• -Chaque flacon contient 10,5 mg de sodium.
• +Chaque flacon contient 10,5 mg de sodium.
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Poudre pour solution à diluer pour perfusion. Pour perfusion intraveineuse.
• +Poudre lyophilisée blanche à légèrement jaunâtre.
• +Un flacon contient 105 mg de cipaglucosidase alfa.
• +Après reconstitution de chaque flacon (voir la rubrique "Remarques concernant la manipulation" ), la solution concentrée contient 15 mg de cipaglucosidase alfa par mL.
• -La cipaglucosidase alfa doit être administrée en association avec des gélules de 65 mg de miglustat. En raison de cela, l’information professionnelle concernant les gélules de miglustat 65 mg doit être consultée avant de prendre du cipaglucosidase alfa afin de déterminer le nombre de gélules (basé sur le poids corporel), l'heure de la prise et la durée de jeûne nécessaires.
• +La cipaglucosidase alfa doit être administrée en association avec des gélules de 65 mg de miglustat. En raison de cela, l’information professionnelle concernant les gélules de miglustat 65 mg doit être consultée avant de prendre du cipaglucosidase alfa afin de déterminer le nombre de gélules (basé sur le poids corporel), l'heure de la prise et la durée de jeûne nécessaires.
• -La dose recommandée de la cipaglucosidase alfa est de 20 mg/kg de poids corporel toutes les deux semaines. La perfusion de Pombiliti doit commencer 1 heure après la prise des gélules de miglustat. En cas de retard de la perfusion, celle-ci doit commencer au plus tard 3 heures après la prise du miglustat.
• +La dose recommandée de la cipaglucosidase alfa est de 20 mg/kg de poids corporel toutes les deux semaines. La perfusion de Pombiliti doit commencer 1 heure après la prise des gélules de miglustat. En cas de retard de la perfusion, celle-ci doit commencer au plus tard 3 heures après la prise du miglustat.
• -* La perfusion de cipaglucosidase alfa doit commencer 1 heure après la prise des gélules de miglustat. En cas de retard de la perfusion, celle-ci doit commencer au plus tard 3 heures après la prise du miglustat.
• -La réponse des patients au traitement doit être évaluée systématiquement sur la base d’une évaluation complète de toutes les manifestations cliniques de la maladie. En cas de réponse insuffisante ou d’effets secondaires intolérables, l’arrêt de la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat doit être envisagé, voir la rubrique « Mise en garde et précautions ». La prise des deux médicaments doit être soit poursuivie, soit interrompue.
• +* La perfusion de cipaglucosidase alfa doit commencer 1 heure après la prise des gélules de miglustat. En cas de retard de la perfusion, celle-ci doit commencer au plus tard 3 heures après la prise du miglustat.
• +La réponse des patients au traitement doit être évaluée systématiquement sur la base d’une évaluation complète de toutes les manifestations cliniques de la maladie. En cas de réponse insuffisante ou d’effets secondaires intolérables, l’arrêt de la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat doit être envisagé, voir la rubrique "Mise en garde et précautions" . La prise des deux médicaments doit être soit poursuivie, soit interrompue.
• -En cas de passage d’un autre TES à la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat, le patient peut commencer le traitement par la cipaglucosidase alfa et le miglustat au moment prévu pour l’administration suivante (c.-à-d. environ 2 semaines après la dernière administration de la TES).
• -Les patients qui sont passés d’un autre TES à la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat doivent être informés de poursuivre toute prémédication utilisée avec le TES précédent afin de minimiser les réactions liées à la perfusion (RLP). En fonction de la tolérance, la prémédication peut être modifiée (voir la rubrique « Mise en garde et précautions »).
• +En cas de passage d’un autre TES à la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat, le patient peut commencer le traitement par la cipaglucosidase alfa et le miglustat au moment prévu pour l’administration suivante (c.-à-d. environ 2 semaines après la dernière administration de la TES).
• +Les patients qui sont passés d’un autre TES à la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat doivent être informés de poursuivre toute prémédication utilisée avec le TES précédent afin de minimiser les réactions liées à la perfusion (RLP). En fonction de la tolérance, la prémédication peut être modifiée (voir la rubrique "Mise en garde et précautions" ).
• -Si la perfusion de la cipaglucosidase alfa ne peut pas être commencée dans les 3 heures suivant l’administration orale du miglustat, le traitement par la cipaglucosidase alfa et le miglustat doit être reprogrammé au moins 24 heures après la prise du miglustat. Si l’administration a été omise à la fois pour la cipaglucosidase alfa et le miglustat, le traitement doit avoir lieu dès que possible.
• +Si la perfusion de la cipaglucosidase alfa ne peut pas être commencée dans les 3 heures suivant l’administration orale du miglustat, le traitement par la cipaglucosidase alfa et le miglustat doit être reprogrammé au moins 24 heures après la prise du miglustat. Si l’administration a été omise à la fois pour la cipaglucosidase alfa et le miglustat, le traitement doit avoir lieu dès que possible.
• -L’expérience relative à l’utilisation de la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat chez les patients âgés de plus de 65 ans est limitée. Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients âgés (voir la rubrique « Pharmacocinétique »).
• +L’expérience relative à l’utilisation de la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat chez les patients âgés de plus de 65 ans est limitée. Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients âgés (voir la rubrique "Pharmacocinétique" ).
• -La sécurité et l’efficacité de la cipaglucosidase alfa en association avec le traitement par le miglustat n’ont pas encore été établies chez les patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans. Aucune donnée n’est disponible.
• +La sécurité et l’efficacité de la cipaglucosidase alfa en association avec le traitement par le miglustat n’ont pas encore été établies chez les patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans. Aucune donnée n’est disponible.
• -La perfusion de la dose de 20 mg/kg est normalement administrée sur une durée de 4 heures si elle est tolérée. La perfusion doit être administrée de manière progressive. Une perfusion initiale de cipaglucosidase alfa à un débit de 1 mg/kg/h est recommandée. Ce débit de perfusion peut être progressivement augmenté à 2 mg/kg/h environ toutes les 30 minutes en l’absence de signes de réactions liées à la perfusion (RLP), jusqu’à atteindre un débit de perfusion maximal de 7 mg/kg/h. Le débit de perfusion doit être déterminé en fonction de l’expérience antérieure du patient pendant la perfusion. Le débit de perfusion peut être ralenti ou la perfusion peut être interrompue temporairement en cas de RLP légères à modérées. En cas d’allergie sévère, d’anaphylaxie, de RLP graves ou sévères, l’administration doit être immédiatement interrompue et un traitement médical approprié doit être instauré (voir les rubriques « Contre-indications » et « Mises en garde et précautions »).
• +La perfusion de la dose de 20 mg/kg est normalement administrée sur une durée de 4 heures si elle est tolérée. La perfusion doit être administrée de manière progressive. Une perfusion initiale de cipaglucosidase alfa à un débit de 1 mg/kg/h est recommandée. Ce débit de perfusion peut être progressivement augmenté à 2 mg/kg/h environ toutes les 30 minutes en l’absence de signes de réactions liées à la perfusion (RLP), jusqu’à atteindre un débit de perfusion maximal de 7 mg/kg/h. Le débit de perfusion doit être déterminé en fonction de l’expérience antérieure du patient pendant la perfusion. Le débit de perfusion peut être ralenti ou la perfusion peut être interrompue temporairement en cas de RLP légères à modérées. En cas d’allergie sévère, d’anaphylaxie, de RLP graves ou sévères, l’administration doit être immédiatement interrompue et un traitement médical approprié doit être instauré (voir les rubriques "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions" ).
• -La perfusion de cipaglucosidase alfa à domicile peut être envisagée chez les patients qui tolèrent bien leurs perfusions et qui n’ont pas d’antécédents de RLP modérées ou sévères depuis quelques mois. La décision de faire passer un patient aux perfusions à domicile doit être prise après évaluation et sur recommandation du médecin traitant. Les comorbidités sous-jacentes d’un patient et sa capacité à respecter les exigences liées à la perfusion à domicile doivent être prises en compte lors de l’évaluation de son éligibilité à recevoir une perfusion à domicile. Les critères suivants doivent être considérés :
• -·Le patient ne doit présenter aucune affection concomitante en cours qui, selon l’avis du médecin, pourrait affecter la capacité du patient à tolérer la perfusion.
• -·Le patient est considéré comme médicalement stable. Une évaluation complète doit être effectuée avant le début de la perfusion à domicile.
