• -TRECONDI doit être administré sous la surveillance d’un médecin ayant l’expérience des traitements de conditionnement préalable aux greffes allogéniques de CSH.
• +TRECONDI doit être administré sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience des traitements de conditionnement préalable aux greffes allogéniques de CSH.
• -La dose et le schéma d’administration recommandés sont:
• +La dose et le schéma d'administration recommandés sont:
• -La dose et le schéma d’administration recommandés sont:
• +La dose et le schéma d'administration recommandés sont:
• -• 5 mg/kg de thiotépa administré deux fois par jour (protocole d’intensification), à raison de 2 perfusions intraveineuses de 2 à 4 heures au Jour -2 avant la perfusion de cellules souches (Jour 0).
• +• 5 mg/kg de thiotépa administré deux fois par jour (protocole d'intensification), à raison de 2 perfusions intraveineuses de 2 à 4 heures au Jour -2 avant la perfusion de cellules souches (Jour 0).
• -Aucun patient de plus de 70 ans n’a été inclus. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés, quel que soit le sous-groupe concerné.
• +Aucun patient de plus de 70 ans n'a été inclus. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés, quel que soit le sous-groupe concerné.
• -Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’altération légère à modérée de la fonction rénale et hépatique; toutefois, TRECONDI est contre-indiqué chez les patients atteints de troubles sévères de la fonction rénale et hépatique (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'altération légère à modérée de la fonction rénale et hépatique; toutefois, TRECONDI est contre-indiqué chez les patients atteints de troubles sévères de la fonction rénale et hépatique (voir rubrique «Contre-indications»).
• -TRECONDI est administré en association avec la fludarabine, avec thiotépa (protocole d’intensification; protocole FT10-14TT) ou sans thiotépa (protocole FT10-14).
• -La dose et le schéma d’administration recommandés sont:
• +TRECONDI est administré en association avec la fludarabine, avec thiotépa (protocole d'intensification; protocole FT10-14TT) ou sans thiotépa (protocole FT10-14).
• +La dose et le schéma d'administration recommandés sont:
• -Il convient d’établir la dose de TRECONDI en fonction de la surface corporelle du patient conformément au tableau suivant (voir rubrique «Pharmacocinétique»):
• +Il convient d'établir la dose de TRECONDI en fonction de la surface corporelle du patient conformément au tableau suivant (voir rubrique «Pharmacocinétique»):
• -≤ 0,5 10,0
• +≤0,5 10,0
• -thiotépa (protocole d’intensification de 5 mg/kg, deux fois par jour) administré à raison de deux perfusions intraveineuses de 2-4 heures au Jour -2 avant la perfusion de cellules souches (Jour 0).
• -La sécurité et l’efficacité de TRECONDI chez les enfants de moins de 1 mois n’ont pas été établies à ce jour.
• -Mode d’administration
• +-thiotépa (protocole d'intensification de 5 mg/kg, deux fois par jour) administré à raison de deux perfusions intraveineuses de 2-4 heures au Jour -2 avant la perfusion de cellules souches (Jour 0).
• +La sécurité et l'efficacité de TRECONDI chez les enfants de moins de 1 mois n'ont pas été établies à ce jour.
• +Mode d'administration
• -Précautions à prendre avant/lors de la manipulation ou avant/lors de l’administration du médicament
• -Lors de la manipulation de TRECONDI, il convient d’éviter tout risque d’inhalation et de contact avec la peau ou les muqueuses. Les femmes enceintes faisant partie du personnel soignant ne doivent en aucun cas manipuler les cytotoxiques.
• -L’administration intraveineuse doit être réalisée avec précaution afin d’éviter une extravasation (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Précautions à prendre avant/lors de la manipulation ou avant/lors de l'administration du médicament
• +Lors de la manipulation de TRECONDI, il convient d'éviter tout risque d'inhalation et de contact avec la peau ou les muqueuses. Les femmes enceintes faisant partie du personnel soignant ne doivent en aucun cas manipuler les cytotoxiques.
• +L'administration intraveineuse doit être réalisée avec précaution afin d'éviter une extravasation (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -·Hypersensibilité au principe actif
• -·Maladie infectieuse active non contrôlée
• -·Insuffisance cardiaque, pulmonaire, hépatique ou rénale concomitante d’intensité sévère
• -·Anémie de Fanconi et autres troubles de la réparation de l’ADN
• -·Grossesse et allaitement (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»)
• -·Administration de vaccins vivants
• +•Hypersensibilité au principe actif
• +•Maladie infectieuse active non contrôlée
• +•Insuffisance cardiaque, pulmonaire, hépatique ou rénale concomitante d'intensité sévère
• +•Anémie de Fanconi et autres troubles de la réparation de l'ADN
• +•Grossesse et allaitement (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»)
• +•Administration de vaccins vivants
• -L’effet thérapeutique recherché d’un traitement de conditionnement à base de TRECONDI est une myélosuppression profonde accompagnée d’une pancytopénie apparaissant chez tous les patients. Il est donc recommandé de contrôler fréquemment les éléments figurés du sang jusqu’à récupération du système hématopoïétique.
• -Au cours des phases de neutropénie sévère (durée médiane de la période neutropénique de 14-17,5 jours chez l’adulte et de 21-24 jours chez les enfants et adolescents), le risque d’infection est augmenté. En conséquence, un traitement anti-infectieux (antibactérien, antiviral, antifongique) administré de manière empirique ou prophylactique doit être envisagé. L’utilisation de facteurs de croissance (G-CSF, GM-CSF) ou la transfusion de plaquettes et/ou de globules rouges doivent être réalisées suivant l’indication médicale.
• +L'effet thérapeutique recherché d'un traitement de conditionnement à base de TRECONDI est une myélosuppression profonde accompagnée d'une pancytopénie apparaissant chez tous les patients. Il est donc recommandé de contrôler fréquemment les éléments figurés du sang jusqu'à récupération du système hématopoïétique.
• +Au cours des phases de neutropénie sévère (durée médiane de la période neutropénique de 14-17,5 jours chez l'adulte et de 21-24 jours chez les enfants et adolescents), le risque d'infection est augmenté. En conséquence, un traitement anti-infectieux (antibactérien, antiviral, antifongique) administré de manière empirique ou prophylactique doit être envisagé. L'utilisation de facteurs de croissance (G-CSF, GM-CSF) ou la transfusion de plaquettes et/ou de globules rouges doivent être réalisées suivant l'indication médicale.
• -Les tumeurs malignes secondaires sont des complications bien établies survenant après la greffe allogénique de CSH chez les patients survivants à long terme. Les circonstances selon lesquelles TRECONDI contribue à leur survenue restent inconnues. Le risque de survenue de tumeurs malignes secondaires doit être expliqué au patient. Au vu des données obtenues chez l’homme, TRECONDI a été classé parmi les substances carcinogènes humaines par le Centre International de Recherche sur le Cancer (CIRC).
• +Les tumeurs malignes secondaires sont des complications bien établies survenant après la greffe allogénique de CSH chez les patients survivants à long terme. Les circonstances selon lesquelles TRECONDI contribue à leur survenue restent inconnues. Le risque de survenue de tumeurs malignes secondaires doit être expliqué au patient. Au vu des données obtenues chez l'homme, TRECONDI a été classé parmi les substances carcinogènes humaines par le Centre International de Recherche sur le Cancer (CIRC).
