: 1,3%)
• -Peu fréquent:érythème polymorphe (tous grades: 0,7%), dermatite acnéiforme (tous grades: 0,7%), éruption cutanée (tous grades: 0,7%), sécheresse cutanée (tous grades: 0,5%), nécrose cutanée (tous grades: 0,2%, grade 3 ou plus: 0,2%) ou ulcère cutané (tous grades: 0,2%), dermatite (tous grades: 0,3%, grade 3 ou plus: 0,2%), hyperpigmentation cutanéed (tous grades: 0,3%)
• +Fréquent: éruption cutanée maculopapuleuse (tous grades: 5,2%, grade 3 ou plus: 0,7%), purpura (tous grades: 3,4%, grade 3 ou plus: 0,2%), érythème (tous grades: 3,1%, grade 3 ou plus: 0,2%), prurit (tous grades: 2,8%), alopécie (tous grades: 1,5%), syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (tous grades: 1,3%)
• +Peu fréquent: érythème polymorphe (tous grades: 0,7%), dermatite acnéiforme (tous grades: 0,7%), éruption cutanée (tous grades: 0,7%), sécheresse cutanée (tous grades: 0,5%), nécrose cutanée (tous grades: 0,2%, grade 3 ou plus: 0,2%) ou ulcère cutané (tous grades: 0,2%), dermatite (tous grades: 0,3%, grade 3 ou plus: 0,2%), hyperpigmentation cutanéed (tous grades: 0,3%)
• -Peu fréquent:myalgie (tous grades: 0,8%)
• +Peu fréquent: myalgie (tous grades: 0,8%)
• -Fréquent :œdèmes (tous grades: 6,2%), fièvree (tous grades: 4,1%, grade 3 ou plus: 0,2%), frissons (tous grades: 1,3%)
• -Peu fréquent:douleur thoracique non cardiaque (tous grades: 0,7%, grade 3 ou plus: 0,2%), douleurs (tous grades: 0,5%)
• +Fréquent : œdèmes (tous grades: 6,2%), fièvree (tous grades: 4,1%, grade 3 ou plus: 0,2%), frissons (tous grades: 1,3%)
• +Peu fréquent: douleur thoracique non cardiaque (tous grades: 0,7%, grade 3 ou plus: 0,2%), douleurs (tous grades: 0,5%)
• -b Une acidose peut être une conséquence de la libération d’acide méthane sulfonique suite à l’activation/clivage du TRECONDI dans le plasma.
• +b Une acidose peut être une conséquence de la libération d’acide méthane sulfonique suite à l’activation/clivage du TRECONDI dans le plasma.
• -Un adulte sur les 613 patients étudiés (0,2 %) a développé une tumeur maligne secondaire (cancer du sein). Quelques autres cas de tumeur maligne secondaire suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI ont été décrits par d’autres médecins investigateurs. Une leucémie myéloblastique aiguë a été observée chez 1,4 % des 553 patients atteints de tumeurs solides après un traitement au long cours par doses conventionnelles de Treosulfanper os.
• +Un adulte sur les 613 patients étudiés (0,2 %) a développé une tumeur maligne secondaire (cancer du sein). Quelques autres cas de tumeur maligne secondaire suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI ont été décrits par d’autres médecins investigateurs. Une leucémie myéloblastique aiguë a été observée chez 1,4 % des 553 patients atteints de tumeurs solides après un traitement au long cours par doses conventionnelles de Treosulfan per os.
• -Les réactions indésirables rapportées émanent de deux études cliniques (incluant un total de 121 patients, âge médian : 7 ans [plage : 0-17 ans]) au cours desquelles TRECONDI en association avec la fludarabine (et associé à du thiotépa dans la plupart des cas) a été administré en tant que traitement de conditionnement préalable à une greffe allogénique de CSH chez des patients pédiatriques atteints de pathologies malignes ou non malignes.TRECONDIa été administré à une dose comprise entre 10 et 14 g/m² de surface corporelle sur trois jours consécutifs.
• +Les réactions indésirables rapportées émanent de deux études cliniques (incluant un total de 121 patients, âge médian : 7 ans [plage : 0-17 ans]) au cours desquelles TRECONDI en association avec la fludarabine (et associé à du thiotépa dans la plupart des cas) a été administré en tant que traitement de conditionnement préalable à une greffe allogénique de CSH chez des patients pédiatriques atteints de pathologies malignes ou non malignes.TRECONDI a été administré à une dose comprise entre 10 et 14 g/m² de surface corporelle sur trois jours consécutifs.