• -·Le patient doit avoir reçu pendant quelques mois des perfusions de cipaglucosidase alfa sous la supervision d’un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints de la maladie de Pompe, dans un hôpital ou dans un autre cadre approprié aux soins ambulatoires. La documentation d’un schéma de perfusions bien tolérées est une condition préalable à l’initiation de la perfusion à domicile.
• -·Le patient doit être volontaire et capable de se conformer aux procédures de perfusion à domicile.
• -·L’infrastructure, les ressources et les procédures de perfusion à domicile, y compris la formation, doivent être établies et mises à la disposition du professionnel de santé. Le professionnel de santé doit être toujours disponible pendant la perfusion à domicile et pendant une durée déterminée après la perfusion, en fonction de la tolérance du patient avant de commencer la perfusion à domicile.
• -Si le patient présente des réactions indésirables pendant la perfusion à domicile, la perfusion doit être arrêtée immédiatement et un traitement médical approprié doit être instauré (voir la rubrique « Mise en garde et précautions »).
• +La perfusion de cipaglucosidase alfa à domicile peut être envisagée chez les patients qui tolèrent bien leurs perfusions et qui n’ont pas d’antécédents de RLP modérées ou sévères depuis quelques mois. La décision de faire passer un patient aux perfusions à domicile doit être prise après évaluation et sur recommandation du médecin traitant. Les comorbidités sous-jacentes d’un patient et sa capacité à respecter les exigences liées à la perfusion à domicile doivent être prises en compte lors de l’évaluation de son éligibilité à recevoir une perfusion à domicile. Les critères suivants doivent être considérés :
• +-Le patient ne doit présenter aucune affection concomitante en cours qui, selon l’avis du médecin, pourrait affecter la capacité du patient à tolérer la perfusion.
• +-Le patient est considéré comme médicalement stable. Une évaluation complète doit être effectuée avant le début de la perfusion à domicile.
• +-Le patient doit avoir reçu pendant quelques mois des perfusions de cipaglucosidase alfa sous la supervision d’un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints de la maladie de Pompe, dans un hôpital ou dans un autre cadre approprié aux soins ambulatoires. La documentation d’un schéma de perfusions bien tolérées est une condition préalable à l’initiation de la perfusion à domicile.
• +-Le patient doit être volontaire et capable de se conformer aux procédures de perfusion à domicile.
• +-L’infrastructure, les ressources et les procédures de perfusion à domicile, y compris la formation, doivent être établies et mises à la disposition du professionnel de santé. Le professionnel de santé doit être toujours disponible pendant la perfusion à domicile et pendant une durée déterminée après la perfusion, en fonction de la tolérance du patient avant de commencer la perfusion à domicile.
• +Si le patient présente des réactions indésirables pendant la perfusion à domicile, la perfusion doit être arrêtée immédiatement et un traitement médical approprié doit être instauré (voir la rubrique "Mise en garde et précautions" ).
• -Le produit reconstitué avant la dilution est une solution d’aspect transparent à opalescent, incolore à légèrement jaune. Pour les instructions sur la reconstitution et la dilution du médicament avant administration (voir la rubrique « Instructions pour la manipulation »).
• +Le produit reconstitué avant la dilution est une solution d’aspect transparent à opalescent, incolore à légèrement jaune. Pour les instructions sur la reconstitution et la dilution du médicament avant administration (voir la rubrique "Instructions pour la manipulation" ).
• -·Hypersensibilité mettant en danger la vie au principe actif, ou à l'un des excipients. Lorsque la nouvelle tentative a échoué, voir les rubriques « Mises en garde et précautions » et « Effets secondaires ».
• -·Contre-indication au miglustat.
• +-Hypersensibilité mettant en danger la vie au principe actif, ou à l'un des excipients. Lorsque la nouvelle tentative a échoué, voir les rubriques "Mises en garde et précautions" et "Effets secondaires" .
• +-Contre-indication au miglustat.
• -Des anaphylaxies et des RLP graves sont survenues chez certains patients pendant la perfusion de cipaglucosidase alfa et après celle-ci, voir la rubrique « Effets secondaires ». Une prémédication par un antihistaminique oral, des antipyrétiques et/ou des corticoïdes peut être administrée pour aider à atténuer les signes et symptômes de RLP présentés avec un traitement antérieur par TES. Une réduction du débit de perfusion, une interruption temporaire de la perfusion, un traitement symptomatique par antihistaminique oral ou antipyrétiques et des mesures de réanimation appropriées doivent être envisagés pour prendre en charge les RLP graves. Les RLP légères à modérées et transitoires peuvent être gérées de manière adéquate en ralentissant le débit de perfusion ou en interrompant la perfusion ; un traitement médical ou l’arrêt de la cipaglucosidase alfa n’est pas toujours nécessaire.
• +Des anaphylaxies et des RLP graves sont survenues chez certains patients pendant la perfusion de cipaglucosidase alfa et après celle-ci, voir la rubrique "Effets secondaires" . Une prémédication par un antihistaminique oral, des antipyrétiques et/ou des corticoïdes peut être administrée pour aider à atténuer les signes et symptômes de RLP présentés avec un traitement antérieur par TES. Une réduction du débit de perfusion, une interruption temporaire de la perfusion, un traitement symptomatique par antihistaminique oral ou antipyrétiques et des mesures de réanimation appropriées doivent être envisagés pour prendre en charge les RLP graves. Les RLP légères à modérées et transitoires peuvent être gérées de manière adéquate en ralentissant le débit de perfusion ou en interrompant la perfusion ; un traitement médical ou l’arrêt de la cipaglucosidase alfa n’est pas toujours nécessaire.
• -Des mesures contraceptives fiables doivent être utilisées par les femmes en âge de procréer pendant le traitement par la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat et pendant 4 semaines après l’arrêt du traitement, voir « Données précliniques ». Ce médicament n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas une méthode de contraception fiable.
• +Des mesures contraceptives fiables doivent être utilisées par les femmes en âge de procréer pendant le traitement par la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat et pendant 4 semaines après l’arrêt du traitement, voir "Données précliniques" . Ce médicament n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas une méthode de contraception fiable.
• -Il n’existe pas de données cliniques sur l’utilisation de la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat chez la femme enceinte. Des études expérimentales sur les animaux avec la cipaglucosidase alfa associée au miglustat ainsi qu'avec le miglustat seul ont montré une toxicité sur la reproduction (voir « Données précliniques »).
• +Il n’existe pas de données cliniques sur l’utilisation de la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat chez la femme enceinte. Des études expérimentales sur les animaux avec la cipaglucosidase alfa associée au miglustat ainsi qu'avec le miglustat seul ont montré une toxicité sur la reproduction (voir "Données précliniques" ).
• -On ne sait pas si la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat sont excrétés dans le lait maternel. Les études expérimentales sur des animaux ont indiqué la sécrétion de miglustat et l'excrétion de cipaglucosidase alfa dans le lait (voir « Données précliniques »). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• +On ne sait pas si la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat sont excrétés dans le lait maternel. Les études expérimentales sur des animaux ont indiqué la sécrétion de miglustat et l'excrétion de cipaglucosidase alfa dans le lait (voir "Données précliniques" ). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• -Les données précliniques n’ont pas révélé de résultats défavorables significatifs avec la cipaglucosidase alfa seule. Une augmentation de la perte pré-implantatoire a été observée chez les rats femelles avec la cipaglucosidase alfa en combinaison avec le miglustat ainsi qu’avec le miglustat seul (voir « Données précliniques »).
• -
• +Les données précliniques n’ont pas révélé de résultats défavorables significatifs avec la cipaglucosidase alfa seule. Une augmentation de la perte pré-implantatoire a été observée chez les rats femelles avec la cipaglucosidase alfa en combinaison avec le miglustat ainsi qu’avec le miglustat seul (voir "Données précliniques" ).
• + 
• +
• -Les effets secondaires les plus fréquemment signalés imputables à la combinaison de cipaglucosidase alfa et de miglustat étaient : maux de tête (céphalées) (8,6 %), fatigue (4,6 %), douleurs abdominales (4,0 %), naussées (4,0%), diarrhée (3,3 %), spasmes musculaires (3,3 %), vomissements (2,6 %), distension abdominale (2,0 %), myalgie (2,0 %), pyrexie (2,0 %), tachycardie (2,0 %), hyperhidrose (2,0 %), arthralgie (1,3 %), frissons (1,3 %), dysgueusie (1,3 %), dyspnée (1,3 %), flatulences (1,3 %), hypotension (1,3 %), faiblesse musculaire (1,3 %), prurit (1,3 %), éruptions cutanées (1,3 %), tremblements (1,3 %) et urticaire (1,3 %).