• -La mucite buccale (y compris à grades de sévérité élevés) constitue un effet indésirable fréquent du traitement de conditionnement à base de TRECONDI préalable à une greffe allogénique de CSH (voir rubrique «Effets indésirables»). Le recours à une prophylaxie des mucites (p. ex. antimicrobiens topiques, protecteurs à effet barrière, glace et hygiène buccale adéquate) est recommandé.
• +La mucite buccale (y compris à grades de sévérité élevés) constitue un effet indésirable fréquent du traitement de conditionnement à base de TRECONDI préalable à une greffe allogénique de CSH (voir rubrique «Effets indésirables»). Le recours à une prophylaxie des mucites (p.ex. antimicrobiens topiques, protecteurs à effet barrière, glace et hygiène buccale adéquate) est recommandé.
• -L’utilisation concomitante de vaccins vivants atténués n’est pas recommandée.
• +L'utilisation concomitante de vaccins vivants atténués n'est pas recommandée.
• -TRECONDI peut altérer la fertilité. Il est donc conseillé aux hommes traités par TRECONDI de ne pas concevoir d’enfant pendant et jusqu’à 6 mois après le traitement et de se renseigner sur la cryoconservation de sperme avant leur traitement, en raison du risque de survenue d’une stérilité non réversible liée au traitement par TRECONDI.
• +TRECONDI peut altérer la fertilité. Il est donc conseillé aux hommes traités par TRECONDI de ne pas concevoir d'enfant pendant et jusqu'à 6 mois après le traitement et de se renseigner sur la cryoconservation de sperme avant leur traitement, en raison du risque de survenue d'une stérilité non réversible liée au traitement par TRECONDI.
• -Des cas isolés de convulsions ont été décrits chez des nourrissons (âgés de ≤ 4 mois) atteints de déficits immunitaires primitifs suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI associé à la fludarabine ou au cyclophosphamide. En conséquence, il convient de surveiller étroitement les nourrissons âgés de ≤ 4 mois à la recherche de signes de réactions indésirables de nature neurologique. Bien que l’imputabilité de TRECONDI n’ait pas été établie, l’utilisation d’une prophylaxie chez les enfants âgés de moins de 1 an pourrait être envisagée.
• +Des cas isolés de convulsions ont été décrits chez des nourrissons (âgés de ≤4 mois) atteints de déficits immunitaires primitifs suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI associé à la fludarabine ou au cyclophosphamide. En conséquence, il convient de surveiller étroitement les nourrissons âgés de ≤4 mois à la recherche de signes de réactions indésirables de nature neurologique. Bien que l'imputabilité de TRECONDI n'ait pas été établie, l'utilisation d'une prophylaxie chez les enfants âgés de moins de 1 an pourrait être envisagée.
• -Un lien significatif a été établi entre l’âge et la survenue de toxicités respiratoires chez les enfants et adolescents recevant un traitement de conditionnement à base de TRECONDI.
• -Les enfants de moins de 1 an (principalement les patients atteints de pathologies non malignes, en particulier de déficits immunitaires) sont davantage exposés à des toxicités respiratoires de grade III/IV, lesquelles sont probablement liées à la présence d’infections pulmonaires pré-existantes au traitement de conditionnement.
• +Un lien significatif a été établi entre l'âge et la survenue de toxicités respiratoires chez les enfants et adolescents recevant un traitement de conditionnement à base de TRECONDI.
• +Les enfants de moins de 1 an (principalement les patients atteints de pathologies non malignes, en particulier de déficits immunitaires) sont davantage exposés à des toxicités respiratoires de grade III/IV, lesquelles sont probablement liées à la présence d'infections pulmonaires pré-existantes au traitement de conditionnement.
• -Une dermite du siège est possible chez les jeunes enfants en raison de l’élimination de TRECONDI dans les urines. Un changement fréquent des couches jusqu’à 6 à 8 heures après chaque perfusion de TRECONDI est donc de rigueur.
• +Une dermite du siège est possible chez les jeunes enfants en raison de l'élimination de TRECONDI dans les urines. Un changement fréquent des couches jusqu'à 6 à 8 heures après chaque perfusion de TRECONDI est donc de rigueur.
• -TRECONDI est considéré comme un irritant. Son administration par voie intraveineuse doit donc être réalisée dans des conditions assurant la protection du patient. En cas d’extravasation suspectée, il convient de mettre en place des mesures générales de prise en charge. Aucune mesure n’est à ce jour recommandée en particulier.
• +TRECONDI est considéré comme un irritant. Son administration par voie intraveineuse doit donc être réalisée dans des conditions assurant la protection du patient. En cas d'extravasation suspectée, il convient de mettre en place des mesures générales de prise en charge. Aucune mesure n'est à ce jour recommandée en particulier.
• -Aucune interaction avec TRECONDI n’a été décrite dans le cadre de chimiothérapies intensives.
• -Des études in vitro approfondies ne permettent pas d’exclure totalement le risque d’interactions entre des concentrations plasmatiques élevées de TRECONDI et les cytochromes CYP3A4, CYP2C19 ou les substrats de la P-gp. En conséquence, les médicaments à index thérapeutique étroit (p. ex. digoxine) et qui sont des substrats du CYP3A4, du CYP2C19 ou de la P-gp ne doivent pas être administrés au cours d’un traitement par TRECONDI.
• -L’effet de TRECONDI sur la pharmacocinétique de la fludarabine n’est pas connu.
• -Grossesse, Allaitement
• +Aucune interaction avec TRECONDI n'a été décrite dans le cadre de chimiothérapies intensives.
• +Des études in vitro approfondies ne permettent pas d'exclure totalement le risque d'interactions entre des concentrations plasmatiques élevées de TRECONDI et les cytochromes CYP3A4, CYP2C19 ou les substrats de la P-gp. En conséquence, les médicaments à index thérapeutique étroit (p.ex. digoxine) et qui sont des substrats du CYP3A4, du CYP2C19 ou de la P-gp ne doivent pas être administrés au cours d'un traitement par TRECONDI.
• +L'effet de TRECONDI sur la pharmacocinétique de la fludarabine n'est pas connu.
• +Grossesse, allaitement
• -Les femmes en âge de procréer, ainsi que les hommes actifs sexuellement doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement.
• +Les femmes en âge de procréer, ainsi que les hommes actifs sexuellement doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement.
• -À ce jour, il n’existe pas de données concernant l’emploi de TRECONDI chez la femme enceinte. Il n’existe pas d’expérimentations animales suffisantes concernant la toxicité de reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). TRECONDI est contreindiqué pendant la grossesse (voir rubrique «Contre-indications»).
• +À ce jour, il n'existe pas de données concernant l'emploi de TRECONDI chez la femme enceinte. Il n'existe pas d'expérimentations animales suffisantes concernant la toxicité de reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). TRECONDI est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique «Contre-indications»).
• -On ne sait pas si TRECONDI est excrété dans le lait maternel. L’allaitement doit être interrompu avant le traitement par TRECONDI.
• +On ne sait pas si TRECONDI est excrété dans le lait maternel. L'allaitement doit être interrompu avant le traitement par TRECONDI.
• -TRECONDI est susceptible de diminuer la fertilité chez l’homme et chez la femme. Il est conseillé aux hommes de se renseigner sur la cryoconservation de sperme avant leur traitement en raison du risque de survenue d’une stérilité non réversible.