• -Très fréquent:Infections (bactériennes, virales, fongiques) (tous grades: 11,6%, grade 3 ou plus: 5,0%)
• -Fréquent:protéine C-réactive augmentée (tous grades: 2,5%, grade 3 ou plus: 1,7%)
• +Très fréquent: Infections (bactériennes, virales, fongiques) (tous grades: 11,6%, grade 3 ou plus: 5,0%)
• +Fréquent: protéine C-réactive augmentée (tous grades: 2,5%, grade 3 ou plus: 1,7%)
• -Fréquence inconnue(grade 3 aussi ou plus):Malignité secondaire liée au traitementa
• +Fréquence inconnue (grade 3 aussi ou plus): Malignité secondaire liée au traitementa
• -Très fréquent:myélosuppression (100%), pancytopénie (100%)
• +Très fréquent: myélosuppression (100%), pancytopénie (100%)
• -Peu fréquent:convulsion (tous grades: 0.8%)
• +Peu fréquent: convulsion (tous grades: 0.8%)
• -Peu fréquent:hémorragie conjonctivale (tous grades: 0,8%), sécheresse oculaire (tous grades: 0,8%)
• +Peu fréquent: hémorragie conjonctivale (tous grades: 0,8%), sécheresse oculaire (tous grades: 0,8%)
• -Fréquent:douleur oropharyngée (tous grades: 4,1%), épistaxis (tous grades: 4,1%)
• -Peu fréquent:hypoxie (tous grades: 0,8%, grade 3 ou plus: 0,8%), toux (tous grades: 0,8%)
• +Fréquent: douleur oropharyngée (tous grades: 4,1%), épistaxis (tous grades: 4,1%)
• +Peu fréquent: hypoxie (tous grades: 0,8%, grade 3 ou plus: 0,8%), toux (tous grades: 0,8%)
• -Très fréquent:stomatite/mucite (tous grades: 66,1%, grade 3 ou plus: 32,2%), vomissement (tous grades: 42,1%, grade 3 ou plus: 4,1%), diarrhée (tous grades: 33,1%, grade 3 ou plus: 7,4%), nausée (tous grades: 26,4%, grade 3 ou plus: 8,3%), douleur abdominale (tous grades: 17,4 %, grade 3 ou plus: 0,8%)
• -Fréquent:inflammation anale (tous grades: 3,3%), dysphagie (tous grades: 2,5%, grade 3 ou plus: 2,5%), douleur buccale (tous grades: 2,5%), dyspepsie (tous grades: 1,7%), proctite (tous grades: 1,7%)
• -Peu fréquent:colite neutropénique (tous grades: 0.8%, grade 3 ouplus: 0.8%), douleur gingivale (tous grades: 0,8%), douleur de l’œsophage (tous grades: 0,8%, grade 3 ou plus: 0,8%), constipation (tous grades: 0,8%)
• +Très fréquent: stomatite/mucite (tous grades: 66,1%, grade 3 ou plus: 32,2%), vomissement (tous grades: 42,1%, grade 3 ou plus: 4,1%), diarrhée (tous grades: 33,1%, grade 3 ou plus: 7,4%), nausée (tous grades: 26,4%, grade 3 ou plus: 8,3%), douleur abdominale (tous grades: 17,4 %, grade 3 ou plus: 0,8%)
• +Fréquent: inflammation anale (tous grades: 3,3%), dysphagie (tous grades: 2,5%, grade 3 ou plus: 2,5%), douleur buccale (tous grades: 2,5%), dyspepsie (tous grades: 1,7%), proctite (tous grades: 1,7%)
• +Peu fréquent: colite neutropénique (tous grades: 0.8%, grade 3 ou plus: 0.8%), douleur gingivale (tous grades: 0,8%), douleur de l’œsophage (tous grades: 0,8%, grade 3 ou plus: 0,8%), constipation (tous grades: 0,8%)
• -Très fréquent:hépatotoxicité (tous grades: 26,4%), ALT augmentée (tous grades: 10,7%, grade 3 ou plus: 3,3%)
• -Fréquent: AST augmentée (tous grades: 6,6%, grade 3 ou plus: 1,7%), bilirubine sanguine augmentée (tous grades: 6,6%, grade 3 ou plus: 2,5%), maladie veino-occlusive hépatique (tous grades: 1,7%), hépatomégalie (tous grades: 1,7%), γGTaugmentée (tous grades: 1,7%, grade 3 ou plus: 0,8%)
• +Très fréquent: hépatotoxicité (tous grades: 26,4%), ALT augmentée (tous grades: 10,7%, grade 3 ou plus: 3,3%)
