• -Dolutégravir (sous forme de dolutégravir sodique, équivaut à 0,30 mg de sodium par comprimé de 5 mg, 0,51 – 0,61 mg de sodium par comprimé de 10 mg, 1,29 – 1,53 mg de sodium par comprimé de 25 mg et 2,58 – 3,05 mg par comprimé de 50 mg).
• +Dolutégravir (sous forme de dolutégravir sodique, équivaut à 0,30 mg de sodium par comprimé de 5 mg, et 2,58 – 3,05 mg par comprimé de 50 mg).
• -Noyau du comprimé: D-mannitol, cellulose microcristalline, povidone K29/32, glycolate d'amidon sodique (équivaut à 0,14 – 0,21 mg de sodium par comprimé de 10 mg, 0,29 – 0,45 mg de sodium par comprimé de 25 mg, 0,59 – 0,88 mg de sodium par comprimé de 50 mg), fumarate de stéaryle sodique (équivaut à 0,12 mg de sodium par comprimé de 10 mg, 0,18 mg de sodium par comprimé de 25 mg et 0,35 mg de sodium par comprimé de 50 mg).
• -Pelliculage: alcool polyvinylique (partiellement hydrolysé), dioxyde de titane, macrogol, talc, oxyde de fer jaune (pour les comprimés pelliculés 25 mg et 50 mg).
• -La teneur totale en sodium est de 0,77 – 0,94 mg de sodium par comprimé de 10 mg, 1,76 – 2,14 mg de sodium par comprimé de 25 mg et de 3,52 – 4,29 mg de sodium par comprimé de 50 mg).
• +Noyau du comprimé: D-mannitol, cellulose microcristalline, povidone K29/32, glycolate d'amidon sodique (équivaut à 0,59 – 0,88 mg de sodium par comprimé de 50 mg), fumarate de stéaryle sodique (équivaut à 0,35 mg de sodium par comprimé de 50 mg).
• +Pelliculage: alcool polyvinylique (partiellement hydrolysé), dioxyde de titane, macrogol/PEG, talc, oxyde de fer jaune.
• +La teneur totale en sodium est de 3,52 – 4,29 mg de sodium par comprimé de 50 mg.
• -Noyau du comprimé: D-mannitol, cellulose microcristalline, povidone K29/32, glycolate d'amidon sodique (équivaut à 0,11 mg de sodium par comprimé), cellulose microcristalline silicifiée, crospovidone, fumarate de stéaryle sodique (équivaut à 0,08 mg de sodium par comprimé), sulfate de calcium dihydraté, sucralose, arome artificiel de fraise.
• +Noyau du comprimé: D-mannitol, cellulose microcristalline, povidone K29/32, glycolate d'amidon sodique (équivaut à 0,11 mg de sodium par comprimé), cellulose microcristalline silicifiée, crospovidone, fumarate de stéaryle sodique (équivaut à 0,08 mg de sodium par comprimé), sulfate de calcium dihydraté, sucralose, arome artificiel de fraise.
• -La teneur totale en sodium est de 0,49 mg de sodium par comprimé.
• +La teneur totale en sodium est de 0,49 mg de sodium par comprimé.
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés pelliculés contenant 50 mg de dolutégravir (sous forme de dolutégravir sodique).
• +Comprimés dispersibles contenant 5 mg de dolutégravir (sous forme de dolutégravir sodique).
• -Traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1), chez les adultes ainsi que chez les adolescents et les enfants naïfs d'inhibiteurs de l'intégrase, âgés d'au moins 4 semaines et pesant au moins 3 kg, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux.
• +Traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1), chez les adultes ainsi que chez les adolescents et les enfants naïfs d'inhibiteurs de l'intégrase, âgés d'au moins 4 semaines et pesant au moins 3 kg, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux.
• -Le traitement avec Tivicay devrait être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
• -Le dolutégravir est disponible sous forme de comprimés pelliculés pour les patients âgés de 6 ans et plus et pesant au moins 14 kg. Le dolutégravir est également disponible sous forme de comprimés dispersibles pour les patients âgés d'au moins 4 semaines et pesant au moins 3 kg ou pour les patients chez lesquels l'administration de comprimés pelliculés n'est pas appropriée. Les biodisponibilités des comprimés pelliculés et des comprimés dispersibles ne sont pas comparables, les préparations ne sont donc pas interchangeables (voir «Pharmacocinétique»). Par exemple, chez l'adulte, la dose recommandée pour les comprimés pelliculés est de 50 mg contre 30 mg pour les comprimés dispersibles. Les patients qui passent des comprimés pelliculés aux comprimés dispersibles ou inversement doivent suivre les recommandations posologiques spécifiques à la formulation (voir ci-dessous).
• +Le traitement avec Tivicay doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
• +Le dolutégravir est disponible sous forme de comprimés pelliculés pour les patients âgés de 6 ans et plus et pesant au moins 20 kg. Le dolutégravir est également disponible sous forme de comprimés dispersibles pour les patients âgés d'au moins 4 semaines et pesant au moins 3 kg ou pour les patients chez lesquels l'administration de comprimés pelliculés n'est pas appropriée. Les biodisponibilités des comprimés pelliculés et des comprimés dispersibles ne sont pas comparables, les préparations ne sont donc pas interchangeables (voir "Pharmacocinétique" ). Par exemple, chez l'adulte, la dose recommandée pour les comprimés pelliculés est de 50 mg contre 30 mg pour les comprimés dispersibles. Les patients qui passent des comprimés pelliculés aux comprimés dispersibles ou inversement doivent suivre les recommandations posologiques spécifiques à la formulation (voir ci-dessous).
• -Patients sans résistance du VIH-1 aux inhibiteurs d'intégrase: La posologie recommandée de Tivicay comprimés pelliculés est de 50 mg une fois par jour.
• -Patients avec résistance du VIH-1 aux inhibiteurs d'intégrase (confirmée ou cliniquement suspectée): La posologie recommandée de Tivicay comprimés pelliculés est de 50 mg deux fois par jour. La décision d'utiliser Tivicay chez ces patients est basée sur le profil de résistance aux inhibiteurs d'intégrase (voir «Efficacité clinique»).
• +Patients sans résistance du VIH-1 aux inhibiteurs d'intégrase: La posologie recommandée de Tivicay comprimés pelliculés est de 50 mg une fois par jour.
• +Patients avec résistance du VIH-1 aux inhibiteurs d'intégrase (confirmée ou cliniquement suspectée): La posologie recommandée de Tivicay comprimés pelliculés est de 50 mg deux fois par jour. La décision d'utiliser Tivicay chez ces patients doit tenir compte du profil de résistance aux inhibiteurs d'intégrase (voir "Efficacité clinique" ).
• -Patients sans résistance du VIH-1 aux inhibiteurs d'intégrase: La posologie recommandée de Tivicay comprimés dispersibles est de 30 mg une fois par jour.
• -Patients avec résistance du VIH-1 aux inhibiteurs d'intégrase (confirmée ou cliniquement suspectée): La posologie recommandée de Tivicay comprimés dispersibles est de 30 mg deux fois par jour. Lorsque l'on décide d'utiliser Tivicay chez ces patients, il convient de tenir compte du profil de résistance aux inhibiteurs d'intégrase (voir «Efficacité clinique»).
• +Patients sans résistance du VIH-1 aux inhibiteurs d'intégrase: La posologie recommandée de Tivicay comprimés dispersibles est de 30 mg une fois par jour.
• +Patients avec résistance du VIH-1 aux inhibiteurs d'intégrase (confirmée ou cliniquement suspectée): La posologie recommandée de Tivicay comprimés dispersibles est de 30 mg deux fois par jour. Lorsque l'on décide d'utiliser Tivicay chez ces patients, il convient de tenir compte du profil de résistance aux inhibiteurs d'intégrase (voir "Efficacité clinique" ).
• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh grade A ou B). Les paramètres hépatiques cliniques et chimiques de ces patients doivent toutefois être surveillés de façon analogue aux patients atteints d'hépatite B et/ou C (voir «Mises en garde et précautions»). Il n'y a pas de données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh grade C) (voir «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant un trouble léger à modéré de la fonction hépatique (Child-Pugh grade A ou B). Les paramètres hépatiques cliniques et chimiques de ces patients doivent toutefois être surveillés de façon analogue aux patients atteints d'hépatite B et/ou C (voir "Mises en garde et précautions" ). Il n'y a pas de données disponibles chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique (Child-Pugh grade C) (voir "Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients" ).
• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (ClCr <30 ml/min, non dialysés). Il n'existe que des données très limitées chez les sujets dialysés, cependant, aucune différence pharmacocinétique n'est attendue dans cette population (voir «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant un trouble léger, modéré ou sévère de la fonction rénale (ClCr <30 ml/min, non dialysés). Il n'existe que des données très limitées chez les sujets dialysés, cependant, aucune différence pharmacocinétique n'est attendue dans cette population (voir "Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients" ).
• -Les données concernant l'utilisation de Tivicay chez les patients âgés de 65 ans et plus sont limitées. Aucun élément n'indique que les patients âgés doivent recevoir une dose différente de celle donnée aux patients adultes plus jeunes (voir «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Les données concernant l'utilisation de Tivicay chez les patients âgés de 65 ans et plus sont limitées. Aucun élément n'indique que les patients âgés doivent recevoir une dose différente de celle donnée aux patients adultes plus jeunes (voir "Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients" ).
• -Comprimés pelliculés
• -Adolescents:
• -Chez les adolescents (âgés entre 12 et 18 ans et pesant au moins 20 kg) infectés par le virus VIH-1 qui n'ont pas encore reçu un inhibiteur d'intégrase, la dose recommandée de Tivicay comprimés pelliculés est de 50 mg une fois par jour.
• -On ne dispose pas de données suffisantes pour donner des recommandations posologiques concernant l'utilisation de Tivicay chez les adolescents infectés par un VIH-1 résistant aux inhibiteurs d'intégrase.
• -Enfants de 6 ans et plus, pesant au moins 14 kg:
• -Chez les enfants pesant au moins 14 kg non infectés par un VIH-1 résistant aux inhibiteurs d'intégrase, la dose recommandée de Tivicay comprimés pelliculés dépend du poids de l'enfant. Les recommandations posologiques en fonction du poids sont fournies dans le tableau 1a ci-après.
• -Tableau 1a: Recommandations posologiques pour les comprimés pelliculés chez les enfants de 6 ans et plus, et pesant au moins 14 kg
• -Poids corporel (kg) Dose
• -De 14 kg à moins de 20 kg 40 mg une fois par jour (4 comprimés pelliculés de 10 mg)*,**
• -20 kg et plus 50 mg une fois par jour*
• -
• -* Chez les patients pédiatriques, les doses 1 fois par jour susmentionnées doivent être administrées 2 fois par jour en cas de co-administration de l'un des inducteurs suivants: éfavirenz, névirapine, tipranavir/ritonavir, carbamazépine, rifampicine, étravirine administrée sans inhibiteur de protéase boosté.
• -** Afin de réduire le risque d'étouffement, les patients ne doivent pas avaler plus d'un comprimé à la fois et dans la mesure du possible, les enfants pesant de 14 kg à moins de 20 kg doivent préférentiellement prendre la formulation de comprimés dispersibles (concernant les recommandations posologiques pour les comprimés dispersibles, voir le tableau 1b ci-dessous, car les comprimés pelliculés et les comprimés dispersibles ne sont pas bioéquivalents et ne sont donc pas interchangeables sur la base de milligramme à milligramme.
• -On ne dispose actuellement que de données limitées concernant l'utilisation de Tivicay chez les patients pédiatriques.
• -On ne dispose pas de données suffisantes de sécurité et d'efficacité pour émettre des recommandations posologiques concernant l'utilisation de Tivicay comprimés pelliculés chez les enfants de moins de 6 ans ou pesant moins de 14 kg.
• -
• +Comprimés pelliculés:
• +Les recommandations posologiques pour les enfants de 6 ans et plus et pesant au moins 20 kg et pour les adolescents sont fournies dans le tableau 1a ci-après.
• +Tableau 1a: Recommandations posologiques pour les comprimés pelliculés chez les enfants de 6 ans et plus, et pesant au moins 20 kg et chez les adolescents
• +Poids corporel (kg) Dose
• +20 kg et plus 50 mg une fois par jour*
• +
• + 
• +* Chez les patients pédiatriques, les doses 1 fois par jour susmentionnées doivent être administrées 2 fois par jour en cas de co-administration de l'un des inducteurs suivants: éfavirenz, névirapine, tipranavir/ritonavir, carbamazépine, rifampicine, étravirine administrée sans inhibiteur de protéase boosté.
• -Comprimés dispersibles
• -Adolescents, enfants et nourrissons âgés d'au moins quatre semaines et pesant au moins 3 kg
• +Comprimés dispersibles:
• +Adolescents, enfants et nourrissons âgés d'au moins quatre semaines et pesant au moins 3 kg
• -Tableau 1b: Recommandations posologiques pour les comprimés dispersibles chez les adolescents, les enfants et les nourrissons âgés d'au moins quatre semaines et pesant au moins 3 kg
• -Poids corporel Dose
• -de 3 kg à moins de 6 kg 5 mg une fois par jour (1 comprimé dispersible de 5 mg)*
• -de 6 kg à moins de 10 kg < 6 mois 10 mg une fois par jour (2 comprimés dispersibles de 5 mg)*
• -≥6 mois 15 mg une fois par jour (3 comprimés dispersibles de 5 mg)*
• -de 10 kg à moins de 14 kg 20 mg une fois par jour (4 comprimés dispersibles de 5 mg)*
• -de 14 kg à moins de 20 kg 25 mg une fois par jour (5 comprimés dispersibles de 5 mg)*
• -de 20 kg ou plus 30 mg une fois par jour (6 comprimés dispersibles de 5 mg)*
• -
• -* Chez les patients pédiatriques, les doses 1 fois par jour susmentionnées doivent être administrées 2 fois par jour en cas de co-administration de l'un des inducteurs suivants: éfavirenz, névirapine, tipranavir/ritonavir, carbamazépine, rifampicine, étravirine administrée sans inhibiteur de protéase boosté.
• -On ne dispose pas de données suffisantes de sécurité et d'efficacité pour émettre des recommandations posologiques concernant l'utilisation de Tivicay comprimés dispersibles chez les enfants de moins de quatre semaines ou pesant moins de 3 kg.
• -Patients avec résistance du VIH-1 aux inhibiteurs d'intégrase: On ne dispose pas de données suffisantes pour émettre des recommandations posologiques concernant l'utilisation de Tivicay comprimés dispersibles chez les adolescents, les enfants et nourrissons infectés par un VIH-1 résistant aux inhibiteurs d'intégrase.
• +Tableau 1b: Recommandations posologiques pour les comprimés dispersibles chez les adolescents, les enfants et les nourrissons âgés d'au moins quatre semaines et pesant au moins 3 kg
• +Poids corporel Dose
• +de 3 kg à moins de 6 kg 5 mg une fois par jour(1 comprimé dispersible de 5 mg)*
• +de 6 kg à moins de 10 kg< 6 mois 10 mg une fois par jour(2 comprimés dispersibles de 5 mg)*, **
• +≥6 mois 15 mg une fois par jour(3 comprimés dispersibles de 5 mg)*, **
• +de 10 kg à moins de 14 kg 20 mg une fois par jour(4 comprimés dispersibles de 5 mg)*, **
• +de 14 kg à moins de 20 kg 25 mg une fois par jour(5 comprimés dispersibles de 5 mg)*, **
• +de 20 kg ou plus 30 mg une fois par jour(6 comprimés dispersibles de 5 mg)*, **
• +
• + 
• +* Chez les patients pédiatriques, les doses 1 fois par jour susmentionnées doivent être administrées 2 fois par jour en cas de co-administration de l'un des inducteurs suivants: éfavirenz, névirapine, tipranavir/ritonavir, carbamazépine, rifampicine, étravirine administrée sans inhibiteur de protéase boosté.
• +** Lorsque les patients avalent les comprimés dispersibles entiers avec de l'eau, ils ne doivent pas prendre plus d'un comprimé à la fois, afin de réduire le risque d'étouffement.
• +On ne dispose pas de données suffisantes de sécurité et d'efficacité pour émettre des recommandations posologiques concernant l'utilisation de Tivicay comprimés dispersibles chez les enfants de moins de quatre semaines ou pesant moins de 3 kg.
• +Patients avec résistance du VIH-1 aux inhibiteurs d'intégrase: On ne dispose pas de données suffisantes pour émettre des recommandations posologiques concernant l'utilisation de Tivicay comprimés dispersibles chez les adolescents, les enfants et les nourrissons infectés par un VIH-1 résistant aux inhibiteurs d'intégrase.
• -Tivicay ne doit pas être utilisé en même temps que des médicaments à marge thérapeutique étroite, qui sont des substrats du transporteur des cations organiques 2, comme p.ex. le dofétilide ou la pilsicaïnide (ces deux médicaments ne sont pas autorisés en Suisse) ou la fampridine (également connue sous le nom de dalfampridine; voir «Interactions»).
• +Tivicay ne doit pas être utilisé en même temps que des médicaments à marge thérapeutique étroite, qui sont des substrats du transporteur des cations organiques 2, comme le dofétilide ou la pilsicaïnide (ces deux médicaments ne sont pas autorisés en Suisse) ou la fampridine (également connue sous le nom de dalfampridine; voir "Interactions" ).