• -Comme c’est le cas avec d’autres agents alkylants utilisés en traitement de conditionnement, TRECONDI peut entraîner une suppression de la fonction ovarienne et des aménorrhées accompagnées de symptômes de la ménopause chez les patientes pré-ménopausées.
• +TRECONDI est susceptible de diminuer la fertilité chez l'homme et chez la femme. Il est conseillé aux hommes de se renseigner sur la cryoconservation de sperme avant leur traitement en raison du risque de survenue d'une stérilité non réversible.
• +Comme c'est le cas avec d'autres agents alkylants utilisés en traitement de conditionnement, TRECONDI peut entraîner une suppression de la fonction ovarienne et des aménorrhées accompagnées de symptômes de la ménopause chez les patientes pré-ménopausées.
• -TRECONDI a une certaine influence sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines. Il est probable que certaines réactions indésirables de TRECONDI telles que nausées, vomissements ou sensations vertigineuses puissent avoir un effet sur ces aptitudes.
• +TRECONDI a une certaine influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Il est probable que certaines réactions indésirables de TRECONDI telles que nausées, vomissements ou sensations vertigineuses puissent avoir un effet sur ces aptitudes.
• -L’effet thérapeutique recherché d’un traitement de conditionnement est une myélosuppression profonde accompagnée d’une pancytopénie apparaissant chez tous les patients.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment observés (patients adultes/enfants et adolescents) suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI préalable à une greffe allogénique de CSH comprennent: infections (13,1 %/11,4 %), affections gastrointestinales (nausées [39,5 %/30,7 %], stomatite [36,0 %/69,3 %], vomissements [22,5 %/43,2 %], diarrhée [15,6 %/33,0 %], douleur abdominale [10,4 %/17 %]), fatigue (15,1 %/2,3 %), neutropénie fébrile (11,3 %/1,1 %), œdèmes (7,8 %/0 %), rash (7,2 %/12,5 %) et élévation de l’alanine aminotransférase (ALAT [5,1 %/9,1 %]), de l’aspartate aminotransférase (ASAT [4,4 %/8,0 %], des gammaglutamyl transférases (γGT [3,7 %/2,3 %]) et de la bilirubine (18,8 %/5,7 %).
• +L'effet thérapeutique recherché d'un traitement de conditionnement est une myélosuppression profonde accompagnée d'une pancytopénie apparaissant chez tous les patients.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment observés (patients adultes/enfants et adolescents) suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI préalable à une greffe allogénique de CSH comprennent: infections (13,1 %/11,4 %), affections gastro-intestinales (nausées [39,5 %/30,7 %], stomatite [36,0 %/69,3 %], vomissements [22,5 %/43,2 %], diarrhée [15,6 %/33,0 %], douleur abdominale [10,4 %/17 %]), fatigue (15,1 %/2,3 %), neutropénie fébrile (11,3 %/1,1 %), œdèmes (7,8 %/0 %), rash (7,2 %/12,5 %) et élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT [5,1 %/9,1 %]), de l'aspartate aminotransférase (ASAT [4,4 %/8,0 %], des gamma-glutamyl transférases (γGT [3,7 %/2,3 %]) et de la bilirubine (18,8 %/5,7 %).
• -Les effets indésirables mentionnés cidessous sont listés par classe de systèmes d’organes et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), occasionnels (≥ 1/1000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont listés par classe de systèmes d'organes et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Fréquents: arythmies cardiaques (p. ex. fibrillation auriculaire, arythmie sinusale)
• +Fréquents: arythmies cardiaques (p.ex. fibrillation auriculaire, arythmie sinusale)
• -Affections gastrointestinales*
• +Affections gastro-intestinales*
• -Occasionnels: hémorragie buccale, distension abdominale, douleurs gastro-intestinales ou de l’œsophage, bouche sèche
• +Occasionnels: hémorragie buccale, distension abdominale, douleurs gastro-intestinales ou de l'œsophage, bouche sèche
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Fréquence indéterminée: réaction au site d’injection, sensation de froid, lactate déshydrogénase (LDH) du sang augmentée
• +Fréquence indéterminée: réaction au site d'injection, sensation de froid, lactate déshydrogénase (LDH) du sang augmentée
• -b Une acidose peut être une conséquence de la libération d’acide méthanesulfonique suite à l’activation/le clivage de TRECONDI dans le plasma.
• -c Cas décrits (> 2) suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI issus d’autres sources
• +b Une acidose peut être une conséquence de la libération d'acide méthanesulfonique suite à l'activation/le clivage de TRECONDI dans le plasma.
• +c Cas décrits (> 2) suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI issus d'autres sources
• -e Fièvre en l’absence de neutropénie, avec une neutropénie définie comme un NAN < 1,0 x 109/l
• +e Fièvre en l'absence de neutropénie, avec une neutropénie définie comme un NAN < 1,0 x 109/l
• -L’incidence globale des infections était de 13,1 % (74/564). Le type d’infection le plus fréquent était une infection pulmonaire (12/74 [16,2 %]). Les pathogènes incluaient des bactéries (p. ex. Staphylococcus, Enterococcus, Corynebacterium), des virus (p. ex. cytomégalovirus [CMV], virus d’Epstein-Barr [EBV], herpès), ainsi que des champignons (p. ex. candida). Le taux d’infection était plus faible chez les patients traités avec le régime posologique de 10 g/m² de TRECONDI par jour, du Jour -4 au Jour -2 (7,7 %).
• +L'incidence globale des infections était de 13,1 % (74/564). Le type d'infection le plus fréquent était une infection pulmonaire (12/74 [16,2 %]). Les pathogènes incluaient des bactéries (p.ex. Staphylococcus, Enterococcus, Corynebacterium), des virus (p.ex. cytomégalovirus [CMV], virus d'Epstein-Barr [EBV], herpès), ainsi que des champignons (p.ex. candida). Le taux d'infection était plus faible chez les patients traités avec le régime posologique de 10 g/m² de TRECONDI par jour, du Jour -4 au Jour -2 (7,7 %).
• -Un adulte sur les 564 patients étudiés (0,2 %) a développé une tumeur maligne secondaire (cancer du sein). Quelques autres cas de tumeur maligne secondaire suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI ont été décrits par d’autres médecins investigateurs. Une leucémie myéloblastique aiguë a été observée chez 1,4 % des 533 patients atteints de tumeurs solides après un traitement au long cours par doses conventionnelles de tréosulfan per os.
• +Un adulte sur les 564 patients étudiés (0,2 %) a développé une tumeur maligne secondaire (cancer du sein). Quelques autres cas de tumeur maligne secondaire suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI ont été décrits par d'autres médecins investigateurs. Une leucémie myéloblastique aiguë a été observée chez 1,4 % des 533 patients atteints de tumeurs solides après un traitement au long cours par doses conventionnelles de tréosulfan per os.
• -Des affections hématologiques ont été observées chez 67 des 564 patients adultes (11,9 %). L’effet indésirable le plus fréquent était une neutropénie fébrile (11,3 %). L’incidence la plus faible a été décrite avec le régime posologique de 10 g/m²/jour, administré du Jour -4 au Jour -2 (4,1 %).
• +Des affections hématologiques ont été observées chez 67 des 564 patients adultes (11,9 %). L'effet indésirable le plus fréquent était une neutropénie fébrile (11,3 %). L'incidence la plus faible a été décrite avec le régime posologique de 10 g/m²/jour, administré du Jour -4 au Jour -2 (4,1 %).