• +Fréquent: AST augmentée (tous grades: 6,6%, grade 3 ou plus: 1,7%), bilirubine sanguine augmentée (tous grades: 6,6%, grade 3 ou plus: 2,5%), maladie veino-occlusive hépatique (tous grades: 1,7%), hépatomégalie (tous grades: 1,7%), γGT augmentée (tous grades: 1,7%, grade 3 ou plus: 0,8%)
• -Très fréquent:prurit (tous grades: 10,7 %)
• -Fréquent: alopécie (tous grades: 9,9%, grade 3 ou plus: 2,5%), éruption cutanée maculopapuleuse(tous grades: 7,4%, grade 3 ou plus: 2,5%), éruption cutanée (tous grades: 5,8%), érythème (tous grades: 4,1%, grade 3 ou plus: 0.8%), hyperpigmentation de la peaub (tous grades: 4,1%), douleur cutanée (tous grades: 3,3%), dermatite exfoliatrice (tous grades et grade 3 ou plus: 2,5%), urticaire (tous grades: 2,5%), ulcère cutané (tous grades: 1,7%)
• -Peu fréquent: érythème polymorphe tous grades: 0,8%), dermatite bulleuse (tous grades: 0,8%), dermatite acnéiforme (tous grades: 0,8%), syndrome d'érythrodysesthésiepalmo-plantaire (tous grades: 0,8%)
• +Très fréquent: prurit (tous grades: 10,7 %)
• +Fréquent: alopécie (tous grades: 9,9%, grade 3 ou plus: 2,5%), éruption cutanée maculopapuleuse (tous grades: 7,4%, grade 3 ou plus: 2,5%), éruption cutanée (tous grades: 5,8%), érythème (tous grades: 4,1%, grade 3 ou plus: 0.8%), hyperpigmentation de la peaub (tous grades: 4,1%), douleur cutanée (tous grades: 3,3%), dermatite exfoliatrice (tous grades et grade 3 ou plus: 2,5%), urticaire (tous grades: 2,5%), ulcère cutané (tous grades: 1,7%)
• +Peu fréquent: érythème polymorphe tous grades: 0,8%), dermatite bulleuse (tous grades: 0,8%), dermatite acnéiforme (tous grades: 0,8%), syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (tous grades: 0,8%)
• -Fréquent:Douleur aux extrémités (tous grades: 1,7%)
• +Fréquent: Douleur aux extrémités (tous grades: 1,7%)
• -Fréquent:insuffisance rénale aiguë (tous grades: 1,7%, grade 3 ou plus: 1,7%)
• +Fréquent: insuffisance rénale aiguë (tous grades: 1,7%, grade 3 ou plus: 1,7%)
• -Très fréquent:fièvre (tous grades: 13,2%)c
• +Très fréquent: fièvre (tous grades: 13,2%)c
• -Peu fréquent: œdème de la face (tous grades: 0,8%), douleurs(tous grades: 0,8%)
• +Peu fréquent: œdème de la face (tous grades: 0,8%), douleurs (tous grades: 0,8%)
• -a Cas décrits (> 1) suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI issus d’autres sources
• +a Cas décrits (> 1) suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI issus d’autres sources
• -Six cas de tumeur maligne secondaire ont été décrits par d’autres médecins investigateurs suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI. Cinq patients pédiatriques ont reçu une greffe allogénique de CSH en raison de déficits immunitaires primitifs, à savoir, des pathologies comportant per se un risque augmenté de néoplasmes. Ils ont développé un syndrome myélodysplasique, une leucémie lymphoblastique aiguë et un sarcome d’Ewing. Un patient atteint de lymphohistiocytosehémophagocytaire a développé une leucémie myéloïde chronique juvénile secondaire.
• +Six cas de tumeur maligne secondaire ont été décrits par d’autres médecins investigateurs suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI. Cinq patients pédiatriques ont reçu une greffe allogénique de CSH en raison de déficits immunitaires primitifs, à savoir, des pathologies comportant per se un risque augmenté de néoplasmes. Ils ont développé un syndrome myélodysplasique, une leucémie lymphoblastique aiguë et un sarcome d’Ewing. Un patient atteint de lymphohistiocytose hémophagocytaire a développé une leucémie myéloïde chronique juvénile secondaire.