• -Les effets secondaires les plus fréquemment rapportés attribués uniquement à la cipaglucosidase alfa étaient : maux de tête (céphalées) (7,3 %), pyrexie (4,6 %), frissons (4,0 %), fatigue (4,0 %), nausées (4,0 %), urticaire (4,0 %), dyspnée (3,3 %), prurit (3,3 %), éruptions cutanées (3,3 %), sensations vertigineuses (2,6 %), bouffées congestives (2,0 %), somnolence (2,0 %), douleurs abdominales (1,3 %), augmentation de la pression artérielle (1,3 %), gêne thoracique (1,3 %), toux (1,3 %), myalgies (1,3 %), douleurs (1,3 %), et gonflement au site de perfusion (1,3 %).
• -Les effets secondaires les plus fréquemment rapportés attribués uniquement au miglustat 65 mg étaient : diarrhée (5,3 %), nausées (3,3 %), douleurs abdominales (2,0 %), distension abdominale (1,3 %), constipation (1,3 %), flatulences (1,3 %), spasmes musculaires (1,3 %) et tremblements (1,3 %).
• -Les effets secondaires graves rapportés attribués à la combinaison de cipaglucosidase alfa et de miglustat étaient : anaphylaxie (0,7 %), hypotension (0,7 %) et urticaire (0,7 %).
• -Les effets secondaires graves signalés uniquement attribués à la cipaglucosidase alfa étaient : urticaire (1,3 %), anaphylaxie (0,7 %), frissons (0,7 %), toux (0,7 %), dyspnée (0,7 %), bouffées de chaleur (0, 7%), œdème pharyngé (0,7 %), présyncope (0,7 %), pyrexie (0,7 %) et respiration sifflante (0,7 %).
• +Les effets secondaires les plus fréquemment signalés imputables à la combinaison de cipaglucosidase alfa et de miglustat étaient : maux de tête (céphalées) (8,6 %), fatigue (4,6 %), douleurs abdominales (4,0 %), naussées (4,0%), diarrhée (3,3 %), spasmes musculaires (3,3 %), vomissements (2,6 %), distension abdominale (2,0 %), myalgie (2,0 %), pyrexie (2,0 %), tachycardie (2,0 %), hyperhidrose (2,0 %), arthralgie (1,3 %), frissons (1,3 %), dysgueusie (1,3 %), dyspnée (1,3 %), flatulences (1,3 %), hypotension (1,3 %), faiblesse musculaire (1,3 %), prurit (1,3 %), éruptions cutanées (1,3 %), tremblements (1,3 %) et urticaire (1,3 %).
• +Les effets secondaires les plus fréquemment rapportés attribués uniquement à la cipaglucosidase alfa étaient : maux de tête (céphalées) (7,3 %), pyrexie (4,6 %), frissons (4,0 %), fatigue (4,0 %), nausées (4,0 %), urticaire (4,0 %), dyspnée (3,3 %), prurit (3,3 %), éruptions cutanées (3,3 %), sensations vertigineuses (2,6 %), bouffées congestives (2,0 %), somnolence (2,0 %), douleurs abdominales (1,3 %), augmentation de la pression artérielle (1,3 %), gêne thoracique (1,3 %), toux (1,3 %), myalgies (1,3 %), douleurs (1,3 %), et gonflement au site de perfusion (1,3 %).
• +Les effets secondaires les plus fréquemment rapportés attribués uniquement au miglustat 65 mg étaient : diarrhée (5,3 %), nausées (3,3 %), douleurs abdominales (2,0 %), distension abdominale (1,3 %), constipation (1,3 %), flatulences (1,3 %), spasmes musculaires (1,3 %) et tremblements (1,3 %).
• +Les effets secondaires graves rapportés attribués à la combinaison de cipaglucosidase alfa et de miglustat étaient : anaphylaxie (0,7 %), hypotension (0,7 %) et urticaire (0,7 %).
• +Les effets secondaires graves signalés uniquement attribués à la cipaglucosidase alfa étaient : urticaire (1,3 %), anaphylaxie (0,7 %), frissons (0,7 %), toux (0,7 %), dyspnée (0,7 %), bouffées de chaleur (0, 7%), œdème pharyngé (0,7 %), présyncope (0,7 %), pyrexie (0,7 %) et respiration sifflante (0,7 %).
• -L’évaluation des effets secondaires a été renseignée par les patients traités par la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat à partir de l’analyse groupée des données de sécurité issue de 3 études cliniques. Au total, la durée moyenne de l’exposition était de 28,0 mois.
• +L’évaluation des effets secondaires a été renseignée par les patients traités par la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat à partir de l’analyse groupée des données de sécurité issue de 3 études cliniques. Au total, la durée moyenne de l’exposition était de 28,0 mois.
• -Tableau 1 : Résumé des effets secondaires issus des études cliniques menées chez des patients traités par cipaglucosidase alfa/miglustat
• -Classe de systèmes d’organes (CSO) Fréquence Effet indésirable (terme préférentiel)
• -Affections du système immunitaire Fréquent Réaction anaphylactique‡1
• -Peu fréquent Hypersensibilité
• -Affections du système nerveux Très fréquent Céphalées (13,9 %)
• -Fréquent Sensations vertigineuses*, tremblements, somnolence*, dysgueusie, paresthésie
• -Peu fréquent Troubles de l’équilibre, sensation de brûlure*, migraine4, présyncope*
• -Affections cardiaques Fréquent Tachycardie5
• -Affections vasculaires Fréquent Bouffées congestives *, hypertension, hypotension
• -Peu fréquent Pâleur
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent Dyspnée, toux*
• -Peu fréquent Asthme, gêne oropharyngée*, œdème pharyngé*, Respiration sifflante *
• -Affections gastro-intestinales Fréquent Diarrhée, nausées, douleurs abdominales6, flatulences, distension abdominale, vomissements, constipation†
• -Peu fréquent Inconfort abdominal†, dyspepsie*, douleur œsophagienne*, spasmes œsophagiens, gêne bucale*, douleur buccale, gonflement de la langue*
• -Affections de la peau et des tissus sous-cutanés Fréquent Urticaire3, rash2, prurit, hyperhidrose
• -Peu fréquent Altération de la couleur cutanée, œdème cutané*
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques Fréquent Spasmes musculaires, myalgie, arthralgie, faiblesse musculaire
• -Peu fréquent Douleur du flanc, fatigue musculaire, raideur musculo-squelettique
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration Fréquent Fatigue, fièvre, frissons, gêne thoracique*, gonflement au site de perfusion*, douleur*, œdème périphérique
• -Peu fréquent Asthénie, douleur faciale, sentiments de confusion, douleur au site de perfusion*†, malaise*, douleur thoracique non cardiaque, gonflement du visage*, fluctuations de la température corporelle
• -Troubles du système sanguin et lymphatique Peu fréquent Numération lymphocytaire diminuée, diminution du nombre de plaquettes†
• -Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Peu fréquent Abrasion cutanée*
• +Tableau 1 : Résumé des effets secondaires issus des études cliniques menées chez des patients traités par cipaglucosidase alfa/miglustat
• +Classe de systèmes Fréquence Effet indésirable (terme
• +d’organes (CSO) préférentiel)
• +Affections du Fréquent Réaction anaphylactique‡1
• +système immunitaire
• +Peu fréquent Hypersensibilité
• +Affections du Très fréquent Céphalées (13,9 %)
• +système nerveux
• +Fréquent Sensations vertigineuses*, tremblements,
• + somnolence*, dysgueusie, paresthésie
• +Peu fréquent Troubles de l’équilibre, sensation de brûlure*,
• + migraine4, présyncope*
• +Affections cardiaque Fréquent Tachycardie5
• +s
• +Affections vasculair Fréquent Bouffées congestives *,
• +es hypertension, hypotension
• +Peu fréquent Pâleur
• +Affections respirato Fréquent Dyspnée, toux*
• +ires, thoraciques
• +et médiastinales
• +Peu fréquent Asthme, gêne oropharyngée*, œdème pharyngé*,
• + Respiration sifflante *
• +Affections gastro-in Fréquent Diarrhée, nausées, douleurs
• +testinales abdominales6, flatulences,
• + distension abdominale,
• + vomissements, constipation†
• +Peu fréquent Inconfort abdominal†, dyspepsie*, douleur
• + œsophagienne*, spasmes œsophagiens, gêne
• + bucale*, douleur buccale, gonflement de la
• + langue*
• +Affections de la Fréquent Urticaire3, rash2, prurit,
• +peau et des tissus hyperhidrose
• +sous-cutanés
• +Peu fréquent Altération de la couleur cutanée, œdème cutané*
• +Affections musculo-s Fréquent Spasmes musculaires,
• +quelettiques et myalgie, arthralgie,
• +systémiques faiblesse musculaire
• +Peu fréquent Douleur du flanc, fatigue musculaire, raideur
• + musculo-squelettique
• +Troubles généraux Fréquent Fatigue, fièvre, frissons,
• +et anomalies au gêne thoracique*,
• +site d’administratio gonflement au site de
• +n perfusion*, douleur*, œdème
• + périphérique
• +Peu fréquent Asthénie, douleur faciale, sentiments de
• + confusion, douleur au site de perfusion*†,
• + malaise*, douleur thoracique non cardiaque,
• + gonflement du visage*, fluctuations de la
• + température corporelle
• +Troubles du système Peu fréquent Numération lymphocytaire
• +sanguin et lymphatiq diminuée, diminution du
• +ue nombre de plaquettes†
• +Lésions, intoxicatio Peu fréquent Abrasion cutanée*
• +ns et complications
• +liées aux procédures
• -1 L’anaphylaxie, les réactions anaphylactiques et les réactions anaphylactoïdes sont regroupées sous « réactions anaphylactiques ».