• -Des réactions d'hypersensibilité aux inhibiteurs de l'intégrase, y compris au dolutégravir, ont été rapportées. Ces réactions étaient caractérisées par des éruptions cutanées, des symptômes généraux et parfois des dysfonctions organiques, entre autres lésions hépatiques. L'administration de Tivicay et d'autres médicaments suspectés doit être interrompue immédiatement dès l'apparition de signes et symptômes d'une réaction d'hypersensibilité (entre autres éruption cutanée sévère ou accompagnée de fièvre, sensation générale de maladie, abattement, douleurs musculaires ou articulaires, formation de vésicules, lésions buccales, conjonctivite, œdème de la face, hépatite, éosinophilie, angio-œdème). L'état clinique ainsi que les taux d'aminotransférases hépatiques doivent être surveillés. Éventuellement instaurer un traitement.
• -Un retard dans l'arrêt de Tivicay ou des autres substances actives suspectées en cas de survenue d'une réaction d'hypersensibilité peut mettre en jeu le pronostic vital du patient.
• +Des réactions d'hypersensibilité aux inhibiteurs de l'intégrase, y compris au dolutégravir, ont été rapportées. Ces réactions étaient caractérisées par des éruptions cutanées, des symptômes généraux et parfois des dysfonctions organiques, entre autres des lésions hépatiques. L'administration de Tivicay et des autres médicaments suspectés doit être interrompue immédiatement dès l'apparition de signes et symptômes d'une réaction d'hypersensibilité (entre autres éruption cutanée sévère ou accompagnée de fièvre, sensation générale de malaise, abattement, douleurs musculaires ou articulaires, formation de vésicules, lésions buccales, conjonctivite, œdème de la face, hépatite, éosinophilie, angio-œdème). L'état clinique, y compris les taux d'aminotransférases hépatiques, doit être surveillé. Éventuellement instaurer un traitement. Un retard dans l'arrêt de Tivicay ou des autres substances actives suspectées en cas de survenue d'une réaction d'hypersensibilité peut mettre en jeu le pronostic vital du patient.
• -Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux (ART), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître, entraînant des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis carinii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (par exemple maladie de Basedow, polymyosite et syndrome de Guillain-Barré) ont également été rapportées dans le cadre de la reconstitution immunitaire. Toutefois, le temps écoulé jusqu'à leur apparition est plus variable et peut atteindre de nombreux mois après le début du traitement. De plus, les manifestations de ces maladies peuvent être atypiques.
• +Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux (ART), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître, entraînant des manifestations cliniques sévères ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué immédiatement et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (par exemple maladie de Basedow, polymyosite et syndrome de Guillain-Barré) ont également été rapportées dans le cadre de la reconstitution immunitaire. Toutefois, le temps écoulé jusqu'à leur apparition est plus variable et peut atteindre de nombreux mois après le début du traitement. De plus, les manifestations de ces maladies peuvent être atypiques.
• -Des élévations des tests hépatiques compatibles avec un syndrome de restauration immunitaire ont été rapportées chez certains patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C au début du traitement par Tivicay. La surveillance des tests hépatiques est recommandée avant et pendant le traitement par Tivicay chez ces patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C. L'instauration ou le maintien d'un traitement efficace contre l'hépatite B (selon les recommandations de traitement) doit faire l'objet d'une attention particulière lors de l'instauration d'un traitement contenant du dolutégravir chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B (voir «Effets indésirables»).
• +Des élévations des tests hépatiques compatibles avec un syndrome de restauration immunitaire ont été observées chez certains patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C au début du traitement par Tivicay. La surveillance des tests hépatiques cliniques-chimiques est recommandée avant et pendant le traitement par Tivicay chez ces patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C. L'instauration ou le maintien d'un traitement efficace contre l'hépatite B (selon les recommandations de traitement) doit faire l'objet d'une attention particulière lors de l'instauration d'un traitement contenant du dolutégravir chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B (voir "Effets indésirables" ).
• -Transmission du VIH
• -Bien qu'il soit prouvé qu'une suppression virale efficace sous traitement antirétroviral réduit considérablement le risque de transmission par voie sexuelle, un risque résiduel ne peut pas être exclu. Par conséquent, des mesures de précaution conformes aux directives nationales doivent être prises pour prévenir une telle transmission.
• -Grossesse
• -Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel d'anomalies du tube neural sous dolutégravir, et être conseillées quant à l'utilisation d'une méthode de contraception efficace. Un test de grossesse doit être effectué avant le début du traitement par Tivicay.
• -Chez les femmes qui envisagent une grossesse et chez lesquelles une grossesse au premier trimestre est constatée pendant la prise de Tivicay, les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement par Tivicay par rapport à un changement de traitement antirétroviral doivent être discutées avec la patiente (voir «Grossesse»).
• +Transmission de l'infection
• +Les résultats des études d'observation ont montré qu'il n'y a aucun risque de transmission sexuelle du VIH, si la suppression virologique a été atteinte et maintenue. Toutefois, le risque de transmission sexuelle du VIH ne peut être exclu si le TAR prescrit n'est pas pris régulièrement et/ou si la suppression virologique n'a pas été atteinte et maintenue.
• -La bithérapie associant du dolutégravir 50 mg une fois par jour et de la lamivudine 300 mg une fois par jour convient uniquement au traitement de l'infection par le VIH-1 chez les adultes naïfs de traitement, ou en remplacement d'un traitement antirétroviral actuel chez les patients présentant une suppression virologique sous traitement antirétroviral stable depuis au moins 6 mois, sans antécédent d'échec virologique et sans mutation du VIH-1 connue pour être associée à des résistances à la classe des inhibiteurs de l'intégrase ou des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.
• +La bithérapie associant du dolutégravir 50 mg une fois par jour et de la lamivudine 300 mg une fois par jour convient uniquement au traitement de l'infection par le VIH-1 chez les adultes naïfs de traitement, ou en remplacement d'un traitement antirétroviral actuel chez les patients présentant une suppression virologique sous traitement antirétroviral stable depuis au moins 6 mois, sans antécédent d'échec virologique et sans mutation du VIH-1 connue pour être associée à des résistances à la classe des inhibiteurs de l'intégrase ou des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• -La prudence est de rigueur lors d'une co-administration avec d'autres médicaments (disponibles sur ordonnance médicale ou en vente libre) susceptibles d'influencer l'exposition au dolutégravir ou dont la concentration peut être influencée par le dolutégravir (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
• -Tivicay ne doit pas être administré en même temps que des antiacides à base de cations polyvalents. Il est recommandé d'administrer Tivicay 2 heures avant ou 6 heures après ce type de médicaments (voir «Interactions»).
• -Il est recommandé de prendre Tivicay 2 heures avant ou 6 heures après la prise de suppléments de calcium ou de fer (voir «Interactions»).
• -Le dolutégravir a causé une augmentation des taux de metformine. Il faut envisager des ajustements de la dose de metformine pour maintenir le contrôle de la glycémie au début et à la fin d'une co-administration de dolutégravir (voir «Interactions»).
• +La prudence est de rigueur lors d'une co-administration avec d'autres médicaments (disponibles sur ordonnance médicale ou en vente libre) susceptibles d'influencer l'exposition au dolutégravir ou dont la concentration peut être influencée par le dolutégravir (voir "Contre-indications" et "Interactions" ).
• +Tivicay ne doit pas être administré en même temps que des antiacides à base de cations polyvalents. Il est recommandé d'administrer Tivicay 2 heures avant ou 6 heures après ce type de médicaments (voir "Interactions" ).
• +Il est recommandé de prendre Tivicay 2 heures avant ou 6 heures après la prise de suppléments de calcium ou de fer (voir "Interactions" ).
• +Le dolutégravir a causé une augmentation des taux de metformine. Il faut envisager des ajustements de la dose de metformine pour maintenir le contrôle de la glycémie au début et à la fin d'une co-administration de dolutégravir (voir "Interactions" ).
• -In vitro, le dolutégravir n'a montré aucun effet inhibiteur direct ou une faible inhibition (CI50 >50 μM) des enzymes cytochrome P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, de l'uridine diphosphate-glucuronyltransférase (UGT)1A1 ou UGT2B7, ou des transporteurs Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MRP2 ou MRP4. In vitro, le dolutégravir n'a pas eu d'effet inducteur sur le CYP1A2, le CYP2B6, ou le CYP3A4. In vivo, le dolutégravir ne semble pas avoir d'effet sur le midazolam, substrat de référence du CYP3A4. Compte tenu de ces résultats, le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments-substrats de ces enzymes ou de ces transporteurs.
• +In vitro, le dolutégravir n'a montré aucun effet inhibiteur direct ou une faible inhibition (CI50 >50 μM) des enzymes cytochrome P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, de l'uridine diphosphate-glucuronyltransférase (UGT)1A1 ou UGT2B7, ou des transporteurs Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MRP2 ou MRP4. In vitro, le dolutégravir n'a pas eu d'effet inducteur sur le CYP1A2, le CYP2B6 ou le CYP3A4. In vivo, le dolutégravir n'a pas eu d'influence sur le midazolam, substrat de référence du CYP3A4. Compte tenu de ces résultats, le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments-substrats de ces enzymes ou de ces transporteurs.
• -In vitro, le dolutégravir a inhibé le transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) (CI50 = 1,93 µM) ainsi que les transporteurs MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (CI50 = 6,34 µM) et MATE2-K (CI50 = 24,8 µM). Conformément à l'exposition in vivo, le dolutégravir présente un faible potentiel d'inhibition in vivo du transport de substrats de MATE2-K. Le dolutégravir peut causer in vivo une augmentation des concentrations plasmatiques de médicaments dont l'élimination dépend de l'OCT2 ou du MATE-1 (p.ex. dofétilide, pilsicaïnide, fampridine [également connue sous le nom de dalfampridine] ou metformine) (voir le tableau 2).
• -In vitro, le dolutégravir a inhibé les transporteurs rénaux basolatéraux des anions organiques OAT1 (CI50: 2,12 µM) et OAT3 (CI50 = 1,97 µM). Compte tenu de l'absence d'effet in vivo sur la pharmacocinétique du ténofovir et du para-aminohippurate, substrats de l'OAT, une inhibition in vivo de l'OAT1 est peu probable. L'inhibition de l'OAT3 n'a pas été étudiée in vivo. Le dolutégravir pourrait augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments dont l'excrétion dépend de l'OAT3.
• +In vitro, le dolutégravir a inhibé le transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) (CI50 = 1,93 µM), ainsi que les transporteurs MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (CI50 = 6,34 µM) et MATE2-K (CI50 = 24,8 µM). Conformément à l'exposition in vivo, le dolutégravir présente un faible potentiel d'inhibition in vivo du transport de substrats de MATE2-K. Le dolutégravir peut causer in vivo une augmentation des concentrations plasmatiques de médicaments dont l'élimination dépend de l'OCT2 ou du MATE-1 (p.ex. dofétilide, pilsicaïnide, fampridine [également connue sous le nom de dalfampridine] ou metformine) (voir le tableau 2).
• +In vitro, le dolutégravir a inhibé les transporteurs rénaux basolatéraux des anions organiques OAT1 (CI50: 2,12 µM) et OAT3 (CI50 = 1,97 µM). Compte tenu de l'absence d'effet sur la pharmacocinétique du ténofovir et du para-aminohippurate, substrats de l'OAT, une inhibition in vivo de l'OAT1 est peu probable. L'inhibition de l'OAT3 n'a pas été étudiée in vivo. Le dolutégravir pourrait augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments dont l'excrétion dépend de l'OAT3.
• -L'élimination du dolutégravir s'effectue principalement via métabolisation par l'UGT1A1. Le dolutégravir est également un substrat de l'UGT1A3, l'UGT1A9, du CYP3A4, de la Pgp et de la BCRP; par conséquent, les médicaments qui induisent ces enzymes ou transporteurs peuvent entraîner une diminution de la concentration plasmatique de dolutégravir et réduire son effet thérapeutique.
• -L'administration concomitante de Tivicay et d'autres médicaments inhibiteurs de l'UGT1A1, de l'UGT1A3, de l'UGT1A9, du CYP3A4 et/ou de la PGP peut entraîner des concentrations plasmatiques accrues de dolutégravir (voir le tableau 2).
• +L'élimination du dolutégravir s'effectue principalement via métabolisation par l'UGT1A1. Le dolutégravir est également un substrat de l'UGT1A3, l'UGT1A9, du CYP3A4, de la Pgp et de la BCRP; par conséquent, les médicaments qui induisent ces enzymes ou transporteurs peuvent théoriquement entraîner une diminution de la concentration plasmatique de dolutégravir et réduire son effet thérapeutique.
• +L'administration concomitante de Tivicay et d'autres médicaments inhibiteurs de l'UGT1A1, de l'UGT1A3, de l'UGT1A9, du CYP3A4 et/ou de la Pgp peut entraîner des concentrations plasmatiques accrues de dolutégravir (voir le tableau 2).
• -Le tableau 2 présente une sélection des interactions avec d'autres médicaments. Les recommandations reposent sur les études d'interactions ou sur les prédictions d'interactions d'après l'ampleur attendue de l'interaction et le potentiel d'effets indésirables sérieux/de pertes d'efficacité.
• +Le tableau 2 présente une sélection des interactions avec d'autres médicaments. Les recommandations reposent sur les études d'interactions ou sur les prédictions d'interactions d'après l'ampleur attendue de l'interaction et le potentiel d'effets indésirables graves/de pertes d'efficacité.
• -Classe de médicaments co-administrée Agent actif Influence sur la concentration de dolutégravir ou de l'agent actif co-administré* Commentaire
• -Médicaments antiviraux contre le VIH-1
• -INNTI: Étravirine (ETR) sans inhibiteurs de protéase boostés Dolutégravir ↓ ASC ↓ 71% Cmax ↓ 52% Cτ ↓ 88% ETR ↔ L'étravirine sans inhibiteurs de protéase boostés a fait diminuer la concentration plasmatique de dolutégravir. Lors d'une co-administration d'étravirine sans inhibiteurs de protéase boostés, la dose recommandée de Tivicay doit être administrée 2× par jour. Chez les patients dont le VIH-1 est résistant aux inhibiteurs d'intégrase, Tivicay ne doit pas être utilisé avec l'étravirine sans ajout d'atazanavir/ritonavir, de darunavir/ritonavir ou de lopinavir/ritonavir. Pour les recommandations posologiques chez les patients pédiatriques, voir les tableaux 1a et 1b.
• -IP: Lopinavir/ritonavir + étravirine Dolutégravir ↔ ASC ↑ 11% Cmax ↑ 7% Cτ ↑ 28% LPV ↔ RTV ↔ L'influence exercée par le lopinavir/ritonavir et l'étravirine sur la concentration plasmatique de dolutégravir était faible et n'a probablement été associée à aucune conséquence cliniquement significative ou à des conséquences cliniquement significatives de faible importance. Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
• -IP: Darunavir/ritonavir + étravirine Dolutégravir ↓ ASC ↓ 25% Cmax ↓ 12% Cτ ↓ 36% DRV ↔ RTV ↔ L'influence exercée par le darunavir/ritonavir et l'étravirine sur la concentration plasmatique de dolutégravir était faible et n'a probablement été associée à aucune conséquence cliniquement significative ou à des conséquences cliniquement significatives de faible importance. Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
• -INNTI: Éfavirenz (EFV) Dolutégravir ↓ ASC ↓ 57% Cmax ↓ 39% Cτ ↓ 75% EFV ↔ L'éfavirenz diminuait la concentration plasmatique de dolutégravir. La dose recommandée de Tivicay doit être administrée deux fois par jour en cas d'administration concomitante avec l'éfavirenz. Pour les recommandations posologiques chez les patients pédiatriques, voir les tableaux 1a et 1b. En cas de résistance du VIH-1 aux inhibiteurs d'intégrase, d'autres associations doivent être envisagées.
• -INNTI: Névirapine Dolutégravir ↓ Lors d'une co-administration de névirapine, on doit s'attendre à une réduction de la concentration plasmatique de dolutégravir en raison de l'induction enzymatique. Cette interaction n'a toutefois pas été étudiée. L'influence de la névirapine sur l'exposition au dolutégravir devrait être similaire ou inférieure à celle de l'éfavirenz. La dose recommandée de Tivicay doit être administrée deux fois par jour en cas d'administration concomitante avec la névirapine. Pour les recommandations posologiques chez les patients pédiatriques, voir les tableaux 1a et 1b. En cas de résistance du VIH-1 aux inhibiteurs d'intégrase, d'autres associations doivent être envisagées.
• -IP: Atazanavir (ATV) Dolutégravir ↑ ASC ↑ 91% Cmax ↑ 50% Cτ ↑ 180% ATV ↔ L'atazanavir a conduit à des concentrations plasmatiques accrues de dolutégravir. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• -IP: Atazanavir/ritonavir (ATV/RTV) Dolutégravir ↑ ASC ↑ 62% Cmax ↑ 34% Cτ ↑ 121% ATV ↔ RTV ↔ L'atazanavir/ritonavir a conduit à des concentrations plasmatiques accrues de dolutégravir. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• -IP: Tipranavir/ritonavir (TPV/RTV) Dolutégravir ↓ ASC ↓ 59% Cmax ↓ 47% Cτ ↓ 76% TPV ↔ RTV ↔ Le tipranavir/ritonavir fait baisser les concentrations de dolutégravir. La dose recommandée de Tivicay doit être administrée deux fois par jour en cas d'administration concomitante avec tipranavir/ritonavir. Pour les recommandations posologiques chez les patients pédiatriques, voir les tableaux 1a et 1b. Cette association doit être évitée en cas de résistance du VIH-1 aux inhibiteurs d'intégrase.
• -IP: Fosamprénavir/ritonavir (FPV/RTV) Dolutégravir ↓ ASC ↓ 35% Cmax ↓ 24% Cτ ↓ 49% FPV ↔ RTV ↔ Le fosamprénavir/ritonavir fait baisser les concentrations de dolutégravir, mais cet effet n'a pas causé de réduction de l'efficacité dans les études de phase III (données limitées). En cas de résistance du VIH-1 aux inhibiteurs d'intégrase, d'autres associations doivent être envisagées.