• -Des convulsions survenues dans un contexte d’encéphalite infectieuse ont été décrites chez un des 121 patients pédiatriques. Un rapport émanant d’une étude à l’initiative d’un investigateur réalisée chez des enfants atteints de déficits immunitaires primitifs décrit cinq cas de convulsions survenues suite à d’autres protocoles thérapeutiques de conditionnement à base de TRECONDI (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• +Des convulsions survenues dans un contexte d’encéphalite infectieuse ont été décrites chez un des 121 patients pédiatriques. Un rapport émanant d’une étude à l’initiative d’un investigateur réalisée chez des enfants atteints de déficits immunitaires primitifs décrit cinq cas de convulsions survenues suite à d’autres protocoles thérapeutiques de conditionnement à base de TRECONDI (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• -TRECONDI est une prodrogue d’un agent alkylant bifonctionnel dont l’activité cytotoxique s’exerce sur les précurseurs hématopoïétiques. L’activité du TRECONDI réside en sa conversion spontanée en une forme mono-époxyde intermédiaire et en Ldiépoxybutan (voir rubrique "Pharmacocinétique" ).
• +TRECONDI est une prodrogue d’un agent alkylant bifonctionnel dont l’activité cytotoxique s’exerce sur les précurseurs hématopoïétiques. L’activité du TRECONDI réside en sa conversion spontanée en une forme mono-époxyde intermédiaire et en Ldiépoxybutan (voir rubrique "Pharmacocinétique" ).
• -Après 24 mois, les 36,2 % du bras tréosulfan et les 48,4 % du bras busulfanontprésenté un événement EFS. L'EFS après 2 ansétait de 65,7 % dans le bras tréosulfan et de 51,2 % dans le bras busulfanavec un risquerelatif (HR) de 0,64 (IC à 95 % 0,49-0,84).
• +Après 24 mois, les 36,2 % du bras tréosulfan et les 48,4 % du bras busulfan ont présenté un événement EFS. L'EFS après 2 ans était de 65,7 % dans le bras tréosulfan et de 51,2 % dans le bras busulfan avec un risque relatif (HR) de 0,64 (IC à 95 % 0,49-0,84).
• -Lesanalyses de la SSE à 2 ans dans divers sous-groupesprédéfinis (type de donneur, groupe de risque, pathologie, grouped’âge, score HCT-CI, statut de rémission à l’entrée dans l’étude et diversescombinaisons de cesparamètres) onttoutesétéfavorables au protocole à base de tréosulfan (hazard ratio [HR] du FT10 vs FB2 < 1), à uneseuleexceptionprès (groupe de risque II des patientsapparentés à un donneur [MRD] ; HR 1,18 [IC à 95 % ; 0,61, 2,26]).
• +Les analyses de la SSE à 2 ans dans divers sous-groupes prédéfinis (type de donneur, groupe de risque, pathologie, groupe d’âge, score HCT-CI, statut de rémission à l’entrée dans l’étude et diverses combinaisons de ces paramètres) ont toutes été favorables au protocole à base de tréosulfan (hazard ratio [HR] du FT10 vs FB2 < 1), à une seule exception près (groupe de risque II des patients apparentés à un donneur [MRD] ; HR 1,18 [IC à 95 % ; 0,61, 2,26]).
• -Un groupe italien a traité 60 patients atteints de TM (âge compris entre 1-37 ans; y compris 12 adultes) par un protocole FT14 associé à duthiotépa. Tous les patients ont été greffés à l’exception d’un patient, décédé au Jour +11; le délai médian de récupération en neutrophiles et en plaquettes était de 20 jours. Avec un suivi médian de 36 mois (plage : 4-73), la probabilité de survie globale à 5 ans était de 93 % (IC à 95 % : 83-97 %). Aucune différence en termes de résultats n’a été observée entre les patients pédiatriques et les adultes.
• +Un groupe italien a traité 60 patients atteints de TM (âge compris entre 1-37 ans; y compris 12 adultes) par un protocole FT14 associé à du thiotépa. Tous les patients ont été greffés à l’exception d’un patient, décédé au Jour +11; le délai médian de récupération en neutrophiles et en plaquettes était de 20 jours. Avec un suivi médian de 36 mois (plage : 4-73), la probabilité de survie globale à 5 ans était de 93 % (IC à 95 % : 83-97 %). Aucune différence en termes de résultats n’a été observée entre les patients pédiatriques et les adultes.
