• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff
• -Treosulfan
• -Hilfsstoffe
• -Keine
• +Composition
• +Principes actifs
• +Tréosulfan
• +ExcipientsAucun
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -TRECONDI wird in Kombination mit Fludarabin angewendet im Rahmen einer Konditionierungstherapie vor einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (allo-HSCT) bei erwachsenen Patienten mit malignen und nichtmalignen Erkrankungen sowie bei malignen Erkrankungen von Kindern und Jugendlichen älter als 1 Monat.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Anwendung von TRECONDI muss von einem Arzt überwacht werden, der Erfahrung mit Konditionierungstherapien und anschliessender allo-HSCT hat.
• -Erwachsene mit malignen Erkrankungen
• -TRECONDI wird in Kombination mit Fludarabin angewendet.
• -Empfohlene Dosierung und Behandlungsplan:
• -TRECONDI 10 g/m² Körperoberfläche (KOF) pro Tag als zweistündige intravenöse Infusion an drei aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -4, -3, -2) vor der Stammzelleninfusion (Tag 0). Die Gesamtdosis TRECONDI beträgt 30 g/m².
• -Fludarabin 30 mg/m² KOF pro Tag als halbstündige intravenöse Infusion an fünf aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -6, -5, -4, -3, -2) vor der Stammzelleninfusion (Tag 0). Die Gesamtdosis Fludarabin beträgt 150 mg/m².
• -TRECONDI muss an den Tagen -4, -3, -2 vor Fludarabin gegeben werden (FT10 Schema).
• -Erwachsene mit nicht-malignen Erkrankungen
• -TRECONDI wird in Kombination mit Fludarabin mit oder ohne Thiotepa angewendet.
• -Empfohlene Dosierung und Behandlungsplan:
• -TRECONDI 14 g/m² Körperoberfläche (KOF) pro Tag als zweistündige intravenöse Infusion an drei aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -6, -5, -4) vor der Stammzelleninfusion (Tag 0). Die Gesamtdosis TRECONDI beträgt 42 g/m².
• -Fludarabin 30 mg/m² KOF pro Tag als halbstündige intravenöse Infusion an fünf aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -7, -6, -5, -4, -3) vor der Stammzelleninfusion (Tag 0). Die Gesamtdosis Fludarabin beträgt 150 mg/m².
• -TRECONDI muss an den Tagen -6, -5, -4 vor Fludarabin gegeben werden (FT14 Schema).
• -Thiotepa (intensiviertes Behandlungsschema) 5 mg/kg wird zweimal täglich in Form von zwei intravenösen Infusionen über 2–4 Stunden an Tag -2 vor der Stammzelleninfusion gegeben (Tag 0).
• -Ältere Patienten
• -Es wurden keine Patienten über 70 Jahren eingeschlossen. In keiner der Untergruppen der älteren Patienten ist eine Dosisanpassung notwendig.
• -Nieren- und Leberfunktionsstörungen
• -Bei einer leichten oder mittelschweren Beeinträchtigung ist keine Dosisanpassung erforderlich, jedoch ist TRECONDI bei Patienten mit einer schweren Erkrankung kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Kinder und Jugendliche
• -TRECONDI wird in Kombination mit Fludarabin mit Thiotepa (intensiviertes Behandlungsschema; FT10-14TT Schema) oder ohne Thiotepa (FT10-14 Schema) gegeben.
• -Empfohlene Dosierung und Behandlungsplan:
• -TRECONDI 10-14 g/m² Körperoberfläche (KOF) pro Tag als zweistündige intravenöse Infusion an drei aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -6, -5, -4) vor der Stammzelleninfusion (Tag 0). Die Gesamtdosis TRECONDI beträgt 30-42 g/m².
• -Die Dosis TRECONDI ist wie folgt an die KOF des Patienten anzupassen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»):
• -Körperoberfläche (m²) TRECONDI-Dosis (g/m²)
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Le tréosulfan en association avec la fludarabine est indiqué comme traitement de conditionnement préalable à une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (CSH) chez les patients adultes atteints de pathologies malignes et non malignes et chez les enfants et adolescents atteints de pathologies malignes âgés de plus de 1 mois.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +TRECONDI doit être administré sous la surveillance d’un médecin ayant l’expérience des traitements de conditionnement préalable aux greffes allogéniques de CSH.
• +Adultes atteints de pathologies malignes
• +TRECONDI est administré en association avec la fludarabine.
• +La dose et le schéma d’administration recommandés sont:
• +-10 g/m² de surface corporelle de TRECONDI par jour en perfusion intraveineuse de 2 heures administrée pendant trois jours consécutifs (Jours -4, -3, -2) avant la perfusion de cellules souches (Jour 0). Soit une dose totale de TRECONDI de 30 g/m².
• +-30 mg/m² de surface corporelle de fludarabine par jour en perfusion intraveineuse de 0,5 heure administrée pendant cinq jours consécutifs (Jours -6, -5, -4, -3, -2) avant la perfusion de cellules souches (Jour 0). Soit une dose totale de fludarabine de 150 mg/m².
• +-TRECONDI doit être administré avant la fludarabine aux Jours -4, -3, -2 (protocole FT10).
• +Adultes atteints de pathologies non malignes
• +TRECONDI est administré en association avec la fludarabine, avec ou sans thiotépa.
• +La dose et le schéma d’administration recommandés sont:
• +• 14 g/m² de surface corporelle de TRECONDI par jour en perfusion intraveineuse de 2 heures administrée pendant trois jours consécutifs (Jours -6, -5, -4) avant la perfusion de cellules souches (Jour 0). Soit une dose totale de TRECONDI de 42 g/m².
• +• 30 mg/m² de surface corporelle de fludarabine par jour en perfusion intraveineuse de 0,5 heure administrée pendant cinq jours consécutifs (Jours -7, -6, -5, -4, -3) avant la perfusion de cellules souches (Jour 0). Soit une dose totale de fludarabine de 150 mg/m².
• +• TRECONDI doit être administré avant la fludarabine aux Jours -6, -5, -4 (protocole FT14).
• +• 5 mg/kg de thiotépa administré deux fois par jour (protocole d’intensification), à raison de 2 perfusions intraveineuses de 2 à 4 heures au Jour -2 avant la perfusion de cellules souches (Jour 0).
• +Patients âgés
• +Aucun patient de plus de 70 ans n’a été inclus. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés, quel que soit le sous-groupe concerné.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale et hépatique
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’altération légère à modérée de la fonction rénale et hépatique; toutefois, TRECONDI est contre-indiqué chez les patients atteints de troubles sévères de la fonction rénale et hépatique (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Enfants et adolescents
• +TRECONDI est administré en association avec la fludarabine, avec thiotépa (protocole d’intensification; protocole FT10-14TT) ou sans thiotépa (protocole FT10-14).
• +La dose et le schéma d’administration recommandés sont:
• +-10-14 g/m² de surface corporelle de TRECONDI par jour en perfusion intraveineuse de 2 heures administrée pendant trois jours consécutifs (Jours -6, -5, -4) avant la perfusion de cellules souches (Jour 0). Soit une dose totale de TRECONDI de 30-42 g/m².
• +Il convient d’établir la dose de TRECONDI en fonction de la surface corporelle du patient conformément au tableau suivant (voir rubrique «Pharmacocinétique»):
• +Surface corporelle (m²) Dose de TRECONDI (g/m²)
• -> 0,5-1,0 12,0
• +> 0,5 – 1,0 12,0
• -Fludarabin 30 mg/m² KOF pro Tag als halbstündige intravenöse Infusion an fünf aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -7, -6, -5, -4, -3) vor der Stammzelleninfusion (Tag 0). Die Gesamtdosis Fludarabin beträgt 150 mg/m².
• -TRECONDI muss vor Fludarabin gegeben werden.
• -Thiotepa (intensiviertes Behandlungsschema mit 5 mg/kg zweimal täglich) wird in Form von zwei intravenösen Infusionen über 2–4 Stunden an Tag -2 vor der Stammzelleninfusion gegeben (Tag 0).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von TRECONDI bei Kindern im Alter von unter 1 Monat ist bisher noch nicht erwiesen.
• -Art der Anwendung
• -TRECONDI ist zur intravenösen Anwendung als zweistündige Infusion.
• -Vorsichtsmassnahmen vor / bei der Handhabung bzw. vor / während der Anwendung des Arzneimittels
• -Bei der Handhabung von TRECONDI sind Inhalation, Haut- und Schleimhautkontakt zu vermeiden. Schwangeres Personal muss vom Umgang mit zytotoxischen Substanzen ausgeschlossen werden.
• -Bei der intravenösen Gabe ist auf eine sichere Technik zu achten, um eine Extravasation zu vermeiden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung (siehe Rubrik «Sonstige Hinweise»).
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• -Aktive, nicht kontrollierte Infektionskrankheit
• -Schwere begleitende Herz-, Lungen-, Leber- und Nierenerkrankung
• -Fanconi-Anämie und andere Erkrankungen, die auf eine Störung der DNA-Reparatur zurückgehen
• -Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»)
• -Impfung mit Lebendvakzinen
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Myelosuppression
• -Die erwünschte therapeutische Wirkung einer TRECONDI-basierten Konditionierungsbehandlung ist eine ausgeprägte Myelosuppression mit Panzytopenie bei allen behandelten Patienten. Daher werden häufige Kontrollen der Blutwerte bis zur Erholung des hämatopoetischen Systems empfohlen.
• -In Phasen von schwerer Neutropenie (die mediane Dauer der neutropenischen Phase beträgt 14-17,5 Tage bei Erwachsenen und 21-24 Tage bei Kindern und Jugendlichen) besteht ein erhöhtes Infektionsrisiko. Daher ist eine prophylaktische oder empirische anti-infektiöse Behandlung (gegen Bakterien, Viren, Pilze) zu erwägen. Je nach Bedarf sind unterstützende Gaben von Wachstumsfaktoren (G-CSF, GM-CSF), Thrombozyten und/oder Erythrozyten erforderlich.
• -Sekundäre Malignome
• -Sekundäre Malignome sind bekannte Komplikationen bei Langzeitüberlebenden nach einer allo-HSCT. Welche Menge TRECONDI zum Auftreten dieser Komplikationen beiträgt, ist nicht bekannt. Der Patient muss über das Risiko eines sekundären Malignoms aufgeklärt werden. Auf der Grundlage der vorliegenden Daten beim Menschen wurde TRECONDI von der International Agency for Research on Cancer (IARC) als karzinogen für den Menschen eingestuft.
• -Mukositis
• -Orale Mukositis (einschließlich Fälle mit hohem Schweregrad) ist eine häufige Nebenwirkung von TRECONDI-basierten Konditionierungsbehandlungen mit anschließender allo-HSCT (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Anwendung einer Mukositis-Prophylaxe (z. B. topische Antibiotika, Präparate zum Schutz der Mundschleimhaut, Eis und eine angemessene Mundhygiene) wird empfohlen.