• -IP: Nelfinavir Dolutégravir ↔ Cette interaction n'a pas été étudiée. Bien que le nelfinavir inhibe le CYP3A4, les données disponibles sur d'autres inhibiteurs ne font pas supposer une augmentation de la concentration. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• -IP: Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) Dolutégravir ↔ ASC ↓4% Cmax ↔ Cτ ↓6% LPV ↔ RTV ↔ Le lopinavir/ritonavir n'a pas eu d'influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques de dolutégravir. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• -IP: Darunavir/ritonavir Dolutégravir ↓ ASC ↓ 22% Cmax ↓ 11% Cτ ↓ 38% L'influence exercée par le darunavir/ritonavir sur la concentration plasmatique de dolutégravir était faible et n'a probablement été associée à aucune conséquence cliniquement significative ou à des conséquences cliniquement significatives de faible importance. Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
• -INTI: Ténofovir Dolutégravir ↔ ASC ↔ Cmax ↓3% Cτ ↓ 8% Ténofovir ↔ ASC ↑ 12% Cmax ↑ 9% Cτ ↑ 19% Le ténofovir n'a pas exercé d'influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques de dolutégravir. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• +Classe de médicament Influence sur la Commentaire
• +s co-administréeAgen concentration de
• +t actif dolutégravir ou de
• + l'agent actif co-adminis
• + tré*
• +Médicaments antivira
• +ux contre le VIH-1
• +INNTI:Étravirine Dolutégravir ↓ASC ↓ L'étravirine sans inhibiteurs de protéase boostés a
• +(ETR) sans inhibiteu 71%Cmax ↓ 52%Cτ ↓ fait diminuer la concentration plasmatique de
• +rs de protéase 88%ETR ↔ dolutégravir. Lors d'une co-administration
• +boostés d'étravirine sans inhibiteurs de protéase boostés,
• + la dose recommandée de Tivicay doit être
• + administrée 2× par jour. Chez les patients dont le
• + VIH-1 est résistant aux inhibiteurs d'intégrase,
• + Tivicay ne doit pas être utilisé avec l'étravirine
• + sans ajout d'atazanavir/ritonavir, de
• + darunavir/ritonavir ou de lopinavir/ritonavir. Pour
• + les recommandations posologiques chez les patients
• + pédiatriques, voir les tableaux 1a et 1b.
• +IP:Lopinavir/ritonav Dolutégravir ↔ASC ↑ L'influence exercée par le lopinavir/ritonavir et
• +ir + étravirine 11%Cmax ↑ 7%Cτ ↑ 28%LPV l'étravirine sur la concentration plasmatique de
• + ↔RTV ↔ dolutégravir était faible et n'a probablement été
• + associée à aucune conséquence cliniquement
• + significative ou à des conséquences cliniquement
• + significatives de faible importance. Un ajustement
• + posologique n'est pas nécessaire.
• +IP:Darunavir/ritonav Dolutégravir ↓ASC ↓ L'influence exercée par le darunavir/ritonavir et
• +ir + étravirine 25%Cmax ↓ 12%Cτ ↓ l'étravirine sur la concentration plasmatique de
• + 36%DRV ↔RTV ↔ dolutégravir était faible et n'a probablement été
• + associée à aucune conséquence cliniquement
• + significative ou à des conséquences cliniquement
• + significatives de faible importance. Un ajustement
• + posologique n'est pas nécessaire.
• +INNTI:Éfavirenz Dolutégravir ↓ASC ↓ L'éfavirenz diminuait la concentration plasmatique
• +(EFV) 57%Cmax ↓ 39%Cτ ↓ de dolutégravir. La dose recommandée de Tivicay
• + 75%EFV ↔ doit être administrée deux fois par jour en cas
• + d'administration concomitante avec l'éfavirenz.
• + Pour les recommandations posologiques chez les
• + patients pédiatriques, voir les tableaux 1a et 1b.
• + En cas de résistance du VIH-1 aux inhibiteurs
• + d'intégrase, d'autres associations doivent être
• + envisagées.
• +INNTI:Névirapine Dolutégravir ↓ Lors d'une co-administration de névirapine, on doit
• + s'attendre à une réduction de la concentration
• + plasmatique de dolutégravir en raison de
• + l'induction enzymatique. Cette interaction n'a
• + toutefois pas été étudiée. L'influence de la
• + névirapine sur l'exposition au dolutégravir devrait
• + être similaire ou inférieure à celle de
• + l'éfavirenz. La dose recommandée de Tivicay doit
• + être administrée deux fois par jour en cas
• + d'administration concomitante avec la névirapine.
• + Pour les recommandations posologiques chez les
• + patients pédiatriques, voir les tableaux 1a et
• + 1b.En cas de résistance du VIH-1 aux inhibiteurs
• + d'intégrase, d'autres associations doivent être
• + envisagées.
• +IP:Atazanavir(ATV) Dolutégravir ↑ASC ↑ L'atazanavir a conduit à des concentrations
• + 91%Cmax ↑ 50%Cτ ↑ plasmatiques accrues de dolutégravir. Aucune
• + 180%ATV ↔ adaptation posologique n'est nécessaire.
• +IP:Atazanavir/ritona Dolutégravir ↑ASC ↑ L'atazanavir/ritonavir a conduit à des
• +vir(ATV/RTV) 62%Cmax ↑ 34%Cτ ↑ concentrations plasmatiques accrues de
• + 121%ATV ↔RTV ↔ dolutégravir. Aucune adaptation posologique n'est
• + nécessaire.
• +IP:Tipranavir/ritona Dolutégravir ↓ASC ↓ Le tipranavir/ritonavir fait baisser les
• +vir(TPV/RTV) 59%Cmax ↓ 47%Cτ ↓ concentrations de dolutégravir. La dose recommandée
• + 76%TPV ↔RTV ↔ de Tivicay doit être administrée deux fois par jour
• + en cas d'administration concomitante avec
• + tipranavir/ritonavir. Pour les recommandations
• + posologiques chez les patients pédiatriques, voir
• + les tableaux 1a et 1b. Cette association doit être
• + évitée en cas de résistance du VIH-1 aux
• + inhibiteurs d'intégrase.
• +IP:Fosamprénavir/rit Dolutégravir ↓ASC ↓ Le fosamprénavir/ritonavir fait baisser les
• +onavir(FPV/RTV) 35%Cmax ↓ 24%Cτ ↓ concentrations de dolutégravir, mais cet effet n'a
• + 49%FPV ↔RTV ↔ pas causé de réduction de l'efficacité dans les
• + études de phase III (données limitées). En cas de
• + résistance du VIH-1 aux inhibiteurs d'intégrase,
• + d'autres associations doivent être envisagées.
• +IP:Nelfinavir Dolutégravir ↔ Cette interaction n'a pas été étudiée. Bien que le
• + nelfinavir inhibe le CYP3A4, les données
• + disponibles sur d'autres inhibiteurs ne font pas
• + supposer une augmentation de la concentration.
• + Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• +IP:Lopinavir/ritonav Dolutégravir ↔ASC ↓ Le lopinavir/ritonavir n'a pas eu d'influence
• +ir (LPV/RTV) 4%Cmax ↔Cτ ↓ 6%LPV ↔RTV cliniquement significative sur les concentrations
• + ↔ plasmatiques de dolutégravir. Aucune adaptation
• + posologique n'est nécessaire.
• +IP:Darunavir/ritonav Dolutégravir ↓ASC ↓ L'influence exercée par le darunavir/ritonavir sur
• +ir 22%Cmax ↓ 11%Cτ ↓ 38% la concentration plasmatique de dolutégravir est
• + faible et n'est probablement associée à aucune
• + conséquence cliniquement significative ou à des
• + conséquences cliniquement significatives de faible
• + importance. Un ajustement posologique n'est pas
• + nécessaire.
• +INTI:Ténofovir Dolutégravir ↔ASC ↔Cmax Le ténofovir n'a pas exercé d'influence
• + ↓ 3%Cτ ↓ 8%Ténofovir cliniquement significative sur les concentrations
• + ↔ASC ↑ 12%Cmax ↑ 9%Cτ ↑ plasmatiques de dolutégravir. Aucune adaptation
• + 19% posologique n'est nécessaire.
• -Dofétilide Pilsicaïnide Dofétilide ↑ Pilsicaïnide ↑ L'utilisation de dofétilide en association avec le dolutégravir pourrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de dofétilide ou de pilsicaïnide à cause de l'inhibition du transporteur OCT2, mais aucune étude n'a examiné cette co-administration. L'administration de dofétilide ou de pilsicaïnide en association avec Tivicay est contre-indiquée en raison de la toxicité potentiellement fatale liée à la concentration élevée de dofétilide ou de pilsicaïnide.
• -Fampridine (également connue sous le nom de dalfampridine) Fampridine ↑ La co-administration de dolutégravir est susceptible de déclencher des convulsions causées par l'augmentation de la concentration plasmatique de fampridine en raison de l'inhibition du transporteur OCT2; cette co-administration n'a pas été étudiée. L'administration concomitante de Tivicay et de la fampridine est contre-indiquée.
• -Carbamazépine Dolutégravir ↓ ASC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Cτ ↓ 73% La carbamazépine a réduit la concentration plasmatique de dolutégravir. Lors d'une co-administration de carbamazépine, la dose recommandée de Tivicay doit être administrée 2× par jour. Pour les recommandations posologiques chez les patients pédiatriques, voir les tableaux 1a et 1b. Chez les patients infectés par un VIH-1 résistant à la classe des inhibiteurs d'intégrase, on utilisera si possible une alternative à la carbamazépine.
• -Oxcarbazépine Phénytoïne Phénobarbital Millepertuis (Hypericum perforatum) Dolutégravir↓ Lors d'une utilisation concomitante de dolutégravir et de ces inducteurs métaboliques, il faut s'attendre à une réduction de la concentration plasmatique de dolutégravir à cause de l'induction enzymatique, bien qu'il n'existe aucune étude à ce sujet. Il est conseillé d'éviter l'utilisation en association avec ces inducteurs métaboliques.
• -Antiacides à base de cations polyvalents (p.ex. Mg, Al) Dolutégravir ↓ ASC ↓ 74% Cmax ↓ 72% C24 ↓ 74% L'administration simultanée de dolutégravir et d'antiacides contenant des cations polyvalents a entraîné une réduction de la concentration plasmatique de dolutégravir. Il est recommandé d'administrer Tivicay 2 heures avant ou 6 heures après les antiacides contenant des cations polyvalents.
• -Suppléments en calcium Dolutégravir ↓ ASC ↓ 39% Cmax ↓ 37% C24 ↓ 39% Il est recommandé d'administrer Tivicay 2 heures avant ou 6 heures après les produits contenant du calcium.
• -Suppléments en fer Dolutégravir ↓ ASC ↓ 54% Cmax ↓ 57% C24 ↓ 56% Il est recommandé d'administrer Tivicay 2 heures avant ou 6 heures après les produits contenant du fer.
• -Metformine Metformine ↑ En co-administration avec des comprimés pelliculés de 50 mg de dolutégravir 1× par jour: Metformine ASC ↑ 79% Cmax ↑ 66% En co-administration avec des comprimés pelliculés de 50 mg de dolutégravir 2× par jour: Metformine ASC ↑ 145% Cmax ↑ 111% L'utilisation de metformine en association avec le dolutégravir a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de metformine. Un ajustement de la dose de metformine afin de maintenir le contrôle de la glycémie sera envisagé au début et à la fin d'une co-administration de Tivicay.
• -Rifampicine Dolutégravir ↓ ASC ↓ 54% Cmax ↓ 43% Cτ ↓ 72% La rifampicine a baissé les concentrations plasmatiques de dolutégravir. La dose recommandée de Tivicay doit être administrée deux fois par jour en cas d'administration concomitante avec la rifampicine. Pour les recommandations posologiques chez les patients pédiatriques, voir les tableaux 1a et 1b. Cette association doit être évitée en cas de résistance du VIH-1 à la classe des inhibiteurs d'intégrase.
• -Contraceptifs oraux (Éthinylestradiol [EE] et norelgestromine [NGMN]) Effets de dolutégravir: EE ↔ ASC ↑ 3% Cmax ↓ 1% Cτ ↑ 2% Effets de dolutégravir: NGMN ↔ ASC ↓ 2% Cmax ↓ 11% Cτ ↓ 7% Le dolutégravir n'a pas exercé d'influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques d'éthinylestradiol ou de norelgestromine. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les contraceptifs oraux lors d'une utilisation au cours du traitement par Tivicay.
• -Méthadone Effets de dolutégravir: Méthadone ↔ ASC ↓ 2% Cmax ↔ 0% Cτ ↓ 1% Le dolutégravir n'a pas exercé d'influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques de méthadone. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour la méthadone lors d'une utilisation au cours du traitement par Tivicay.
• -Daclatasvir Dolutégravir ↔ ASC ↑ 33% Cmax ↑ 29% Cτ ↑ 45% Daclatasvir ↔ L'influence exercée par le daclatasvir sur la concentration plasmatique de dolutégravir est faible et n'est probablement associée à aucune conséquence cliniquement significative ou à des conséquences cliniquement significatives de faible importance. Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
• +DofétilidePilsicaïni Dofétilide ↑Pilsicaïnide L'utilisation de dofétilide en association avec le
• +de ↑ dolutégravir pourrait entraîner une augmentation
• + des concentrations plasmatiques de dofétilide ou de
• + pilsicaïnide à cause de l'inhibition du
• + transporteur OCT2, mais aucune étude n'a examiné
• + cette co-administration. L'administration de
• + dofétilide ou de pilsicaïnide en association avec
• + Tivicay est contre-indiquée en raison de la
• + toxicité potentiellement fatale liée à la
• + concentration élevée de dofétilide ou de
• + pilsicaïnide.
• +Fampridine (égalemen Fampridine ↑ La co-administration de dolutégravir est
• +t connue sous le susceptible de déclencher des convulsions causées
• +nom de dalfampridine par l'augmentation de la concentration plasmatique
• +) de fampridine en raison de l'inhibition du
• + transporteur OCT2; cette co-administration n'a pas
• + été étudiée. L'administration concomitante de
• + Tivicay et de la fampridine est contre-indiquée.
• +Carbamazépine Dolutégravir ↓ASC ↓ La carbamazépine a réduit la concentration
• + 49%Cmax ↓ 33%Cτ ↓ 73% plasmatique de dolutégravir. Lors d'une
• + co-administration de carbamazépine, la dose
• + recommandée de Tivicay doit être administrée 2× par
• + jour. Pour les recommandations posologiques chez
• + les patients pédiatriques, voir les tableaux 1a et
• + 1b. Chez les patients infectés par un VIH-1
• + résistant à la classe des inhibiteurs d'intégrase,
• + on utilisera si possible une alternative à la
• + carbamazépine.
• +OxcarbazépinePhényto Dolutégravir ↓ Lors d'une utilisation concomitante de dolutégravir
• +ïnePhénobarbitalMill et de ces inducteurs métaboliques, il faut
• +epertuis (Hypericum s'attendre à une réduction de la concentration
• +perforatum) plasmatique de dolutégravir à cause de l'induction
• + enzymatique, bien qu'il n'existe aucune étude à ce
• + sujet. Il est conseillé d'éviter l'utilisation en
• + association avec ces inducteurs métaboliques.
• +Antiacides à base Dolutégravir ↓ASC ↓ L'administration simultanée de dolutégravir et
• +de cations polyvalen 74%Cmax ↓ 72%C24 ↓ 74% d'antiacides contenant des cations polyvalents a
• +ts (p.ex. Mg, Al) entraîné une réduction de la concentration
• + plasmatique de dolutégravir. Il est recommandé
• + d'administrer Tivicay 2 heures avant ou 6 heures
• + après les antiacides contenant des cations
• + polyvalents.
• +Suppléments en Dolutégravir ↓ASC ↓ Il est recommandé d'administrer Tivicay 2 heures
• +calcium 39%Cmax ↓ 37%C24 ↓ 39% avant ou 6 heures après les produits contenant du
• + calcium.
• +Suppléments en fer Dolutégravir ↓ASC ↓ Il est recommandé d'administrer Tivicay 2 heures
• + 54%Cmax ↓ 57%C24 ↓ 56% avant ou 6 heures après les produits contenant du
• + fer.
• +Metformine Metformine ↑En co-admini L'utilisation de metformine en association avec le
• + stration avec des dolutégravir a entraîné une augmentation des
• + comprimés pelliculés de concentrations plasmatiques de metformine. Un
• + 50 mg de dolutégravir ajustement de la dose de metformine afin de
• + 1× par jour:MetformineAS maintenir le contrôle de la glycémie sera envisagé
• + C ↑ 79% Cmax ↑ 66%En au début et à la fin d'une co-administration de
• + co-administration avec Tivicay.
• + des comprimés pelliculés
• + de 50 mg de dolutégravi
• + r 2× par jour:Metformine
• + ASC ↑ 145% Cmax ↑ 111%
• +Rifampicine Dolutégravir ↓ASC ↓ La rifampicine a baissé les concentrations
• + 54%Cmax ↓ 43%Cτ ↓ 72% plasmatiques de dolutégravir. La dose recommandée
• + de Tivicay doit être administrée deux fois par jour
• + en cas d'administration concomitante avec la
• + rifampicine. Pour les recommandations posologiques
• + chez les patients pédiatriques, voir les tableaux
• + 1a et 1b.Cette association doit être évitée en cas
• + de résistance du VIH-1 à la classe des inhibiteurs
• + d'intégrase.