• -2 Les rash et rash érythémateux et rash maculeux sont regroupés sous « éruption cutanée ».
• -3 L’urticaire, le rash urticarien et l’urticaire mécanique sont regroupés sous « urticaire ».
• -4 La migraine et la migraine avec aura sont regroupées sous « migraine ».
• +1 L’anaphylaxie, les réactions anaphylactiques et les réactions anaphylactoïdes sont regroupées sous "réactions anaphylactiques" .
• +2 Les rash et rash érythémateux et rash maculeux sont regroupés sous "éruption cutanée" .
• +3 L’urticaire, le rash urticarien et l’urticaire mécanique sont regroupés sous "urticaire" .
• +4 La migraine et la migraine avec aura sont regroupées sous "migraine" .
• -Les RLP suivantes ont été rapportées dans l’étude de phase 3 pendant la perfusion de la cipaglucosidase alfa ou dans les 2 heures suivant la fin de cette perfusion : distension abdominale, frissons, fièvre, sensations vertigineuses, dysgueusie, dyspnée, prurit, rash et bouffées congestives.
• -0,7 % des patients ont présenté un effet indésirable grave du type anaphylaxie (caractérisée par un prurit généralisé, une dyspnée et une hypotension) au cours de l’étude de phase 3 menée chez des patients recevant la cipaglucosidase alfa et le miglustat. 1,3 % des patients recevant la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat ont arrêté le traitement en raison de RLP (anaphylaxie et frissons). La plupart des RLP étaient de nature transitoires et de sévérité légère ou modérée.
• +Les RLP suivantes ont été rapportées dans l’étude de phase 3 pendant la perfusion de la cipaglucosidase alfa ou dans les 2 heures suivant la fin de cette perfusion : distension abdominale, frissons, fièvre, sensations vertigineuses, dysgueusie, dyspnée, prurit, rash et bouffées congestives.
• +0,7 % des patients ont présenté un effet indésirable grave du type anaphylaxie (caractérisée par un prurit généralisé, une dyspnée et une hypotension) au cours de l’étude de phase 3 menée chez des patients recevant la cipaglucosidase alfa et le miglustat. 1,3 % des patients recevant la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat ont arrêté le traitement en raison de RLP (anaphylaxie et frissons). La plupart des RLP étaient de nature transitoires et de sévérité légère ou modérée.
• -Dans l’étude de phase 3, le pourcentage de patients naïfs de TES traités par la cipaglucosidase alfa avec des anticorps antirhGAA spécifiques positifs et des titres détectables est passé de 0 % à l’inclusion à 87,5 % lors de la dernière visite de l’étude ; le pourcentage de patients préalablement traités par TES avec des anticorps antirhGAA spécifiques positifs et des titres détectables est resté stable chez les patients traités par la cipaglucosidase alfa (83,1 % à l’inclusion à 74,1 % lors de la dernière visite de l’étude).
• +Dans l’étude de phase 3, le pourcentage de patients naïfs de TES traités par la cipaglucosidase alfa avec des anticorps antirhGAA spécifiques positifs et des titres détectables est passé de 0 % à l’inclusion à 87,5 % lors de la dernière visite de l’étude ; le pourcentage de patients préalablement traités par TES avec des anticorps antirhGAA spécifiques positifs et des titres détectables est resté stable chez les patients traités par la cipaglucosidase alfa (83,1 % à l’inclusion à 74,1 % lors de la dernière visite de l’étude).
• -Les patients qui présentaient une RLP après le traitement ont été testés pour les IgE antirhGAA (immunoglobuline E) après la survenue d’une RLP ; il n’y avait pas de lien clair entre la survenue d’une RLP et le taux d’IgE antirhGAA ou d’anticorps antirhGAA totaux.,
• -Globalement, il n’y avait pas de lien apparent entre l’immunogénicité et la sécurité, la pharmacocinétique ou les effets pharmacodynamiques. Cependant, les patients doivent être surveillés pour détecter d’éventuels signes et symptômes de réactions systémiques liées au complexe immun (voir la rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Les patients qui présentaient une RLP après le traitement ont été testés pour les IgE antirhGAA (immunoglobuline E) après la survenue d’une RLP ; il n’y avait pas de lien clair entre la survenue d’une RLP et le taux d’IgE antirhGAA ou d’anticorps antirhGAA totaux.,
• +Globalement, il n’y avait pas de lien apparent entre l’immunogénicité et la sécurité, la pharmacocinétique ou les effets pharmacodynamiques. Cependant, les patients doivent être surveillés pour détecter d’éventuels signes et symptômes de réactions systémiques liées au complexe immun (voir la rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• -Aucune dose de la cipaglucosidase alfa excédant 20 mg/kg de poids corporel n’a été étudiée et aucune expérience de surdosage accidentel permettant de documenter la prise en charge d’un surdosage n’a été observée. Pour la prise en charge des effets indésirables (voir les rubriques « Mises en garde et précautions » et « Effets secondaires »).
• +Aucune dose de la cipaglucosidase alfa excédant 20 mg/kg de poids corporel n’a été étudiée et aucune expérience de surdosage accidentel permettant de documenter la prise en charge d’un surdosage n’a été observée. Pour la prise en charge des effets indésirables (voir les rubriques "Mises en garde et précautions" et "Effets secondaires" ).
• -Une étude clinique de phase 3 de 52 semaines, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contre traitement actif, a été menée chez des patients adultes (≥ 18 ans) ayant reçu un diagnostic de maladie de Pompe. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 2:1 pour recevoir 20 mg/kg de la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat, à raison de 195 mg ou 260 mg en fonction du poids du patient, ou pour recevoir 20 mg/kg de l’alglucosidase alfa en association avec un placebo, toutes les deux semaines pendant 52 semaines. La population d’efficacité comprenait un total de 122 patients, dont 95 avaient été préalablement traités une TES par l’alglucosidase alfa (préalablement traités par TES) et 27 n’avaient jamais reçu de TES (naïfs de TES).
• -Les données démographiques, les scores au test de marche de 6 minutes (6-Minute Walk Distance, 6MWD) à l’inclusion et la capacité vitale forcée (CVF) en pourcentage de la valeur prédite en position assise étaient généralement similaires dans les 2 bras de traitement, voir Tableau 2. Plus des deux tiers (67 %) des patients préalablement traités par TES étaient sous TES depuis plus de 5 ans avant d’entrer dans l’étude de phase 3 (moyenne de 7,4 ans).