• -Impfungen
• -Die gleichzeitige Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen wird nicht empfohlen.
• -Fertilität
• -TRECONDI kann die Fertilität beeinträchtigen. Männer, die mit TRECONDI behandelt werden, sind daher anzuweisen, während der gesamten Behandlungsdauer sowie für bis zu 6 Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen und sich vor Behandlungsbeginn in Bezug auf eine Kryokonservierung von Sperma beraten zu lassen, da bei der Therapie mit TRECONDI die Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität besteht.
• -Bei prämenopausalen Patientinnen kommt es häufig zu einer ovariellen Suppression und Amenorrhoe mit menopausalen Symptomen (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Krampfanfälle
• -Es liegen vereinzelte Berichte über Krampfanfälle bei Säuglingen (im Alter von ≤ 4 Monaten) mit primären Immunschwächezuständen nach einer Konditionierungstherapie mit TRECONDI in einer Kombination mit Fludarabin oder Cyclophosphamid vor. Säuglinge ≤ 4 Monaten sind daher auf Anzeichen für unerwünschte neurologische Reaktionen zu überwachen. Obwohl nicht erwiesen ist, dass TRECONDI die Ursache dafür war, kann bei Kindern unter 1 Jahr eventuell die Anwendung einer entsprechenden Prophylaxe in Erwägung gezogen werden.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Es bestand ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Lebensalter und einer Atemwegstoxizität bei Kindern und Jugendlichen, die mit einer TRECONDI-basierten Konditionierungstherapie behandelt wurden.
• -Kinder unter 1 Jahr (mit überwiegend nichtmalignen Erkrankungen, insbesondere Immunschwächezuständen) zeigten häufiger eine Atemwegstoxizität von Grad III/IV, die möglicherweise auf bereits vor der Konditionierungstherapie bestehende Lungeninfektionen zurückzuführen war.
• -Windeldermatitis
• -Bei kleinen Kindern kann es aufgrund der Ausscheidung von TRECONDI im Urin zu Windeldermatitis kommen. Daher sind die Windeln in den 6–8 Stunden nach jeder TRECONDI-Infusion häufig zu wechseln.
• +-30 mg/m² de surface corporelle de fludarabine par jour en perfusion intraveineuse de 0,5 heure administrée pendant cinq jours consécutifs (Jours -7, -6, -5, -4, -3) avant la perfusion de cellules souches (Jour 0). Soit une dose totale de fludarabine de 150 mg/m².
• +-TRECONDI doit être administré avant la fludarabine.
• +thiotépa (protocole d’intensification de 5 mg/kg, deux fois par jour) administré à raison de deux perfusions intraveineuses de 2-4 heures au Jour -2 avant la perfusion de cellules souches (Jour 0).
• +La sécurité et l’efficacité de TRECONDI chez les enfants de moins de 1 mois n’ont pas été établies à ce jour.
• +Mode d’administration
• +TRECONDI doit être administré par perfusion intraveineuse de 2 heures.
• +Précautions à prendre avant/lors de la manipulation ou avant/lors de l’administration du médicament
• +Lors de la manipulation de TRECONDI, il convient d’éviter tout risque d’inhalation et de contact avec la peau ou les muqueuses. Les femmes enceintes faisant partie du personnel soignant ne doivent en aucun cas manipuler les cytotoxiques.
• +L’administration intraveineuse doit être réalisée avec précaution afin d’éviter une extravasation (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration (voir rubrique «Remarques particulières»).
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité au principe actif
• +·Maladie infectieuse active non contrôlée
• +·Insuffisance cardiaque, pulmonaire, hépatique ou rénale concomitante d’intensité sévère
• +·Anémie de Fanconi et autres troubles de la réparation de l’ADN
• +·Grossesse et allaitement (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»)
• +·Administration de vaccins vivants
• +Mises en garde et précautions
• +Myélosuppression
• +L’effet thérapeutique recherché d’un traitement de conditionnement à base de TRECONDI est une myélosuppression profonde accompagnée d’une pancytopénie apparaissant chez tous les patients. Il est donc recommandé de contrôler fréquemment les éléments figurés du sang jusqu’à récupération du système hématopoïétique.
• +Au cours des phases de neutropénie sévère (durée médiane de la période neutropénique de 14-17,5 jours chez l’adulte et de 21-24 jours chez les enfants et adolescents), le risque d’infection est augmenté. En conséquence, un traitement anti-infectieux (antibactérien, antiviral, antifongique) administré de manière empirique ou prophylactique doit être envisagé. L’utilisation de facteurs de croissance (G-CSF, GM-CSF) ou la transfusion de plaquettes et/ou de globules rouges doivent être réalisées suivant l’indication médicale.
• +Tumeurs malignes secondaires
• +Les tumeurs malignes secondaires sont des complications bien établies survenant après la greffe allogénique de CSH chez les patients survivants à long terme. Les circonstances selon lesquelles TRECONDI contribue à leur survenue restent inconnues. Le risque de survenue de tumeurs malignes secondaires doit être expliqué au patient. Au vu des données obtenues chez l’homme, TRECONDI a été classé parmi les substances carcinogènes humaines par le Centre International de Recherche sur le Cancer (CIRC).
• +Mucite
• +La mucite buccale (y compris à grades de sévérité élevés) constitue un effet indésirable fréquent du traitement de conditionnement à base de TRECONDI préalable à une greffe allogénique de CSH (voir rubrique «Effets indésirables»). Le recours à une prophylaxie des mucites (p. ex. antimicrobiens topiques, protecteurs à effet barrière, glace et hygiène buccale adéquate) est recommandé.
• +Vaccins
• +L’utilisation concomitante de vaccins vivants atténués n’est pas recommandée.
• +Fertilité
• +TRECONDI peut altérer la fertilité. Il est donc conseillé aux hommes traités par TRECONDI de ne pas concevoir d’enfant pendant et jusqu’à 6 mois après le traitement et de se renseigner sur la cryoconservation de sperme avant leur traitement, en raison du risque de survenue d’une stérilité non réversible liée au traitement par TRECONDI.
• +Une suppression de la fonction ovarienne et des aménorrhées accompagnées de symptômes de la ménopause surviennent fréquemment chez les patientes pré-ménopausées (voir rubrique «Grossesse/Allaitement»).
• +Enfants et adolescents
• +Convulsions
• +Des cas isolés de convulsions ont été décrits chez des nourrissons (âgés de ≤ 4 mois) atteints de déficits immunitaires primitifs suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI associé à la fludarabine ou au cyclophosphamide. En conséquence, il convient de surveiller étroitement les nourrissons âgés de ≤ 4 mois à la recherche de signes de réactions indésirables de nature neurologique. Bien que l’imputabilité de TRECONDI n’ait pas été établie, l’utilisation d’une prophylaxie chez les enfants âgés de moins de 1 an pourrait être envisagée.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Un lien significatif a été établi entre l’âge et la survenue de toxicités respiratoires chez les enfants et adolescents recevant un traitement de conditionnement à base de TRECONDI.
• +Les enfants de moins de 1 an (principalement les patients atteints de pathologies non malignes, en particulier de déficits immunitaires) sont davantage exposés à des toxicités respiratoires de grade III/IV, lesquelles sont probablement liées à la présence d’infections pulmonaires pré-existantes au traitement de conditionnement.
• +Dermite du siège
• +Une dermite du siège est possible chez les jeunes enfants en raison de l’élimination de TRECONDI dans les urines. Un changement fréquent des couches jusqu’à 6 à 8 heures après chaque perfusion de TRECONDI est donc de rigueur.
• -TRECONDI gilt als reizend. Bei der intravenösen Anwendung ist auf eine sichere Technik zu achten. Bei Verdacht auf eine Extravasation sind allgemeine Sicherheitsmassnahmen zu ergreifen. Es gibt keine spezielle Massnahme, die sich als empfehlenswert erwiesen hat.
• -Interaktionen
• -Bei hochdosierter Chemotherapie wurden keine Wechselwirkungen mit TRECONDI beobachtet.
• -Detaillierte In-vitro-Studien schlossen mögliche Wechselwirkungen zwischen hohen Plasmakonzentrationen von TRECONDI und CYP3A4-, CYP2C19- oder Pgp-Substraten nicht vollständig aus. Deshalb sollten Arzneimittel mit einem niedrigen therapeutischen Index (z. B. Digoxin), die CYP3A4-, CYP2C19- oder Pgp-Substrate sind, während der Therapie mit TRECONDI nicht gegeben werden.
• -Die Wirkung von TRECONDI auf die Pharmakokinetik von Fludarabin ist nicht bekannt.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
• -Sowohl sexuell aktive Männer als auch Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der gesamten Behandlungsdauer und für einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von TRECONDI bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Rubrik „Präklinische Daten“). TRECONDI ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt ob TRECONDI in die Muttermilch übergeht. Vor Beginn einer Behandlung mit TRECONDI muss abgestillt werden.
• -Fertilität
• -TRECONDI kann die Fertilität von Männern und Frauen beeinträchtigen. Männer sollten sich vor der Behandlung wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität in Bezug auf eine Kryokonservierung von Sperma beraten lassen.
• -Wie von anderen alkylierenden Arzneimitteln für die Konditionierungsbehandlung bekannt, kann auch TRECONDI bei prämenopausalen Frauen zu einer ovarialen Suppression und Amenorrhoe mit Menopausen-Symptomen führen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -TRECONDI hat mässigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es ist wahrscheinlich, dass bestimmte Nebenwirkungen von TRECONDI wie Übelkeit, Erbrechen oder Schwindel diese Funktionen beeinträchtigen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die erwünschte therapeutische Wirkung einer Konditionierungsbehandlung ist eine ausgeprägte Myelosuppression/Panzytopenie, die bei allen behandelten Patienten auftritt.
• -Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen (bei Erwachsenen/Kindern und Jugendlichen) nach einer TRECONDI-basierten Konditionierungstherapie und anschließender allo-HSCT waren Infektionen (13,1 % /11,4 %), gastrointestinale Erkrankungen (Übelkeit [39,5 %/30,7 %], Stomatitis [36,0 %/69,3 %], Erbrechen [22,5 %/43,2 %], Diarrhoe [15,6 %/33,0 %], Abdominalschmerz [10,4 %/17 %]), Ermüdung (15,1 %/2,3 %), febrile Neutropenie (11,3 %/1,1 %), Ödeme (7,8 %/0 %), Ausschlag (7,2 %/12,5 %) sowie Anstiege der Alanin-Transaminase (ALT [5,1 %/9,1 %]), Aspartat-Transaminase (AST [4,4 %/8,0 %]), Gamma-Glutamyltransferase (γGT [3,7 %/2,3 %]) und des Bilirubins (18,8 %/5,7 %).
