• -Vagirux 10 µg est un traitement local estrogénique pouvant être utilisé aussi bien par les femmes ayant subi une hystérectomie que par celles ayant un utérus intact.
• +Vagirux 10 µg est un traitement local estrogénique pouvant être utilisé aussi bien par les femmes ayant subi une hystérectomie que par celles n’en ayant pas subi.
• -Avant le début ou la reprise d’un THS, une anamnèse personnelle et familiale complète de la patiente doit être effectuée. L’examen physique (y compris bas-ventre et poitrine) doit se baser sur l’anamnèse et tenir compte des contre-indications et avertissements. Au cours du traitement, des examens de contrôle réguliers sont recommandés, dont la fréquence et le type dépendent des risques individuels de la femme.
• +Chaque THS doit être précédé d'une évaluation clinique générale et d'un examen gynécologique approfondi (y compris le sein). Les patientes ayant une anamnèse personnelle et familiale doivent également être prises en compte. Des examens de contrôle réguliers, dont la nature et la fréquence doivent être orientées en fonction de la situation individuelle de risque de la patiente, sont recommandés pendant le traitement.
• -Risque d’hyperplasie et de carcinome de l’endomètre
• -Les femmes non hystérectomisées ont un risque accru d’hyperplasies et de carcinomes de l’endomètre lorsque des estrogènes sont administrés seuls sur une période prolongée. Des études épidémiologiques ont trouvé, pour la tranche d’âge 50-65 ans, une augmentation du risque absolu de carcinome de l’endomètre de 5 à 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1000 femmes; ce chiffre dépend à la fois de la durée du traitement et de la dose d’estrogènes. Après l’arrêt du traitement, le risque reste plus élevé pendant au moins 10 ans.
• -Au cours du traitement, en particulier lors de la phase initiale avec une utilisation quotidienne de Vagirux 10 µg, une résorption systémique minimale est possible. Cependant, étant donné que le taux d’estradiol dans le plasma ne dépasse généralement pas les valeurs post-ménopausiques normales, l’administration d’un progestatif n’est pas recommandée.
• -Les patientes non hysterectomisées qui présentent des saignements anormaux d’origine inconnue ou qui ont suivi précédemment une monothérapie estrogénique orale doivent être examinées soigneusement avant le début d’un traitement par Vagirux 10 µg, afin d’exclure une hyperstimulation de l’endomètre et un carcinome de l’endomètre.
• +Hyperplasie et carcinome de l'endomètre
• +Le risque d'hyperplasie, resp. de carcinome de l'endomètre chez les femmes non hystérectomisées est accru lorsque des estrogènes sont administrés seuls sur une période prolongée. Des études épidémiologiques ont trouvé, pour la tranche d’âge 50-65 ans, une augmentation du risque absolu de carcinome de l’endomètre de 5 à 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1000 femmes; ce chiffre dépend à la fois de la durée du traitement et de la dose d’estrogènes. Après l’arrêt du traitement, le risque reste plus élevé pendant au moins 10 ans.
• +Au cours du traitement, en particulier lors de la phase initiale avec une utilisation quotidienne de Vagirux 10 µg, une résorption systémique minimale est possible. Cependant, étant donné que le taux d’estradiol dans le plasma ne dépasse en principe pas les valeurs post-ménopausiques normales, l’administration d’un progestatif n’est pas recommandée.
• +Les patientes non hysterectomisées qui présentent des saignements anormaux d’origine inconnue ou qui ont suivi précédemment une monothérapie estrogénique orale doivent être examinées soigneusement avant le début d’un traitement par Vagirux 10 µg, afin d’exclure une hyperstimulation endométriale et un carcinome de l’endomètre.
• -On ignore encore si un traitement estrogénique à faible dose par voie vaginale pourrait augmenter le risque de récidive du carcinome mammaire. Vagirux 10 µg ne doit par conséquent être utilisé chez les patientes ayant des antécédents de carcinome mammaire qu’après consultation de l’oncologue traitant et sous très étroite surveillance.