• -Une comparaison rétrospective entre un traitement de conditionnement à base de tréosulfan (n=16) et un traitement de conditionnement à base de busulfan (n=81) chez le patient adulte a révélé des taux de survie fortement comparables (70,3 ± 15,1 % vs. 69,3 ± 5,5 %), tandis que le risque de maladie de laGvHDaiguëétait inférieur dans le groupe sous tréosulfan (odds ratio de 0,28 ; IC à 95 %, 0,12-0,67 ; p = 0,004).
• +Une comparaison rétrospective entre un traitement de conditionnement à base de tréosulfan (n=16) et un traitement de conditionnement à base de busulfan (n=81) chez le patient adulte a révélé des taux de survie fortement comparables (70,3 ± 15,1 % vs. 69,3 ± 5,5 %), tandis que le risque de maladie de la GvHDaiguë était inférieur dans le groupe sous tréosulfan (odds ratio de 0,28 ; IC à 95 %, 0,12-0,67 ; p = 0,004).
• -La survie globale à 24 mois était de 85,7 % (IC à 90 %, 77,1-91,2 %). Dans l’ensemble, 12 patients sur 70 (17,1 %) sont décédés, 8 en raison d’une rechuteouprogression de la maladie et 4 pour des raisons liées à la greffe. La proportion de patients n’ayant pas expérimenté d’événement fatal lié à la greffe avant le Jour +100 suivant la greffe de CSH (critère d’évaluation principal) était de 98.6% (IC à 90% ; 93,4-99,9%). Un décès lié à la greffe/au traitement a été décrit avant le Jour +100 suivant la greffe de CSH. La mortalité liée à la greffe à 24 mois était de 4,6 % (IC à 90 %, 1,8-11,4 %). Seize patients ont subi une rechuteouprogression de la maladie. L’incidence cumulée des rechutes/progressions était de 23,0 % (IC à 90 %, 14,7-31,3 %) au Mois +24.
• +La survie globale à 24 mois était de 85,7 % (IC à 90 %, 77,1-91,2 %). Dans l’ensemble, 12 patients sur 70 (17,1 %) sont décédés, 8 en raison d’une rechute ouprogression de la maladie et 4 pour des raisons liées à la greffe. La proportion de patients n’ayant pas expérimenté d’événement fatal lié à la greffe avant le Jour +100 suivant la greffe de CSH (critère d’évaluation principal) était de 98.6% (IC à 90% ; 93,4-99,9%). Un décès lié à la greffe/au traitement a été décrit avant le Jour +100 suivant la greffe de CSH. La mortalité liée à la greffe à 24 mois était de 4,6 % (IC à 90 %, 1,8-11,4 %). Seize patients ont subi une rechute ouprogression de la maladie. L’incidence cumulée des rechutes/progressions était de 23,0 % (IC à 90 %, 14,7-31,3 %) au Mois +24.
• -L’efficacité et la sécurité du traitement de conditionnement à base de tréosulfan/fludarabine ± thiotépa ont été encore évaluées chez 51 patients atteints de pathologies non malignes (déficit immunitaire primitif, hémoglobinopathie, trouble inné du métabolisme et syndromes d’aplasie médullaire). La dose de tréosulfan a été adaptée en fonction de la surface corporelle propre du patient et 10, 12 ou 14 g/m² de surface corporelle par jour ont été administrés en perfusion intraveineuse de 2 heures aux Jours -6, -5 et -4, avant la perfusion de cellules souches (Jour 0). Le schéma posologique a été adapté pendant l’étude en termes de catégories de surface corporelles appliquées pour les différentes doses, en conséquence 2 patients ont reçu une dose plus élevée par rapport au schéma posologique initial. Cinquante patients évaluables traités par le traitement de conditionnement de référence à base de busulfan/fludarabine ± thiotépa ont servi de groupe de contrôle actif. La dose de busulfan a été adaptée en fonction du poids corporel du patient et 3,2 à 4,8 mg/kg/jour ont été administrés aux Jours -7, -6, -5 et -4. La plupart des sujets de l’étude (84 % dans les deux bras) ont reçu le protocole d’intensification avec du tiothépa administré en 2 doses uniques de 5 mg/kg de poids corporel au Jour -2. La plupart des patients étaient âgés de 28 jours à 11 ans (88,2 % dans le bras tréosulfan et 80 % dans le bras busulfan). L’erreur alpha n’a pas été contrôlé pour les tests multiples dans cette étude. L’incidence de la non