• -Tableau 2 : Données démographiques et caractéristiques des patients à l’inclusion
• -Caractéristiques à l’inclusion Cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat n = 85 Alglucosidase alfa en association avec le placebo n = 37
• -Âge au moment du consentement éclairé (ans), moyenne (écart type) 47,6 (13,3) 45,4 (13,4)
• -Sexe masculin (en n et %) 36 (42,4) 19 (51,4)
• -Poids (kg), moyenne (ET) 72,8 (14,7) 79,4 (25,0)
• -Préalablement traités par TES, n (%) 65 (76,5) 30 (81,1)
• -Âge à la première dose de TES (ans), moyenne (ET) 40,8 (12,7) 38,7 (15,1)
• -6MWD (m), moyenne (ET) 357,9 (111,8) 351,0 (121,3)
• -CVF % en position assise, moyenne (ET) 70,7 (19,6) 69,7 (21,5)
• +Une étude clinique de phase 3 de 52 semaines, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contre traitement actif, a été menée chez des patients adultes (≥ 18 ans) ayant reçu un diagnostic de maladie de Pompe. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 2:1 pour recevoir 20 mg/kg de la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat, à raison de 195 mg ou 260 mg en fonction du poids du patient, ou pour recevoir 20 mg/kg de l’alglucosidase alfa en association avec un placebo, toutes les deux semaines pendant 52 semaines. La population d’efficacité comprenait un total de 122 patients, dont 95 avaient été préalablement traités une TES par l’alglucosidase alfa (préalablement traités par TES) et 27 n’avaient jamais reçu de TES (naïfs de TES).
• +Les données démographiques, les scores au test de marche de 6 minutes (6-Minute Walk Distance, 6MWD) à l’inclusion et la capacité vitale forcée (CVF) en pourcentage de la valeur prédite en position assise étaient généralement similaires dans les 2 bras de traitement, voir Tableau 2. Plus des deux tiers (67 %) des patients préalablement traités par TES étaient sous TES depuis plus de 5 ans avant d’entrer dans l’étude de phase 3 (moyenne de 7,4 ans).
• +Tableau 2 : Données démographiques et caractéristiques des patients à l’inclusion
• +Caractéristiques à l’inclusion Cipaglucosidase alfa en Alglucosidase alfa en
• + association avec le miglustatn association avec le placebon
• + = 85 = 37
• +Âge au moment du consentement 47,6 (13,3) 45,4 (13,4)
• +éclairé (ans), moyenne (écart
• +type)
• +Sexe masculin (en n et %) 36 (42,4) 19 (51,4)
• +Poids (kg), moyenne (ET) 72,8 (14,7) 79,4 (25,0)
• +Préalablement traités par TES, n 65 (76,5) 30 (81,1)
• +(%)
• +Âge à la première dose de TES 40,8 (12,7) 38,7 (15,1)
• +(ans), moyenne (ET)
• +6MWD (m), moyenne (ET) 357,9 (111,8) 351,0 (121,3)
• +CVF % en position assise, moyenne 70,7 (19,6) 69,7 (21,5)
• +(ET)
• +
• -6MWD = distance de marche de 6minutes; CVF % = capacité vitale forcée en % de la valeur prédite ; ET = écart-type ; TES = thérapie enzymatique de substitution
• +6MWD = distance de marche de 6minutes; CVF % = capacité vitale forcée en % de la valeur prédite ; ET = écart-type ; TES = thérapie enzymatique de substitution
• -Test de marche de 6 minutes (6MWD) à 52 semaines
• -Tous les patients (préalablement traités par TES et naïfs de TES) traités par la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat présentaient une amélioration moyenne de la distance de marche de 20 mètres par rapport à l’inclusion, contre une amélioration moyenne de 8,3 mètres chez les patients traités par l’alglucosidase alfa-placebo, indiquant un effet du traitement de la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat de 11,7 mètres (IC à 95 % [-1,0, 24,4] ; p = 0,07) (Tableau 3).
• -Les patients préalablement traités par TES et recevant la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat (n = 65) ont présenté une amélioration moyenne de la distance de marche par rapport à l’inclusion de 15,8 mètres, contre une amélioration moyenne de 0,9 mètre avec le traitement par l’alglucosidase alfa en association avec le placebo (n = 30), indiquant un effet du traitement par la cipaglucosidase alfa-miglustat de 14,9 mètres (IC à 95 % [1,2, 28,6]).
• -Les patients naïfs d’ERT traités par la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat (n = 20) ont présenté une amélioration moyenne de la distance de marche par rapport à l’inclusion de 28,5 mètres, contre 52,7 mètres chez les patients traités par l’alglucosidase alfa en association avec le placebo (n = 7), indiquant un effet du traitement par la cipaglucosidase alfa/miglustat de -24,2 mètres (IC à 95 % [-60,0, 11,7]).
• -Tableau 3 : Résumé du test de marche de 6 minutes chez tous les patients à 52 semaines
• -6MWD (mètres) Cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat Alglucosidase alfa en association avec un placebo
• -A l’Inclusion
• -n n = 85 n = 37
• -Moyenne (ET) 357,9 (111,8) 351,0 (121,3)
• -Médiane 359,5 365,5
• -Variation par rapport à l’inclusion à la semaine 52
• -n n = 85 n = 37
• -Moyenne (ET) 20,0 (3,5) 8,3 (5,3)
• -(IC à 95 %) (13,1, 26,9) (-2,2, 18,8)
• -Variation par rapport à la semaine 52
• -Diff. des moyennes (ErT) 11,7 (6,4)
• -(IC à 95 %) (-1,0, 24,4)
• -Valeur de p bilatérale p = 0,07*
• +Test de marche de 6 minutes (6MWD) à 52 semaines
• +Tous les patients (préalablement traités par TES et naïfs de TES) traités par la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat présentaient une amélioration moyenne de la distance de marche de 20 mètres par rapport à l’inclusion, contre une amélioration moyenne de 8,3 mètres chez les patients traités par l’alglucosidase alfa-placebo, indiquant un effet du traitement de la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat de 11,7 mètres (IC à 95 % [-1,0, 24,4] ; p = 0,07) (Tableau 3).
• +Les patients préalablement traités par TES et recevant la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat (n = 65) ont présenté une amélioration moyenne de la distance de marche par rapport à l’inclusion de 15,8 mètres, contre une amélioration moyenne de 0,9 mètre avec le traitement par l’alglucosidase alfa en association avec le placebo (n = 30), indiquant un effet du traitement par la cipaglucosidase alfa-miglustat de 14,9 mètres (IC à 95 % [1,2, 28,6]).
• +Les patients naïfs d’ERT traités par la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat (n = 20) ont présenté une amélioration moyenne de la distance de marche par rapport à l’inclusion de 28,5 mètres, contre 52,7 mètres chez les patients traités par l’alglucosidase alfa en association avec le placebo (n = 7), indiquant un effet du traitement par la cipaglucosidase alfa/miglustat de -24,2 mètres (IC à 95 % [-60,0, 11,7]).
• +Tableau 3 : Résumé du test de marche de 6 minutes chez tous les patients à 52 semaines
• +6MWD (mètres) Cipaglucosidase alfa en Alglucosidase alfa en
• + association avec le miglustat association avec un placebo
• +A l’Inclusion
• +n n = 85 n = 37
• +Moyenne (ET) 357,9 (111,8) 351,0 (121,3)
• +Médiane 359,5 365,5
• +Variation par rapport à
• +l’inclusion à la semaine 52
• +n n = 85 n = 37
• +Moyenne (ET) 20,0 (3,5) 8,3 (5,3)
• +(IC à 95 %) (13,1, 26,9) (-2,2, 18,8)
• +Variation par rapport à la
• +semaine 52
• +Diff. des moyennes (ErT) 11,7 (6,4)
• +(IC à 95 %) (-1,0, 24,4)
• +Valeur de p bilatérale p = 0,07*
• -Diff. = différence ; ET = écart type ; ErT = erreur type ; IC = intervalle de confiance
• -Données estimeés basées sur un modèle mixte pour l’analyse des mesures répétées (mixed model for repeated measures, MMRM) prenant en compte les dates réelles des évaluations (population ITT-OBS) et excluant les valeurs aberrantes au sein de la population ITT.
• +Diff. = différence ; ET = écart type ; ErT = erreur type ; IC = intervalle de confiance
• +Données estimeés basées sur un modèle mixte pour l’analyse des mesures répétées (mixed model for repeatedmeasures, MMRM) prenant en compte les dates réelles des évaluations (population ITT-OBS) et excluant les valeurs aberrantes au sein de la population ITT.
• -CVF en % de la valeur prédite en position assise à 52 semaines
• -Tous les patients (préalablement traités par TES et naïfs de TES) traités par la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat ont montré une variation moyenne de la CVF de -1,4 % par rapport à l’inclusion, contre -3,7 % chez les patients traités par l’alglucosidase alfa-placebo, indiquant un effet du traitement par la cipaglucosidase alfa-miglustat de 2,3 % (IC à 95 % [0,2, 4,4]) (Tableau 4).
• -Chez les patients préalablement traités par TES et recevant la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat (n = 65), la variation moyenne de la CVF par rapport à l’inclusion était de -0,2 %, contre -3,8 % chez les patients traités par l’alglucosidase alfa en association avec le placebo (n = 30), indiquant un effet du traitement par la cipaglucosidase alfa-miglustat de 3,6 % (IC à 95 % [1,3, 5,9]).