• -Des affections cardiaques ont été observées chez 25 patients (4,4 %). Les effets indésirables les plus fréquents étaient des arythmies cardiaques, p. ex. fibrillation auriculaire (1,2 %), tachycardie sinusale (0,9 %), tachycardie supraventriculaire (0,4 %) et extrasystole ventriculaire (0,4 %). Des cas isolés d’arrêt cardiaque, d’insuffisance cardiaque et d’infarctus du myocarde ont été décrits. La fréquence la plus basse d’affections cardiaques a été observée avec le régime posologique de 10 g/m²/jour, administré du Jour -4 au Jour -2 (2,7 %).
• +Des affections cardiaques ont été observées chez 25 patients (4,4 %). Les effets indésirables les plus fréquents étaient des arythmies cardiaques, p.ex. fibrillation auriculaire (1,2 %), tachycardie sinusale (0,9 %), tachycardie supraventriculaire (0,4 %) et extrasystole ventriculaire (0,4 %). Des cas isolés d'arrêt cardiaque, d'insuffisance cardiaque et d'infarctus du myocarde ont été décrits. La fréquence la plus basse d'affections cardiaques a été observée avec le régime posologique de 10 g/m²/jour, administré du Jour -4 au Jour -2 (2,7 %).
• -L’incidence globale de la maladie veino-occlusive (MVO) hépatique était de 0,9 % (5/564). Les MVO sont survenues uniquement avec le régime posologique de 14 g/m²/jour de TRECONDI. Aucun de ces cas n’a été d’issue fatale ou n’a menacé le pronostic vital des patients.
• +L'incidence globale de la maladie veino-occlusive (MVO) hépatique était de 0,9 % (5/564). Les MVO sont survenues uniquement avec le régime posologique de 14 g/m²/jour de TRECONDI. Aucun de ces cas n'a été d'issue fatale ou n'a menacé le pronostic vital des patients.
• -Les effets indésirables mentionnés cidessous sont listés par classe de systèmes d’organes et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), occasionnels (≥ 1/1000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont listés par classe de systèmes d'organes et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Fréquence indéterminée: syndrome d’hyperperméabilité capillaire, hypertension, hypotension
• +Fréquence indéterminée: syndrome d'hyperperméabilité capillaire, hypertension, hypotension
• -Affections gastrointestinales*
• +Affections gastro-intestinales*
• -Fréquence indéterminée: ulcère cutané, érythème polymorphe, urticaire, dermatite bulleuse, dermatite acnéiforme, érythrodysesthésie palmoplantaire, dermite du siègea
• +Fréquence indéterminée: ulcère cutané, érythème polymorphe, urticaire, dermatite bulleuse, dermatite acnéiforme, érythrodysesthésie palmo-plantaire, dermite du siègea
• -Fréquence indéterminée: insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, cystite d’origine non infectieuse
• +Fréquence indéterminée: insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, cystite d'origine non infectieuse
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -a Cas décrits (> 1) suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI issus d’autres sources
• +a Cas décrits (> 1) suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI issus d'autres sources
• -c Fièvre en l’absence de neutropénie, avec une neutropénie définie comme un NAN < 1,0 x 109/l
• +c Fièvre en l'absence de neutropénie, avec une neutropénie définie comme un NAN < 1,0 x 109/l
• -L’incidence globale des infections chez les 88 patients pédiatriques était de 11,4 % (10/88) et était donc comparable à celle observée dans le groupe de patients adultes. La fréquence était plus élevée dans la tranche d’âge pédiatrique de 12-17 ans (6/35 [17,1 %]) par rapport aux enfants plus jeunes (4/53 [7,5 %]).
• +L'incidence globale des infections chez les 88 patients pédiatriques était de 11,4 % (10/88) et était donc comparable à celle observée dans le groupe de patients adultes. La fréquence était plus élevée dans la tranche d'âge pédiatrique de 12-17 ans (6/35 [17,1 %]) par rapport aux enfants plus jeunes (4/53 [7,5 %]).
• -Cinq cas de tumeur maligne secondaire (syndrome myélodysplasique, leucémie lymphoblastique aiguë, sarcome d’Ewing) ont été décrits par d’autres médecins investigateurs suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI. Les cinq patients pédiatriques ont reçu une greffe allogénique de CSH en raison de déficits immunitaires primitifs, à savoir, des pathologies comportant per se un risque augmenté de néoplasmes.
• +Cinq cas de tumeur maligne secondaire (syndrome myélodysplasique, leucémie lymphoblastique aiguë, sarcome d'Ewing) ont été décrits par d'autres médecins investigateurs suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI. Les cinq patients pédiatriques ont reçu une greffe allogénique de CSH en raison de déficits immunitaires primitifs, à savoir, des pathologies comportant per se un risque augmenté de néoplasmes.
• -Des convulsions survenues dans un contexte d’encéphalite infectieuse ont été décrites chez un des 88 patients pédiatriques. Un rapport émanant d’une étude à l’initiative d’un investigateur réalisée chez des enfants atteints de déficits immunitaires primitifs décrit quatre cas de convulsions survenues suite à d’autres protocoles thérapeutiques de conditionnement à base de TRECONDI (voir rubrique «Effets indésirables»).
• -L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Des convulsions survenues dans un contexte d'encéphalite infectieuse ont été décrites chez un des 88 patients pédiatriques. Un rapport émanant d'une étude à l'initiative d'un investigateur réalisée chez des enfants atteints de déficits immunitaires primitifs décrit quatre cas de convulsions survenues suite à d'autres protocoles thérapeutiques de conditionnement à base de TRECONDI (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Le principal effet toxique de TRECONDI est une myélosuppression profonde accompagnée d’une pancytopénie. En outre, des acidoses, toxicités cutanées, nausées, vomissements et gastrites peuvent également survenir. En l’absence de greffe de cellules souches hématopoïétiques, la dose de TRECONDI recommandée constituerait un surdosage.
• +Le principal effet toxique de TRECONDI est une myélosuppression profonde accompagnée d'une pancytopénie. En outre, des acidoses, toxicités cutanées, nausées, vomissements et gastrites peuvent également survenir. En l'absence de greffe de cellules souches hématopoïétiques, la dose de TRECONDI recommandée constituerait un surdosage.
• -On ne connaît pas d’antidote spécifique au surdosage de TRECONDI. Les paramètres hématologiques doivent être rigoureusement contrôlés et des mesures de soutien des fonctions vitales doivent être mises en place dans les plus brefs délais.
• +On ne connaît pas d'antidote spécifique au surdosage de TRECONDI. Les paramètres hématologiques doivent être rigoureusement contrôlés et des mesures de soutien des fonctions vitales doivent être mises en place dans les plus brefs délais.
• -Mécanisme d’action / Pharmacodynamique
• -TRECONDI est une prodrogue d’un agent alkylant bifonctionnel dont l’activité cytotoxique s’exerce sur les précurseurs hématopoïétiques. L’activité de TRECONDI réside en sa conversion spontanée en une forme monoépoxyde intermédiaire et en Ldiépoxybutan (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• -La formation d’époxydes résulte en une alkylation des centres nucléophiles de l’acide désoxyribonucléique (ADN) accompagnée d’une réticulation de l’ADN, phénomènes que l’on considère responsables de la déplétion en cellules souches et des effets antinéoplasiques obtenus.