• +L’efficacité et la sécurité du traitement de conditionnement à base de tréosulfan/fludarabine ± thiotépa ont été encore évaluées chez 51 patients atteints de pathologies non malignes (déficit immunitaire primitif, hémoglobinopathie, trouble inné du métabolisme et syndromes d’aplasie médullaire). La dose de tréosulfan a été adaptée en fonction de la surface corporelle propre du patient et 10, 12 ou 14 g/m² de surface corporelle par jour ont été administrés en perfusion intraveineuse de 2 heures aux Jours -6, -5 et -4, avant la perfusion de cellules souches (Jour 0). Le schéma posologique a été adapté pendant l’étude en termes de catégories de surface corporelles appliquées pour les différentes doses, en conséquence 2 patients ont reçu une dose plus élevée par rapport au schéma posologique initial. Cinquante patients évaluables traités par le traitement de conditionnement de référence à base de busulfan/fludarabine ± thiotépa ont servi de groupe de contrôle actif. La dose de busulfan a été adaptée en fonction du poids corporel du patient et 3,2 à 4,8 mg/kg/jour ont été administrés aux Jours -7, -6, -5 et -4. La plupart des sujets de l’étude (84 % dans les deux bras) ont reçu le protocole d’intensification avec du tiothépa administré en 2 doses uniques de 5 mg/kg de poids corporel au Jour -2. La plupart des patients étaient âgés de 28 jours à 11 ans (88,2 % dans le bras tréosulfan et 80 % dans le bras busulfan). L’erreur alpha n’a pas été contrôlé pour les tests multiples dans cette étude. L’incidence de la nonsurvenue d’événements fatals liés à la greffe (traitement) avant le Jour +100 (critère d’évaluation principal) était de 100,0 % (IC à 90 %, 94,3 %-100,0 %) dans le bras tréosulfan et de 90,0 % (IC à 90 %, 80,1 %-96,0 %) dans le bras busulfan. Après 3 ans, la mortalité liée à la transplantation était de 3,9 % (IC à 90 % 1,2-12,0 %) avec le tréosulfan et de 14,0 % (IC à 90 % 7,8-24,5 %) avec le busulfan. La survie globale à 1 an était de 96,1 % (IC à 90 %, 88,0 %-98,8 %) avec le tréosulfan et de 88,0 % avec le busulfan (IC à 90 %, 77,9 -93,7 %). Après 3 ans, la survie globale dans le bras tréosulfan était de 94,1 % (IC à 90 % 85,4-97,7 %) et dans le bras busulfan de 86,0 % (IC à 90 % 75,5-92,2 %). Au total, 2 patients (3,9 %) dans le bras tréosulfan et 2 patients (4,0 %) dans le bras busulfan ont présenté un échec de greffe primaire, tandis que des échecs de greffe secondaires ont été décrits chez 9 patients (18,4 %) recevant un traitement de conditionnement à base de tréosulfan. Aucun cas d’échec secondaire du greffon n’a été signalé chez les patients recevant un conditionnement à base de busulfan. L'incidence du chimérisme de type donneur complet au jour + 28 était comparable entre les groupes. Au fil du temps, l'incidence du chimérisme du donneur complet a diminué dans les deux groupes, le chimérisme du donneur complet étant moins soutenu au sein du groupe de patients traités par le tréosulfan.
• + 
• +Pharmacocinétique
• +Le tréosulfan est une prodrogue dont la conversion spontanée dans des conditions physiologiques (pH 7,4 ; 37 °C) entraîne la formation d’une forme mono-époxyde intermédiaire et de Ldiépoxybutane dont la demi-vie est de 2,2 heures.
• +Absorption
• +Après perfusion intraveineuse, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes dès la fin de la perfusion. Les concentrations plasmatiques maximales (moyenne ± écart-type) chez le patient adulte après une perfusion intraveineuse de 2 heures de 10, 12 ou 14 g/m² de tréosulfan étaient de 306 ± 94 µg/ml, 461 ± 102 µg/ml, et 494 ± 126 µg/ml, respectivement.
• +Distribution
• +Le tréosulfan se distribue rapidement dans l’organisme; toutefois la barrière hémato-encéphalique est traversée par le tréosulfan de manière très limitée (voir rubrique "Données précliniques" ). Le volume de distribution chez le patient adulte est d’environ 20-30 litres. Aucune accumulation de dose avec le traitement quotidien recommandé pendant 3 jours consécutifs n’a été observée.