• -Chez les patients naïfs de TES et recevant la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat (n = 20), la variation moyenne de la CVF par rapport à l’inclusion était de -5,2 %, contre -2,4 % chez les patients traités par l’alglucosidase alfa-placebo (n = 7), indiquant un déclin similaire de – 2,8 % entre les deux groupes avec un IC à 95 % (-7,8, 2,3).
• -Tableau 4 : Résumé de la CVF en % de la valeur prédite chez tous les patients à 52 semaines
• -CVF prédite en pourcentage en position assise Cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat Alglucosidase alfa en association avec un placebo
• -Inclusion
• -n n = 85 n = 37
• -Moyenne (ET) 70,7 (19,6) 69,7 (21,5)
• -Médiane 70,0 71,0
• -Variation par rapport à l’inclusion à la semaine 52
• -n n = 85 n = 37
• -Moyenne (ET) -1,4 (0,6) -3,7 (0,9)
• -(IC à 95 %) (-2,5, -0,3) (-5,4, -2,0)
• -Variation par rapport à la semaine 52
• -Diff. des moyennes (ErT) 2,3 (1,1)
• -(IC à 95 %) (0,2, 4,4)
• +CVF en % de la valeur prédite en position assise à 52 semaines
• +Tous les patients (préalablement traités par TES et naïfs de TES) traités par la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat ont montré une variation moyenne de la CVF de -1,4 % par rapport à l’inclusion, contre -3,7 % chez les patients traités par l’alglucosidase alfa-placebo, indiquant un effet du traitement par la cipaglucosidase alfa-miglustat de 2,3 % (IC à 95 % [0,2, 4,4]) (Tableau 4).
• +Chez les patients préalablement traités par TES et recevant la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat (n = 65), la variation moyenne de la CVF par rapport à l’inclusion était de -0,2 %, contre -3,8 % chez les patients traités par l’alglucosidase alfa en association avec le placebo (n = 30), indiquant un effet du traitement par la cipaglucosidase alfa-miglustat de 3,6 % (IC à 95 % [1,3, 5,9]).
• +Chez les patients naïfs de TES et recevant la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat (n = 20), la variation moyenne de la CVF par rapport à l’inclusion était de -5,2 %, contre -2,4 % chez les patients traités par l’alglucosidase alfa-placebo (n = 7), indiquant un déclin similaire de – 2,8 % entre les deux groupes avec un IC à 95 % (-7,8, 2,3).
• +Tableau 4 : Résumé de la CVF en % de la valeur prédite chez tous les patients à 52 semaines
• +CVF prédite en pourcentage en Cipaglucosidase alfa en Alglucosidase alfa en
• +position assise association avec le miglustat association avec un placebo
• +Inclusion
• +n n = 85 n = 37
• +Moyenne (ET) 70,7 (19,6) 69,7 (21,5)
• +Médiane 70,0 71,0
• +Variation par rapport à
• +l’inclusion à la semaine 52
• +n n = 85 n = 37
• +Moyenne (ET) -1,4 (0,6) -3,7 (0,9)
• +(IC à 95 %) (-2,5, -0,3) (-5,4, -2,0)
• +Variation par rapport à la
• +semaine 52
• +Diff. des moyennes (ErT) 2,3 (1,1)
• +(IC à 95 %) (0,2, 4,4)
• -Diff. = différence ; ET = écart type ; ErT = erreur type ; IC = intervalle de confiance
• -Données rapportées basées sur un modèle mixte pour l’analyse des mesures répétées (mixed model for repeated measures, MMRM) prenant en compte les dates réelles des évaluations (population ITT-OBS) excluant les valeurs aberrantes au sein de la population ITT.
• +Diff. = différence ; ET = écart type ; ErT = erreur type ; IC = intervalle de confiance
• +Données rapportées basées sur un modèle mixte pour l’analyse des mesures répétées (mixed model for repeatedmeasures, MMRM) prenant en compte les dates réelles des évaluations (population ITT-OBS) excluant les valeurs aberrantes au sein de la population ITT.
• -Les effets observés pour les critères d’évaluation secondaires vont dans le sens des conclusions issues du test de marche de 6 minutes et de la CVF en % de la valeur prédite en position assise.
• -Les patients traités par 20 mg/kg de la cipaglucosidase alfa en association avec le stabilisateur enzymatique, le miglustat, toutes les deux semaines ont montré une réduction moyenne de la CK de -22,4 % par rapport à une augmentation moyenne de +15,6 % chez les patients traités par l’alglucosidase alfa-placebo et une réduction moyenne de -31,5 % de l’Hex-4 par rapport à une augmentation moyenne de +11,0 % chez les patients traités par l’alglucosidase alfa et placebo, après 52 semaines.
• +Les effets observés pour les critères d’évaluation secondaires vont dans le sens des conclusions issues du test de marche de 6 minutes et de la CVF en % de la valeur prédite en position assise.
• +Les patients traités par 20 mg/kg de la cipaglucosidase alfa en association avec le stabilisateur enzymatique, le miglustat, toutes les deux semaines ont montré une réduction moyenne de la CK de -22,4 % par rapport à une augmentation moyenne de +15,6 % chez les patients traités par l’alglucosidase alfa-placebo et une réduction moyenne de -31,5 % de l’Hex-4 par rapport à une augmentation moyenne de +11,0 % chez les patients traités par l’alglucosidase alfa et placebo, après 52 semaines.
• -La cipaglucosidase alfa a été évaluée avec et sans le miglustat chez 11 patients ambulatoires atteints de la forme tardive de la maladie de Pompe préalablement traités par TES. Les concentrations maximales ont été atteintes vers la fin de la perfusion IV d’une durée de 4 heures et ont diminué de manière biphasique jusqu’à 24 heures après le début de la perfusion.
• -Tableau 5 : Résumé pharmacocinétique à la dose clinique
• -Paramètres PK Cipaglucosidase alfa 20 mg/kg en association avec miglustat 260 mg Cipaglucosidase alfa 20 mg/kg
• -Cmax(mcg/mL) 345 (18,5) 325 (13,5)
• -ASC0-∞ (mcg*h/mL) 1 812 (20,8) 1 410 (15,9)
• +La cipaglucosidase alfa a été évaluée avec et sans le miglustat chez 11 patients ambulatoires atteints de la forme tardive de la maladie de Pompe préalablement traités par TES. Les concentrations maximales ont été atteintes vers la fin de la perfusion IV d’une durée de 4 heures et ont diminué de manière biphasique jusqu’à 24 heures après le début de la perfusion.
• +Tableau 5 : Résumé pharmacocinétique à la dose clinique
• +Paramètres PK Cipaglucosidase alfa 20 mg/kg en association avec Cipaglucosidase alfa20
• + miglustat 260 mg mg/kg
• +Cmax(mcg/mL) 345 (18,5) 325 (13,5)
• +ASC0-∞ (mcg*h/mL) 1 812 (20,8) 1 410 (15,9)
• -ASC0-∞ = aire sous la courbe du temps 0 à l’infini ; Cmax= concentration plasmatique maximale observée
• +ASC0-∞ = aire sous la courbe du temps 0 à l’infini ; Cmax= concentration plasmatique maximale observée
• -Après l’administration d’une dose unique de 260 mg de miglustat en association avec 20 mg/kg de cipaglucosidase alfa chez des adultes à jeun atteints de la maladie de Pompe dans le cadre d’une étude de phase 1/2, l’ASCtmax-24h partielle de la protéine GAA totale (temps correspondant à la concentration maximale à la fin de perfusion jusqu’à 24 heures après le début de la perfusion) a augmenté de 44 % par rapport à 20 mg/kg de cipaglucosidase alfa en monothérapie.
• +Après l’administration d’une dose unique de 260 mg de miglustat en association avec 20 mg/kg de cipaglucosidase alfa chez des adultes à jeun atteints de la maladie de Pompe dans le cadre d’une étude de phase 1/2, l’ASCtmax-24h partielle de la protéine GAA totale (temps correspondant à la concentration maximale à la fin de perfusion jusqu’à 24 heures après le début de la perfusion) a augmenté de 44 % par rapport à 20 mg/kg de cipaglucosidase alfa en monothérapie.
• -La cipaglucosidase alfa est éliminée principalement dans le foie par hydrolyse protéolytique. La demi-vie d’élimination terminale moyenne de la cipaglucosidase alfa variait de 1,6 à 2,6 heures.