• +Mécanisme d'action / Pharmacodynamique
• +TRECONDI est une prodrogue d'un agent alkylant bifonctionnel dont l'activité cytotoxique s'exerce sur les précurseurs hématopoïétiques. L'activité de TRECONDI réside en sa conversion spontanée en une forme mono-époxyde intermédiaire et en L-diépoxybutan (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +La formation d'époxydes résulte en une alkylation des centres nucléophiles de l'acide désoxyribonucléique (ADN) accompagnée d'une réticulation de l'ADN, phénomènes que l'on considère responsables de la déplétion en cellules souches et des effets antinéoplasiques obtenus.
• -Au cours de l’essai pivot de phase III (MC-FludT.14/L Trial II), des patients adultes atteints de leucémie myéloblastique aiguë (LMA) ou de syndrome myélodysplasique (SMD) et à risque élevé dans le cadre de traitements de conditionnement standards en raison d’un âge élevé (≥ 50 ans) ou de comorbidités (score > 2 de l’indice de comorbidité spécifique de la greffe de cellules souches [HCT CI]) ont été randomisés pour recevoir soit un traitement de conditionnement par TRECONDI à raison de 3 × 10 g/m² en association avec la fludarabine (FT10 ; n = 220), soit un traitement par le busulfan par voie intraveineuse (dose totale de 6,4 mg/kg) en association avec la fludarabine (FB2; n = 240), préalable à une greffe allogénique de CSH. 64 % des patients étaient atteints de LMA et 36 % de SMD. L’âge médian des patients était de 60 ans (plage: 31-70 ans); 25 % des patients étaient âgés de plus de 65 ans.
• -Le critère d’évaluation principal de cette étude était la survie sans événement (SSE) après 2 ans. Les événements étaient définis comme une rechute de la maladie, un échec de greffe ou le décès (selon la première éventualité). La noninfériorité du protocole FT10 par rapport au protocole de référence FB2 a été prouvée statistiquement. Après 2 ans, 30,9 % dans le bras tréosulfan et 41,7 % dans le bras busulfan avaient un événement SSE. Après 2 ans, la SSE était de 64 % dans le bras tréosulfan et de 50,4 % dans le bras busulfan avec un hazard ratio de 0,65 (IC à 95 % 0,47, 0,90).
• -Après 24 mois, le taux de survie globale était de 71,3 % dans le bras tréosulfan et de 56,4 % dans le bras busulfan. L’incidence cumulée de la maladie du GvH aiguë était de 52,1 % (grade 3-4: 6,4 %) dans le bras tréosulfan et 58,8 % (grade 3-4: 9,6 %) dans le bras busulfan. Une maladie du GvH chronique (jusqu’à 2 ans suite à la greffe allogénique de CSH) a été observée chez 60,1 % des patients du bras tréosulfan et chez 60,7 % du bras busulfan.
• -Les analyses de la SSE à 2 ans dans divers sousgroupes prédéfinis (type de donneur, groupe de risque, pathologie, groupe d’âge, score HCT-CI, statut de rémission à l’entrée dans l’étude et diverses combinaisons de ces paramètres) ont toutes été favorables au protocole à base de tréosulfan (hazard ratio [HR] du FT10 vs FB2 < 1), à une seule exception près (groupe de risque I de patients SMD; HR 1,14 [IC à 95 %; 0,48, 2,63]).
• -Les informations disponibles sur le traitement de conditionnement à base de tréosulfan (protocole FT14 ± thiotépa ; voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi») chez le patient adulte atteint de pathologies non malignes sont limitées. Les principales indications d’une greffe allogénique de CSH précédée d’un traitement de conditionnement par le tréosulfan chez l’adulte atteint de pathologies non malignes sont les hémoglobinopathies (p. ex. drépanocytose, thalassémie majeure [TM]), un déficit immunitaire primitif, un syndrome hémophagocytaire, un trouble de la régulation immunitaire et une aplasie médullaire.
• -Dans une étude, 31 patients atteints de pathologies non malignes ont été traités par un protocole FT14 associé à des globulines anti-thymocytes. L’âge des patients était compris entre 0,4 et 30,5 ans; 29 % d’entre eux présentaient un score HCT-CI > 2. Tous les patients ont été greffés, avec un délai médian avant prise de greffe des neutrophiles de 21 jours (plage: 12-46). La survie globale projetée à 2 ans était de 90 %. Des réponses complètes ont été observées chez 28 patients (90 %), telles que mesurées par symptomatologie clinique et analyses biologiques.
• -Un groupe italien a traité 60 patients TM (âge compris entre 1-37 ans, y compris 12 adultes) par un protocole FT14 associé à du thiotépa. Tous les patients ont été greffés à l’exception d’un patient, décédé au Jour +11; le délai médian de récupération en neutrophiles et en plaquettes était de 20 jours. Avec un suivi médian de 36 mois (plage: 4-73), la probabilité de survie globale à 5 ans était de 93 % (IC à 95 %: 83-97 %). Aucune différence en termes de résultats n’a été observée entre les patients pédiatriques et les adultes.
• +Au cours de l'essai pivot de phase III (MC-FludT.14/L Trial II), des patients adultes atteints de leucémie myéloblastique aiguë (LMA) ou de syndrome myélodysplasique (SMD) et à risque élevé dans le cadre de traitements de conditionnement standards en raison d'un âge élevé (≥50 ans) ou de comorbidités (score > 2 de l'indice de comorbidité spécifique de la greffe de cellules souches [HCT CI]) ont été randomisés pour recevoir soit un traitement de conditionnement par TRECONDI à raison de 3 × 10 g/m² en association avec la fludarabine (FT10; n = 220), soit un traitement par le busulfan par voie intraveineuse (dose totale de 6,4 mg/kg) en association avec la fludarabine (FB2; n = 240), préalable à une greffe allogénique de CSH. 64 % des patients étaient atteints de LMA et 36 % de SMD. L'âge médian des patients était de 60 ans (plage: 31-70 ans); 25 % des patients étaient âgés de plus de 65 ans.
• +Le critère d'évaluation principal de cette étude était la survie sans événement (SSE) après 2 ans. Les événements étaient définis comme une rechute de la maladie, un échec de greffe ou le décès (selon la première éventualité). La non-infériorité du protocole FT10 par rapport au protocole de référence FB2 a été prouvée statistiquement. Après 2 ans, 30,9 % dans le bras tréosulfan et 41,7 % dans le bras busulfan avaient un événement SSE. Après 2 ans, la SSE était de 64 % dans le bras tréosulfan et de 50,4 % dans le bras busulfan avec un hazard ratio de 0,65 (IC à 95 % 0,47, 0,90).
• +Après 24 mois, le taux de survie globale était de 71,3 % dans le bras tréosulfan et de 56,4 % dans le bras busulfan. L'incidence cumulée de la maladie du GvH aiguë était de 52,1 % (grade 3-4: 6,4 %) dans le bras tréosulfan et 58,8 % (grade 3-4: 9,6 %) dans le bras busulfan. Une maladie du GvH chronique (jusqu'à 2 ans suite à la greffe allogénique de CSH) a été observée chez 60,1 % des patients du bras tréosulfan et chez 60,7 % du bras busulfan.