• -Erwachsene
• -Folgende Nebenwirkungen stammen aus 5 klinischen Prüfungen (bei insgesamt 564 Patienten), in denen TRECONDI in Kombination mit Fludarabin als Konditionierungsbehandlung vor einer allo-HSCT bei erwachsenen Patienten untersucht wurde. TRECONDI wurde in einer Dosis von 10–14 g/m² KOF an 3 aufeinanderfolgenden Tagen gegeben.
• -Die unten genannten Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen mit den folgenden Häufigkeitsangaben aufgelistet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100; < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000; < 1/100), selten (≥ 1/10.000; < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen*
• -Sehr häufig: Infektionen (mit Bakterien, Viren, Pilzen) (13,1%)
• -Häufig: Sepsisa, Creaktives Protein erhöht
• -Nicht bekannt: Septischer Schockc
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)*
• -Nicht bekannt: Behandlungsbedingtes sekundäres Malignom
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems*
• -Sehr häufig: Myelosuppression (100%), Panzytopenie (100%), febrile Neutropenie (11,3%)
• -Erkrankungen des Immunsystems*
• -Häufig: Überempfindlichkeit
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Verminderter Appetit, Gewichtsverlust, Gewichtszunahme
• -Gelegentlich: Hyperglykämie
• -Nicht bekannt: Azidoseb, eingeschränkte Glukosetoleranz, Elektrolytungleichgewicht
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Schlaflosigkeit
• -Gelegentlich: Verwirrtheitszustand
• -Nicht bekannt: Agitiertheit
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerz, Schwindel
• -Gelegentlich: Periphere sensorische Neuropathie
• -Nicht bekannt: Enzephalopathie, intrakranielle Blutung, extrapyramidale Erkrankung, Synkope, Parästhesie
• -Augenerkrankungen
• -Nicht bekannt: Trockenes Auge
• -Herzerkrankungen*
• -Häufig: Herzrhythmusstörungen (z. B. Vorhofflimmern, Sinusarrhythmie)
• -Nicht bekannt: Herzstillstand, Herzinsuffizienz; Myokardinfarkt, Perikarderguss
• -Gefäßerkrankungen
• -Häufig: Hypertonie, Flush
• -Gelegentlich: Hämatom, Hypotonie
• -Nicht bekannt: Embolie, Blutung
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Dyspnoe, Epistaxis
• -Gelegentlich: Pneumonitis, Pleuraerguss, Rachenentzündung oder Kehlkopfentzündung, Husten, Kehlkopfschmerz, Schluckauf
• -Nicht bekannt: Schmerzen im Oropharynx, Hypoxie, Dysphonie
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts*
• -Sehr häufig: Stomatitis/Mukositis (36,0%), Diarrhoe (15,6%), Übelkeit (39,5%), Erbrechen (22,5%), Abdominalschmerz (10,4%)
• -Häufig: Mundschmerzen, Gastritis, Dyspepsie, Obstipation, Dysphagie
• -Gelegentlich: Mundblutung, aufgetriebener Bauch, ösophageale oder gastrointestinale Schmerzen, Mundtrockenheit
• -Nicht bekannt: Gastrointestinale Blutung, neutropene Kolitis, Ösophagitis, Analentzündung, Mundulzeration
• -Leber- und Gallenerkrankungen*
• -Sehr häufig: Bilirubin erhöht (18,8%)
• -Häufig: Transaminasen (ALT/AST) und γGT erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht,
• -Gelegentlich: Lebervenenverschlusskrankheit, Lebertoxizität
• -Nicht bekannt: Leberversagen, Hepatomegalie, Leberschmerzen
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Makulopapulöser Ausschlag, Purpura, Erythem, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Pruritus, Alopezie
• -Gelegentlich: Erythema multiforme, Dermatitis acneiform, Ausschlag, Hyperhidrose
• -Nicht bekannt: Generalisiertes Erythem, Dermatitis, Hautnekrose oder Hautulkus, Hauthyperpigmentierung (Bronzepigmentierung)d, trockene Haut
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Arthralgie, Myalgie
• -Nicht bekannt: Muskelschwäche
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Akute Nierenschädigung, Hämaturie
• -Nicht bekannt: Nierenversagen, Zystitisc, Dysurie; Kreatinin im Blut erhöht
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Schwächezustände (Ermüdung, Asthenie, Lethargie) (15,1%)
• -Häufig: Ödeme, Pyrexiee, Schüttelfrost
• -Gelegentlich: Nicht herzbedingte Brustkorbschmerzen, Schmerzen
• -Nicht bekannt: Reaktion an der Injektionsstelle, Kältegefühl, Laktatdehydrogenase (LDH) im Blut erhöht
• -* Siehe ausführliche Abschnitte unten.
• -a Klinisch oder mikrobiologisch dokumentierte Infektion mit Neutropenie 3. oder 4. Grades (absolute Neutrophilenzahl [ANC] < 1,0 x 109/l) und Sepsis
• -b Die Azidose könnte eine Folge der Freisetzung von Methansulfonsäure durch Aktivierung/Spaltung von TRECONDI im Plasma sein.
• -c Aus anderer Quelle bezogene Fallberichte (> 2) nach einer TRECONDIbasierten Konditionierungsbehandlung
• -d Bronzepigmentierung
• -e Fieber ohne Neutropenie, wobei eine Neutropenie definiert ist als ANC < 1,0 x 109/l.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen (*):
• -Infektionen
• -Die Gesamtinzidenz von Infektionen lag bei 13,1 % (74/564). Die häufigste Art war eine Lungeninfektion (12/74 [16,2 %]). Die Erreger waren Bakterien (e.g. Staphylococcus, Enterococcus, Corynebacterium), Viren (z. B. das Cytomegalovirus [CMV], Epstein-Barr-Virus [EBV], Herpes) und Pilze (z. B. Candida). Die Infektionsrate war bei denjenigen Patienten am niedrigsten, die mit einer Dosis von 10 g/m² TRECONDI täglich von Tag -4 bis -2 (7,7 %) behandelt wurden.
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Von den 564 erwachsenen Patienten entwickelte eine Patientin (0,2 %) ein sekundäres Malignom (Brustkrebs). Von anderen Prüfärzten wurden einige weitere Fälle von sekundären Malignomen nach einer TRECONDI-basierten Konditionierungsbehandlung gemeldet. Nach einer Langzeittherapie mit herkömmlichen Dosen von oralem Treosulfan bei Patienten mit soliden Tumoren wurde bei 1,4 % der 553 Patienten eine akute myeloische Leukämie beobachtet.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Bei 67 der 564 erwachsenen Patienten (11,9 %) wurden Bluterkrankungen festgestellt. Die häufigste Nebenwirkung war eine febrile Neutropenie (11,3 %). Die niedrigste Inzidenz wurde bei einem Dosierungsschema von 10 g/m²/Tag an Tag -4 bis -2 festgestellt (4,1 %).
• -Die mediane Dauer (25 %/75 % Perzentile) der Neutropenie betrug 14 (12, 20) Tage bei einer TRECONDI-Dosis von 10 g/m² und 17,5 (14, 21) Tage bei einer TRECONDI-Dosis von 14 g/m².
• -Herzerkrankungen
• -Herzerkrankungen wurden bei 25 Patienten (4,4 %) beobachtet. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Herzrhythmusstörungen, wie z B. Vorhofflimmern (1,2 %), Sinustachykardie (0,9 %), supraventrikuläre Tachykardie (0,4 %) und ventrikuläre Extrasystole (0,4 %). In Einzelfällen kam es zu Herzstillstand, Herzinsuffizienz und Myokardinfarkt. Die niedrigste Häufigkeit von Herzerkrankungen wurde bei dem Dosierungsschema mit 10 g/m²/Tag an Tag -4 bis -2 (2,7 %) beobachtet.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts wurden bei 357 Patienten (63,3 %) beobachtet. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Übelkeit (39,5 %), Stomatitis (36,0 %), Erbrechen (22,5 %), Durchfall (15,6 %) und Bauchschmerzen (10,4 %). Die niedrigsten Häufigkeiten dieser Nebenwirkungen wurden unter dem Dosisschema mit 10 g/m² täglich an Tag -4 bis -2 (20,4 %, 30,3 %, 13,1 %, 5,0 % bzw. 5,5 % jeweils) beobachtet.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Die Gesamtinzidenz einer Lebervenenverschlusskrankheit (VOD) betrug 0,9 % (5/564). Eine VOD trat nur unter dem Dosisschema mit 14 g/m² TRECONDI täglich auf. Keiner dieser Fälle verlief tödlich oder war lebensbedrohlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Folgende Nebenwirkungen stammen aus zwei klinischen Studien (bei insgesamt 88 Patienten, medianes Alter 8 Jahre [Bereich 0–17 Jahre]), in denen TRECONDI in Kombination mit Fludarabin (und meistens noch mit zusätzlich Thiotepa) als Konditionierungsbehandlung vor einer allo-HSCT bei pädiatrischen Patienten mit malignen oder nicht-malignen Erkrankungen angewendet wurde. TRECONDI wurde in einer Dosis von 10–14 g/m² KOF an drei aufeinanderfolgenden Tagen gegeben.
• -Die unten genannten Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen mit den folgenden Häufigkeitsangaben aufgelistet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100; < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000; < 1/100), selten (≥ 1/10.000; < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen*
• -Sehr häufig: Infektionen (mit Bakterien, Viren, Pilzen) (11,4%)
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)*
• -Nicht bekannt: Behandlungsbedingtes sekundäres Malignoma
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems*
• -Sehr häufig: Myelosuppression (100%), Panzytopenie (100%)
• -Nicht bekannt: Febrile Neutropenie
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Nicht bekannt: Alkalose, Elektrolytungleichgewicht, Hypomagnesiämie
• -Erkrankungen des Nervensystems*
• -Nicht bekannt: Kopfschmerz, Parästhesie, Krampfanfall
• -Augenerkrankungen
• -Nicht bekannt: Bindehautblutung, trockenes Auge
• -Gefäßerkrankungen
• -Nicht bekannt: Kapillarlecksyndrom, Hypertonie, Hypotonie
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Oropharyngeale Schmerzen, Epistaxis
• -Nicht bekannt: Hypoxie
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts*
• -Sehr häufig: Stomatitis/Mukositis (69,3%), Diarrhoe (33,0%), Übelkeit (30,7%), Erbrechen (43,2%), Abdominalschmerz (17%)
• -Häufig: Dysphagie, Mundschmerzen
• -Nicht bekannt: Neutropene Kolitis, Analentzündung, Dyspepsie, Proktitis, gastrointestinale Schmerzen, Obstipation
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig: Transaminasen (ALT/AST), Bilirubin erhöht
• -Nicht bekannt: Lebervenenverschlusskrankheit, Hepatomegalie, Hepatotoxizität, γGT erhöht
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Pruritus (11,4 %)
• -Häufig: Dermatitis exfoliativa, makulopapulöser Ausschlag, Ausschlag, Erythem, Hautschmerzen, Hauthyperpigmentierung (Bronzepigmentierung)b, Alopezie
• -Nicht bekannt: Hautulkus, Erythema multiforme, Urtikaria, Dermatitis bullosa, Dermatitis acneiform, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Windeldermatitisa
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Nicht bekannt: Schmerzen in den Extremitäten
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Nicht bekannt: Akute Nierenschädigung, Niereninsuffizienz, nicht-infektiöse Zystitis
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Nicht bekannt: Skrotalerythem
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Pyrexie (14,8%)c
• -Nicht bekannt: Schüttelfrost, Ermüdung, Schmerzen
• -* Siehe ausführliche Abschnitte unten.