• +Contraceptifs Effets de dolutégravir:E Le dolutégravir n'a pas exercé d'influence
• +oraux(Éthinylestradi E ↔ASC ↑ 3%Cmax ↓ 1%Cτ cliniquement significative sur les concentrations
• +ol [EE] et norelgest ↑ 2%Effets de dolutégrav plasmatiques d'éthinylestradiol ou de
• +romine [NGMN]) ir:NGMN ↔ASC ↓ 2%Cmax ↓ norelgestromine. Aucun ajustement posologique n'est
• + 11%Cτ ↓ 7% nécessaire pour les contraceptifs oraux lors d'une
• + utilisation au cours du traitement par Tivicay.
• +Méthadone Effets de dolutégravir:M Le dolutégravir n'a pas exercé d'influence
• + éthadone ↔ASC ↓ 2%Cmax cliniquement significative sur les concentrations
• + ↔ 0%Cτ ↓ 1% plasmatiques de méthadone. Aucun ajustement
• + posologique n'est nécessaire pour la méthadone lors
• + d'une utilisation au cours du traitement par
• + Tivicay.
• +Daclatasvir Dolutégravir ↔ASC ↑ 33% L'influence exercée par le daclatasvir sur la
• + Cmax ↑ 29%Cτ ↑ 45%Daclat concentration plasmatique de dolutégravir est
• + asvir ↔ faible et n'est probablement associée à aucune
• + conséquence cliniquement significative ou à des
• + conséquences cliniquement significatives de faible
• + importance. Un ajustement posologique n'est pas
• + nécessaire.
• + 
• +
• -Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel d'anomalies du tube neural sous dolutégravir, et être conseillées quant à l'utilisation d'une méthode de contraception efficace. Un test de grossesse doit être effectué avant le début du traitement par Tivicay.
• -Un changement en faveur d'une autre option thérapeutique adaptée doit être envisagé chez les femmes qui envisagent une grossesse et les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement à base de dolutégravir par rapport à un autre traitement antirétroviral doivent être discutés avec la patiente.
• -Chez les femmes chez lesquelles une grossesse au premier trimestre est constatée pendant la prise de Tivicay, les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement par Tivicay par rapport à un changement de traitement antirétroviral doivent être discutées avec la patiente. Les facteurs à prendre en compte sont la faisabilité du changement, la tolérance, la capacité à maintenir la suppression virale, l'âge gestationnel réel, le risque de transmission au fœtus et les données disponibles sur le risque potentiel d'anomalies du tube neural et d'autres issues de grossesse sous dolutégravir et d'autres médicaments antirétroviraux.
• -Tivicay ne doit être administré pendant le reste de la grossesse que si le bénéfice pour la mère est supérieur au risque pour le fœtus.
• -Aucune étude adéquate contrôlée portant sur l'utilisation de dolutégravir chez la femme enceinte n'a été réalisée.
• -Une étude portant sur l'observation de l'issue des grossesses, menée au Botswana, a montré un taux supérieur d'anomalies du tube neural en cas d'exposition au dolutégravir au moment de la conception par rapport aux traitements antirétroviraux ne contenant pas de dolutégravir. 7 cas d'anomalies du tube neural chez 3'591 nourrissons (incidence: 0,19%; IC à 95%: 0,09%; 0,40%) nés de mères ayant reçu un traitement antirétroviral à base de dolutégravir au moment de la conception ont été rapportés.
• -Chez 19'361 nourrissons nés de mères ayant reçu un traitement ne contenant pas dolutégravir au moment de la conception, cette anomalie a été observée dans 21 cas (0,11%; IC à 95%: 0,07%; 0,17%) (différence de prévalence 0,09%, IC à 95%: -0,03%; 0,30%). Chez les mères non infectées par le VIH, l'anomalie est survenue chez 87 nourrissons sur 119'630 naissances (0,07%).
• -Dans la même étude, aucun risque accru d'anomalies du tube neural n'a été constaté chez les femmes ayant commencé un traitement à base de dolutégravir pendant leur grossesse. 2 nourrissons sur 4'448 naissances (0,04%), nés de mères ayant commencé un traitement à base de dolutégravir pendant la grossesse, présentaient une anomalie du tube neural. Chez les mères ayant commencé un traitement ne contenant pas de dolutégravir pendant leur grossesse, cette anomalie a été constatée dans 5 cas sur 6'748 naissances (0,07%).
• -Aucun lien de causalité entre ces événements et l'utilisation du dolutégravir n'a été prouvé.
• -L'incidence des anomalies du tube neural dans la population générale varie de 0,05 à 0,1% des naissances vivantes. Étant donné que la plupart des anomalies du tube neural surviennent dans les 4 premières semaines du développement fœtal (environ 6 semaines après les dernières règles), ce risque potentiel concernerait les femmes exposées au dolutégravir au moment de la conception ou en début de grossesse.
• -Les analyses d'autres sources de données comme le registre des grossesses sous traitement antirétroviral (APR), des études cliniques et des données post-commercialisation n'ont pas fourni suffisamment de données pour tirer des conclusions sur le risque d'anomalies du tube neural sous dolutégravir.
• -Dans plus de 1000 résultats sur l'exposition de femmes enceintes pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse, aucun risque accru d'issue de grossesse indésirable n'a été constaté.
• -Des études de toxicité sur la reproduction réalisées chez l'animal ont montré que le dolutégravir traversait la barrière placentaire et que le ratio de distribution tissu/plasma était plus élevé chez les fœtus que chez les animaux adultes femelles. Aucun effet tératogène ou embryotoxique (y compris aucune anomalie du tube neural) n'a été constaté à des doses toxiques pour la mère (voir «Données précliniques»).
• +Les informations disponibles sur l'utilisation de Tivicay pendant la grossesse sont limitées. Tivicay ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.
• +Deux études observationnelles sur les issues de grossesses menées au Botswana (Tsepamo) et en Eswatini auprès d'un total de plus de 14'000 femmes ayant reçu des traitements contenant du dolutégravir au moment de la conception n'ont révélé aucune différence statistiquement significative du risque d'anomalies du tube neural chez les nourrissons dont les mères avaient reçu du dolutégravir au moment de la conception, en comparaison des nourrissons dont les mères avaient reçu un traitement sans dolutégravir au moment de la conception ou des nourrissons de mères séronégatives pour le VIH. Ces études contredisent le résultat initial d'une analyse préliminaire de l'étude Tsepamo, qui indiquait un risque potentiellement accru.
• +Dans l'étude Tsepamo qui englobait plus de 9460 expositions au dolutégravir au moment de la conception, la prévalence des anomalies du tube neural chez les nourrissons dont les mères avaient reçu du dolutégravir au moment de la conception était de 0,11% (10/9460). Cela correspondait à la prévalence dans les schémas de traitement sans dolutégravir (0,11%; 25/23'664) et n'était pas significativement différent de la prévalence chez les nourrissons de mères sans VIH (0,07%; 108/170'723).
• +Dans l'étude menée en Eswatini, qui englobait plus de 4800 expositions au dolutégravir au moment de la conception, la prévalence des anomalies du tube neural chez les nourrissons de mères ayant reçu du dolutégravir au moment de la conception était de 0,08% (4/4832), ce qui correspondait à la prévalence chez les nourrissons de mères sans VIH (0,08%; 13/17'270).
• +L'incidence des anomalies du tube neural dans la population générale varie de 0,05 à 0,1% des naissances vivantes.
• +Les données analysées du registre des grossesses sous traitement antirétroviral (APR) comportant plus de 870 expositions au dolutégravir au premier trimestre de grossesse n'indiquent pas de risque accru d'anomalies congénitales graves par rapport au taux de fond.
• +Dans plus de 1000 résultats sur l'exposition au dolutégravir de femmes enceintes pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse, aucun risque accru d'issue de grossesse indésirable n'a été constaté.
• +Des études de toxicité sur la reproduction réalisées chez l'animal n'ont montré aucun effet défavorable sur le développement, y compris aucune anomalie du tube neural (voir "Données précliniques" ).
• +Chez l'être humain, le dolutégravir traverse très facilement la barrière placentaire. Chez les femmes enceintes vivant avec le VIH, les concentrations fœtales médianes de dolutégravir dans le sang ombilical étaient supérieures d'un facteur 1,28 (intervalle de 1,21 à 1,28) aux concentrations plasmatiques périphériques maternelles.
• +On ne dispose pas de données suffisantes sur les effets du dolutégravir sur le nouveau-né.
• -Bien que cela ne soit pas démontré chez l'homme, on doit supposer sur la base des expérimentations animales que le dolutégravir passe dans le lait maternel. Il est recommandé aux mères de ne pas allaiter leurs enfants pendant un traitement par Tivicay.
• +Chez l'être humain, le dolutégravir est excrété en faibles quantités dans le lait maternel (rapport médian des concentrations de dolutégravir entre le lait maternel et le plasma maternel: 0,033). En association avec le transfert transplacentaire du dolutégravir décrit plus haut et une clairance du dolutégravir probablement retardée chez les nouveau-nés, il pourrait en résulter des expositions significatives au dolutégravir pour les nouveau-nés. On ne dispose pas de données suffisantes sur les effets du dolutégravir sur le nouveau-né et le nourrisson.
• +Il est recommandé aux mères de ne pas allaiter pendant le traitement par Tivicay.
• -Les effets indésirables médicamenteux constatés dans le cadre d'une analyse des données cumulées des études cliniques de phases IIb et III et après commercialisation sont indiqués ci-dessous par classes de systèmes d'organes (MedDRA) et par fréquence de leur survenue. Les fréquences des effets indésirables sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10'000 à <1/1000) et très rare, y compris cas isolés (<1/10'000).
• +Les effets indésirables médicamenteux constatés dans le cadre d'une analyse des données cumulées des études cliniques de phases IIb et III et après commercialisation sont indiqués ci-dessous par classes de systèmes d'organes (MedDRA) et par fréquence de leur survenue. Les fréquences des effets indésirables sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000) et très rares, y compris cas isolés (<1/10'000).
• -Affections du système immunitaire Occasionnel Hypersensibilité (voir rubrique «Mises en garde et précautions»)
• -Occasionnel Syndrome de restauration immunitaire (voir rubrique «Mises en garde et précautions»)
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition Occasionnel Prise de poids*
• -Affections psychiatriques Fréquent Insomnie
• -Fréquent Rêves anormaux
• -Fréquent Dépression
• -Fréquent Anxiété
• -Occasionnel Idées suicidaires#, tentative de suicide# # (en particulier chez les patients ayant des antécédents de dépression ou d'affection psychiatrique)
• -Affections du système nerveux Très fréquent Céphalées (12%)
• -Fréquent Sensations vertigineuses
• -Affections gastro-intestinales
• -Très fréquent Diarrhées (16%)
• -Très fréquent Nausées (12%)
• -Fréquent Flatulences
• -Fréquent Douleur abdominale haute
• -Fréquent Douleur abdominale
• -Fréquent Gêne abdominale
• -Affections hépatobiliaires Occasionnel Hépatite
• - Rare Défaillance hépatique aiguë avec transplantation hépatique et pouvant aller jusqu'au décès* (voir «Mises en garde et précautions»)**
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Occasionnel Arthralgie*
• -Occasionnel Myalgie*
• -Affections de la peau Fréquent Éruption cutanée
• -Fréquent Prurit
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquent Fatigue
• -
• -* expérience post-commercialisation
• -** une défaillance hépatique aiguë a été rapportée au cours d'un traitement contenant du dolutégravir. La contribution du dolutégravir est peu claire dans ces cas.
• +Affections du Occasionnels Hypersensibilité (voir rubrique
• +système immunitaire "Mises en garde et précautions" )
• +Occasionnels Syndrome de restauration immunitaire
• + (voir rubrique "Mises en garde et
• + précautions" )
• +Troubles du métaboli Fréquents Prise de poids*
• +sme et de la nutriti
• +on
• +Affections psychiatr Fréquents Insomnie
• +iques
• +Fréquents Rêves anormaux
• +Fréquents Dépression
• +Fréquents Anxiété
• +Occasionnels Idées suicidaires#, tentative de
• + suicide## (en particulier chez les
• + patients ayant des antécédents de
• + dépression ou d'affection
• + psychiatrique)
• +Affections du Très fréquents Céphalées (12%)
• +système nerveux
• +Fréquents Sensations vertigineuses
• +Affections hématolog Très rares Anémie sidéroblastique*, **
• +iques et du système
• +lymphatique
• +Affections gastro-in Très fréquents Diarrhées (16%)
• +testinales
• +Très fréquents Nausées (12%)
• +Fréquents Vomissements
• +Fréquents Flatulences
• +Fréquents Douleur abdominale haute
• +Fréquents Douleur abdominale
• +Fréquents Gêne abdominale
• +Affections hépatobil Occasionnels Hépatite
• +iaires
• + Rares Défaillance hépatique aiguë avec
• + transplantation hépatique et pouvant
• + aller jusqu'au décès* (voir "Mises en
• + garde et précautions" )***
• +Affections musculo-s Occasionnels Arthralgie*
• +quelettiques et du
• +tissu conjonctif
• +Occasionnels Myalgie*
• +Affections de la Fréquents Éruption cutanée
• +peau
• +Fréquents Prurit
• +Troubles généraux Fréquents Fatigue
• +et anomalies au
• +site d'administratio
• +n
• +
• + 
• +* expérience post-commercialisation
• +** une anémie sidéroblastique réversible a été rapportée dans le cadre de traitements à base de dolutégravir. Le rôle du dolutégravir n'est pas clair dans ces cas.
• +*** une défaillance hépatique aiguë a été rapportée au cours d'un traitement contenant du dolutégravir. La contribution du dolutégravir est peu claire dans ces cas.
• -Des augmentations de la créatinine sérique ont été rapportées au cours de la première semaine de traitement par Tivicay puis une stabilisation a été observée pendant 48 semaines. Chez les patients naïfs de traitement, une variation moyenne de 9,96 μmol/l (spectre de -53 à 54,8 μmol/l) versus valeur initiale a été constatée au bout de 48 semaines de traitement. Les augmentations du taux de créatinine étaient comparables quels que soient les INTI de fond utilisés et similaires à celles observées chez les patients prétraités. Ces variations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives car elles ne se traduisent pas par un changement du débit de filtration glomérulaire (voir «Propriétés/Effets – Effets sur la fonction rénale»).
• -Des augmentations du taux de bilirubine total (sans manifestations cliniques d'ictère) ont été observées dans le cadre du programme d'études dans les groupes sous dolutégravir et sous raltégravir (mais non dans le groupe sous éfavirenz). Ces variations sont considérées comme non significatives cliniquement et proviennent probablement du fait que le dolutégravir est en concurrence avec la bilirubine non conjuguée pour une voie métabolique commune (UGT1A1) (voir «Pharmacocinétique – Métabolisme»).
• -
• +Des augmentations de la créatinine sérique ont été observées au cours de la première semaine de traitement par Tivicay, puis une stabilisation a été observée pendant 48 semaines. Chez les patients naïfs de traitement, une variation moyenne de 9,96 μmol/l (spectre de -53 à 54,8 μmol/l) versus valeur initiale a été constatée au bout de 48 semaines de traitement. Les augmentations du taux de créatinine étaient comparables, quels que soient les INTI de fond utilisés et similaires à celles observées chez les patients prétraités. Ces variations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives, car elles ne se traduisent pas par un changement du débit de filtration glomérulaire (voir "Propriétés/Effets – Effets sur la fonction rénale" ).
• +Des augmentations du taux de bilirubine total (sans manifestations cliniques d'ictère) ont été observées dans le cadre du programme d'études dans les groupes sous dolutégravir et sous raltégravir (mais non dans le groupe sous éfavirenz). Ces variations sont considérées comme non significatives cliniquement et proviennent probablement du fait que le dolutégravir est en concurrence avec la bilirubine non conjuguée pour une voie métabolique commune (UGT1A1) (voir "Pharmacocinétique – Métabolisme" ).
• +Paramètres métaboliques
• +Une prise de poids ainsi qu'une augmentation des lipides sanguins et de la glycémie peuvent survenir pendant un traitement antirétroviral.
• +
• -Des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C ont été autorisés à participer aux études de phase III, sous réserve que les valeurs à l'inclusion des tests de la fonction hépatique aient été inférieures ou égales à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Globalement, le profil de sécurité chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C était similaire à celui observé chez les patients non co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C, bien que les taux d'anomalies des ASAT et ALAT aient été plus élevés dans le sous-groupe de patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C au sein de tous les groupes de traitement. Des élévations des tests de la fonction hépatique compatibles avec un syndrome de restauration immunitaire ont été observées chez certains sujets co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C au début du traitement par Tivicay, en particulier chez ceux dont le traitement contre l'hépatite B avait été arrêté (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Aucune donnée n'est disponible sur le traitement par la bithérapie associant dolutégravir 50 mg et lamivudine 300 mg une fois par jour de patients co-infectés par le virus de l'hépatite B.
• +Des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C ont été autorisés à participer aux études de phase III, sous réserve que les valeurs à l'inclusion des tests de la fonction hépatique aient été inférieures ou égales à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Globalement, le profil de sécurité chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C était similaire à celui observé chez les patients non co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C, bien que les taux d'anomalies des ASAT et ALAT aient été plus élevés dans le sous-groupe de patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C au sein de tous les groupes de traitement. Des élévations des tests de la fonction hépatique compatibles avec un syndrome de restauration immunitaire ont été observées chez certains sujets co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C au début du traitement par Tivicay, en particulier chez ceux dont le traitement contre l'hépatite B avait été arrêté (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +Aucune donnée n'est disponible sur le traitement par la bithérapie associant dolutégravir 50 mg et lamivudine 300 mg une fois par jour de patients co-infectés par le virus de l'hépatite B.