• +Le tréosulfan n’est pas lié aux protéines plasmatiques.
• +Métabolisme
• +Dans des conditions physiologiques (pH 7,4, température 37 °C), le tréosulfan pharmacologiquement inactif est converti spontanément (sans intervention enzymatique) en une forme mono-époxyde intermédiaire active (S, S-EBDM = (2S, 3S)-1,2époxybutane-3,4-diol-4-méthanesulfonate) et finalement en Ldiépoxybutane (S, S-DEB = (2S, 3S)-1,2:3,4-diépoxybutane).
• +Élimination
• +Les concentrations plasmatiques du tréosulfan déclinent de manière exponentielle et leur cinétique pourrait être décrite comme un processus d’élimination du premier ordre suivant un modèle à deux compartiments.
• +La demi-vie terminale (T1/2ß) du tréosulfan administré par voie intraveineuse (jusqu’à 47 g/m²) est d’environ 2 heures. Environ 25-40 % de la dose de tréosulfan est excrétée sous forme inchangée dans les urines pendant 24 heures, dont près de 90 % dans les 6 premières heures suivant l’administration.
• +Linéarité/non-linéarité
• +Une analyse de régression de l’aire sous la courbe (ASC0-∞) en fonction de la dose de tréosulfan a indiqué une corrélation linéaire.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction rénale et hépatique
• +Il n’a été mené aucune étude de pharmacocinétique avec le tréosulfan chez des patients présentant des troubles de la fonction rénale et hépatique sévères, ces patients étant généralement inéligibles à une greffe allogénique de CSH. Environ 25-40 % du tréosulfan sont excrétés dans les urines; toutefois, une influence de la fonction rénale ou de la clairance rénale du tréosulfan n’a pas été observée.
• +Population pédiatrique
• +Les calculs de dose conventionnels se fondant uniquement sur la surface corporelle des patients entraînent une exposition (ASC) significativement plus élevée chez le jeune enfant et le nourrisson, dont la surface corporelle est faible comparée à celles des adolescents ou des adultes. Par conséquent, la posologie du tréosulfan pour les patients pédiatriques doit être adaptée en fonction de leur surface corporelle propre (voir rubrique "Posologie/Mode d’emploi" ), ce qui conduit à une exposition au tréosulfan comparable chez les enfants de tous les groupes d’âge, correspondant à une exposition à une dose de 3 × 14 g/m² chez l’adulte.
• +La demi-vie terminale apparente moyenne du tréosulfan est comparable entre les différents groupes d’âge et est comprise entre 1,3 et 1,6 heure.
• +L’évaluation pharmacocinétique/pharmacodynamique n’a pas montré de changement significatif du délai avant prise de greffe en fonction de l’ASC.
• +Données précliniques
• +Un traitement subchronique de 4 semaines par voie intraveineuse chez le rat a provoqué des modifications hématologiques sous forme de diminution du nombre de leucocytes et de granulocytes neutrophiles ; une réduction du poids relatif de la rate et du thymus dans un contexte d’atrophie lymphoïde et une dépression médullaire. Une infiltration lymphohistiocytaire des muscles squelettiques ainsi que des modifications histopathologiques dans la vessie ont été observées. Les signes d’hématurie ont été plus fréquents chez les mâles.
• +En raison de son mécanisme d’action alkylant, le tréosulfan appartient à la classe des composés génotoxiques ayant un potentiel carcinogène. Aucune étude de toxicité sur la reproduction et le développement du tréosulfan chez l’animal n’a été menée. Néanmoins, des tests de toxicités chroniques menés chez le rat ont montré une altération significative de la spermatogenèse et de la fonction ovarienne. Les données de la littérature médicale décrivent une gonadotoxicité du tréosulfan chez les souris mâles et femelles pré-pubertaires et pubertaires.
• +Les données de la littérature concernant le traitement par Ldiépoxybutane (produit issu de la transformation par alkylation du tréosulfan) de rats et de souris ont indiqué une diminution de la fertilité et un impact sur le développement de l’utérus, des ovaires et des spermatozoïdes.
• + 
• +Études sur l’animal juvénile
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• +Les études de toxicité animale juvénile menées chez le rat ont montré que le tréosulfan induit un léger retard du développement physique, ainsi qu’un léger retard de l’ouverture vaginale chez la femelle. Un passage très faible de la barrière hémato-encéphalique par le tréosulfan a été observé chez le rat. Les concentrations du tréosulfan dans le tissu cérébral étaient de 95 % à 98 % inférieures à celles retrouvées dans le plasma. Toutefois, une exposition du tissu cérébral du rat juvénile environ 3 fois supérieure à celle du tissu cérébral des jeunes adultes a été retrouvée.