• -a Aus anderen Quellen bezogene Fallberichte (> 1) nach einer TRECONDIbasierten Konditionierungsbehandlung
• -b Bronzepigmentierung
• -c Fieber ohne Neutropenia, wobei eine Neutropenie definiert ist als ANC<1,0 x 109/l.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen (*)
• -Infektionen
• -Die Gesamtinzidenz von Infektionen bei den 88 pädiatrischen Patienten betrug 11,4% (10/88) und war somit der von Erwachsenen vergleichbar. Die Häufigkeit war in der pädiatrischen Altersgruppe 12-17Jahre höher (6/35 [17,1%]) als bei jüngeren Kindern (4/53 [7,5%]).
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Von anderen Prüfärzten wurden fünf Fälle eines sekundären Malignoms (myelodysplastisches Syndrom, akute lymphoblastische Leukämie, Ewing-Sarkom) nach einer TRECONDI-basierten Konditionierungsbehandlung gemeldet. Alle fünf pädiatrischen Patienten erhielten ein allo-HSCT wegen primärer Immunschwächezustände, d. h. Erkrankungen, die per se mit einem erhöhten Risiko für Neoplasien einhergehen.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Die mediane Dauer (25%/75% Perzentile) der Neutropenie betrug 21 (16, 26) Tage bei pädiatrischen Patienten mit malignen Erkrankungen und 24 (17, 26) Tage bei Patienten mit nicht-malignen Erkrankungen.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Bei einem der 88 pädiatrischen Patienten wurde über einen Krampfanfall im Zusammenhang mit einer infektiösen Enzephalitis berichtet. Ein Bericht von einer nicht kommerziellen klinischen Studie bei Kindern mit primären Immunschwächezuständen nennt vier Fälle mit Krampfanfällen, die nach anderen TRECONDI-basierten Konditionierungsschemata auftraten (siehe Kapitel Unerwünschte Wirkungen).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Anzeichen und Symptome
• -Die hauptsächliche toxische Wirkung von TRECONDI ist eine starke Myeloablation und Panzytopenie. Darüber können Azidose, Hauttoxizität, Übelkeit, Erbrechen und Gastritis auftreten. Ohne eine hämatopoetische Stammzellentransplantation würde die empfohlene Dosis TRECONDI eine Überdosis darstellen.
• -Behandlung
• -Es ist kein spezifisches Antidot gegen eine TRECONDI-Überdosierung bekannt. Der Blutstatus muss genau überwacht werden und bei Bedarf sind medizinische Unterstützungsmassnahmen zu ergreifen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code:
• +TRECONDI est considéré comme un irritant. Son administration par voie intraveineuse doit donc être réalisée dans des conditions assurant la protection du patient. En cas d’extravasation suspectée, il convient de mettre en place des mesures générales de prise en charge. Aucune mesure n’est à ce jour recommandée en particulier.
• +Interactions
• +Aucune interaction avec TRECONDI n’a été décrite dans le cadre de chimiothérapies intensives.
• +Des études in vitro approfondies ne permettent pas d’exclure totalement le risque d’interactions entre des concentrations plasmatiques élevées de TRECONDI et les cytochromes CYP3A4, CYP2C19 ou les substrats de la P-gp. En conséquence, les médicaments à index thérapeutique étroit (p. ex. digoxine) et qui sont des substrats du CYP3A4, du CYP2C19 ou de la P-gp ne doivent pas être administrés au cours d’un traitement par TRECONDI.
• +L’effet de TRECONDI sur la pharmacocinétique de la fludarabine n’est pas connu.
• +Grossesse, Allaitement
• +Femmes en âge de procréer/Contraception des patients de sexe masculin et féminin
• +Les femmes en âge de procréer, ainsi que les hommes actifs sexuellement doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement.
• +Grossesse
• +À ce jour, il n’existe pas de données concernant l’emploi de TRECONDI chez la femme enceinte. Il n’existe pas d’expérimentations animales suffisantes concernant la toxicité de reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). TRECONDI est contreindiqué pendant la grossesse (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Allaitement
• +On ne sait pas si TRECONDI est excrété dans le lait maternel. L’allaitement doit être interrompu avant le traitement par TRECONDI.
• +Fertilité
• +TRECONDI est susceptible de diminuer la fertilité chez l’homme et chez la femme. Il est conseillé aux hommes de se renseigner sur la cryoconservation de sperme avant leur traitement en raison du risque de survenue d’une stérilité non réversible.
• +Comme c’est le cas avec d’autres agents alkylants utilisés en traitement de conditionnement, TRECONDI peut entraîner une suppression de la fonction ovarienne et des aménorrhées accompagnées de symptômes de la ménopause chez les patientes pré-ménopausées.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +TRECONDI a une certaine influence sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines. Il est probable que certaines réactions indésirables de TRECONDI telles que nausées, vomissements ou sensations vertigineuses puissent avoir un effet sur ces aptitudes.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +L’effet thérapeutique recherché d’un traitement de conditionnement est une myélosuppression profonde accompagnée d’une pancytopénie apparaissant chez tous les patients.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment observés (patients adultes/enfants et adolescents) suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI préalable à une greffe allogénique de CSH comprennent: infections (13,1 %/11,4 %), affections gastrointestinales (nausées [39,5 %/30,7 %], stomatite [36,0 %/69,3 %], vomissements [22,5 %/43,2 %], diarrhée [15,6 %/33,0 %], douleur abdominale [10,4 %/17 %]), fatigue (15,1 %/2,3 %), neutropénie fébrile (11,3 %/1,1 %), œdèmes (7,8 %/0 %), rash (7,2 %/12,5 %) et élévation de l’alanine aminotransférase (ALAT [5,1 %/9,1 %]), de l’aspartate aminotransférase (ASAT [4,4 %/8,0 %], des gammaglutamyl transférases (γGT [3,7 %/2,3 %]) et de la bilirubine (18,8 %/5,7 %).
• +Adultes
• +Les fréquences des effets indésirables émanent de 5 études cliniques (incluant un nombre total de 564 patients) au cours desquelles TRECONDI en association avec la fludarabine a été étudié en tant que traitement de conditionnement préalable à une greffe allogénique de CSH chez des patients adultes. TRECONDI a été administré à une dose comprise entre 10 et 14 g/m² de surface corporelle pendant 3 jours consécutifs.
• +Les effets indésirables mentionnés cidessous sont listés par classe de systèmes d’organes et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), occasionnels (≥ 1/1000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Infections et infestations*
• +Très fréquents: infections (bactériennes, virales, fongiques) (13,1 %)
• +Fréquents: sepsisa, protéine C-réactive augmentée
• +Fréquence indéterminée: choc septiquec
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)*
• +Fréquence indéterminée: malignité secondaire liée au traitement
• +Affections hématologiques et du système lymphatique*
• +Très fréquents: myélosuppression (100 %), pancytopénie (100 %), neutropénie fébrile (11,3 %)
• +Affections du système immunitaire*
• +Fréquent: hypersensibilité
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: appétit diminué, poids diminué, poids augmenté
• +Occasionnel: hyperglycémie
• +Fréquence indéterminée: acidoseb, intolérance au glucose, déséquilibre électrolytique
• +Affections psychiatriques
• +Fréquent: insomnie
• +Occasionnel: état confusionnel
• +Fréquence indéterminée: agitation
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: céphalée, sensations vertigineuses
• +Occasionnels: neuropathie périphérique sensitive
• +Fréquence indéterminée: encéphalopathie, hémorragie intracrânienne, trouble extrapyramidal, syncope, paresthésie
• +Affections oculaires
• +Fréquence indéterminée: sécheresse oculaire
• +Affections cardiaques*
• +Fréquents: arythmies cardiaques (p. ex. fibrillation auriculaire, arythmie sinusale)
• +Fréquence indéterminée: arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, épanchement péricardique
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: hypertension, bouffée congestive
• +Occasionnels: hématome, hypotension
• +Fréquence indéterminée: embolie, hémorragie
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: dyspnée, épistaxis
• +Occasionnels: pneumopathie inflammatoire, épanchement pleural, inflammation du larynx ou du pharynx, toux, douleur laryngée, hoquet
• +Fréquence indéterminée: douleurs oropharyngées, hypoxie, dysphonie
• +Affections gastrointestinales*
• +Très fréquents: stomatite/mucite (36,0 %), diarrhées (15,6 %), nausées (39,5 %), vomissements (22,5 %), douleur abdominale (10,4 %)
• +Fréquents: douleur buccale, gastrite, dyspepsie, constipation, dysphagie
• +Occasionnels: hémorragie buccale, distension abdominale, douleurs gastro-intestinales ou de l’œsophage, bouche sèche
• +Fréquence indéterminée: hémorragie gastro-intestinale, colite neutropénique, œsophagite, inflammation anale, ulcère buccal
• +Affections hépatobiliaires*
• +Très fréquent: bilirubine augmentée (18,8 %)
• +Fréquents: transaminases (ALAT/ASAT) augmentées, γGT augmentées, phosphatase alcaline sanguine augmentée
• +Occasionnels: maladie veino-occlusive hépatique, hépatotoxicité
• +Fréquence indéterminée: insuffisance hépatique, hépatomégalie, hépatalgie
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: rash maculopapuleux, purpura, érythème, érythrodysesthésie palmo-plantaire, prurit, alopécie
• +Occasionnels: érythème polymorphe, dermatite acnéiforme, rash, hyperhidrose
• +Fréquence indéterminée: érythème généralisé, dermatite, nécrose cutanée ou ulcère cutané, hyperpigmentation cutanée (pigmentation de couleur bronze)d, sécheresse cutanée
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Fréquents: douleurs aux extrémités, dorsalgie, douleurs osseuses, arthralgie, myalgie
• +Fréquence indéterminée: faiblesse musculaire
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: insuffisance rénale aiguë, hématurie
• +Fréquence indéterminée: insuffisance rénale, cystitec, dysurie, créatinine sanguine augmentée
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Très fréquents: états asthéniques (fatigue, asthénie, léthargie) (15,1 %)
• +Fréquents: œdèmes, fièvree, frissons
• +Occasionnels: douleurs thoraciques non cardiaques, douleurs
• +Fréquence indéterminée: réaction au site d’injection, sensation de froid, lactate déshydrogénase (LDH) du sang augmentée
• +* Voir détails dans les rubriques suivantes
• +a Infection cliniquement ou microbiologiquement documentée associée à une neutropénie de grade 3 ou 4 (nombre absolu de neutrophiles [NAN] < 1,0 x 109/l) et sepsis
• +b Une acidose peut être une conséquence de la libération d’acide méthanesulfonique suite à l’activation/le clivage de TRECONDI dans le plasma.