• -Dans les études P1093 (ING112578) et ODYSSEY (201296) en cours, réalisées chez des enfants et des adolescents (âgés d'au moins quatre semaines et de moins de 18 ans, et pesant au moins 3 kg), 258 participants ont reçu au moins une dose de dolutégravir. Jusqu'à la semaine 24, les événements liés au médicament, non mentionnés pour les adultes et rapportés chez au moins 2 participants étaient notamment les suivants:
• -·baisse du nombre de neutrophiles (n=9),
• -·baisse de l'hémoglobine (n=6),
• -·baisse du bicarbonate sanguin (n=4),
• -·protéinurie (n=3),
• -·baisse du sodium dans le sang (n=3) et
• -·augmentation du phosphate alcalin dans le sang (n=2).
• -Tous ces événements étaient des EI non sévères de grade 1 ou 2. À l'exception du syndrome inflammatoire de restauration immunitaire, aucun autre EI lié au médicament de grade 3 ou 4 n'a été rapporté jusqu'à la semaine 24.
• -Parmi les participants ayant reçu au moins une dose de dolutégravir, 172 participants au total ont reçu les doses recommandées de comprimés pelliculés ou de comprimés dispersibles de dolutégravir (123 pendant ≥24 semaines).
• +Dans les études P1093 (ING112578) et ODYSSEY (201296) en cours, réalisées chez des enfants et des adolescents (âgés d'au moins quatre semaines et de moins de 18 ans, et pesant au moins 3 kg), 258 participants ont reçu au moins une dose de dolutégravir. Jusqu'à la semaine 24, les événements liés au médicament, non mentionnés pour les adultes et rapportés chez au moins 2 participants étaient notamment les suivants:
• +baisse du nombre de neutrophiles (n=9),
• +baisse de l'hémoglobine (n=6),
• +baisse du bicarbonate sanguin (n=4),
• +protéinurie (n=3),
• +baisse du sodium dans le sang (n=3) et
• +augmentation du phosphate alcalin dans le sang (n=2).
• +Tous ces événements étaient des EI non graves de grade 1 ou 2. À l'exception du syndrome inflammatoire de restauration immunitaire, aucun autre EI lié au médicament de grade 3 ou 4 n'a été rapporté jusqu'à la semaine 24.
• +Parmi les participants ayant reçu au moins une dose de dolutégravir, 172 participants au total ont reçu les doses recommandées de comprimés pelliculés ou de comprimés dispersibles de dolutégravir (123 pendant ≥24 semaines).
• -Une expérience limitée concernant l'utilisation de doses uniques plus élevées (jusqu'à 250 mg des comprimés pelliculés chez des sujets sains) n'a révélé aucun symptômes ou signes spécifiques autres que ceux figurant dans la liste des effets indésirables.
• +Les expériences concernant l'utilisation de doses uniques plus élevées (jusqu'à 250 mg des comprimés pelliculés chez des sujets sains) n'ont révélé aucun symptôme ou signe spécifique autre que ceux figurant dans la liste des effets indésirables.
• -La marche à suivre dépend des exigences cliniques ou, si disponibles, des recommandations du centre d'information toxicologique compétent. Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage en dolutégravir.
• -En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique approprié et doit faire l'objet d'une surveillance adéquate si nécessaire. Comme le dolutégravir est fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'il puisse être éliminé de manière significative par dialyse.
• +La marche à suivre dépend des exigences cliniques ou, si disponibles, des recommandations du centre d'information toxicologique compétent.
• +Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage en dolutégravir. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique approprié et doit faire l'objet d'une surveillance adéquate si nécessaire. Comme le dolutégravir est fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'il puisse être éliminé de manière significative par dialyse.
• -Le dolutégravir inhibe l'intégrase du VIH en se liant au site actif de l'intégrase et en bloquant l'étape du transfert de brin lors de l'intégration de l'acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral, essentielle au cycle de réplication du VIH. Des tests biochimiques de transfert de brin in vitro avec de l'intégrase purifiée du VIH-1 et de l'ADN prétraité comme substrat, les valeurs de CI50 étaient de 2,7 et de 12,6 nM. In vitro, le dolutégravir se dissocie lentement du centre actif du complexe ADN-intégrase du VIH de type sauvage (t½ = 71 heures).
• +Le dolutégravir inhibe l'intégrase du VIH en se liant au site actif de l'intégrase et en bloquant l'étape du transfert de brin lors de l'intégration de l'acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral, essentielle au cycle de réplication du VIH. Des tests biochimiques de transfert de brin avec de l'intégrase purifiée du VIH-1 et de l'ADN prétraité comme substrat, les valeurs de CI50 étaient de 2,7 et de 12,6 nM.
• +In vitro, le dolutégravir se dissocie lentement du centre actif du complexe ADN-intégrase du VIH de type sauvage (t½ = 71 heures).
• -Dans une étude randomisée de détermination de la dose optimale, une efficacité antivirale rapide et dose-dépendante du dolutégravir en monothérapie (ING111521) a été constatée chez les patients infectés par le VIH-1. Entre le début de l'étude et le jour 11 de cette étude, les doses de dolutégravir de 2 mg, de 10 mg et de 50 mg administrées une fois par jour ont été associées à des réductions de l'ARN du VIH-1 en mesure de 1,5, de 2,0 et de 2,5 log10 respectivement. Cette réponse antivirale s'est maintenue 3 à 4 jours après la dernière dose dans le groupe ayant reçu la dose de 50 mg.
• +Dans une étude randomisée de détermination de la dose optimale, une efficacité antivirale rapide et dose-dépendante du dolutégravir en monothérapie (ING111521) a été constatée chez les patients infectés par le VIH-1. Entre le début de l'étude et le jour 11 de cette étude, les doses de dolutégravir de 2 mg, de 10 mg et de 50 mg administrées une fois par jour ont été associées à des réductions de l'ARN du VIH-1 en mesure de 1,5, de 2,0 et de 2,5 log10 respectivement. Cette réponse antivirale s'est maintenue 3 à 4 jours après la dernière dose dans le groupe ayant reçu la dose de 50 mg.
• -Sur des cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC) infectées par les souches de VIH-1 BaL ou NL432, les valeurs de CI50 déterminées pour le dolutégravir étaient de 0,51 nM et de 0,53 nM respectivement. Sur des cellules MT-4 infectées par la souche de VIH-1 IIIB et incubées 4 à 5 jours avec du dolutégravir, les valeurs de CI50 étaient de 0,7 à 2,1 nM.
• -Dans un test pour évaluer la susceptibilité de l'intégrase virale, pour lequel on a utilisé les régions codant pour l'intégrase de 13 isolats cliniquement différents du clade B, la puissance de l'effet antiviral du dolutégravir contre les souches de laboratoire était comparable, avec une CI50 moyenne de 0,52 nM. Dans un test sur des cellules PBMC avec un nombre total de 24 isolats cliniques de VIH-1 (groupe M [clades A, B, C, D, E, F et G] et groupe O), la CI50 (moyenne géométrique) était de 0,20 nM (allant de 0,02 à 2,14 nM). La CI50 moyenne pour 3 isolats cliniques de VIH-2 était de 0,18 nM (allant de 0,09 à 0,61 nM).
• +Sur des cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) infectées par les souches de VIH-1 BaL ou NL432, les valeurs de CI50 déterminées pour le dolutégravir étaient de 0,51 nM et de 0,53 nM respectivement. Sur des cellules MT-4 infectées par la souche de VIH-1 IIIB et incubées 4 à 5 jours avec du dolutégravir, les valeurs de CI50 étaient de 0,7 à 2,1 nM.
• +Dans un test pour évaluer la susceptibilité de l'intégrase virale, pour lequel on a utilisé les régions codant pour l'intégrase de 13 isolats cliniquement différents du clade B, la puissance de l'effet antiviral du dolutégravir contre les souches de laboratoire était comparable, avec une CI50 moyenne de 0,52 nM. Dans un test sur des cellules PBMC avec un nombre total de 24 isolats cliniques de VIH-1 (groupe M [clades A, B, C, D, E, F et G] et groupe O), la CI50 (moyenne géométrique) était de 0,20 nM (allant de 0,02 à 2,14 nM). La CI50 moyenne pour 3 isolats cliniques de VIH-2 était de 0,18 nM (allant de 0,09 à 0,61 nM).
• -Des études in vitro sur microplaque ont été faites pour les associations avec les agents actifs suivants: stavudine, abacavir, éfavirenz, névirapine, lopinavir, amprénavir, enfuvirtide, maraviroc, adéfovir et raltégravir. Aucun médicament présentant une efficacité anti-VIH inhérente n'a exercé une activité antagoniste contre le dolutégravir. Les agents actifs sans efficacité spécifique contre le VIH (ribavirine) n'ont pas non plus eu d'effet détectable sur l'efficacité du dolutégravir.
• +Des études in vitro sur microplaque ont été faites pour les associations avec les agents actifs suivants: stavudine, abacavir, éfavirenz, névirapine, lopinavir, amprénavir, enfuvirtide, maraviroc, adéfovir et raltégravir. Aucun médicament présentant une efficacité anti-VIH inhérente n'a exercé une activité antagoniste contre le dolutégravir. Les agents actifs antiviraux sans efficacité spécifique contre le VIH (ribavirine) n'ont pas non plus eu d'effet détectable sur l'efficacité du dolutégravir.
• -Dans des études in vitro, on a constaté sur des cellules PBMC une augmentation d'un facteur de 75 de la CI50 du dolutégravir en présence de sérum humain pur à 100% (méthode par extrapolation). La CI90 ajustée pour les protéines sériques (CI90-AP) a été estimée à 64 ng/ml. La concentration minimale de dolutégravir après administration d'une dose unique de 50 mg chez des patients n'ayant jamais reçu d'inhibiteur d'intégrase était de 1,20 μg/ml, soit 19 fois supérieur à la CI90-AP estimée.
• +Dans des études in vitro, on a constaté sur des cellules PBMC une augmentation d'un facteur de 75 de la CI50 du dolutégravir en présence de sérum humain pur à 100% (méthode par extrapolation). La CI90 ajustée pour les protéines sériques (CI90-AP) a été estimée à 64 ng/ml. La concentration minimale de dolutégravir après administration d'une dose unique de 50 mg chez des patients n'ayant jamais reçu d'inhibiteur d'intégrase était de 1,20 μg/ml, soit 19 fois supérieur à la CI90-AP estimée.
• -Isolement à partir de VIH-1 de type sauvage: on n'a pas observé de virus hautement résistants au dolutégravir lors du passage de la souche IIIB en milieu de culture pendant 112 jours. La variation maximale de la susceptibilité (fold change, FC) des populations virales après le passage était de 4,1, avec des substitutions en positions conservées S153Y et S153F.
• -Dans le cas d'un passage de la souche NL432 du VIH-1 de type sauvage, on a observé le jour 56 des substitutions E92Q (FC de la population virale soumise au passage: 3,1) et G193E (FC de la population virale soumise au passage: 3,2). Des passages supplémentaires des sous-types sauvages B, C et A/G du virus en présence de dolutégravir ont entraîné la sélection de R263K, G118R et S153T.
• +Isolement à partir de VIH-1 de type sauvage: on n'a pas observé de virus hautement résistants au dolutégravir lors du passage de la souche IIIB en milieu de culture pendant 112 jours. La variation maximale de la susceptibilité (fold change, FC) des populations virales après le passage était de 4,1, avec des substitutions en positions conservées S153Y et S153F.
• +Dans le cas d'un passage de la souche NL432 du VIH-1 de type sauvage, on a observé le jour 56 des substitutions E92Q (FC de la population virale soumise au passage: 3,1) et G193E (FC de la population virale soumise au passage: 3,2). Des passages supplémentaires des sous-types sauvages B, C et A/G du virus en présence de dolutégravir ont entraîné la sélection de R263K, G118R et S153T.
• -Souches résistantes aux inhibiteurs de la transcriptase inverse et aux inhibiteurs de protéase: le dolutégravir a fait preuve d'une activité antivirale équivalente contre 2 souches de VIH-1 résistantes aux INNTI, 3 souches résistantes aux INTI et 2 clones de VIH-1 mutants résistant aux IP (dont un portant 3 mutations et l'autre 6).
• -Souches de VIH-1 résistantes aux inhibiteurs d'intégrase: 60 souches de VIH-1 mutées résistantes aux inhibiteurs d'intégrase (dont 28 avec une seule substitution et 32 avec 2 ou plusieurs substitutions) ont été créées par mutagenèse ciblée de la souche NL-432 de type sauvage. Le dolutégravir a présenté une efficacité anti-VIH (susceptibilité) avec FC <5 contre 27 des 28 souches mutantes du virus résistantes aux inhibiteurs d'intégrase et présentant 1 seule substitution (dont T66A/I/K, E92Q/V, Y143C/H/R, Q148H/K/R et N155H), tandis que le raltégravir et l'elvitégravir ont présenté une efficacité avec FC <5 contre 17 sur 28 et contre 11 sur 21 souches mutantes testées. De plus, une valeur FC <5 a été obtenue avec le dolutégravir pour 23 des 32 souches mutantes résistantes aux inhibiteurs d'intégrase et présentant au moins 2 substitutions, tandis qu'une valeur FC <5 a été obtenue pour 4 sur 32 souches avec le raltégravir et pour 2 sur 25 souches avec l'elvitégravir.
• -Souches de VIH-2 résistantes aux inhibiteurs d'intégrase: des souches de VIH-2 mutées ont été créées par mutagenèse ciblée à partir de virus obtenus après un échec virologique du traitement au raltégravir chez des patients infectés par le VIH-2. Les résultats de FC obtenus pour le VIH-2 ont été globalement similaires à ceux observés pour le VIH-1 à la suite de voies de mutation similaires. La valeur FC obtenue avec le dolutégravir était <5 pour 4 souches de VIH-2 (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G et E92Q/T97A/N155H/S163D), de 8,5 pour E92Q/N155H et de 17 pour G140S/Q148R. Le dolutégravir, le raltégravir et l'elvitégravir ont présenté contre les souches de VIH-2 à mutation S163D une efficacité comparable à celle contre le type sauvage. Pour les autres souches mutantes de VIH-2, la valeur FC se situait entre 6,4 et 420 avec le raltégravir et entre 22 et 640 avec l'elvitégravir.
• -Isolats cliniques obtenus chez des patients lors d'un échec virologique du traitement par le raltégravir: à l'aide du test PhenoSense de Monogram Biosciences, la sensibilité au dolutégravir a été déterminée (valeur FC médiane de 1,5) sur des échantillons de 30 isolats cliniques présentant une résistance génotypique et phénotypique au raltégravir (valeur FC médiane de >81). La valeur FC médiane avec le dolutégravir était de 3,75 pour les isolats portant des mutations G140S + Q148H, de 13,3 pour les mutations G140S + Q148R, de 1,05 pour les mutations T97A + Y143R et de 1,37 pour la mutation N155H.
• -705 isolats résistants au raltégravir ont été obtenus chez des patients prétraités au raltégravir et examinés quant à leur sensibilité au dolutégravir à l'aide du test PhenoSense (de Monogram Biosciences). La valeur FC obtenue avec le dolutégravir était ≤10 pour 93,9% des 705 isolats cliniques; une valeur FC >10 a été obtenue pour 16 (9%) des 184 isolats avec Q148 + 1 substitution liée à une résistance aux inhibiteurs de l'intégrase et pour 25 (27%) des 92 isolats cliniques avec Q148 + ≥2 substitutions liées à une résistance aux inhibiteurs de l'intégrase.
• +Souches résistantes aux inhibiteurs de la transcriptase inverse et aux inhibiteurs de protéase: le dolutégravir a fait preuve d'une activité antivirale équivalente contre 2 souches de VIH-1 résistantes aux INNTI, 3 souches résistantes aux INTI et 2 clones de VIH-1 mutants résistants aux IP (dont un portant 3 mutations et l'autre 6).
• +Souches de VIH-1 résistantes aux inhibiteurs d'intégrase: 60 souches de VIH-1 mutées résistantes aux inhibiteurs d'intégrase (dont 28 avec une seule substitution et 32 avec 2 ou plusieurs substitutions) ont été créées par mutagenèse ciblée de la souche NL-432 de type sauvage. Le dolutégravir a présenté une efficacité anti-VIH (susceptibilité) avec FC <5 contre 27 des 28 souches mutantes du virus résistantes aux inhibiteurs d'intégrase et présentant 1 seule substitution (dont T66A/I/K, E92Q/V, Y143C/H/R, Q148H/K/R et N155H), tandis que le raltégravir et l'elvitégravir ont présenté une efficacité avec FC <5 contre 17 sur 28 et contre 11 sur 21 souches mutantes testées. De plus, une valeur FC <5 a été obtenue avec le dolutégravir pour 23 des 32 souches mutantes résistantes aux inhibiteurs d'intégrase et présentant au moins 2 substitutions, tandis qu'une valeur FC <5 a été obtenue pour 4 sur 32 souches avec le raltégravir et pour 2 sur 25 souches avec l'elvitégravir.
• +Souches de VIH-2 résistantes aux inhibiteurs d'intégrase: des souches de VIH-2 mutées ont été créées par mutagenèse ciblée à partir de virus obtenus après un échec virologique du traitement au raltégravir chez des patients infectés par le VIH-2. Les résultats de FC obtenus pour le VIH-2 ont été globalement similaires à ceux observés pour le VIH-1 à la suite de voies de mutation similaires. La valeur FC obtenue avec le dolutégravir était <5 pour 4 souches de VIH-2 (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G et E92Q/T97A/N155H/S163D), de 8,5 pour E92Q/N155H et de 17 pour G140S/Q148R. Le dolutégravir, le raltégravir et l'elvitégravir ont présenté contre les souches de VIH-2 à mutation S163D une efficacité comparable à celle contre le type sauvage. Pour les autres souches mutantes de VIH-2, la valeur FC se situait entre 6,4 et 420 avec le raltégravir et entre 22 et 640 avec l'elvitégravir.