• +Les analyses de la SSE à 2 ans dans divers sous-groupes prédéfinis (type de donneur, groupe de risque, pathologie, groupe d'âge, score HCT-CI, statut de rémission à l'entrée dans l'étude et diverses combinaisons de ces paramètres) ont toutes été favorables au protocole à base de tréosulfan (hazard ratio [HR] du FT10 vs FB2< 1), à une seule exception près (groupe de risque I de patients SMD; HR 1,14 [IC à 95 %; 0,48, 2,63]).
• +Les informations disponibles sur le traitement de conditionnement à base de tréosulfan (protocole FT14 ± thiotépa; voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi») chez le patient adulte atteint de pathologies non malignes sont limitées. Les principales indications d'une greffe allogénique de CSH précédée d'un traitement de conditionnement par le tréosulfan chez l'adulte atteint de pathologies non malignes sont les hémoglobinopathies (p.ex. drépanocytose, thalassémie majeure [TM]), un déficit immunitaire primitif, un syndrome hémophagocytaire, un trouble de la régulation immunitaire et une aplasie médullaire.
• +Dans une étude, 31 patients atteints de pathologies non malignes ont été traités par un protocole FT14 associé à des globulines anti-thymocytes. L'âge des patients était compris entre 0,4 et 30,5 ans; 29 % d'entre eux présentaient un score HCT-CI > 2. Tous les patients ont été greffés, avec un délai médian avant prise de greffe des neutrophiles de 21 jours (plage: 12-46). La survie globale projetée à 2 ans était de 90 %. Des réponses complètes ont été observées chez 28 patients (90 %), telles que mesurées par symptomatologie clinique et analyses biologiques.
• +Un groupe italien a traité 60 patients TM (âge compris entre 1-37 ans, y compris 12 adultes) par un protocole FT14 associé à du thiotépa. Tous les patients ont été greffés à l'exception d'un patient, décédé au Jour +11; le délai médian de récupération en neutrophiles et en plaquettes était de 20 jours. Avec un suivi médian de 36 mois (plage: 4-73), la probabilité de survie globale à 5 ans était de 93 % (IC à 95 %: 83-97 %). Aucune différence en termes de résultats n'a été observée entre les patients pédiatriques et les adultes.
• -L’efficacité et la sécurité du traitement de conditionnement à base de tréosulfan ont été évaluées chez 70 patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë (LLA), de LMA, de SMD ou de leucémie myélomonocytaire juvénile (LMMJ) ayant reçu un traitement de conditionnement par tréosulfan et fludarabine avec (n = 65) ou sans (n = 5) thiotépa (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»). Au total, 37 patients (52,9 %) étaient âgés de moins de 12 ans.
• -Aucun patient n’a présenté d’échec de greffe primaire, mais un patient LLA a présenté un échec de greffe secondaire. L’incidence du chimérisme de type donneur complet était de 94,2 % (IC à 90 %, 87,2-98,0 %) à la visite du Jour +28, de 91,3 % (IC à 90 %, 83,6-96,1 %) à la visite du Jour +100 et de 91,2 % (IC à 90 %, 82,4-96,5 %) à la visite du Mois 12.
• -La survie globale à 12 mois était de 91,4 % (IC à 90 %, 83,9-95,5 %). Au total, 7 patients sur 70 (10,0 %) sont décédés, deux en raison d’une rechute/progression de la maladie, trois pour des raisons liées à la greffe et deux autres patients pour d’autres raisons. La proportion de patients n’ayant pas expérimenté d’événement fatal lié à la greffe avant le Jour +100 suivant la greffe de CSH (critère d’évaluation principal) est de 98,6 % (IC à 90 %; 93,4-99,7 %). La mortalité liée à la greffe à 12 mois était de 2,9 % (IC à 90 %, 0,9-8,9 %). Onze patients ont présenté une rechute/progression de la maladie. L’incidence cumulée des rechutes/progressions était de 15,7 % (IC à 90 %, 8,6-22,9 %) au Mois +12.
• -L’agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’une étude sur un traitement de conditionnement à base de tréosulfan dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique atteints de pathologies non malignes (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi» et les informations concernant l’utilisation chez les enfants et adolescents).
• +L'efficacité et la sécurité du traitement de conditionnement à base de tréosulfan ont été évaluées chez 70 patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë (LLA), de LMA, de SMD ou de leucémie myélomonocytaire juvénile (LMMJ) ayant reçu un traitement de conditionnement par tréosulfan et fludarabine avec (n = 65) ou sans (n = 5) thiotépa (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Au total, 37 patients (52,9 %) étaient âgés de moins de 12 ans.
• +Aucun patient n'a présenté d'échec de greffe primaire, mais un patient LLA a présenté un échec de greffe secondaire. L'incidence du chimérisme de type donneur complet était de 94,2 % (IC à 90 %, 87,2-98,0 %) à la visite du Jour +28, de 91,3 % (IC à 90 %, 83,6-96,1 %) à la visite du Jour +100 et de 91,2 % (IC à 90 %, 82,4-96,5 %) à la visite du Mois 12.
• +La survie globale à 12 mois était de 91,4 % (IC à 90 %, 83,9-95,5 %). Au total, 7 patients sur 70 (10,0 %) sont décédés, deux en raison d'une rechute/progression de la maladie, trois pour des raisons liées à la greffe et deux autres patients pour d'autres raisons. La proportion de patients n'ayant pas expérimenté d'événement fatal lié à la greffe avant le Jour +100 suivant la greffe de CSH (critère d'évaluation principal) est de 98,6 % (IC à 90 %; 93,4-99,7 %). La mortalité liée à la greffe à 12 mois était de 2,9 % (IC à 90 %, 0,9-8,9 %). Onze patients ont présenté une rechute/progression de la maladie. L'incidence cumulée des rechutes/progressions était de 15,7 % (IC à 90 %, 8,6-22,9 %) au Mois +12.
• +L'agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'une étude sur un traitement de conditionnement à base de tréosulfan dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique atteints de pathologies non malignes (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et les informations concernant l'utilisation chez les enfants et adolescents).
• -Le tréosulfan est une prodrogue dont la conversion spontanée dans des conditions physiologiques (pH 7,4; 37 °C) entraîne la formation d’une forme mono-époxyde intermédiaire et de Ldiépoxybutane dont la demivie est de 2,2 heures.
• +Le tréosulfan est une prodrogue dont la conversion spontanée dans des conditions physiologiques (pH 7,4; 37 °C) entraîne la formation d'une forme mono-époxyde intermédiaire et de L-diépoxybutane dont la demi-vie est de 2,2 heures.
• -Le tréosulfan se distribue rapidement dans l’organisme; toutefois la barrière hémato-encéphalique est traversée par le tréosulfan de manière très limitée (voir rubrique «Données précliniques»). Le volume de distribution chez le patient adulte est d’environ 20-30 litres. Aucune accumulation de dose avec le traitement quotidien recommandé pendant 3 jours consécutifs n’a été observée.
• -Le tréosulfan n’est pas lié aux protéines plasmatiques.
• +Le tréosulfan se distribue rapidement dans l'organisme; toutefois la barrière hémato-encéphalique est traversée par le tréosulfan de manière très limitée (voir rubrique «Données précliniques»). Le volume de distribution chez le patient adulte est d'environ 20-30 litres. Aucune accumulation de dose avec le traitement quotidien recommandé pendant 3 jours consécutifs n'a été observée.