• +c Cas décrits (> 2) suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI issus d’autres sources
• +d Pigmentation de couleur bronze
• +e Fièvre en l’absence de neutropénie, avec une neutropénie définie comme un NAN < 1,0 x 109/l
• +Description de certains effets indésirables (*)
• +Infections
• +L’incidence globale des infections était de 13,1 % (74/564). Le type d’infection le plus fréquent était une infection pulmonaire (12/74 [16,2 %]). Les pathogènes incluaient des bactéries (p. ex. Staphylococcus, Enterococcus, Corynebacterium), des virus (p. ex. cytomégalovirus [CMV], virus d’Epstein-Barr [EBV], herpès), ainsi que des champignons (p. ex. candida). Le taux d’infection était plus faible chez les patients traités avec le régime posologique de 10 g/m² de TRECONDI par jour, du Jour -4 au Jour -2 (7,7 %).
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Un adulte sur les 564 patients étudiés (0,2 %) a développé une tumeur maligne secondaire (cancer du sein). Quelques autres cas de tumeur maligne secondaire suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI ont été décrits par d’autres médecins investigateurs. Une leucémie myéloblastique aiguë a été observée chez 1,4 % des 533 patients atteints de tumeurs solides après un traitement au long cours par doses conventionnelles de tréosulfan per os.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Des affections hématologiques ont été observées chez 67 des 564 patients adultes (11,9 %). L’effet indésirable le plus fréquent était une neutropénie fébrile (11,3 %). L’incidence la plus faible a été décrite avec le régime posologique de 10 g/m²/jour, administré du Jour -4 au Jour -2 (4,1 %).
• +La durée médiane (25e/75e percentiles) de la neutropénie était de 14 (12, 20) jours avec la dose de TRECONDI de 10 g/m² et de 17,5 (14, 21) jours avec une dose de TRECONDI de 14 g/m².
• +Affections cardiaques
• +Des affections cardiaques ont été observées chez 25 patients (4,4 %). Les effets indésirables les plus fréquents étaient des arythmies cardiaques, p. ex. fibrillation auriculaire (1,2 %), tachycardie sinusale (0,9 %), tachycardie supraventriculaire (0,4 %) et extrasystole ventriculaire (0,4 %). Des cas isolés d’arrêt cardiaque, d’insuffisance cardiaque et d’infarctus du myocarde ont été décrits. La fréquence la plus basse d’affections cardiaques a été observée avec le régime posologique de 10 g/m²/jour, administré du Jour -4 au Jour -2 (2,7 %).
• +Affections gastro-intestinales
• +Des troubles gastro-intestinaux ont été observés chez 357 patients (63,3 %). Les effets indésirables les plus fréquemment décrits étaient: nausées (39,5 %), stomatite (36 %), vomissements (22,5 %), diarrhées (15,6 %) et douleurs abdominales (10,4 %). Les fréquences les plus faibles de ces effets indésirables ont été observées avec le régime posologique de 10 g/m²/jour, administré du Jour -4 au Jour -2 (20,4 %, 30,3 %, 13,1 %, 5,0 % et 5,5 %, respectivement).
• +Affections hépatobiliaires
• +L’incidence globale de la maladie veino-occlusive (MVO) hépatique était de 0,9 % (5/564). Les MVO sont survenues uniquement avec le régime posologique de 14 g/m²/jour de TRECONDI. Aucun de ces cas n’a été d’issue fatale ou n’a menacé le pronostic vital des patients.
• +Enfants et adolescents
• +Les réactions indésirables émanent de deux études cliniques (incluant un total de 88 patients, âge médian: 8 ans [plage: 0-17 ans]) au cours desquelles TRECONDI en association avec la fludarabine (et associé à du thiotépa dans la plupart des cas) a été administré en tant que traitement de conditionnement préalable à une greffe allogénique de CSH chez des patients pédiatriques atteints de pathologies malignes ou non malignes. TRECONDI a été administré à une dose comprise entre 10 et 14 g/m² de surface corporelle sur trois jours consécutifs.
• +Les effets indésirables mentionnés cidessous sont listés par classe de systèmes d’organes et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), occasionnels (≥ 1/1000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Infections et infestations*
• +Très fréquents: infections (bactériennes, virales, fongiques) (11,4 %)
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)*
• +Fréquence indéterminée: malignité secondaire liée au traitementa
• +Affections hématologiques et du système lymphatique*
• +Très fréquents: myélosuppression (100 %), pancytopénie (100 %)
• +Fréquence indéterminée: neutropénie fébrile
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquence indéterminée: alcalose, déséquilibre électrolytique, hypomagnésémie
• +Affections du système nerveux*
• +Fréquence indéterminée: céphalée, paresthésie, convulsion
• +Affections oculaires
• +Fréquence indéterminée: hémorragie conjonctivale, sécheresse oculaire
• +Affections vasculaires
• +Fréquence indéterminée: syndrome d’hyperperméabilité capillaire, hypertension, hypotension
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: douleurs oropharyngées, épistaxis
• +Fréquence indéterminée: hypoxie
• +Affections gastrointestinales*
• +Très fréquents: stomatite/mucite (69,3 %), diarrhées (33,0 %), nausées (30,7 %), vomissements (43,2 %), douleur abdominale (17 %)
• +Fréquents: dysphagie, douleurs buccales
• +Fréquence indéterminée: colite neutropénique, inflammation anale, dyspepsie, proctite, douleurs gastro-intestinales, constipation
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: transaminases (ALAT/ASAT) augmentées, bilirubine augmentée
• +Fréquence indéterminée: maladie veino-occlusive hépatique, hépatomégalie, hépatotoxicité,
• +γGT augmentées
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquent: prurit (11,4 %)
• +Fréquents: dermatite exfoliatrice, rash maculopapuleux, rash, érythème, douleurs cutanées, hyperpigmentation de la peau (pigmentation de couleur bronze)b, alopécie
• +Fréquence indéterminée: ulcère cutané, érythème polymorphe, urticaire, dermatite bulleuse, dermatite acnéiforme, érythrodysesthésie palmoplantaire, dermite du siègea
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Fréquence indéterminée: douleurs aux extrémités
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquence indéterminée: insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, cystite d’origine non infectieuse
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Fréquence indéterminée: érythème scrotal
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Très fréquent: fièvre (14,8 %)c
• +Fréquence indéterminée: frissons, fatigue, douleurs
• +* Voir détails dans les rubriques suivantes
• +a Cas décrits (> 1) suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI issus d’autres sources
• +b Pigmentation de couleur bronze
• +c Fièvre en l’absence de neutropénie, avec une neutropénie définie comme un NAN < 1,0 x 109/l
• +Description de certains effets indésirables (*)
• +Infections
• +L’incidence globale des infections chez les 88 patients pédiatriques était de 11,4 % (10/88) et était donc comparable à celle observée dans le groupe de patients adultes. La fréquence était plus élevée dans la tranche d’âge pédiatrique de 12-17 ans (6/35 [17,1 %]) par rapport aux enfants plus jeunes (4/53 [7,5 %]).
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Cinq cas de tumeur maligne secondaire (syndrome myélodysplasique, leucémie lymphoblastique aiguë, sarcome d’Ewing) ont été décrits par d’autres médecins investigateurs suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI. Les cinq patients pédiatriques ont reçu une greffe allogénique de CSH en raison de déficits immunitaires primitifs, à savoir, des pathologies comportant per se un risque augmenté de néoplasmes.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +La durée médiane (25e/75e percentiles) de la neutropénie était de 21 (16, 26) jours chez les patients pédiatriques atteints de pathologies malignes et de 24 (17, 26) jours chez les patients atteints de pathologies non malignes.
• +Affections du système nerveux
• +Des convulsions survenues dans un contexte d’encéphalite infectieuse ont été décrites chez un des 88 patients pédiatriques. Un rapport émanant d’une étude à l’initiative d’un investigateur réalisée chez des enfants atteints de déficits immunitaires primitifs décrit quatre cas de convulsions survenues suite à d’autres protocoles thérapeutiques de conditionnement à base de TRECONDI (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Signes et symptômes
• +Le principal effet toxique de TRECONDI est une myélosuppression profonde accompagnée d’une pancytopénie. En outre, des acidoses, toxicités cutanées, nausées, vomissements et gastrites peuvent également survenir. En l’absence de greffe de cellules souches hématopoïétiques, la dose de TRECONDI recommandée constituerait un surdosage.
• +Traitement
• +On ne connaît pas d’antidote spécifique au surdosage de TRECONDI. Les paramètres hématologiques doivent être rigoureusement contrôlés et des mesures de soutien des fonctions vitales doivent être mises en place dans les plus brefs délais.
• +Propriétés/Effets
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Alkylierende Mittel
• -TRECONDI ist ein Prodrug eines bifunktionellen Alkylierungsmittels mit zytotoxischer Wirkung gegen hämatopoetische Vorläuferzellen. Die Wirkung von TRECONDI beruht auf der spontanen Umwandlung in ein Monoepoxid-Zwischenprodukt und L-Diepoxybutan (siehe Kapitel Pharmakokinetik).
• -Die gebildeten Epoxide alkylieren nukleophile Zentren der Desoxyribonukleinsäure (DNA) und sind in der Lage, DNA-Querverbindungen zu induzieren, die für die Stammzellen abbauenden und antineoplastischen Wirkungen verantwortlich gemacht werden.
• -Klinische Wirksamkeit
• -In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie (MC-FludT.14/L Trial II) wurden erwachsene Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischem Syndrom (MDS) und einem erhöhten Risiko für Standardkonditionierungstherapien aufgrund eines höheren Lebensalters (≥ 50 Jahre) oder Begleiterkrankungen (hämatopoetischer Zelltransplantations-Komorbiditätsindex [HCT-CI] Score > 2) randomisiert einem Konditionierungsschema mit 3 × 10 g/m² TRECONDI in Kombination mit Fludarabin (FT10; n = 220) oder einem Schema mit intravenösem Busulfan (Gesamtdosis 6,4 mg/kg) in Kombination mit Fludarabin (FB2; n = 240), gefolgt von einer allo-HSCT, zugewiesen. 64% der Patienten hatten eine AML und 36% eine MDS. Das mediane Alter der Patienten betrug 60 Jahre (Bereich 31–70 Jahre); 25% der Patienten waren älter als 65 Jahre.