• +Isolats cliniques obtenus chez des patients lors d'un échec virologique du traitement par le raltégravir: à l'aide du test PhenoSense de Monogram Biosciences, la sensibilité au dolutégravir a été déterminée (valeur FC médiane de 1,5) sur des échantillons de 30 isolats cliniques présentant une résistance génotypique et phénotypique au raltégravir (valeur FC médiane >81). La valeur FC médiane avec le dolutégravir était de 3,75 pour les isolats portant des mutations G140S + Q148H, de 13,3 pour les mutations G140S + Q148R, de 1,05 pour les mutations T97A + Y143R et de 1,37 pour la mutation N155H.
• +705 isolats résistants au raltégravir ont été obtenus chez des patients prétraités par le raltégravir et examinés quant à leur sensibilité au dolutégravir à l'aide du test PhenoSense (de Monogram Biosciences). La valeur FC obtenue avec le dolutégravir était ≤10 pour 93,9% des 705 isolats cliniques; une valeur FC >10 a été obtenue pour 16 (9%) des 184 isolats avec Q148 + 1 substitution liée à une résistance aux inhibiteurs de l'intégrase et pour 25 (27%) des 92 isolats cliniques avec Q148 + ≥2 substitutions liées à une résistance aux inhibiteurs de l'intégrase.
• -Aucune souche présentant une mutation associée à une résistance aux INI et aucune souche présentant une résistance aux INTI due au traitement n'a été isolée sous dolutégravir 50 mg comprimés pelliculés une fois par jour dans les études auprès de patients naïfs de traitement (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO). Chez les patients non traités jusqu'ici, aucun cas de développement de résistance à la classe des inhibiteurs de l'intégrase ou à celle des INTI n'a été observé sous dolutégravir plus lamivudine jusqu'à la semaine 48 dans les études GEMINI (n=716). Dans l'étude SAILING auprès de patients prétraités (naïfs d'inhibiteurs d'intégrase) (n = 354 dans le groupe assigné au dolutégravir), des substitutions concernant l'intégrase qui étaient dues au traitement ont été observées chez 4 sur 17 participants sous dolutégravir ayant subi un échec virologique. Sur ces 4 patients, deux présentaient une substitution R263K spécifique sur le gène de l'intégrase, avec une valeur FC maximale de 1,93 (voir «Efficacité clinique»). Un patient présentait une substitution polymorphe V151V/I sur le gène de l'intégrase, avec une valeur FC maximale de 0,92, et un patient présentait une mutation préexistante de l'intégrase, imputable à un traitement précédent par un inhibiteur d'intégrase ou à une infection par un virus résistant aux inhibiteurs d'intégrase (voir «Efficacité clinique»).
• +Aucune souche présentant une mutation associée à une résistance aux INI et aucune souche présentant une résistance aux INTI due au traitement de fond n'a été isolée sous dolutégravir 50 mg comprimés pelliculés une fois par jour dans les études auprès de patients naïfs de traitement (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO). Chez les patients non traités jusqu'ici, aucun cas de développement de résistance à la classe des inhibiteurs de l'intégrase ou à celle des INTI n'a été observé sous dolutégravir plus lamivudine jusqu'à la semaine 48 dans les études GEMINI (n=716). Dans l'étude SAILING auprès de patients prétraités (naïfs d'inhibiteurs d'intégrase) (n = 354 dans le groupe assigné au dolutégravir), des substitutions concernant l'intégrase qui étaient dues au traitement ont été observées chez 4 sur 17 participants sous dolutégravir ayant subi un échec virologique. Sur ces 4 patients, deux présentaient une substitution R263K spécifique sur le gène de l'intégrase, avec une valeur FC maximale de 1,93 (voir "Efficacité clinique" ). Un patient présentait une substitution polymorphe V151V/I sur le gène de l'intégrase, avec une valeur FC maximale de 0,92, et un patient présentait une mutation préexistante de l'intégrase, jugé imputable à un traitement précédent par un inhibiteur d'intégrase ou à une infection par un virus résistant aux inhibiteurs d'intégrase (voir "Efficacité clinique" ).
• -L'étude VIKING-3 a examiné le dolutégravir (plus traitement de fond optimisé, TFO) chez des patients infectés par un VIH-1 présentant une résistance connue aux INI. Un échec virologique tel que défini dans le protocole de l'étude (PDVF) a été constaté à 24 semaines chez 36 patients (sur 183). Sur ces patients, 32 ont été inclus aux analyses des données appariées de résistance entre le début de l'étude et le PDVF, et 17 de ces 32 patients (53%) présentaient des mutations dues au traitement. Les mutations observées dues au traitement ou mixtes étaient: L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) et E157E/Q (n = 1). Chez 14 des 17 participants dont le virus présentait une mutation due au traitement, une mutation Q148 du virus avait été identifiée au début de l'étude ou dans le cadre de l'anamnèse. Cinq autres patients ont subi un échec virologique tel que défini dans le protocole dans la période entre les semaines 24 et 48. Deux de ces 5 patients présentaient des mutations dues au traitement. Les mutations observées – dues au traitement ou mixtes – étaient des mutations L74I (n = 1) et N115H (n = 2).
• +L'étude VIKING-3 a examiné le dolutégravir (plus traitement de fond optimisé, TFO) chez des patients infectés par un VIH-1 présentant une résistance connue aux INI. Un échec virologique tel que défini dans le protocole de l'étude (PDVF) a été constaté à 24 semaines chez 36 patients (sur 183). Sur ces patients, 32 ont été inclus aux analyses des données appariées de résistance entre le début de l'étude et le PDVF, et 17 de ces 32 patients (53%) présentaient des mutations dues au traitement. Les mutations observées dues au traitement ou mixtes étaient: L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) et E157E/Q (n = 1). Chez 14 des 17 participants dont le virus présentait une mutation due au traitement, une mutation Q148 du virus avait été identifiée au début de l'étude ou dans le cadre de l'anamnèse. Cinq autres patients ont subi un échec virologique tel que défini dans le protocole dans la période entre les semaines 24 et 48. Deux de ces 5 patients présentaient des mutations dues au traitement. Les mutations observées – dues au traitement ou mixtes – étaient des mutations L74I (n = 1) et N115H (n = 2).
• -Dans une étude randomisée croisée, contrôlée contre placebo, 42 sujets sains ont reçu de manière aléatoire des doses uniques orales de placebo, de dolutégravir 250 mg en suspension (exposition correspondant environ au triple de l'exposition à l'état d'équilibre avec 50 mg par jour) ou de moxifloxacine (400 mg, substance de comparaison active). Le dolutégravir n'a pas causé d'allongement de l'intervalle QTc pendant la période de 24 h suivant son administration. Après ajustement en fonction de la valeur initiale et du placebo, la variation moyenne maximale de l'intervalle QTc d'après la méthode de correction de Fridericia (QTcF) était de 1,99 ms (limite supérieure de l'IC unilatéral à 95%: 4,53 ms).
• +Dans une étude randomisée croisée, contrôlée contre placebo, 42 sujets sains ont reçu de manière aléatoire des doses uniques orales de placebo, de dolutégravir 250 mg en suspension (exposition correspondant environ au triple de l'exposition à l'état d'équilibre avec 50 mg par jour) ou de moxifloxacine (400 mg, substance de comparaison active). Le dolutégravir n'a pas causé d'allongement de l'intervalle QTc pendant la période de 24 h suivant son administration. Après ajustement en fonction de la valeur initiale et du placebo, la variation moyenne maximale de l'intervalle QTc d'après la méthode de correction de Fridericia (QTcF) était de 1,99 ms (limite supérieure de l'IC unilatéral à 95%: 4,53 ms).
• -L'influence du dolutégravir sur la clairance de la créatinine sérique (ClCr), le débit de filtration glomérulaire (DFG, déterminé à l'aide d'iohéxol) et le débit plasmatique rénal effectif (ERPF, effective renal plasma flow, déterminé à l'aide de p-aminohippurate) a été évaluée dans une étude randomisée, réalisée en ouvert, avec contrôle versus placebo, auprès de 37 sujets sains, en trois groupes parallèles. Les participants ont reçu pendant 14 jours Tivicay 50 mg comprimés pelliculés 1 fois par jour (n = 12), Tivicay 50 mg 2 fois par jour (n = 13) ou un placebo 1 fois par jour (n = 12). Une légère diminution de la ClCr a été observée au cours des premières semaines sous dolutégravir, comme c'était également le cas dans les études cliniques. Aucune des deux doses de dolutégravir n'a eu un impact significatif sur le DFG ou sur le FPRE. Ces données confirment les résultats des études in vitro, suggérant que les légères augmentations du taux de créatinine observées dans les études cliniques sont dues à une inhibition non pathologique du transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) dans les tubules proximaux (responsables de la sécrétion tubulaire de la créatinine).
• +L'influence du dolutégravir sur la clairance de la créatinine sérique (ClCr), le débit de filtration glomérulaire (DFG, déterminé à l'aide d'iohéxol) et le débit plasmatique rénal effectif (ERPF, effective renal plasma flow, déterminé à l'aide de p-aminohippurate) a été évaluée dans une étude randomisée, réalisée en ouvert, avec contrôle versus placebo, auprès de 37 sujets sains, en trois groupes parallèles. Les participants ont reçu pendant 14 jours Tivicay 50 mg comprimés pelliculés 1 fois par jour (n = 12), Tivicay 50 mg 2 fois par jour (n = 13) ou un placebo 1 fois par jour (n = 12). Une légère diminution de la ClCr a été observée au cours des premières semaines sous dolutégravir, comme c'était également le cas dans les études cliniques. Aucune des deux doses de dolutégravir n'a eu un impact significatif sur le DFG ou sur le FPRE. Ces données confirment les résultats des études in vitro, suggérant que les légères augmentations du taux de créatinine observées dans les études cliniques sont dues à une inhibition non pathologique du transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) dans les tubules proximaux (responsables de la sécrétion tubulaire de la créatinine).
• -L'efficacité de Tivicay chez les sujets infectés par le VIH, naïfs de tout traitement, repose sur les analyses de données de 96 semaines de deux études internationales randomisées, menées en double aveugle versus comparateur actif, SPRING-2 (ING113086) et SINGLE (ING114467). Ces données sont confirmées par les données de 96 semaines de l'étude FLAMINGO (ING114915) réalisée en ouvert avec contrôle versus traitement actif et par les données additionnelles recueillies dans le cadre de la phase en ouvert de l'étude SINGLE à 144 semaines.
• -L'efficacité du dolutégravir en association avec la lamivudine chez l'adulte est étayée par les données à 48 semaines du critère principal d'évaluation des études GEMINI-1 (204861) et GEMINI-2 (205543), deux études identiques de non-infériorité de 148 semaines, randomisées, multicentriques et en double aveugle.
• -Dans l'étude SPRING-2, 822 adultes ont été randomisés et ont reçu au moins une dose de 50 mg de Tivicay comprimés pelliculés une fois/jour ou 400 mg de raltégravir (RAL) deux fois/jour, ces deux médicaments étant administrés avec une association fixe de deux INTI (soit ABC/3TC, soit TDF/FTC). À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 36 ans, 14% étaient des femmes, 15% étaient non-caucasiens, 12% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C et 2% appartenaient à la classe C du CDC; ces caractéristiques étaient similaires dans les groupes de traitement.
• -Dans l'étude SINGLE, 833 sujets ont été randomisés et ont reçu au moins une dose de 50 mg de Tivicay comprimés pelliculés une fois/jour avec une association fixe abacavir-lamivudine (DTG + ABC/3TC), ou d'éfavirenz-ténofovir-emtricitabine (EFV/TDF/FTC) en association fixe. À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 35 ans, 16% étaient des femmes, 32% étaient non-caucasiens, 7% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite C et 4% appartenaient à la classe C du CDC; ces caractéristiques étaient comparables entre les deux groupes de traitement.
• -Les résultats concernant le critère primaire et d'autres résultats (incluant les résultats selon les principales caractéristiques à l'inclusion) des études SPRING-2 et SINGLE sont présentés dans le tableau 4.
• -Tableau 4: Résultats virologiques du traitement randomisé à 48 semaines des études SPRING-2 et SINGLE (algorithme snapshot)
• - SPRING-2 SINGLE
• -Tivicay, 50 mg 1 fois/jour + 2 INTI N = 411 RAL, 400 mg 2 fois/jour + 2 INTI N = 411 Tivicay, 50 mg + ABC/3TC 1 fois/jour N = 414 EFV/TDF/FTC 1 fois/jour N = 419
• -ARN du VIH-1<50 copies/ml 88% 85% 88% 81%
• -Différence entre les traitements* 2,5% (95%-CI: -2,2%; 7,1%) 7,4% (95%-CI: 2,5%; 12,3%)
• -Absence de réponse virologique† 5% 8% 5% 6%
• -Absence de données virologiques à 48 semaines pour la période d'observation 7% 7% 7% 13%
• -Raisons
• -Abandon de l'étude/du médicament à l'étude pour cause d'effet indésirable ou de décès‡ 2% 1% 2% 10%
• -Abandon de l'étude/du médicament à l'étude pour d'autres raisons§ 5% 6% 5% 3%
• -Données manquantes pour la période d'observation, mais participation poursuivie à l'étude 0 0 0 ≤1%
• -ARN du VIH-1<50 copies/ml, par caractéristiques initiales
• -Charge virale plasmatique initiale (copies/ml) n/N (%) n/N (%) n/N (%) n/N (%)
• -≤100'000 267/297 (90%) 264/295 (89%) 253/280 (90%) 238/288 (83%)
• ->100'000 94/114 (82%) 87/116 (75%) 111/134 (83%) 100/131 (76%)
• -Nombre initial de lymphocytes CD4+ (cellules/mm3)
• -<200 43/55 (78%) 34/50 (68%) 45/57 (79%) 48/62 (77%)
• -200 bis <350 128/144 (89%) 118/139 (85%) 143/163 (88%) 126/159 (79%)
• -≥350 190/212 (90%) 199/222 (90%) 176/194 (91%) 164/198 (83%)
• +L'efficacité de Tivicay chez les sujets infectés par le VIH, naïfs de tout traitement, repose sur les analyses de données de 96 semaines de deux études internationales randomisées, menées en double aveugle versus comparateur actif, SPRING-2 (ING113086) et SINGLE (ING114467). Ces données sont confirmées par les données de 96 semaines de l'étude FLAMINGO (ING114915) réalisée en ouvert avec contrôle versus traitement actif et par les données additionnelles recueillies dans le cadre de la phase en ouvert de l'étude SINGLE à 144 semaines.
• +L'efficacité du dolutégravir en association avec la lamivudine chez l'adulte est étayée par les données à 48 semaines du critère principal d'évaluation des études GEMINI-1 (204861) et GEMINI-2 (205543), deux études identiques de non-infériorité de 148 semaines, randomisées, multicentriques et en double aveugle.
• +Dans l'étude SPRING-2, 822 adultes ont été randomisés et ont reçu au moins une dose de 50 mg de Tivicay comprimés pelliculés une fois/jour ou 400 mg de raltégravir (RAL) deux fois/jour, ces deux médicaments étant administrés avec une association fixe de deux INTI (soit ABC/3TC, soit TDF/FTC). À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 36 ans, 14% étaient des femmes, 15% étaient non-caucasiens, 12% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C et 2% appartenaient à la classe C du CDC; ces caractéristiques étaient similaires dans les groupes de traitement.
• +Dans l'étude SINGLE, 833 sujets ont été randomisés et ont reçu au moins une dose de 50 mg de Tivicay comprimés pelliculés une fois/jour avec une association fixe abacavir-lamivudine (DTG + ABC/3TC), ou d'éfavirenz-ténofovir-emtricitabine (EFV/TDF/FTC) en association fixe. À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 35 ans, 16% étaient des femmes, 32% étaient non-caucasiens, 7% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite C et 4% appartenaient à la classe C du CDC; ces caractéristiques étaient comparables entre les deux groupes de traitement.
• +Les résultats concernant le critère primaire et d'autres résultats (incluant les résultats selon les principales caractéristiques à l'inclusion) des études SPRING-2 et SINGLE sont présentés dans le tableau 4.