• +Le tréosulfan n'est pas lié aux protéines plasmatiques.
• -Dans des conditions physiologiques (pH 7,4, température 37 °C), le tréosulfan pharmacologiquement inactif est converti spontanément (sans intervention enzymatique) en une forme mono-époxyde intermédiaire active (S,S-EBDM = (2S, 3S)-1,2-époxybutane-3,4 diol-4-méthanesulfonate) et finalement en Ldiépoxybutane (S,S-DEB = (2S,3S)-1,2:3,4-diépoxybutane).
• -À des concentrations s’élevant jusqu’à 100 µM, le tréosulfan n’a pas d’effet manifeste sur l’activité des cytochromes CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, ou 3A4 in vitro. Par conséquent, il est peu probable que le tréosulfan participe ou contribue à d’éventuelles interactions médiées par le CYP450 in vivo.
• +Dans des conditions physiologiques (pH 7,4, température 37 °C), le tréosulfan pharmacologiquement inactif est converti spontanément (sans intervention enzymatique) en une forme mono-époxyde intermédiaire active (S,S-EBDM = (2S, 3S)-1,2-époxybutane-3,4 diol-4-méthanesulfonate) et finalement en L-diépoxybutane (S,S-DEB = (2S,3S)-1,2:3,4-diépoxybutane).
• +À des concentrations s'élevant jusqu'à 100 µM, le tréosulfan n'a pas d'effet manifeste sur l'activité des cytochromes CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, ou 3A4 in vitro. Par conséquent, il est peu probable que le tréosulfan participe ou contribue à d'éventuelles interactions médiées par le CYP450 in vivo.
• -Les concentrations plasmatiques du tréosulfan déclinent de manière exponentielle et leur cinétique pourrait être décrite comme un processus d’élimination du premier ordre.
• -La demivie terminale (T1/2ß) du tréosulfan administré par voie intraveineuse (jusqu’à 47 g/m²) est d’environ 2 heures. Environ 25-40 % de la dose de tréosulfan est excrétée sous forme inchangée dans les urines pendant 24 heures, dont près de 90 % dans les 6 premières heures suivant l’administration.
• +Les concentrations plasmatiques du tréosulfan déclinent de manière exponentielle et leur cinétique pourrait être décrite comme un processus d'élimination du premier ordre.
• +La demi-vie terminale (T1/2ß) du tréosulfan administré par voie intraveineuse (jusqu'à 47 g/m²) est d'environ 2 heures. Environ 25-40 % de la dose de tréosulfan est excrétée sous forme inchangée dans les urines pendant 24 heures, dont près de 90 % dans les 6 premières heures suivant l'administration.
• -Une analyse de régression de l’aire sous la courbe (ASC0 -∞) en fonction de la dose de tréosulfan a indiqué une corrélation linéaire.
• +Une analyse de régression de l'aire sous la courbe (ASC0 -∞) en fonction de la dose de tréosulfan a indiqué une corrélation linéaire.
• -Il n’a été mené aucune étude de pharmacocinétique avec le tréosulfan chez des patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale ou hépatique, ces patients étant généralement inéligibles à une greffe allogénique de CSH. Environ 25-40 % du tréosulfan sont excrétés dans les urines; toutefois, une influence de la fonction rénale ou de la clairance rénale du tréosulfan n’a pas été observée.
• +Il n'a été mené aucune étude de pharmacocinétique avec le tréosulfan chez des patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale ou hépatique, ces patients étant généralement inéligibles à une greffe allogénique de CSH. Environ 25-40 % du tréosulfan sont excrétés dans les urines; toutefois, une influence de la fonction rénale ou de la clairance rénale du tréosulfan n'a pas été observée.
• -Les calculs de dose conventionnels se fondant uniquement sur la surface corporelle des patients entraînent une exposition (ASC) significativement plus élevée chez le jeune enfant et le nourrisson, dont la surface corporelle est faible comparée à celles des adolescents ou des adultes. Par conséquent, la posologie du tréosulfan pour les patients pédiatriques doit être adaptée en fonction de leur surface corporelle propre (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
• -La demivie terminale apparente moyenne du tréosulfan est comparable entre les différents groupes d’âge et est comprise entre 1,3 et 1,6 heure.
• +Les calculs de dose conventionnels se fondant uniquement sur la surface corporelle des patients entraînent une exposition (ASC) significativement plus élevée chez le jeune enfant et le nourrisson, dont la surface corporelle est faible comparée à celles des adolescents ou des adultes. Par conséquent, la posologie du tréosulfan pour les patients pédiatriques doit être adaptée en fonction de leur surface corporelle propre (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La demi-vie terminale apparente moyenne du tréosulfan est comparable entre les différents groupes d'âge et est comprise entre 1,3 et 1,6 heure.
• -En raison de son mécanisme d’action alkylant, le tréosulfan appartient à la classe des composés génotoxiques ayant un potentiel carcinogène. Aucune étude spécifique de toxicité sur la reproduction et le développement du tréosulfan chez l’animal n’a été menée. Néanmoins, des tests de toxicités chroniques menés chez le rat ont montré une altération significative de la spermatogenèse et de la fonction ovarienne. Les données de la littérature médicale décrivent une gonadotoxicité du tréosulfan chez les souris mâles et femelles prépubertaires et pubertaires.
• -Les données de la littérature concernant le traitement par le Ldiépoxybutane (produit issu de la transformation par alkylation du tréosulfan) de rats et de souris ont indiqué une diminution de la fertilité et un impact sur le développement de l’utérus, des ovaires et des spermatozoïdes.
• -Études sur l’animal juvénile
• -Les études de toxicité animale juvénile menées chez le rat ont montré que le tréosulfan induit un léger retard du développement physique, ainsi qu’un léger retard de l’ouverture vaginale chez la femelle. Un passage très faible de la barrière hémato-encéphalique par le tréosulfan a été observé chez le rat. Les concentrations du tréosulfan dans le tissu cérébral étaient de 95 % à 98 % inférieures à celles retrouvées dans le plasma. Toutefois, une exposition du tissu cérébral du rat juvénile environ 3 fois supérieure à celle du tissu cérébral des jeunes adultes a été observée.
• +En raison de son mécanisme d'action alkylant, le tréosulfan appartient à la classe des composés génotoxiques ayant un potentiel carcinogène. Aucune étude spécifique de toxicité sur la reproduction et le développement du tréosulfan chez l'animal n'a été menée. Néanmoins, des tests de toxicités chroniques menés chez le rat ont montré une altération significative de la spermatogenèse et de la fonction ovarienne. Les données de la littérature médicale décrivent une gonadotoxicité du tréosulfan chez les souris mâles et femelles pré-pubertaires et pubertaires.
• +Les données de la littérature concernant le traitement par le L-diépoxybutane (produit issu de la transformation par alkylation du tréosulfan) de rats et de souris ont indiqué une diminution de la fertilité et un impact sur le développement de l'utérus, des ovaires et des spermatozoïdes.
• +Études sur l'animal juvénile
• +Les études de toxicité animale juvénile menées chez le rat ont montré que le tréosulfan induit un léger retard du développement physique, ainsi qu'un léger retard de l'ouverture vaginale chez la femelle. Un passage très faible de la barrière hémato-encéphalique par le tréosulfan a été observé chez le rat. Les concentrations du tréosulfan dans le tissu cérébral étaient de 95 % à 98 % inférieures à celles retrouvées dans le plasma. Toutefois, une exposition du tissu cérébral du rat juvénile environ 3 fois supérieure à celle du tissu cérébral des jeunes adultes a été observée.