• +La cipaglucosidase alfa est éliminée principalement dans le foie par hydrolyse protéolytique. La demi-vie d’élimination terminale moyenne de la cipaglucosidase alfa variait de 1,6 à 2,6 heures.
• -D’après l’analyse pharmacocinétique de population groupée, le sexe, l’âge (18 à 74 ans), l’origine ethnique/ethnicité n’ont pas eu d’effet cliniquement significatif sur l’exposition à la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat. Sur le nombre total de patients traités par la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat dans les études cliniques sur la forme tardive de la maladie de Pompe, 17 (11 %) étaient âgés de 65 à 74 ans, et aucun n’était âgé de 75 ans et plus.
• +D’après l’analyse pharmacocinétique de population groupée, le sexe, l’âge (18 à 74 ans), l’origine ethnique/ethnicité n’ont pas eu d’effet cliniquement significatif sur l’exposition à la cipaglucosidasealfa en association avec le miglustat. Sur le nombre total de patients traités par la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat dans les études cliniques sur la forme tardive de la maladie de Pompe, 17 (11 %) étaient âgés de 65 à 74 ans, et aucun n’était âgé de 75 ans et plus.
• -Dans une étude sur le développement embryonnaire et fœtal chez les lapines, les effets maternels, y compris la diminution de la consommation alimentaire et les gains de poids corporel, étaient évidents pour le groupe combiné et le miglustat seul. La combinaison de la cipaglucosidase alfa et du miglustat (mais pas de cipaglucosidase alfa sans miglustat) a entraîné une augmentation des malformations cardiovasculaires (tronc pulmonaire atrétique, défaut du septum ventriculaire et dilatation de l’arc aortique) chez les foetus de lapins; le niveau d’exposition chez les mères correspondait à des doses à une exposition 16 fois et 3 fois supérieures, respectivement, à la DMRH de la cipaglucosidase alfa et du miglustat, sur la base d'une dose unique, ou 112 fois et 21 fois supérieures, respectivement, à la MHRD, sur la base d'un dosage cumulé. Toutefois, il n'est pas possible d'exclure que les effets indésirables sur l'embryon et le fœtus observés chez les lapins aient pu se produire à la suite d'une exposition unique à l'association. Aucune NOAEL n'a pas pu être établie pour le groupe de l'association car une seule dose de l'association a été testée.
• -Dans une étude de développement prénatal et postnatal chez le rat, aucun effet indésirable sur le développement maternel ou post-natal directement attribué à la cipaglucosidase alfa ou au miglustat n'a été observé. L’évaluation du lait chez les rates du groupe traité par la combinaison a mis en évidence une sécrétion du miglustat et une excrétion de la cipaglucosidase alfa dans le lait. Deux heures et demie heures après administration chez les rates, le rapport de l’exposition à la cipaglucosidase alfa dans le lait par rapport au plasma était de 0,038.
• +Dans une étude sur le développement embryonnaire et fœtal chez les lapines, les effets maternels, y compris la diminution de la consommation alimentaire et les gains de poids corporel, étaient évidents pour le groupe combiné et le miglustat seul. La combinaison de la cipaglucosidase alfa et du miglustat (mais pas de cipaglucosidase alfa sans miglustat) a entraîné une augmentation des malformations cardiovasculaires (tronc pulmonaire atrétique, défaut du septum ventriculaire et dilatation de l’arc aortique) chez les foetus de lapins; le niveau d’exposition chez les mères correspondait à des doses à une exposition 16 fois et 3 fois supérieures, respectivement, à la DMRH de la cipaglucosidase alfa et du miglustat, sur la base d'une dose unique, ou 112 fois et 21 fois supérieures, respectivement, à la MHRD, sur la base d'un dosage cumulé. Toutefois, il n'est pas possible d'exclure que les effets indésirables sur l'embryon et le fœtus observés chez les lapins aient pu se produire à la suite d'une exposition unique à l'association. Aucune NOAEL n'a pas pu être établie pour le groupe de l'association car une seule dose de l'association a été testée.
• +Dans une étude de développement prénatal et postnatal chez le rat, aucun effet indésirable sur le développement maternel ou post-natal directement attribué à la cipaglucosidase alfa ou au miglustat n'a été observé. L’évaluation du lait chez les rates du groupe traité par la combinaison a mis en évidence une sécrétion du miglustat et une excrétion de la cipaglucosidase alfa dans le lait. Deux heures et demie heures après administration chez les rates, le rapport de l’exposition à la cipaglucosidase alfa dans le lait par rapport au plasma était de 0,038.
• -Ce médicament ne doit pas être utilisé après la date d'expiration « EXP » indiquée sur l'emballage.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé après la date d'expiration "EXP" indiquée sur l'emballage.
• -Après reconstitution, la stabilité chimique, physique et microbiologique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C. D’un point de vue microbiologique, le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé pour une dilution immédiate, les délais et conditions de conservation en cours d’utilisation avant la dilution sont sous la responsabilité de l’utilisateur, et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.
• +Après reconstitution, la stabilité chimique, physique et microbiologique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C. D’un point de vue microbiologique, le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé pour une dilution immédiate, les délais et conditions de conservation en cours d’utilisation avant la dilution sont sous la responsabilité de l’utilisateur, et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.
• -Après la dilution et la reconstitution, il a été démontré que la stabilité chimique, physique et microbiologique en cours d’utilisation était assurée entre 0,5 mg/ml et 4 mg/ml pendant 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, puis pendant 6 heures à température ambiante (jusqu’à 25 °C) pour permettre la perfusion.,
• +Après la dilution et la reconstitution, il a été démontré que la stabilité chimique, physique et microbiologique en cours d’utilisation était assurée entre 0,5 mg/ml et 4 mg/ml pendant 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, puis pendant 6 heures à température ambiante (jusqu’à 25 °C) pour permettre la perfusion.,
• -À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
• +À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
• -Pour les conditions de stockage après reconstitution et dilution du médicament (voir la rubrique « Durée de conservation après ouverture »).
• +Pour les conditions de stockage après reconstitution et dilution du médicament (voir la rubrique "Durée de conservation après ouverture" ).
• -Boîtes contenant 1, 10 et 25 flacons [A].
• +Boîtes contenant 1, 10 et 25 flacons [A].
• -Amicus Therapeutics Switzerland GmbH
• +Amicus Therapeutics SwitzerlandGmbH
• -Mai 2025
• +Mai 2025
• + 
• +
• -§Si le nombre de flacons comprend une décimale, arrondissez au nombre entier supérieur.
• -Exemple : un patient de 65 kg dosé à 20 mg/kg
• -·Dose du patient (mg) : 65 kg x 20 mg/kg = dose totale de 1 300 mg
• -·Nombre de flacons à reconstituer : 1 300 divisés par 105 mg par flacon = 12,38 flacons et arrondissez à 13 flacons au maximum.
• -·Prélevez 7,0 ml dans chacun des 12 premiers flacons ;0,38 flacon x 7,0 ml = 2,66 ml arrondis à 2,7 ml, prélevés dans le 13ème flacon.
• +-Si le nombre de flacons comprend une décimale, arrondissez au nombre entier supérieur.
• +Exemple : un patient de 65 kg dosé à 20 mg/kg
• +-Dose du patient (mg) : 65 kg x 20 mg/kg = dose totale de 1 300 mg
• +-Nombre de flacons à reconstituer : 1 300 divisés par 105 mg par flacon = 12,38 flacons et arrondissez à 13 flacons au maximum.
• +-Prélevez 7,0 ml dans chacun des 12 premiers flacons ;0,38 flacon x 7,0 ml = 2,66 ml arrondis à 2,7 ml, prélevés dans le 13ème flacon.
• -·Flacons de Pombiliti 105 mg
• -·Eau stérile pour préparations injectables à température ambiante de 20 °C à 25 °C
• -·Solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) à température ambiante de 20 °C à 25 °C
• -Remarque : choisir une taille de poche en fonction du poids corporel du patient.
• -·Une aiguille de calibre 18 ou de diamètre inférieur.
• +-Flacons de Pombiliti 105 mg
• +-Eau stérile pour préparations injectables à température ambiante de 20 °C à 25 °C
• +-Solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) à température ambiante de 20 °C à 25 °C
• +Remarque : choisir une taille de poche en fonction du poids corporel du patient.
• +-Une aiguille de calibre 18 ou de diamètre inférieur.
• -·Les flacons de Pombiliti doivent être retirés du réfrigérateur (2 °C à 8 °C) et laissés à température ambiante (c.-à-d. environ 30 minutes entre 20 °C et 25 °C).