• +On ignore encore si un traitement estrogénique à faible dose par voie vaginale pourrait augmenter le risque de récidive du carcinome mammaire.
• -Des études cliniques contrôlées randomisées n’indiquent pas qu’une monothérapie estrogénique ou un traitement combiné aux estrogènes-progestatifs protège les femmes avec ou sans CPC existante d’une cardiopathie coronarienne. Chez les femmes de plus de 60 ans suivant un THS combiné aux estrogènes-progestatifs, l’étude WHI a montré une légère augmentation du risque de cardiopathie coronarienne.
• +Les grandes études cliniques n'ont pas montré d'effet favorable dans la prophylaxie primaire (étude WHI) ou secondaire (étude HERS II) des maladies cardiovasculaires par un THS. Chez les femmes de plus de 60 ans suivant un THS combiné aux estrogènes-progestatifs, l’étude WHI a montré une légère augmentation du risque de cardiopathie coronarienne.
• -Dans l’étude WHI, le risque de TEV était plus élevé chez les femmes prenant chaque jour des estrogènes conjugués équins que chez celles sous placebo. Ceci avait également tendance à s’appliquer au groupe de traitement sous monothérapie estrogénique. Dans ce cas, le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1.47 (95% IC 0.87-2.47) et celui d’embolie pulmonaire de 1.34 (95% IC 0.70-2.55). Chez les femmes sous monothérapie estrogénique, 30 TEV sont apparues pour 10’000 années-femmes contre 22 cas chez les femmes non traitées.
• +Dans l’étude WHI, le risque de TEV était plus élevé chez les femmes prenant chaque jour des estrogènes conjugués équins que chez celles sous placebo. Ceci avait également tendance à s’appliquer au groupe de traitement sous monothérapie estrogénique. Dans ce cas, le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1.47 (95% IC 0.87-2.47), celui d’embolie pulmonaire de 1.34 (95% IC 0.70-2.55). Chez les femmes sous monothérapie estrogénique, 30 TEV sont apparues pour 10’000 années-femmes contre 22 cas chez les femmes non traitées.
• -Chez les femmes ayant une hypertriglycéridémie préexistante (en particulier sous des formes familiales), une forte augmentation des triglycérides plasmatiques, pouvant être associée à un risque accru de pancréatite, a été signalée dans de rares cas sous traitement estrogénique. C’est pourquoi ces patientes doivent être étroitement surveillées sous un THS.
• +Les estrogènes d’administration exogène peuvent provoquer ou aggraver les symptômes d’un angio-œdème héréditaire ou acquis.
• +Chez les femmes ayant une hypertriglycéridémie préexistante (en particulier sous des formes familiales), une forte augmentation des triglycérides plasmatiques, pouvant être associée à un risque accru de pancréatite, a été signalée dans de rares cas sous traitement estrogénique. C’est pourquoi ces patientes doivent être étroitement surveillées sous un THS.
• -En cas d’utilisation simultanée de produits contenant du latex (p. ex. préservatifs), les excipients qu’ils contiennent (p. ex. stéarates) peuvent provoquer une diminution de l’efficacité et ainsi affecter la sécurité de ces produits.
• -Les estrogènes d’administration exogène peuvent provoquer ou aggraver les symptômes d’un angio-œdème héréditaire ou acquis.
• -
• +En cas d’utilisation simultanée de produits contenant du latex (p. ex. préservatifs), les excipients qu’ils contiennent (p. ex. stéarates) peuvent provoquer une diminution de la résistance et ainsi affecter la sécurité de ces produits.
• -Cependant, le métabolisme des estrogènes peut être accéléré par l’administration simultanée de substances ayant un effet inducteur sur les enzymes métabolisant les médicaments, en particulier sur le cytochrome P450. Ceux-ci comprennent, par exemple, les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, l’éfavirenz, le felbamate, la griséofulvine, le modafinil, la névirapine, l’oxcarbazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate ainsi que le millepertuis (hypericum perforatum).