• +Tableau 4: Résultats virologiques du traitement randomisé à 48 semaines des études SPRING-2 et SINGLE (algorithme snapshot)
• + SPRING-2 SINGLE
• +Tivicay, 50 mg 1 RAL, 400 mg 2 Tivicay, 50 mg + EFV/TDF/FTC 1
• +fois/jour + 2 INTIN fois/jour + 2 INTIN ABC/3TC 1 fois/jourN fois/jourN = 419
• += 411 = 411 = 414
• +ARN du VIH-1<50 88% 85% 88% 81%
• +copies/ml
• +Différence entre 2,5% (IC à 95%: 7,4% (IC à 95%:
• +les traitements* -2,2%; 7,1%) 2,5%; 12,3%)
• +Absence de réponse 5% 8% 5% 6%
• +virologique†
• +Absence de données 7% 7% 7% 13%
• +virologiques à 48
• +semaines pour la
• +période d'observatio
• +n
• +Raisons
• +Abandon de l'étude/d 2% 1% 2% 10%
• +u médicament à
• +l'étude pour cause
• +d'effet indésirable
• +ou de décès‡
• +Abandon de l'étude/d 5% 6% 5% 3%
• +u médicament à
• +l'étude pour d'autre
• +s raisons§
• +Données manquantes 0 0 0 ≤1%
• +pour la période
• +d'observation, mais
• +participation
• +poursuivie à l'étude
• +ARN du VIH-1<50
• +copies/ml, par
• +caractéristiques
• +initiales
• +Charge virale n/N (%) n/N (%) n/N (%) n/N (%)
• +plasmatique initiale
• + (copies/ml)
• +≤100'000 267/297 (90%) 264/295 (89%) 253/280 (90%) 238/288 (83%)
• +>100'000 94/114 (82%) 87/116 (75%) 111/134 (83%) 100/131 (76%)
• +Nombre initial de
• +cellules CD4 (cellul
• +es/mm3)
• +<200 43/55 (78%) 34/50 (68%) 45/57 (79%) 48/62 (77%)
• +200 à <350 128/144 (89%) 118/139 (85%) 143/163 (88%) 126/159 (79%)
• +≥350 190/212 (90%) 199/222 (90%) 176/194 (91%) 164/198 (83%)
• -ABC/3TC 145/169 (86%) 142/164 (87%) ne s'applique pas ne s'applique pas
• -TDF/FTC 216/242 (89%) 209/247 (85%) ne s'applique pas ne s'applique pas
• +ABC/3TC 145/169 (86%) 142/164 (87%) ne s'applique pas ne s'applique pas
• +TDF/FTC 216/242 (89%) 209/247 (85%) ne s'applique pas ne s'applique pas
• -Masculin 308/348 (89%) 305/355 (86%) 307/347 (88%) 291/356 (82%)
• -Féminin 53/63 (84%) 46/56 (82%) 57/67 (85%) 47/63 (75%)
• -Appartenance ethnique
• -Caucasiens 306/346 (88%) 301/352 (86%) 255/284 (90%) 238/285 (84%)
• -Afro-Américains/origine africaine/autres 55/65 (85%) 50/59 (85%) 109/130 (84%) 99/133 (74%)
• +Masculin 308/348 (89%) 305/355 (86%) 307/347 (88%) 291/356 (82%)
• +Féminin 53/63 (84%) 46/56 (82%) 57/67 (85%) 47/63 (75%)
• +Appartenance ethniqu
• +e
• +Caucasiens 306/346 (88%) 301/352 (86%) 255/284 (90%) 238/285 (84%)
• +Afro-Américains/orig 55/65 (85%) 50/59 (85%) 109/130 (84%) 99/133 (74%)
• +ine africaine/autres
• +
• -<50 324/370 (88%) 312/365 (85%) 319/361 (88%) 302/375 (81%)
• -≥50 37/41 (90%) 39/46 (85%) 45/53 (85%) 36/44 (82%)
• +<50 324/370 (88%) 312/365 (85%) 319/361 (88%) 302/375 (81%)
• +≥50 37/41 (90%) 39/46 (85%) 45/53 (85%) 36/44 (82%)
• + 
• +
• -† Englobe les participants ayant changé leur traitement de fond (nouvelle classe), étant passés à un traitement de fond non autorisé par le protocole, ayant arrêté le traitement prématurément pour cause d'inefficacité avant la semaine 48 (uniquement SPRING-2), ayant quitté l'étude avant la semaine 48 à cause d'une absence d'efficacité ou d'une efficacité insuffisante ou chez lesquels un taux ≥50 copies pendant la période d'observation a été constaté à 48 semaines.
• -‡ Englobe les participants ayant quitté l'étude pour cause d'effet indésirable ou de décès à un quelconque moment à partir du jour 1 de la période d'observation de 48 semaines si c'était la raison d'une absence de données virologiques sous traitement dans la période d'observation.
• +† Englobe les participants ayant changé leur traitement de fond (nouvelle classe), étant passés à un traitement de fond non autorisé par le protocole, ayant arrêté le traitement prématurément pour cause d'inefficacité avant la semaine 48 (uniquement SPRING-2), ayant quitté l'étude avant la semaine 48 à cause d'une absence d'efficacité ou d'une efficacité insuffisante ou chez lesquels un taux ≥50 copies pendant la période d'observation a été constaté à 48 semaines.
• +‡ Englobe les participants ayant quitté l'étude pour cause d'effet indésirable ou de décès à un quelconque moment à partir du jour 1 de la période d'observation de 48 semaines si c'était la raison d'une absence de données virologiques sous traitement dans la période d'observation.
• -Remarques: ABC/3TC = abacavir 600 mg, lamivudine 300 mg sous la forme de l'association à dose fixe (fixed-dose combination, FDC) Kivexa-Epzicom.
• -EFV/TDF/FTC = éfavirenz 600 mg, ténofovir 300 mg, emtricitabine 200 mg sous la forme de la FDC Atripla.
• +Remarques: ABC/3TC = abacavir 600 mg, lamivudine 300 mg sous la forme de l'association à dose fixe (fixed-dose combination, FDC) Kivexa-Epzicom.
• +EFV/TDF/FTC = éfavirenz 600 mg, ténofovir 300 mg, emtricitabine 200 mg sous la forme de la FDC Atripla.
• -Dans l'étude SPRING-2, la suppression virologique (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) à 96 semaines a été non-inférieure sous Tivicay (81%) versus raltégravir (76%). La variation médiane du nombre de cellules CD4 versus valeur initiale était de +230 cellules/mm3 sous Tivicay comme sous raltégravir à 48 semaines et de +276 cellules/mm3 sous Tivicay versus +264 cellules/mm3 sous raltégravir à 96 semaines.
• -Dans l'étude SINGLE, la suppression virologique (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) à 48 semaines était de 88% sous Tivicay + ABC/3TC dans l'analyse primaire, et donc supérieure à celle atteinte sous EFV/TDF/FTC (81%) (p = 0,003). La suppression virologique s'est maintenue: à 96 semaines, elle était supérieure sous Tivicay + ABC/3TC (80%) versus EFV/TDF/FTC (72%), avec une différence de 8,0 (2,3; 13,8) entre les traitements, p = 0,006. L'augmentation moyenne ajustée du nombre de cellules CD4 à 48 semaines versus valeur initiale dans l'étude SINGLE était de 267 cellules/mm3 sous Tivicay + ABC/3TC et de 208 cellules/mm3 sous EFV/TDF/FTC. La différence ajustée et l'intervalle de confiance correspondant à 95% étaient de 58,9 (33,4 à 84,4), p <0,001 (modèle à mesures répétées, ajusté pour les facteurs de stratification comme par exemple la valeur d'ARN du VIH-1 et le nombre de cellules CD4 au début de l'étude). Il s'agit d'une analyse conforme au protocole, ajustée pour la multiplicité. Le temps médian jusqu'à la suppression virale, évalué la semaine 48 dans l'étude SINGLE, était de 28 jours sous Tivicay + ABC/3TC et de 84 jours sous EFV/TDF/FTC (p <0,0001). Il s'agit là aussi d'une analyse conforme au protocole, ajustée pour la multiplicité. A 144 semaines, la suppression virologique a été maintenue pendant la phase en ouvert de l'étude SINGLE, avec une supériorité du bras dolutégravir+ABC/3TC (71%) par rapport au bras EFV/TDF/FTC (63%) et une différence entre les traitements de 8,3% (2,0; 14,6).
• -Aussi bien dans l'étude SPRING-2 que dans l'étude SINGLE, la suppression virale (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) était comparable entre les différents sous-groupes de caractéristiques initiales (sexe, origine ethnique, âge).
• -Pendant les 96 semaines des études SPRING-2 et SINGLE, aucune mutation de résistance aux inhibiteurs d'intégrase ou aux traitements de fond n'a été identifiée dans les groupes traités par Tivicay. Dans l'étude SPRING-2, quatre sujets du groupe RAL étaient en échec avec des mutations de résistance majeures aux INTI et un sujet présentait un VIH-1 résistant au raltégravir. Dans l'étude SINGLE, six sujets du groupe EFV/TDF/FTC étaient en échec et présentaient des mutations associées à la résistance aux INNTI et un sujet a développé une mutation majeure aux INTI.
• -Dans l'étude FLAMINGO (ING114915), une étude ouverte avec contrôle versus comparateur actif, 484 adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement ont été randomisés pour recevoir une fois par jour une dose d'au moins 50 mg de Tivicay comprimés pelliculés ou 800 mg/100 mg de darunavir/ritonavir (DRV/r), chacun de ces deux traitements étant administré en plus d'une association fixe de deux INTI (soit ABC/3TC, soit TDF/FTC). À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 34 ans, 15% étaient des femmes, 28% étaient non-caucasiens, 10% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C et 3% appartenaient à la classe C du CDC; ces caractéristiques étaient similaires dans les groupes de traitement. L'analyse à 48 semaines a montré que la suppression virologique (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) était supérieure sous Tivicay versus DRV/r (90% vs 83%). La différence ajustée était de 7,1% (intervalle de confiance à 95%: 0,9; 13,2; p = 0,025). A 96 semaines, le taux de suppression virologique était supérieur dans le groupe dolutégravir (80%) par rapport au groupe DRV/r (68%). Aucune résistance primaire ou mutation due au traitement n'a été observée contre les INI, IP ou INTI chez les patients sous Tivicay ou sous DRV/r.
• -Une réponse virologique durable a été observée dans l'étude SPRING-1 (ING112276), dans laquelle 88% des patients ayant reçu une dose de 50 mg de Tivicay comprimés pelliculés (n = 51) 1 fois/jour avaient un taux d'ARN de VIH-1<50 copies/ml, comparé à 72% des patients du groupe éfavirenz (n = 50) à 96 semaines. Chez les patients qui recevaient Tivicay, aucune résistance de novo aux inhibiteurs d'intégrase ou aux INTI du traitement de fond n'a été détectée au cours des 96 semaines de suivi.
• -Dans les études GEMINI-1 (204861) et GEMINI-2 (205543), 2 études de non-infériorité identiques de 148 semaines, randomisées, en double aveugle, multicentriques, avec des groupes parallèles, 1433 patients adultes infectés par le VIH-1, naïfs de traitement, non co-infectés par le virus de l'hépatite B ont été randomisés et ont reçu une bithérapie associant dolutégravir 50 mg comprimés pelliculés et lamivudine 300 mg une fois par jour ou une trithérapie combinant dolutégravir 50 mg comprimés pelliculés une fois par jour avec l'association fixe TDF/FTC. Les patients ont été inclus si leur taux d'ARN du VIH-1 plasmatique lors de la sélection était compris entre 1000 copies/ml et ≤500'000 copies/ml. À l'inclusion dans l'analyse combinée, l'âge médian des patients était de 33 ans, 15% des patients étaient de sexe féminin, 32% étaient non caucasiens, 6% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite C et 9% étaient au stade 3 de la classification CDC. Environ 1/3 des patients étaient infectés par un VIH de sous-type non-B. Ces caractéristiques étaient similaires entre les groupes de traitement. À 48 semaines, la suppression virologique (ARN du VIH-1<50 copies/ml) dans le groupe dolutégravir plus lamivudine était non inférieure à celle dans le groupe dolutégravir plus TDF/FTC. Les résultats de l'analyse combinée étaient cohérents avec ceux observés dans les études individuelles, pour lesquelles le critère principal d'évaluation (différence de proportions de patients présentant un ARN du VIH-1 plasmatique <50 copies/ml à la semaine 48 entre dolutégravir plus lamivudine vs dolutégravir plus TDF/FTC FDC sur la base de l'algorithme de snapshot) a été atteint. La différence ajustée entre les traitements était de -2,6% (IC à 95%: -6,7; 1,5) pour GEMINI-1 et de -0,7% (IC à 95%: -4,3; 2,9) pour GEMINI-2 avec un seuil de non-infériorité prédéfini de 10%.
• -Tableau 5: Réponse virologique (<50 copies/ml, algorithme de snapshot) dans GEMINI 1 + 2, données combinées
• - DTG + 3TC (N=716) n/N (%) DTG + TDF/FTC (N=717) n/N (%)
• -Tous les patients 655/716 (91%) 669/717 (93%)
• - Différence ajustée -1,7% (IC à 95% -4,4, 1,1) a
• +Dans l'étude SPRING-2, la suppression virologique (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) à 96 semaines a été non-inférieure sous Tivicay (81%) versus raltégravir (76%). La variation médiane du nombre de cellules CD4 versus valeur initiale était de +230 cellules/mm3 sous Tivicay comme sous raltégravir à 48 semaines et de +276 cellules/mm3 sous Tivicay versus +264 cellules/mm3 sous raltégravir à 96 semaines.
• +Dans l'étude SINGLE, la suppression virologique (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) à 48 semaines était de 88% sous Tivicay + ABC/3TC dans l'analyse primaire, et donc supérieure à celle atteinte sous EFV/TDF/FTC (81%) (p = 0,003). La suppression virologique s'est maintenue: à 96 semaines, elle était supérieure sous Tivicay + ABC/3TC (80%) versus EFV/TDF/FTC (72%), avec une différence de 8,0 (2,3; 13,8) entre les traitements, p = 0,006. L'augmentation moyenne ajustée du nombre de cellules CD4 à 48 semaines versus valeur initiale dans l'étude SINGLE était de 267 cellules/mm3 sous Tivicay + ABC/3TC et de 208 cellules/mm3 sous EFV/TDF/FTC. La différence ajustée et l'intervalle de confiance correspondant à 95% étaient de 58,9 (33,4 à 84,4), p <0,001 (modèle à mesures répétées, ajusté pour les facteurs de stratification comme la valeur d'ARN du VIH-1 et le nombre de cellules CD4 au début de l'étude). Il s'agissait d'une analyse conforme au protocole, ajustée pour la multiplicité. Le temps médian jusqu'à la suppression virale, évalué la semaine 48 dans l'étude SINGLE, était de 28 jours sous Tivicay + ABC/3TC et de 84 jours sous EFV/TDF/FTC (p <0,0001). Il s'agissait là aussi d'une analyse conforme au protocole, ajustée pour la multiplicité. À 144 semaines, la suppression virologique a été maintenue pendant la phase en ouvert de l'étude SINGLE, avec une supériorité du bras Tivicay + ABC/3TC (71%) par rapport au bras EFV/TDF/FTC (63%) et une différence entre les traitements de 8,3% (2,0; 14,6).
• +Aussi bien dans l'étude SPRING-2 que dans l'étude SINGLE, la suppression virale (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) était comparable entre les différents sous-groupes de caractéristiques initiales (sexe, origine ethnique, âge).
• +Pendant les 96 semaines des études SPRING-2 et SINGLE, aucune mutation de résistance aux inhibiteurs d'intégrase ou aux traitements de fond n'a été identifiée dans les groupes traités par Tivicay. Dans l'étude SPRING-2, quatre sujets du groupe RAL étaient en échec avec des mutations de résistance majeures aux INTI et un sujet présentait un VIH résistant au raltégravir. Dans l'étude SINGLE, six sujets du groupe EFV/TDF/FTC étaient en échec et présentaient des mutations associées à la résistance aux INNTI et un sujet a développé une mutation majeure aux INTI.
• +Dans l'étude FLAMINGO (ING114915), une étude ouverte avec contrôle versus comparateur actif, 484 adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement ont été randomisés pour recevoir une fois par jour une dose d'au moins 50 mg de Tivicay comprimés pelliculés ou 800 mg/100 mg de darunavir/ritonavir (DRV/r), chacun de ces deux traitements étant administré en plus d'une association fixe de deux INTI (soit ABC/3TC, soit TDF/FTC). À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 34 ans, 15% étaient des femmes, 28% étaient non-caucasiens, 10% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C et 3% appartenaient à la classe C du CDC; ces caractéristiques étaient similaires dans les groupes de traitement. L'analyse à 48 semaines a montré que la suppression virologique (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) était supérieure sous Tivicay versus DRV/r (90% vs 83%). La différence ajustée était de 7,1% (intervalle de confiance à 95%: 0,9; 13,2; p = 0,025). À 96 semaines, le taux de suppression virologique était supérieur dans le groupe Tivicay (80%) par rapport au groupe DRV/r (68%). Aucune résistance primaire ou mutation due au traitement n'a été observée contre les INI, IP ou INTI chez les patients sous Tivicay ou sous DRV/r.
• +Une réponse virologique durable a été observée dans l'étude SPRING-1 (ING112276), dans laquelle 88% des patients ayant reçu une dose de 50 mg de Tivicay comprimés pelliculés (n = 51) 1 fois/jour avaient un taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml, comparé à 72% des patients du groupe éfavirenz (n = 50) à 96 semaines. Chez les patients qui recevaient Tivicay, aucune mutation associée à une résistance aux INI ni aucune résistance au traitement de fond induite par le traitement n'a été détectée jusqu'à la semaine 96.
• +Dans les études GEMINI-1 (204861) et GEMINI-2 (205543), 2 études de non-infériorité identiques de 148 semaines, randomisées, en double aveugle, multicentriques, avec des groupes parallèles, 1433 patients adultes infectés par le VIH-1, naïfs de traitement, non co-infectés par le virus de l'hépatite B ont été randomisés et ont reçu une bithérapie associant dolutégravir 50 mg comprimés pelliculés et lamivudine 300 mg une fois par jour ou une trithérapie combinant dolutégravir 50 mg comprimés pelliculés une fois par jour avec l'association fixe TDF/FTC. Les patients ont été inclus si leur taux d'ARN du VIH-1 plasmatique lors de la sélection était compris entre 1000 copies/ml et ≤500'000 copies/ml. À l'inclusion dans l'analyse combinée, l'âge médian des patients était de 33 ans, 15% des patients étaient de sexe féminin, 32% étaient non caucasiens, 6% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite C et 9% étaient au stade 3 de la classification CDC. Environ 1/3 des patients étaient infectés par un VIH de sous-type non-B. Ces caractéristiques étaient similaires entre les groupes de traitement. À 48 semaines, la suppression virologique (ARN du VIH-1<50 copies/ml) dans le groupe dolutégravir plus lamivudine était non inférieure à celle dans le groupe dolutégravir plus TDF/FTC. Les résultats de l'analyse combinée étaient cohérents avec ceux observés dans les études individuelles, pour lesquelles le critère principal d'évaluation (différence de proportions de patients présentant un ARN du VIH-1 plasmatique <50 copies/ml à la semaine 48 entre dolutégravir plus lamivudine vs dolutégravir plus TDF/FTC FDC sur la base de l'algorithme de snapshot) a été atteint. La différence ajustée entre les traitements était de -2,6% (IC à 95%: -6,7; 1,5) pour GEMINI-1 et de -0,7% (IC à 95%: -4,3; 2,9) pour GEMINI-2 avec un seuil de non-infériorité prédéfini de 10%.