• -·Ne pas utiliser si la poudre lyophilisée est décolorée, si la fermeture est endommagée ou si le bouton de l’opercule est retiré.
• +-Les flacons de Pombiliti doivent être retirés du réfrigérateur (2 °C à 8 °C) et laissés à température ambiante (c.-à-d. environ 30 minutes entre 20 °C et 25 °C).
• +-Ne pas utiliser si la poudre lyophilisée est décolorée, si la fermeture est endommagée ou si le bouton de l’opercule est retiré.
• -1.Reconstituez chaque flacon en ajoutant lentement 7,2 ml d’eau stérile pour préparations injectables au goutte-à-goutte à l’intérieur du flacon plutôt que directement sur la poudre lyophilisée. Évitez l’impact forcé de l’eau stérile pour préparations injectables sur la poudre lyophilisée, ainsi que la formation de mousse.
• -2.Inclinez et faites doucement tourner chaque flacon pour dissoudre la poudre. Ne pas retourner, remuer ou secouer le flacon. La reconstitution de la poudre lyophilisée prend généralement 2 minutes.
• -3.Effectuez une inspection des flacons reconstitués pour détecter la présence éventuelle de particules et de décoloration. Le volume reconstitué apparaît comme une solution limpide à opalescente, incolore à légèrement jaune, exempte de particules étrangères et pratiquement exempte de particules, sous forme de particules blanches à translucides. Ne pas utiliser en cas d’observation d’une matière étrangère ou si la solution est décolorée lors d’une inspection immédiate Le pH de la solution reconstituée est d’environ 6,0.
• +1.Reconstituez chaque flacon en ajoutant lentement 7,2 ml d’eau stérile pour préparations injectables au goutte-à-goutte à l’intérieur du flacon plutôt que directement sur la poudre lyophilisée. Évitez l’impact forcé de l’eau stérile pour préparations injectables sur la poudre lyophilisée, ainsi que la formation de mousse.
• +2.Inclinez et faites doucement tourner chaque flacon pour dissoudre la poudre. Ne pas retourner, remuer ou secouer le flacon. La reconstitution de la poudre lyophilisée prend généralement 2 minutes.
• +3.Effectuez une inspection des flacons reconstitués pour détecter la présence éventuelle de particules et de décoloration. Le volume reconstitué apparaît comme une solution limpide à opalescente, incolore à légèrement jaune, exempte de particules étrangères et pratiquement exempte de particules, sous forme de particules blanches à translucides. Ne pas utiliser en cas d’observation d’une matière étrangère ou si la solution est décolorée lors d’une inspection immédiateLe pH de la solution reconstituée est d’environ 6,0.
• -1.Sélectionnez une poche intraveineuse (IV) avec un volume suffisant pour atteindre une plage de concentration cible finale de 0,5 mg/ml à 4 mg/ml pour la solution diluée de la cipaglucosidase alfa pour perfusion IV.
• -2.Retirez l’espace d’air à l’intérieur de la poche pour perfusion. Prélevez un volume égal de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) qui sera remplacé par le volume total (ml) de cipaglucosidase alfa reconstituée.
• -3.Le volume reconstitué permet le retrait exact de 7,0 ml (équivalant à 105 mg) de chaque flacon. En utilisant une seringue avec une aiguille d’un diamètre ne dépassant pas celui d’une aiguille de calibre 18, prélever lentement la solution reconstituée des flacons, y compris la dose inférieure à 7,0 ml pour le flacon partiel, jusqu’à obtenir la dose du patient. Évitez la formation de mousse dans la seringue. Détruisez toute solution reconstituée restante dans le dernier flacon.
• -4.Injectez lentement la solution de cipaglucosidase alfa reconstituée directement dans la poche pour solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). N’ajoutez pas directement dans l’espace d’air qui pourrait encore rester dans la poche de perfusion.
• +1.Sélectionnez une poche intraveineuse (IV) avec un volume suffisant pour atteindre une plage de concentration cible finale de 0,5 mg/ml à 4 mg/ml pour la solution diluée de la cipaglucosidase alfa pour perfusion IV.
• +2.Retirez l’espace d’air à l’intérieur de la poche pour perfusion. Prélevez un volume égal de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) qui sera remplacé par le volume total (ml) de cipaglucosidase alfa reconstituée.
• +3.Le volume reconstitué permet le retrait exact de 7,0 ml (équivalant à 105 mg) de chaque flacon. En utilisant une seringue avec une aiguille d’un diamètre ne dépassant pas celui d’une aiguille de calibre 18, prélever lentement la solution reconstituée des flacons, y compris la dose inférieure à 7,0 ml pour le flacon partiel, jusqu’à obtenir la dose du patient. Évitez la formation de mousse dans la seringue. Détruisez toute solution reconstituée restante dans le dernier flacon.
• +4.Injectez lentement la solution de cipaglucosidase alfa reconstituée directement dans la poche pour solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). N’ajoutez pas directement dans l’espace d’air qui pourrait encore rester dans la poche de perfusion.
• -La solution pour perfusion doit être administrée aussitôt que possible après la préparation de la dilution à température ambiante (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
• +La solution pour perfusion doit être administrée aussitôt que possible après la préparation de la dilution à température ambiante (voir rubrique "Posologie/Mode d’emploi" ).
• -S’il n’est pas possible de démarrer la perfusion après dilution, la solution diluée est stable jusqu’à 24 heures au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C. Le stockage à température ambiante n’est pas recommandé, se référer aux conditions de stockage en cours d’utilisation. Ne pas congeler ni secouer.
• -La poche de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) contenant la cipaglucosidase alfa diluée est administrée à l’aide d’une pompe à perfusion.
• -Avant la perfusion, inspectez la poche de perfusion pour vérifier la présence de mousse ; si tel est le cas, attendez qu’elle se soit dissipée. Évitez d’agiter et manipulez délicatement la poche de perfusion pour éviter la formation de mousse.
• -Une tubulure d’administration intraveineuse doit être utilisée avec un filtre en ligne à faible liaison protéinique de 0,2 micron. Si la tubulure IV se bloque pendant la perfusion, changez le filtre.
• +S’il n’est pas possible de démarrer la perfusion après dilution, la solution diluée est stable jusqu’à 24 heures au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C. Le stockage à température ambiante n’est pas recommandé, se référer aux conditions de stockage en cours d’utilisation. Ne pas congeler ni secouer.
• +La poche de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) contenant la cipaglucosidase alfa diluée est administrée à l’aide d’une pompe à perfusion.
• +Avant la perfusion, inspectez la poche de perfusion pour vérifier la présence de mousse ; si tel est le cas, attendez qu’elle se soit dissipée. Évitez d’agiter et manipulez délicatement la poche de perfusion pour éviter la formation de mousse.
• +Une tubulure d’administration intraveineuse doit être utilisée avec un filtre en ligne à faible liaison protéinique de 0,2 micron. Si la tubulure IV se bloque pendant la perfusion, changez le filtre.
• -La perfusion de Pombiliti doit commencer 1 heure après la prise des gélules de miglustat. En cas de retard de la perfusion, celle-ci doit commencer au plus tard 3 heures après la prise du miglustat.
• -Le schéma posologique recommandé de Pombiliti est de 20 mg/kg de poids corporel, administré une fois toutes les deux semaines par perfusion intraveineuse.
• -Les perfusions doivent être administrées de manière incrémentielle. Il est recommandé de commencer l’administration de la perfusion à un débit initial de 1 mg/kg/h et de l’augmenter progressivement de 2 mg/kg/h toutes les 30 minutes en l’absence de signes de RLP (réactions liées à la perfusion), jusqu’à atteindre un débit de perfusion maximal de 7 mg/kg/h.
• +La perfusion de Pombiliti doit commencer 1 heure après la prise des gélules de miglustat. En cas de retard de la perfusion, celle-ci doit commencer au plus tard 3 heures après la prise du miglustat.
• +Le schéma posologique recommandé de Pombiliti est de 20 mg/kg de poids corporel, administré une fois toutes les deux semaines par perfusion intraveineuse.
• +Les perfusions doivent être administrées de manière incrémentielle. Il est recommandé de commencer l’administration de la perfusion à un débit initial de 1 mg/kg/h et de l’augmenter progressivement de 2 mg/kg/h toutes les 30 minutes en l’absence de signes de RLP (réactions liées à la perfusion), jusqu’à atteindre un débit de perfusion maximal de 7 mg/kg/h.
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