• +Cependant, le métabolisme des estrogènes peut être accéléré par l’administration simultanée de substances ayant un effet inducteur sur les enzymes métabolisant les médicaments, en particulier sur le cytochrome P450, ce qui peut éventuellement entraîner une diminution de l'efficacité. Ceux-ci comprennent, par exemple, les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, l’éfavirenz, le felbamate, la griséofulvine, le modafinil, la névirapine, l’oxcarbazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate ainsi que le millepertuis (hypericum perforatum).
• -La liste ci-après mentionne les effets indésirables d’après la classe de systèmes d’organes MedDRA et la fréquence observée lors des 3 études cliniques sous estradiol 10 µg comprimés vaginaux.
• -Les fréquences ont été définies de la manière suivante:
• -Fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000).
• +La liste ci-après mentionne les effets indésirables d’après la classe de systèmes d’organes MedDRA et la fréquence observée lors des 3 études cliniques et/ou lors de la surveillance du marché, sous utilisation d’estradiol 10 µg comprimés vaginaux.
• +Les fréquences ont été définies de la manière suivante : fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000) ; inconnus (la fréquence exacte ne peut être estimée sur la base de notifications spontanées provenant de la surveillance du marché).
• -Occasionnel: mycose du vagin.
• +Occasionnels : mycoses du vagin
• +Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (y compris kystes et polypes)
• +Inconnus : cancer du sein
• +Maladies du système immunitaire:
• +Inconnus : réactions d'hypersensibilité généralisée (par exemple réaction anaphylactique/choc)
• -Occasionnel: prise de poids.
• +Occasionnels : prise de poids
• +Inconnus : rétention hydrique
• +Maladies psychiatriques
• +Inconnus : insomnie
• -Fréquents: maux de tête.
• +Fréquents : céphalées
• +Inconnus : aggravation d'une migraine
• -Occasionnels: bouffées de chaleur, augmentation de la tension artérielle.
• +Occasionnels : bouffées de chaleur, augmentation de la tension artérielle
• +Inconnus : thrombose veineuse profonde
• -Fréquents: maux de ventre.
• -Occasionnel: nausée.
• +Fréquents : douleurs abdominales
• +Occasionnels : nausée
• +Inconnus : diarrhée
• -Occasionnel: éruption cutanée.
• +Occasionnels : éruption cutanée
• +Inconnus : prurit, urticaire
• -Fréquents: pertes vaginales, saignements vaginaux, autres troubles vaginaux.
• -Très rare: sensation de tension dans la poitrine.
• +Fréquents : pertes vaginales, saignements vaginaux, autres troubles vaginaux
• +Très rares : sensation de tension dans la poitrine
• +Inconnus : réactions allergiques locales (telles que l'érythème ou l'éruption cutanée), prurit génital, douleurs vulvovaginales/ brûlures vulvovaginales; traumatisme local causé par l'applicateur
• -Très rares: œdèmes périphériques.
• -Dans le cadre d’un traitement estrogénique systémique, les effets indésirables ci-après ont également été signalés:
• -Modifications de la libido, crises convulsives, démence probable (en cas de suivi d’un THS chez des femmes de plus de 65 ans; voir sous «Mises en garde et précautions»), infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, apoplexie, aggravation d’un asthme, maladies de la vésicule biliaire, chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire, grossissement de myomes utérins.
• +Très rares : œdèmes périphériques
• +Dans le cadre d’un traitement estrogénique systémique, les effets indésirables ci-après ont également été signalés (pour les risques graves d'un THS, voir également «Mises en garde et précautions») :
• +Hyperplasie de l'endomètre, modifications de la libido, dépression, crises convulsives, démence probable (en cas de suivi d’un THS chez des femmes de plus de 65 ans), infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, apoplexie, aggravation d’un asthme, ballonnements, dyspepsie, vomissements, affections de la vésicule biliaire, chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire, sensibilité des seins, douleurs thoraciques, agrandissement des seins, grossissement de myomes utérins.