• -Der primäre Endpunkt dieser Studie war das ereignisfreie Überleben (EFS) nach 2 Jahren. Ein Krankheitsrezidiv, Transplantatversagen oder Tod waren als Ereignisse definiert (je nachdem, was zuerst eintrat). Die Non-Inferiority von FT10 gegenüber der Referenzbehandlung FB2 war statistisch belegt. Nach 2 Jahren hatten im Treosulfan Arm 30.9% und im Busulfan Arm 41.7% ein EFS Ereignis. Das EFS nach 2 Jahren betrug im Treosulfan Arm 64% und im Busulfan Arm 50.4% bei einer Hazard Ratio von 0.65 (CI95% 0.47-0.90).
• -Nach 24 Monaten betrug die Gesamtüberlebensrate im Treosulfan Arm 71.3% und im Busulfan Arm 56.4%. Die kumulative Inzidenz einer akuten GvHD lag bei 52.1% (Grad 3-4: 6.4%) im Treosulfan Arm und 58.8% (Grad 3-4: 9.6%) im Busulfan Arm. Eine chronische GvHD (bis zu 2 Jahre nach der allo HSCT) wurde bei 60.1% der Patienten im Treosulfan Arm und bei 60.7% im Busulfan Arm beobachtet.
• -Die Analysen des EFS nach 2 Jahren für verschiedene vordefinierte Untergruppen (Spendertyp, Risikogruppe, Erkrankung, Altersgruppe, HCT-CI-Score, Remissionsstatus bei Studieneintritt und verschiedene Kombinationen dieser Parameter) fielen zugunsten der Treosulfan-Therapie aus (Hazard Ratio [HR] von FT10 vs. FB2 < 1), mit nur einer Ausnahme (Risikogruppe I von MDS-Patienten; HR 1,14 [95 % KI 0,48-2,63]).
• -Es liegen nur begrenzte Informationen über eine Treosulfan-basierte Konditionierungsbehandlung (FT14 Schema ± Thiotepa; siehe Kapitel Dosierung/Anwendung) bei erwachsenen Patienten mit nichtmalignen Erkrankungen vor. Die Hauptanwendungsgebiete für eine allo-HSCT mit Treosulfan-Konditionierung bei erwachsenen Patienten mit nichtmalignen Erkrankungen sind Bluterkrankungen (wie z. B. Sichelzellanämie, Thalassämie major [TM]), primäre Immunschwäche, Hämophagozytose, Immundysregulation und Knochenmarkinsuffizienz.
• -In einer Studie wurden 31 Patienten mit nicht-malignen Erkrankungen mit dem FT14-Schema plus Anti-Thymozyten-Globulin behandelt. Das Alter der Patienten reichte von 0,4 bis 30,5 Jahre und 29 % hatten HCT-CI-Scores > 2. Alle Patienten zeigten ein Engraftment; die mediane Dauer bis zur Erholung der Neutrophilen betrug 21 (Bereich, 12–46) Tage. Das prognostizierte 2-Jahres-Gesamtüberleben betrug 90 %. Ein vollständiges Ansprechen der Krankheit, beurteilt anhand der klinischen Symptome und der Laboruntersuchungen, wurde bei 28 Patienten (90%) festgestellt.
• -Eine italienische Gruppe behandelte 60 Patienten mit TM (Altersbereich 1-37 Jahre, darunter 12 Erwachsene) nach dem FT14-plus-Thiotepa-Schema. Alle Patienten zeigten ein Engraftment, mit Ausnahme eines Patienten, der an Tag +11 verstarb. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Neutrophilen und Thrombozyten betrug 20 Tage. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 36 Monate (Bereich, 4-73) und die 5-Jahres-Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit lag bei 93 % (95 %-KI 83-97 %). Es wurde kein Unterschied in Bezug auf das Behandlungsergebnis zwischen Kindern und Erwachsenen festgestellt.
• -Ein retrospektiver Vergleich der Treosulfan-basierten (n = 16) versus Busulfanbasierten Konditionierung (n = 81) bei erwachsenen Patienten zeigte vergleichbare Überlebensraten (70,3 ± 15,1 % vs. 69,3 ± 5,5 %), während das Risiko für eine akute GvHD in der Treosulfan-Gruppe niedriger war (Odds Ratio 0,28; 95 % KI 0,12-0,67; P = 0,004).
• -Pädiatrische Patienten
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Treosulfan-basierten Konditionierungsbehandlungen wurde bei 70 Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL), AML, MDS oder juveniler myelomonozytärer Leukämie (JMML) untersucht, die ein Konditionierungsschema mit Treosulfan und Fludarabin mit (n = 65) oder ohne (n = 5) Thiotepa erhalten hatten (siehe Kapitel Dosierung / Anwendung). Insgesamt waren 37 Patienten (52,9 %) jünger als 12 Jahre.
• -Ein primäres Transplantatversagen trat bei keinem Patienten auf, aber ein Patient mit ALL zeigte ein sekundäres Transplantatversagen. Die Inzidenz eines vollständigen Spender-Chimärismus betrug 94,2 % (90 %-KI 87,2-98,0 %) bei dem Besuchstermin an Tag +28, 91,3 % (90 %-KI 83,6-96,1 %) bei dem Besuchstermin an Tag +100 und 91,2 % (90 %-KI 82,4-96,5 %) bei dem Besuchstermin in Monat 12.
• -Das Gesamtüberleben nach 12 Monaten betrug 91,4 % (90 %-KI 83,9-95,5 %). Von den 70 Patienten starben insgesamt 7 (10,0 %), zwei Patienten starben an einem Rezidiv bzw. aufgrund der Progression der Erkrankung, drei Patienten starben aufgrund des Transplantats und zwei weitere Patienten aus anderen Gründen. Die Freiheit von Transplantat-bedingter Mortalität bis Tag +100 nach der HSCT (primärer Endpunkt) beträgt 98,6 % (90 %-KI 93,4-99,7 %). Die transplantatbedingte Mortalität nach 12 Monaten beträgt 2,9 % (90 %-KI 0,9-8,9 %). Elf Patienten hatten ein Rezidiv oder zeigten eine Progression der Erkrankung. Die kumulative Inzidenz von Rezidiv/Progression beträgt 15,7 % (90 %-KI 8,6-22,9 %) in Monat +12.
• -Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Treosulfan-basierte Konditionierungsbehandlungen eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen mit nicht-malignen Erkrankungen gewährt (siehe Kapitel Dosierung / Anwendung) bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
• -Pharmakokinetik
• -Treosulfan ist ein Prodrug, das unter physiologischen Bedingungen (pH 7,4; 37 °C) mit einer Halbwertszeit von 2,2 Stunden spontan in ein Monoepoxid-Zwischenprodukt und L-Diepoxybutan umgewandelt wird.
• -Nach intravenöser Gabe werden die Spitzenspiegel im Plasma am Ende der Infusionsdauer erreicht. Die maximalen Plasmaspiegel (Mittelwert ± SD) bei erwachsenen Patienten nach einer 2stündigen intravenösen Infusion von 10, 12 oder 14 g/m² Treosulfan waren 306 ± 94 µg/ml, 461 ± 102 µg/ml bzw. 494 ± 126 µg/ml.
• -Treosulfan verteilt sich schnell im Körper, passiert die Blut-Hirn-Schranke jedoch nur in einem sehr begrenzten Umfang (siehe Kapitel Präklinische Daten). Das Verteilungsvolumen bei erwachsenen Patienten beträgt ca. 20–30 Liter. Bei der empfohlenen täglichen Behandlung an drei aufeinanderfolgenden Tagen wurde keine Dosisakkumulation beobachtet.
• -Treosulfan bindet nicht an Plasmaproteine.
• -Unter physiologischen Bedingungen (pH 7,4, Temperatur 37 °C) wird das pharmakologisch inaktive Treosulfan spontan (nicht enzymatisch) in das aktive Monoepoxid-Zwischenprodukt (S,S-EBDM = (2S, 3S) -1,2-Epoxybutan-3,4-Diol-4-Methansulfonat) und schliesslich zu L-Diepoxybutan (S,S-DEB = (2S,3S)--1,2: 3,4-Diepoxybutan) umgewandelt.
• -In Konzentrationen bis zu 100 µM hat Treosulfan keine eindeutige Wirkung auf die Aktivität von CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4 in vitro. Daher ist es unwahrscheinlich, dass Treosulfan in vivo an potenziellen CYP450-vermittelten Wechselwirkungen beteiligt ist oder dazu beiträgt.
• -Die Treosulfan-Plasmakonzentrationen nehmen exponentiell ab und werden am besten durch einen Eliminationsprozess erster Ordnung beschrieben.
• -Die terminale Halbwertzeit (T1/2ß) von intravenös verabreichtem Treosulfan (bis zu 47 g/m²) beträgt etwa 2 Stunden. Etwa 25–40 % der Treosulfan-Dosis werden innerhalb von 24 Stunden unverändert mit dem Urin ausgeschieden, davon fast 90 % innerhalb der ersten 6 Stunden nach Gabe.
• -Linearität/Nicht Linearität
• -Eine Regressionsanalyse der Fläche unter der Kurve (AUC0-∞) gegen die Treosulfan-Dosis zeigte eine lineare Korrelation.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Nieren– und Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Treosulfan durchgeführt, da solche Patienten im Allgemeinen von einer allo-HSCT ausgeschlossen sind. Treosulfan wird zu etwa 25–40 % mit dem Urin ausgeschieden. Es wurde jedoch kein Einfluss der Nierenfunktion auf die renale Clearance von Treosulfan beobachtet.
• -Kinder und Jugendliche
• -Eine herkömmliche, nur auf KOF-Werten basierende Dosisberechnung führt bei kleineren Kindern und Säuglingen mit einer geringen KOF zu einer signifikant höheren Exposition (AUC) verglichen mit Jugendlichen oder Erwachsenen. Daher muss die Dosierung von Treosulfan bei pädiatrischen Patienten an die KOF angepasst werden (siehe Kapitel Dosierung / Anwendung).
• -Die mittlere scheinbare terminale Halbwertzeit von Treosulfan war zwischen den verschiedenen Altersgruppen vergleichbar und lag zwischen 1,3 und 1,6 Stunden.
• -Präklinische Daten
• -Aufgrund seines alkylierenden Wirkmechanismus gilt Treosulfan als gentoxische Substanz mit karzinogenem Potenzial. Es wurden keine spezifischen Studien zur Reproduktionstoxizität und zur Entwicklungstoxizität von Treosulfan bei Tieren durchgeführt. Bei chronischen Toxizitätstests an Ratten waren jedoch die Spermatogenese und die Funktion der Eierstöcke signifikant beeinträchtigt. In veröffentlichten Literaturdaten wird über die Gonadotoxizität von Treosulfan bei männlichen und weiblichen Mäusen vor und während der Pubertät berichtet.
• -Veröffentlichte Daten zur Behandlung von Mäusen und Ratten mit L-Diepoxybutan (dem alkylierenden Umwandlungsprodukt von Treosulfan) zeigten eine Beeinträchtigung der Fertilität sowie der Entwicklung von Uterus, Ovarien und Spermien.