• + 
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l’emballage.
• +Stabilité après ouverture
• +La préparation ne contient aucun conservateur. Après reconstitution avec une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/ml), la stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 3 jours à 25 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l’emploi doit être utilisée immédiatement après ouverture.
• + 
• +Si cela n’est pas possible, le délai d’utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.
• +Ne pas conserver au réfrigérateur (2-8 °C) en raison du risque de précipitation.
• + 
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Comme avec toutes les substances cytotoxiques, la manipulation du tréosulfan exige des précautions particulières.
• + 
• +La reconstitution du médicament doit être réalisée exclusivement par un personnel entraîné. Lors de la manipulation du tréosulfan, il convient d’éviter tout risque d’inhalation et de contact avec la peau ou les muqueuses (il est recommandé de porter des gants à usage unique, des lunettes de protection, des blouses et des masques de protection appropriés). En cas de contact avec la peau, laver soigneusement les zones souillées à l’eau et au savon, et en cas de contact avec les yeux, rincer à l’aide d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/ml). Si possible, il est recommandé de procéder à la reconstitution sur une paillasse spéciale munie d’un dispositif de sécurité adéquat (hotte à flux laminaire) et d’un revêtement imperméable aux liquides, absorbant et jetable. Une attention particulière et les précautions d’usage s’imposent pour l’élimination du matériel (seringues, aiguilles, etc.) ayant servi à la reconstitution des médicaments cytotoxiques. Il convient d’utiliser des adaptateurs verrouillables de type "Luer-lock" sur l’ensemble des seringues et des dispositifs. Il est recommandé d’utiliser des aiguilles de gros calibre afin de minimiser la surpression et la possible formation d’aérosols. La dispersion des aérosols médicamenteux peut également être évitée par le recours à une aiguille d’aération.
• +Les femmes enceintes faisant partie du personnel soignant doivent impérativement être mises à l’écart de toute manipulation des cytotoxiques.
• + 
• +Instructions pour la reconstitution du tréosulfan :
• +1.Le tréosulfan doit être reconstitué dans son flacon en verre d’origine. Les solutions reconstituées de tréosulfan peuvent être combinées dans un flacon en verre de plus gros volume, une poche en PVC ou une poche en PE.
• +2.Afin d’éviter tout problème de solubilité, chauffer le solvant, une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/ml), par exemple au bain-marie, jusqu’à une température maximale de 25-30 °C.
• +3.Éliminer soigneusement la poudre de tréosulfan qui adhère à la paroi interne du flacon en agitant ce dernier. Cette étape est très importante, car l’humidification de toute poudre restée collée à la surface du flacon entraîne la formation d’agglomérats. En cas de formation d’agglomérats, agiter le flacon plus longtemps et vigoureusement jusqu’à leur dissolution.
• +4.Reconstituer chaque flacon de TRECONDI contenant 1 g de tréosulfan dans 20 ml d’une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/ml) préchauffée (maximum 30 °C) par agitation.
• + 
• +Reconstituer chaque flacon de TRECONDI contenant 5 g de tréosulfan dans 100 ml d’une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/ml) préchauffée (maximum 30 °C) par agitation.
• + 
• +Pour la préparation d’une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/ml), des volumes équivalents d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/ml) et d’eau pour préparations injectables peuvent être mélangés.
• + 
• +La solution reconstituée contient 50 mg de tréosulfan par mL et se présente sous la forme d’une solution limpide et incolore. Les solutions présentant un quelconque signe de précipitation ne doivent pas être utilisées.
• +Le tréosulfan a un potentiel mutagène et carcinogène. Les restes de ce médicament, ainsi que tout le matériel utilisé pour sa reconstitution et son administration doivent être détruits conformément aux procédures standards applicables aux agents antinéoplasiques, et conformément à la réglementation en vigueur relative à l’élimination des déchets dangereux.
• +Numéro d’autorisation
• +67775 (Swissmedic)
• +Présentation
• +1 g, 1 flacon (A)
• +5 g, 1 flacon (A)
• + 
• +Titulaire de l’autorisation
• +Ideogen AG, Freienbach
• +Mise à jour de l’information
• +Octobre 2024
• + 
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