• -La sécurité endométriale d’estradiol 10 µg comprimés vaginaux a été évaluée lors de l’étude mentionnée plus haut et dans une deuxième étude multicentrique, en ouvert. Au total, des biopsies de l’endomètre ont été effectuées chez 386 femmes au début et à la fin du traitement de 52 semaines. Des hyperplasies et/ou des carcinomes sont apparus avec une fréquence de 0.52% (95% IC 0.06, 1.86%), ce qui ne permet pas de déduire un risque accru.
• +La sécurité endométriale d’estradiol 10 µg comprimés vaginaux a été évaluée lors de l’étude mentionnée plus haut et dans une deuxième étude multicentrique, en ouvert. Au total, des biopsies de l’endomètre ont été effectuées chez 386 femmes au début et à la fin d’un traitement de 52 semaines. Des hyperplasies et/ou des carcinomes sont apparus avec une fréquence de 0.52% (IC à 95% 0.06, 1.86%), ce qui n’indique pas un risque accru.
• -Les estrogènes exogènes sont métabolisés de la même manière que les estrogènes endogènes. La transformation métabolique a lieu principalement dans le foie. L’estradiol est transformé de manière réversible en estrone et les deux peuvent être transformés en estriol, le métabolite le plus important dans l’urine. Chez les femmes en post-ménopause, une part non négligeable des estrogènes en circulation a la forme de conjugués de sulfate, en particulier de sulfate d’estrone, qui sert de réservoir en circulation pour la formation d’estrogènes actifs supplémentaires.
• +Les estrogènes exogènes sont métabolisés de la même manière que les estrogènes endogènes. La transformation métabolique a lieu principalement dans le foie. L’estradiol est transformé de manière réversible en son métabolite actif, l'œstrone, et les deux peuvent être transformés en estriol, le métabolite le plus important dans l’urine. Chez les femmes en post-ménopause, une part non négligeable des estrogènes en circulation a la forme de conjugués de sulfate, en particulier de sulfate d’estrone, qui sert de réservoir en circulation pour la formation d’estrogènes actifs supplémentaires.
• -Le 17-β-estradiol est une substance bien connue chez l’être humain. Des examens précliniques avec une exposition systémique de l’estradiol sur la toxicité après une administration répétée, la génotoxicité et le potentiel carcinogène n’ont pas indiqué clairement de risques particuliers pour l’être humain, même si un risque de carcinogénicité accru a pu être démontré dans des études épidémiologiques ainsi que dans des essais sur les animaux avec l’estradiol. Chez les animaux de l’essai, l’estradiol administré de manière systémique présentait déjà un effet embryolétal à faible dose ainsi qu’une baisse de la fertilité dépendante de la dose chez les rates. Des études toxicologiques sur la reproduction chez les rats, les souris et les lapins n’ont indiqué aucun effet tératogène. Pour les expériences chez l’être humain, consultez «Grossesse/Allaitement».
• -On ignore comment cela s’applique à un traitement local.
• +Des examens précliniques avec une exposition systémique de l’estradiol sur la toxicité après une administration répétée, la génotoxicité et le potentiel carcinogène n’ont pas indiqué clairement de risques particuliers pour l’être humain, même si un risque de carcinogénicité accru a pu être démontré dans des études épidémiologiques ainsi que dans des essais sur les animaux avec l’estradiol. Chez les animaux de l’essai, l’estradiol administré de manière systémique présentait déjà un effet embryolétal à faible dose ainsi qu’une baisse de la fertilité dépendante de la dose chez les rates. Des études toxicologiques sur la reproduction chez les rats, les souris et les lapins n’ont indiqué aucun effet tératogène. Pour les expériences chez l’être humain, consultez «Grossesse/Allaitement».
• +On ignore comment cela peut être appliqué à un traitement local.
• -Gedeon Richter (Schweiz) AG, Genève
• +Gedeon Richter (Suisse) SA, Genève
• -Avril 2023
• +Décembre 2023