• -Juvenile Tierstudien
• -In Studien zur Toxizität bei jungen Ratten induzierte Treosulfan eine geringfügige Verzögerung der körperlichen Entwicklung und einen geringfügig verzögerten Zeitpunkt der Vaginalöffnung bei den weiblichen Tieren. Bei Ratten passierte Treosulfan die Blut-Hirn-Schranke nur in sehr geringen Mengen. Die Treosulfan-Konzentrationen im Hirngewebe waren 95%-98% niedriger als im Plasma. Es wurde jedoch eine etwa 3-fach höhere Exposition im Hirngewebe von juvenilen Ratten festgestellt als bei jungen ausgewachsenen Tieren.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Nach der Rekonstitution mit 0,45%iger Natriumchloridlösung (4,5 mg/ml) wurde die chemische und physikalische Stabilität für 2 Tage bei 25°C nachgewiesen.
• -Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Nach der Rekonstitution mit 0,45%iger Natriumchloridlösung (4,5 mg/ml) wurde die chemische und physikalische inuse Stabilität wurde für 2 Tage bei 25°C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.
• -Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders. Nicht im Kühlschrank lagern (2°C–8°C), da dies zur Ausfällung führen kann.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -In der Originalverpackung, nicht über 30°C aufbewahren.Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Wie bei allen zytotoxischen Substanzen sind auch beim Umgang mit Treosulfan entsprechende Vorsichtsmassnahmen zu treffen.
• -Das Arzneimittel darf nur von geschultem Personal rekonstituiert werden. Bei der Handhabung von Treosulfan sind Inhalation, Haut- und Schleimhautkontakt zu vermeiden (es wird empfohlen, geeignete Einweghandschuhe, eine Schutzbrille, einen Schutzkittel und eine Maske zu tragen). Kontaminierte Körperbereiche müssen gründlich mit Wasser und Seife gereinigt werden. Die Augen müssen mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung gespült werden. Nach Möglichkeit wird empfohlen, auf einer speziellen Sicherheitswerkbank mit Laminar-Fluss-Haube und flüssigkeitsundurchlässiger, saugfähiger Einwegfolie zu arbeiten. Bei der Entsorgung von Gegenständen (Spritzen, Nadeln usw.), die zur Rekonstitution von zytotoxischen Arzneimitteln verwendet wurden, sind angemessene Vorsichtsmaßnahmen zu treffen. Für alle Spritzen und Sets sind Luer-Lock-Anschlüsse zu verwenden. Um den Druck und eine mögliche Aerosolbildung zu minimieren, werden Nadeln mit großem Durchmesser empfohlen. Letzteres kann auch durch die Verwendung einer Belüftungsnadel reduziert werden.
• -Schwangeres Personal muss vom Umgang mit zytotoxischen Substanzen ausgeschlossen werden.
• -Anweisungen für die Rekonstitution von Treosulfan:
• -1. Treosulfan wird in seinem Original-Glasbehälter rekonstituiert. Rekonstituierte Treosulfan-Lösungen können zu grösseren Durchstechflaschen, PVC-Beuteln oder PE-Beuteln kombiniert werden.
• -2. Zur Vermeidung von Löslichkeitsproblemen erwärmen Sie das Lösungsmittel, 4,5 mg/ml (0,45%ige) Natriumchloridlösung, auf 25°C bis 30°C (nicht höher), beispielsweise in einem Wasserbad.
• -3. Lösen Sie das Treosulfan-Pulver vorsichtig durch Schütteln von der Innenseite der Durchstechflasche. Diese Massnahme ist sehr wichtig, da Pulver, das an der Oberfläche anhaftet, zum Verklumpen führt. Wenn dies der Fall ist, muss die Durchstechflasche gründlich geschüttelt werden, damit sich die Verklumpung wieder auflöst.
• -4. Der Inhalt jeder Durchstechflasche TRECONDI, die 1 g Treosulfan enthält, ist in 20 ml einer vorgewärmten (maximal 30°C) 0,45%igen Natriumchloridlösung (4,5 mg/ml) durch Schütteln zu rekonstituieren.
• -Der Inhalt jeder Durchstechflasche TRECONDI, die 5 g Treosulfan enthält, ist in 100 ml einer vorgewärmten (maximal 30°C) 0,45%igen Natriumchloridlösung (4,5 mg/ml) durch Schütteln zu rekonstituieren.
• -Zur Herstellung einer 0,45%igen Natriumchloridlösung (4,5 mg/ml) können lösungsäquivalente Volumina von 0,9%iger Natriumchloridlösung (9 mg/ml) und Wasser für Injektionszwecke gemischt werden.
• -Die rekonstituierte Lösung enthält 50 mg Treosulfan pro ml und ist eine klare farblose Lösung. Lösungen, die Anzeichen von Ausfällung zeigen, dürfen nicht verwendet werden.
• -Treosulfan hat ein mutagenes und karzinogenes Potenzial. Arzneimittelreste sowie alle Materialien, die zur Rekonstitution und Anwendung verwendet wurden, müssen gemäss den Standardverfahren für antineoplastische Arzneimittel und unter Beachtung der geltenden Gesetze bezüglich der Beseitigung von gefährlichen Abfällen vernichtet werden.
• -Zulassungsnummer
• +Classe pharmacothérapeutique: antinéoplasiques, agents alkylants
• +/
• +TRECONDI est une prodrogue d’un agent alkylant bifonctionnel dont l’activité cytotoxique s’exerce sur les précurseurs hématopoïétiques. L’activité de TRECONDI réside en sa conversion spontanée en une forme monoépoxyde intermédiaire et en Ldiépoxybutan (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +La formation d’époxydes résulte en une alkylation des centres nucléophiles de l’acide désoxyribonucléique (ADN) accompagnée d’une réticulation de l’ADN, phénomènes que l’on considère responsables de la déplétion en cellules souches et des effets antinéoplasiques obtenus.
• +Au cours de l’essai pivot de phase III (MC-FludT.14/L Trial II), des patients adultes atteints de leucémie myéloblastique aiguë (LMA) ou de syndrome myélodysplasique (SMD) et à risque élevé dans le cadre de traitements de conditionnement standards en raison d’un âge élevé (≥ 50 ans) ou de comorbidités (score > 2 de l’indice de comorbidité spécifique de la greffe de cellules souches [HCT CI]) ont été randomisés pour recevoir soit un traitement de conditionnement par TRECONDI à raison de 3 × 10 g/m² en association avec la fludarabine (FT10 ; n = 220), soit un traitement par le busulfan par voie intraveineuse (dose totale de 6,4 mg/kg) en association avec la fludarabine (FB2; n = 240), préalable à une greffe allogénique de CSH. 64 % des patients étaient atteints de LMA et 36 % de SMD. L’âge médian des patients était de 60 ans (plage: 31-70 ans); 25 % des patients étaient âgés de plus de 65 ans.
• +Le critère d’évaluation principal de cette étude était la survie sans événement (SSE) après 2 ans. Les événements étaient définis comme une rechute de la maladie, un échec de greffe ou le décès (selon la première éventualité). La noninfériorité du protocole FT10 par rapport au protocole de référence FB2 a été prouvée statistiquement. Après 2 ans, 30,9 % dans le bras tréosulfan et 41,7 % dans le bras busulfan avaient un événement SSE. Après 2 ans, la SSE était de 64 % dans le bras tréosulfan et de 50,4 % dans le bras busulfan avec un hazard ratio de 0,65 (IC à 95 % 0,47, 0,90).
• +Après 24 mois, le taux de survie globale était de 71,3 % dans le bras tréosulfan et de 56,4 % dans le bras busulfan. L’incidence cumulée de la maladie du GvH aiguë était de 52,1 % (grade 3-4: 6,4 %) dans le bras tréosulfan et 58,8 % (grade 3-4: 9,6 %) dans le bras busulfan. Une maladie du GvH chronique (jusqu’à 2 ans suite à la greffe allogénique de CSH) a été observée chez 60,1 % des patients du bras tréosulfan et chez 60,7 % du bras busulfan.
• +Les analyses de la SSE à 2 ans dans divers sousgroupes prédéfinis (type de donneur, groupe de risque, pathologie, groupe d’âge, score HCT-CI, statut de rémission à l’entrée dans l’étude et diverses combinaisons de ces paramètres) ont toutes été favorables au protocole à base de tréosulfan (hazard ratio [HR] du FT10 vs FB2 < 1), à une seule exception près (groupe de risque I de patients SMD; HR 1,14 [IC à 95 %; 0,48, 2,63]).
• +Les informations disponibles sur le traitement de conditionnement à base de tréosulfan (protocole FT14 ± thiotépa ; voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi») chez le patient adulte atteint de pathologies non malignes sont limitées. Les principales indications d’une greffe allogénique de CSH précédée d’un traitement de conditionnement par le tréosulfan chez l’adulte atteint de pathologies non malignes sont les hémoglobinopathies (p. ex. drépanocytose, thalassémie majeure [TM]), un déficit immunitaire primitif, un syndrome hémophagocytaire, un trouble de la régulation immunitaire et une aplasie médullaire.
• +Dans une étude, 31 patients atteints de pathologies non malignes ont été traités par un protocole FT14 associé à des globulines anti-thymocytes. L’âge des patients était compris entre 0,4 et 30,5 ans; 29 % d’entre eux présentaient un score HCT-CI > 2. Tous les patients ont été greffés, avec un délai médian avant prise de greffe des neutrophiles de 21 jours (plage: 12-46). La survie globale projetée à 2 ans était de 90 %. Des réponses complètes ont été observées chez 28 patients (90 %), telles que mesurées par symptomatologie clinique et analyses biologiques.
• +Un groupe italien a traité 60 patients TM (âge compris entre 1-37 ans, y compris 12 adultes) par un protocole FT14 associé à du thiotépa. Tous les patients ont été greffés à l’exception d’un patient, décédé au Jour +11; le délai médian de récupération en neutrophiles et en plaquettes était de 20 jours. Avec un suivi médian de 36 mois (plage: 4-73), la probabilité de survie globale à 5 ans était de 93 % (IC à 95 %: 83-97 %). Aucune différence en termes de résultats n’a été observée entre les patients pédiatriques et les adultes.
• +Une comparaison rétrospective entre un traitement de conditionnement à base de tréosulfan (n = 16) et un traitement de conditionnement à base de busulfan (n = 81) chez le patient adulte a révélé des taux de survie fortement comparables (70,3 ± 15,1 % vs 69,3 ± 5,5 %), tandis que le risque de maladie du GvH aiguë était inférieur dans le groupe sous tréosulfan (odds ratio de 0,28; IC à 95 %, 0,12-0,67; p = 0,004).
• +Population pédiatrique
• +L’efficacité et la sécurité du traitement de conditionnement à base de tréosulfan ont été évaluées chez 70 patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë (LLA), de LMA, de SMD ou de leucémie myélomonocytaire juvénile (LMMJ) ayant reçu un traitement de conditionnement par tréosulfan et fludarabine avec (n = 65) ou sans (n = 5) thiotépa (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»). Au total, 37 patients (52,9 %) étaient âgés de moins de 12 ans.