• -Aucune étude de tolérance n’ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments.
• +Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• -La préparation ne contient pas de conservateur. Après reconstitution avec une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/l), sa stabilité chimique et physique « in use » a été démontrée pendant 3 jours à 25 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l’emploi doit être utilisée immédiatement après ouverture.
• -Si cela n’est pas possible, le délai d’utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.
• +La préparation ne contient pas de conservateur. Après reconstitution avec une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/l), sa stabilité chimique et physique « in use » a été démontrée pendant 3 jours à 25 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après ouverture.
• +Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.
• -Conserver dans l’emballage d’origine. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver hors de portée des enfants.
• +Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver hors de portée des enfants.
• -La reconstitution du médicament doit être réalisée exclusivement par un personnel entraîné. Lors de la manipulation du tréosulfan, il convient d’éviter tout risque d’inhalation et de contact avec la peau ou les muqueuses (il est recommandé de porter des gants à usage unique, des lunettes de protection, des blouses et des masques de protection appropriés). En cas de contact avec la peau, laver soigneusement les zones souillées à l’eau et au savon, et en cas de contact avec les yeux, rincer à l’aide d’une solution de chlorure de sodium 0,9 % (9 mg/mL). Si possible, il est recommandé de procéder à la reconstitution sur une paillasse spécifique munie d’un dispositif de sécurité adéquat (hotte à flux laminaire) et d’un revêtement imperméable aux liquides, absorbant et jetable. Les précautions d’usage s’imposent pour l’élimination du matériel (seringues, aiguilles, etc.) ayant servi à la reconstitution des médicaments cytotoxiques. Il convient d’utiliser des adaptateurs verrouillables de type « Luerlock » sur l’ensemble des seringues et des dispositifs. Il est recommandé d’utiliser des aiguilles de gros calibre afin de minimiser la surpression et la possible formation d’aérosols. La dispersion des aérosols médicamenteux peut également être évitée par le recours à une aiguille d’aération.
• -Les femmes enceintes faisant partie du personnel soignant doivent impérativement être mises à l’écart de toute manipulation des cytotoxiques.
• +La reconstitution du médicament doit être réalisée exclusivement par un personnel entraîné. Lors de la manipulation du tréosulfan, il convient d'éviter tout risque d'inhalation et de contact avec la peau ou les muqueuses (il est recommandé de porter des gants à usage unique, des lunettes de protection, des blouses et des masques de protection appropriés). En cas de contact avec la peau, laver soigneusement les zones souillées à l'eau et au savon, et en cas de contact avec les yeux, rincer à l'aide d'une solution de chlorure de sodium 0,9 % (9 mg/mL). Si possible, il est recommandé de procéder à la reconstitution sur une paillasse spécifique munie d'un dispositif de sécurité adéquat (hotte à flux laminaire) et d'un revêtement imperméable aux liquides, absorbant et jetable. Les précautions d'usage s'imposent pour l'élimination du matériel (seringues, aiguilles, etc.) ayant servi à la reconstitution des médicaments cytotoxiques. Il convient d'utiliser des adaptateurs verrouillables de type «Luer-lock» sur l'ensemble des seringues et des dispositifs. Il est recommandé d'utiliser des aiguilles de gros calibre afin de minimiser la surpression et la possible formation d'aérosols. La dispersion des aérosols médicamenteux peut également être évitée par le recours à une aiguille d'aération.
• +Les femmes enceintes faisant partie du personnel soignant doivent impérativement être mises à l'écart de toute manipulation des cytotoxiques.
• -1. Le tréosulfan doit être reconstitué dans son flacon en verre d’origine. Les solutions reconstituées de tréosulfan peuvent être combinées dans un flacon en verre de plus gros volume, une poche en PVC ou une poche en PE.
• -2. Afin d’éviter tout problème de solubilité, chauffer le solvant, une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/mL), par exemple au bain-marie, jusqu’à une température maximale de 25-30 °C.
• -3. Éliminer soigneusement la poudre de tréosulfan qui adhère à la paroi interne du flacon en agitant ce dernier. Cette étape est très importante, car l’humidification de toute poudre restée collée à la surface du flacon entraîne la formation d’agglomérats. En cas de formation d’agglomérats, agiter le flacon plus longtemps et vigoureusement jusqu’à leur dissolution.
• -4. Reconstituer chaque flacon de TRECONDI contenant 1 g de tréosulfan dans 20 mL d’une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/mL) préchauffée (maximum 30 °C) par agitation.
• -Reconstituer chaque flacon de TRECONDI contenant 5 g de tréosulfan dans 100 mL d’une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/mL) préchauffée (maximum 30 °C) par agitation.
• -Pour la préparation d’une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/mL), des volumes équivalents d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) et d’eau pour préparations injectables peuvent être mélangés.
• -La solution reconstituée contient 50 mg de tréosulfan par mL et se présente sous la forme d’une solution limpide et incolore. Les solutions présentant un quelconque signe de précipitation ne doivent pas être utilisées.
• -Le tréosulfan a un potentiel mutagène et carcinogène. Les restes de ce médicament, ainsi que tout le matériel utilisé pour sa reconstitution et son administration doivent être détruits conformément aux procédures standards applicables aux agents antinéoplasiques, et conformément à la réglementation en vigueur relative à l’élimination des déchets dangereux.
• +1. Le tréosulfan doit être reconstitué dans son flacon en verre d'origine. Les solutions reconstituées de tréosulfan peuvent être combinées dans un flacon en verre de plus gros volume, une poche en PVC ou une poche en PE.
• +2. Afin d'éviter tout problème de solubilité, chauffer le solvant, une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/mL), par exemple au bain-marie, jusqu'à une température maximale de 25-30 °C.
• +3. Éliminer soigneusement la poudre de tréosulfan qui adhère à la paroi interne du flacon en agitant ce dernier. Cette étape est très importante, car l'humidification de toute poudre restée collée à la surface du flacon entraîne la formation d'agglomérats. En cas de formation d'agglomérats, agiter le flacon plus longtemps et vigoureusement jusqu'à leur dissolution.
• +4. Reconstituer chaque flacon de TRECONDI contenant 1 g de tréosulfan dans 20 mL d'une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/mL) préchauffée (maximum 30 °C) par agitation.
• +Reconstituer chaque flacon de TRECONDI contenant 5 g de tréosulfan dans 100 mL d'une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/mL) préchauffée (maximum 30 °C) par agitation.
• +Pour la préparation d'une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/mL), des volumes équivalents d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) et d'eau pour préparations injectables peuvent être mélangés.
• +La solution reconstituée contient 50 mg de tréosulfan par mL et se présente sous la forme d'une solution limpide et incolore. Les solutions présentant un quelconque signe de précipitation ne doivent pas être utilisées.
• +Le tréosulfan a un potentiel mutagène et carcinogène. Les restes de ce médicament, ainsi que tout le matériel utilisé pour sa reconstitution et son administration doivent être détruits conformément aux procédures standards applicables aux agents antinéoplasiques, et conformément à la réglementation en vigueur relative à l'élimination des déchets dangereux.
• -OpoPharma Vertriebs AG, Rümlang
• +Ideogen AG, Freienbach