• +Aucun patient n’a présenté d’échec de greffe primaire, mais un patient LLA a présenté un échec de greffe secondaire. L’incidence du chimérisme de type donneur complet était de 94,2 % (IC à 90 %, 87,2-98,0 %) à la visite du Jour +28, de 91,3 % (IC à 90 %, 83,6-96,1 %) à la visite du Jour +100 et de 91,2 % (IC à 90 %, 82,4-96,5 %) à la visite du Mois 12.
• +La survie globale à 12 mois était de 91,4 % (IC à 90 %, 83,9-95,5 %). Au total, 7 patients sur 70 (10,0 %) sont décédés, deux en raison d’une rechute/progression de la maladie, trois pour des raisons liées à la greffe et deux autres patients pour d’autres raisons. La proportion de patients n’ayant pas expérimenté d’événement fatal lié à la greffe avant le Jour +100 suivant la greffe de CSH (critère d’évaluation principal) est de 98,6 % (IC à 90 %; 93,4-99,7 %). La mortalité liée à la greffe à 12 mois était de 2,9 % (IC à 90 %, 0,9-8,9 %). Onze patients ont présenté une rechute/progression de la maladie. L’incidence cumulée des rechutes/progressions était de 15,7 % (IC à 90 %, 8,6-22,9 %) au Mois +12.
• +L’agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’une étude sur un traitement de conditionnement à base de tréosulfan dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique atteints de pathologies non malignes (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi» et les informations concernant l’utilisation chez les enfants et adolescents).
• +Pharmacocinétique
• +Le tréosulfan est une prodrogue dont la conversion spontanée dans des conditions physiologiques (pH 7,4; 37 °C) entraîne la formation d’une forme mono-époxyde intermédiaire et de Ldiépoxybutane dont la demivie est de 2,2 heures.
• +Après perfusion intraveineuse, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes dès la fin de la perfusion. Les concentrations plasmatiques maximales (moyenne ± écart-type) chez le patient adulte après une perfusion intraveineuse de 2 heures de 10, 12 ou 14 g/m² de tréosulfan étaient de 306 ± 94 µg/mL, 461 ± 102 µg/mL et 494 ± 126 µg/mL, respectivement.
• +Le tréosulfan se distribue rapidement dans l’organisme; toutefois la barrière hémato-encéphalique est traversée par le tréosulfan de manière très limitée (voir rubrique «Données précliniques»). Le volume de distribution chez le patient adulte est d’environ 20-30 litres. Aucune accumulation de dose avec le traitement quotidien recommandé pendant 3 jours consécutifs n’a été observée.
• +Le tréosulfan n’est pas lié aux protéines plasmatiques.
• +Dans des conditions physiologiques (pH 7,4, température 37 °C), le tréosulfan pharmacologiquement inactif est converti spontanément (sans intervention enzymatique) en une forme mono-époxyde intermédiaire active (S,S-EBDM = (2S, 3S)-1,2-époxybutane-3,4 diol-4-méthanesulfonate) et finalement en Ldiépoxybutane (S,S-DEB = (2S,3S)-1,2:3,4-diépoxybutane).
• +À des concentrations s’élevant jusqu’à 100 µM, le tréosulfan n’a pas d’effet manifeste sur l’activité des cytochromes CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, ou 3A4 in vitro. Par conséquent, il est peu probable que le tréosulfan participe ou contribue à d’éventuelles interactions médiées par le CYP450 in vivo.
• +Les concentrations plasmatiques du tréosulfan déclinent de manière exponentielle et leur cinétique pourrait être décrite comme un processus d’élimination du premier ordre.
• +La demivie terminale (T1/2ß) du tréosulfan administré par voie intraveineuse (jusqu’à 47 g/m²) est d’environ 2 heures. Environ 25-40 % de la dose de tréosulfan est excrétée sous forme inchangée dans les urines pendant 24 heures, dont près de 90 % dans les 6 premières heures suivant l’administration.
• +Linéarité/non-linéarité
• +Une analyse de régression de l’aire sous la courbe (ASC0 -∞) en fonction de la dose de tréosulfan a indiqué une corrélation linéaire.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction rénale et hépatique
• +Il n’a été mené aucune étude de pharmacocinétique avec le tréosulfan chez des patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale ou hépatique, ces patients étant généralement inéligibles à une greffe allogénique de CSH. Environ 25-40 % du tréosulfan sont excrétés dans les urines; toutefois, une influence de la fonction rénale ou de la clairance rénale du tréosulfan n’a pas été observée.
• +Enfants et adolescents
• +Les calculs de dose conventionnels se fondant uniquement sur la surface corporelle des patients entraînent une exposition (ASC) significativement plus élevée chez le jeune enfant et le nourrisson, dont la surface corporelle est faible comparée à celles des adolescents ou des adultes. Par conséquent, la posologie du tréosulfan pour les patients pédiatriques doit être adaptée en fonction de leur surface corporelle propre (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
• +La demivie terminale apparente moyenne du tréosulfan est comparable entre les différents groupes d’âge et est comprise entre 1,3 et 1,6 heure.
• +Données précliniques
• +En raison de son mécanisme d’action alkylant, le tréosulfan appartient à la classe des composés génotoxiques ayant un potentiel carcinogène. Aucune étude spécifique de toxicité sur la reproduction et le développement du tréosulfan chez l’animal n’a été menée. Néanmoins, des tests de toxicités chroniques menés chez le rat ont montré une altération significative de la spermatogenèse et de la fonction ovarienne. Les données de la littérature médicale décrivent une gonadotoxicité du tréosulfan chez les souris mâles et femelles prépubertaires et pubertaires.
• +Les données de la littérature concernant le traitement par le Ldiépoxybutane (produit issu de la transformation par alkylation du tréosulfan) de rats et de souris ont indiqué une diminution de la fertilité et un impact sur le développement de l’utérus, des ovaires et des spermatozoïdes.
• +Études sur l’animal juvénile
• +Les études de toxicité animale juvénile menées chez le rat ont montré que le tréosulfan induit un léger retard du développement physique, ainsi qu’un léger retard de l’ouverture vaginale chez la femelle. Un passage très faible de la barrière hémato-encéphalique par le tréosulfan a été observé chez le rat. Les concentrations du tréosulfan dans le tissu cérébral étaient de 95 % à 98 % inférieures à celles retrouvées dans le plasma. Toutefois, une exposition du tissu cérébral du rat juvénile environ 3 fois supérieure à celle du tissu cérébral des jeunes adultes a été observée.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Aucune étude de tolérance n’ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Stabilité après ouverture
• +Après reconstitution avec une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/l), la stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 2 jours à 25 °C.
• +La préparation ne contient pas de conservateur. Après reconstitution avec une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/l), sa stabilité chimique et physique « in use » a été démontrée pendant 2 jours à 25 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l’emploi doit être utilisée immédiatement après ouverture.
• +Si cela n’est pas possible, le délai d’utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.
• +Ne pas conserver au réfrigérateur (2-8 °C) en raison du risque de précipitation.
• +Conserver dans l’emballage d’origine. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Comme avec toutes les substances cytotoxiques, la manipulation du tréosulfan exige des précautions particulières.
• +La reconstitution du médicament doit être réalisée exclusivement par un personnel entraîné. Lors de la manipulation du tréosulfan, il convient d’éviter tout risque d’inhalation et de contact avec la peau ou les muqueuses (il est recommandé de porter des gants à usage unique, des lunettes de protection, des blouses et des masques de protection appropriés). En cas de contact avec la peau, laver soigneusement les zones souillées à l’eau et au savon, et en cas de contact avec les yeux, rincer à l’aide d’une solution de chlorure de sodium 0,9 % (9 mg/mL). Si possible, il est recommandé de procéder à la reconstitution sur une paillasse spécifique munie d’un dispositif de sécurité adéquat (hotte à flux laminaire) et d’un revêtement imperméable aux liquides, absorbant et jetable. Les précautions d’usage s’imposent pour l’élimination du matériel (seringues, aiguilles, etc.) ayant servi à la reconstitution des médicaments cytotoxiques. Il convient d’utiliser des adaptateurs verrouillables de type « Luerlock » sur l’ensemble des seringues et des dispositifs. Il est recommandé d’utiliser des aiguilles de gros calibre afin de minimiser la surpression et la possible formation d’aérosols. La dispersion des aérosols médicamenteux peut également être évitée par le recours à une aiguille d’aération.
• +Les femmes enceintes faisant partie du personnel soignant doivent impérativement être mises à l’écart de toute manipulation des cytotoxiques.
• +Instructions pour la reconstitution du tréosulfan:
• +1. Le tréosulfan doit être reconstitué dans son flacon en verre d’origine. Les solutions reconstituées de tréosulfan peuvent être combinées dans un flacon en verre de plus gros volume, une poche en PVC ou une poche en PE.
• +2. Afin d’éviter tout problème de solubilité, chauffer le solvant, une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/mL), par exemple au bain-marie, jusqu’à une température maximale de 25-30 °C.
• +3. Éliminer soigneusement la poudre de tréosulfan qui adhère à la paroi interne du flacon en agitant ce dernier. Cette étape est très importante, car l’humidification de toute poudre restée collée à la surface du flacon entraîne la formation d’agglomérats. En cas de formation d’agglomérats, agiter le flacon plus longtemps et vigoureusement jusqu’à leur dissolution.
• +4. Reconstituer chaque flacon de TRECONDI contenant 1 g de tréosulfan dans 20 mL d’une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/mL) préchauffée (maximum 30 °C) par agitation.
• +Reconstituer chaque flacon de TRECONDI contenant 5 g de tréosulfan dans 100 mL d’une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/mL) préchauffée (maximum 30 °C) par agitation.
• +Pour la préparation d’une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/mL), des volumes équivalents d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) et d’eau pour préparations injectables peuvent être mélangés.
• +La solution reconstituée contient 50 mg de tréosulfan par mL et se présente sous la forme d’une solution limpide et incolore. Les solutions présentant un quelconque signe de précipitation ne doivent pas être utilisées.
• +Le tréosulfan a un potentiel mutagène et carcinogène. Les restes de ce médicament, ainsi que tout le matériel utilisé pour sa reconstitution et son administration doivent être détruits conformément aux procédures standards applicables aux agents antinéoplasiques, et conformément à la réglementation en vigueur relative à l’élimination des déchets dangereux.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -1 g, 1 Durchstechflasche (A)
• -1 g, 5 Durchstechflaschen (A)
• -5 g, 1 Durchstechflasche (A)
• -5 g, 5 Durchstechflaschen (A)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +1 g, 1 flacon (A)
• +1 g, 5 flacons (A)
• +5 g, 1 flacon (A)
• +5 g, 5 flacons (A)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -August 2020
• +Mise à jour de l’information
• +Août 2020