• +Tableau 5: Réponse virologique (<50 copies/ml, algorithme de snapshot) dans GEMINI 1 + 2, données combinées
• + DTG + 3TC(N=716)n/N DTG + TDF/FTC(N=717)
• + (%) n/N (%)
• +Tous les patients 655/716 (91%) 669/717 (93%)
• + Différence ajustée
• + -1,7% (IC à 95%:
• + -4,4, 1,1) a
• -≤100'000 copies/ml 526/576 (91%) 531/564 (94%)
• ->100'000 copies/ml 129/140 (92%) 138/150 (92%)
• +≤100'000 copies/ml 526/576 (91%) 531/564 (94%)
• +>100'000 copies/ml 129/140 (92%) 138/150 (92%)
• -≤200 cellules/mm3 50/63 (79%) 51/55 (93%)
• ->200 cellules/mm3 605/653 (93%) 618/662 (93%)
• +≤200 cellules/mm3 50/63 (79%) 51/55 (93%)
• +>200 cellules/mm3 605/653 (93%) 618/662 (93%)
• -B 424/467 (91%) 452/488 (93%)
• -Non-B 231/249 (93%) 217/229 (95%)
• -Rebond jusqu'à la semaine 48 b 6 (<1%) 4 (<1%)
• -Variation moyenne du taux de CD4 entre l'inclusion et la semaine 48, cellules/mm3 224 217
• -a ajusté selon des facteurs de stratification à l'inclusion: ARN du VIH-1 plasmatique (≤100'000 copies/ml vs >100'000 copies/ml) et taux de CD4+ (≤200 cellules/mm3 vs >200 cellules/mm3). b ARN du VIH-1 plasmatique confirmé ≥200 copies/ml après confirmation de la suppression à <200 copies/ml.
• -
• -Patients prétraités, naïfs d'inhibiteurs d'intégrase
• -Dans l'étude internationale multicentrique SAILING (ING111762), menée en double aveugle, 719 patients adultes infectés par le VIH-1 ayant reçu préalablement un traitement antirétroviral ont été randomisés et ont reçu soit Tivicay 50 mg comprimés pelliculés 1 fois/jour, soit 400 mg de raltégravir 2 fois/jour, associés à un traitement de fond (TF) choisi par l'investigateur et composé au maximum de 2 agents (dont au moins un totalement actif). À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 43 ans, 32% étaient des femmes, 49% étaient non-caucasiens, 16% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C et 46% appartenaient à la classe C du CDC. A l'inclusion, tous les patients avaient une résistance à au moins deux classes d'antirétroviraux et 49% des sujets avaient une résistance à au moins 3 classes d'antirétroviraux.
• -Le tableau 6 présente les résultats à 48 semaines (incluant les résultats selon les principales caractéristiques à l'inclusion) de l'étude SAILING.
• -Tableau 6: Résultats virologiques du traitement randomisé de l'étude SAILING dans l'analyse intermédiaire à 48 semaines (algorithme snapshot)
• - SAILING
• -Tivicay une fois par jour + TF N = 354§ RAL 400 mg deux fois par jour + TF N = 361§
• -<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml 71% 64%
• -Différence ajustée entre les traitements‡ 7,4% (95%-CI: 0.7%; 14,2%)
• -Non-réponse virologique 20% 28%
• -Absence de données virologiques à 48 semaines pour la période d'observation 9% 9%
• +B 424/467 (91%) 452/488 (93%)
• +Non-B 231/249 (93%) 217/229 (95%)
• +Rebond jusqu'à la semaine 48 b 6 (<1%) 4 (<1%)
• +Variation moyenne du taux de CD4 entre l'inclusion et 224 217
• +la semaine 48, cellules/mm3
• +a ajusté selon des facteurs de stratification à
• +l'inclusion: ARN du VIH-1 plasmatique (≤100'000
• +copies/ml vs >100'000 copies/ml) et taux de CD4+ (≤200
• +cellules/mm3 vs >200 cellules/mm3).b ARN du VIH-1
• +plasmatique confirmé ≥200 copies/ml après confirmation
• +de la suppression à <200 copies/ml.
• +
• + 
• +Patients prétraités par un antirétroviral, naïfs d'inhibiteurs d'intégrase
• +Dans l'étude internationale multicentrique SAILING (ING111762), menée en double aveugle, 719 patients adultes infectés par le VIH-1 ayant reçu préalablement un traitement antirétroviral ont été randomisés et ont reçu soit Tivicay 50 mg comprimés pelliculés 1 fois/jour, soit 400 mg de raltégravir 2 fois/jour, associés à un traitement de fond (TF) choisi par l'investigateur et composé au maximum de 2 agents (dont au moins un totalement actif). À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 43 ans, 32% étaient des femmes, 50% étaient non-caucasiens, 16% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C et 46% appartenaient à la classe C du CDC. À l'inclusion, tous les patients avaient une résistance à au moins deux classes d'antirétroviraux et 49% des sujets avaient une résistance à au moins 3 classes d'antirétroviraux.
• +Le tableau 6 présente les résultats à 48 semaines (incluant les résultats selon les principales caractéristiques à l'inclusion) de l'étude SAILING.
• +Tableau 6: Résultats virologiques du traitement randomisé de l'étude SAILING dans l'analyse intermédiaire à 48 semaines (algorithme snapshot)
• + SAILING
• +Tivicay une fois par jour + TFN = 354§ RAL 400 mg deux fois par
• + jour + TFN = 361§
• +<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml 71% 64%
• +Différence ajustée entre les traitements‡ 7,4% (IC à 95%: 0.7%; 14,2%)
• +Non-réponse virologique 20% 28%
• +Absence de données virologiques à 48 semaines 9% 9%
• +pour la période d'observation
• -Abandon de l'étude/du médicament à l'étude pour cause d'effet indésirable ou de décès‡ 3% 4%
• -Abandon de l'étude/du médicament à l'étude pour d'autres raisons§ 5% 4%
• -Données manquantes pour la période d'observation, mais participation poursuivie à l'étude 2% 1%
• -ARN du VIH-1<50 copies/ml, par caractéristiques initiales
• -Charge virale plasmatique initiale (copies/ml) n/N (%) n/N (%)
• -≤50'000 copies/ml 186/249 (75%) 180/254 (71%)
• ->50'000 copies/ml 65/105 (62%) 50/107 (47%)
• -Nombre initial de lymphocytes CD4+ (cellules/mm3)
• -<50 33/62 (53%) 30/59 (51%)
• -50 à <200 77/111 (69%) 76/125 (61%)
• -200 à <350 64/82 (78%) 53/79 (67%)
• -≥350 77/99 (78%) 71/98 (73%)
• +Abandon de l'étude/du médicament à l'étude pour 3% 4%
• +cause d'effet indésirable ou de décès‡
• +Abandon de l'étude/du médicament à l'étude pour 5% 4%
• +d'autres raisons§
• +Données manquantes pour la période 2% 1%
• +d'observation, mais participation poursuivie à
• +l'étude
• +ARN du VIH-1<50 copies/ml, par caractéristiques
• +initiales
• +Charge virale plasmatique initiale (copies/ml) n/N (%) n/N (%)
• +≤50'000 copies/ml 186/249 (75%) 180/254 (71%)
• +>50'000 copies/ml 65/105 (62%) 50/107 (47%)
• +Nombre initial de cellules CD4 (cellules/mm3)
• +<50 33/62 (53%) 30/59 (51%)
• +50 à <200 77/111 (69%) 76/125 (61%)
• +200 à <350 64/82 (78%) 53/79 (67%)
• +≥350 77/99 (78%) 71/98 (73%)
• -Score de sensibilité phénotypique * <2 70/104 (67%) 61/94 (65%)
• -Score de sensibilité phénotypique * = 2 181/250 (72%) 169/267 (63%)
• -Score de sensibilité génotypique * <2 155/216 (72%) 129/192 (67%)
• -Score de sensibilité génotypique * = 2 96/138 (70%) 101/169 (60%)
• -Utilisation de DRV dans le traitement de fond
• -Sans DRV 143/214 (67%) 126/209 (60%)
• -Utilisation de DRV avec mutations primaires de résistance aux IP 58/68 (85%) 50/75 (67%)
• -Utilisation de DRV sans mutation primaire de résistance aux IP 50/72 (69%) 54/77 (70%)
• +Score de sensibilité phénotypique* <2 70/104 (67%) 61/94 (65%)
• +Score de sensibilité phénotypique* = 2 181/250 (72%) 169/267 (63%)
• +Score de sensibilité génotypique* <2 155/216 (72%) 129/192 (67%)
• +Score de sensibilité génotypique* = 2 96/138 (70%) 101/169 (60%)
• +Utilisation de DRV/r dans le traitement de fond
• +Sans DRV/r 143/214 (67%) 126/209 (60%)
• +Utilisation de DRV/r avec mutations primaires 58/68 (85%) 50/75 (67%)
• +de résistance aux IP
• +Utilisation de DRV/r sans mutation primaire de 50/72 (69%) 54/77 (70%)
• +résistance aux IP
• +
• -Masculin 172/247 (70%) 156/238 (66%)
• -Féminin 79/107 (74%) 74/123 (60%)
• +Masculin 172/247 (70%) 156/238 (66%)
• +Féminin 79/107 (74%) 74/123 (60%)
• -Caucasiens 133/178 (75%) 125/175 (71%)
• -Afro-Américains/origine africaine/autres 118/175 (67%) 105/185 (57%)
• -Age (ans)
• -<50 196/269 (73%) 172/277 (62%)
• -≥50 55/85 (65%) 58/84 (69%)
• +Caucasiens 133/178 (75%) 125/175 (71%)
• +Afro-Américains/origine africaine/autres 118/175 (67%) 105/185 (57%)
• +Âge (ans)
• +<50 196/269 (73%) 172/277 (62%)
• +≥50 55/85 (65%) 58/84 (69%)
• -Clade B 173/241 (72%) 159/246 (65%)
• -Clade C 34/55 (62%) 29/48 (60%)
• -Autre† 43/57 (75%) 42/67 (63%)
• +Clade B 173/241 (72%) 159/246 (65%)
• +Clade C 34/55 (62%) 29/48 (60%)
• +Autre† 43/57 (75%) 42/67 (63%)
• + 
• +
• -* Le score de sensibilité phénotypique (SSP) et le score de sensibilité génotypique (SSG) étaient définis comme le nombre total d'ARV du traitement de fond envers lesquels l'isolat viral du patient était sensible au début de l'étude d'après les tests de résistance phénotypique/génotypique. Le traitement de fond était toutefois limité à ≤2 ARV, dont au moins un agent pleinement efficace, n = 11 SSP 0, n = 2 SSP 3.
• -† Les autres sous-types ont englobé: complexe (n = 43), F1 (n = 32), A1 (n = 18), BF (n = 14), tous les autres (n <10).
• +* Le score de sensibilité phénotypique (SSP) et le score de sensibilité génotypique (SSG) étaient définis comme le nombre total d'ARV du traitement de fond envers lesquels l'isolat viral du patient était sensible au début de l'étude d'après les tests de résistance phénotypique/génotypique. Le traitement de fond était toutefois limité à ≤2 ARV, dont au moins un agent pleinement efficace, n = 11 SSP 0, n = 2 SSP 3.
• +† Les autres sous-types ont englobé: complexe (n = 43), F1 (n = 32), A1 (n = 18), BF (n = 14), tous les autres (n <10).
• -Des résultats de 48 semaines de l'étude SAILING ont révélé une suppression virologique (<50 copies d'ARN du VIH par ml) statistiquement supérieure sous Tivicay versus raltégravir (71% versus 64%; p = 0,030). Les différences entre les traitements concernant la suppression virale (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) était comparable entre les différents sous-groupes de caractéristiques initiales (sexe, origine ethnique et sous-type de VIH).
• -L'augmentation médiane du nombre de cellules CD4 à 24 et à 48 semaines versus valeur initiale était de 113 et de 162 cellules/mm3 sous Tivicay, par rapport à 106 et 153 cellules/mm3 sous raltégravir.
• -Dans le groupe Tivicay, il y avait statistiquement moins de sujets en échec thérapeutique avec une résistance aux inhibiteurs d'intégrase apparue sous traitement (4/354, 1%) que dans le groupe raltégravir (17/361, 5%) (p = 0,003).
• +Des résultats de 48 semaines de l'étude SAILING ont révélé une suppression virologique (<50 copies d'ARN du VIH par ml) statistiquement supérieure sous Tivicay versus raltégravir (71% versus 64%; p = 0,030). Les différences entre les traitements concernant la suppression virale (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) étaient comparables entre les différents sous-groupes de caractéristiques initiales (sexe, origine ethnique et sous-type de VIH).
• +L'augmentation médiane du nombre de cellules CD4 à 24 et à 48 semaines versus valeur initiale était de 113 et de 162 cellules/mm3 sous Tivicay, par rapport à 106 et 153 cellules/mm3 sous raltégravir.
• +Dans le groupe Tivicay, il y avait statistiquement moins de sujets en échec thérapeutique avec une résistance aux inhibiteurs d'intégrase apparue sous traitement (4/354, 1%) que dans le groupe raltégravir (17/361, 5%) (p = 0,003).
• -L'étude pilote VIKING – une étude de cohortes multicentrique internationale, de phase IIb, réalisée en ouvert avec un seul bras d'étude (ING112961) – a inclus deux cohortes séquentielles de patients présentant des résistances multiclasses, y compris VIH résistant aux inhibiteurs de l'intégrase, pour évaluer l'efficacité antivirale d'une dose de 50 mg des comprimés pelliculés une fois par jour (n = 27) vs une dose de 50 mg de Tivicay comprimés pelliculés deux fois par jour (n = 24) après 10 jours de monothérapie fonctionnelle. La réponse au traitement était supérieure lors d'une administration du médicament deux fois par jour (variation de -1,8 log10 de la valeur d'ARN du VIH versus valeur initiale) en comparaison avec l'administration une fois par jour (variation de -1,5 log10 versus valeur initiale, différence ajustée 0,3 log10; p = 0,017). Les taux de réponse supérieurs lors d'une administration deux fois par jour se sont maintenus au cours de l'utilisation poursuivie de Tivicay et de l'optimisation du traitement de fond sur 48 semaines de traitement (33% vs 71% <50 copies/ml, ITT-E, analyse du temps jusqu'à la perte de la réponse virologique [TLOVR]).
• -Toutes les doses étudiées ont présenté un profil de sécurité similaire. L'étude VIKING-3 a ensuite examiné les effets de Tivicay 50 mg comprimés pelliculés deux fois par jour lors d'une monothérapie fonctionnelle de 7 jours suivie d'un traitement de fond optimisé avec poursuite du traitement par Tivicay, 2 fois par jour. Dans l'étude multicentrique mono-bras VIKING-3 (ING112574) réalisée en ouvert, des adultes infectés par le virus VIH-1, ayant déjà reçu un traitement antirétroviral, en échec virologique et avec présence actuelle ou antérieure de résistance du VIH au raltégravir et/ou à l'elvitégravir, ont reçu Tivicay 50 mg 2 fois/jour en conservant pendant 7 jours le traitement de fond antirétroviral en cours en échec, puis avec un traitement de fond antirétroviral optimisé à partir du 8ème jour. 183 patients ont été inclus dans l'étude, dont 133 avec un VIH résistant aux inhibiteurs d'intégrase lors de la sélection et 50 avec un antécédent de résistances (non documenté lors de la sélection). À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 48 ans, 23% étaient des femmes, 29% étaient non-caucasiens et 20% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C. Le taux médian de CD4 à l'inclusion était de 140 cellules/mm3, la durée médiane de traitement antirétroviral antérieur était de 14 ans et 56% des patients appartenaient à la classe C du CDC. À l'inclusion, les sujets présentaient une résistance aux différentes classes d'antirétroviraux: 79% avaient ≥2 mutations majeures aux INTI, 75% ≥1 mutation majeure aux INNTI et 71% ≥2 mutations majeures aux IP; 62% étaient infectés par un virus non-R5. La population VO (virological outcome) excluait les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons de non-efficacité et les patients qui s'étaient considérablement écartés du protocole de l'étude (dosage incorrect du dolutégravir, prise de co-médications non autorisées). La population VO est un sous-groupe de la population ITT-E.
• -La variation moyenne par rapport à l'inclusion du taux d'ARN du VIH à 8 jours (critère principal d'évaluation) était de -1,4 log10 copies/ml (IC à 95%: -1,3; -1,5 log10, p <0,001). La réponse était liée au profil de mutations de l'intégrase à l'inclusion, comme indiqué dans le tableau 7.
• -Tableau 7: Réponse virologique (taux plasmatique d'ARN du VIH-1) le jour 8, par type de mutations de l'intégrase au début de l'étude (jour 8, population en réponse virologique [RV])
• -Type de mutations de l'intégrase Nombre de patients (population RV) Variation moyenne vs valeur initiale (ET) le jour 8 Pourcentage de patients avec une réduction >1 log10 le jour 8*
• -Pas de mutation Q148H/K/R# 124 -1,60 (0,52) 92%
• -Mutation Q148 + 1 mutation secondaire^ 35 -1,18 (0,52) 71%
• -Mutation Q148 + ≥2 mutations secondaires^ 20 -0,92 (0,81) 45%
• +L'étude pilote VIKING – une étude de cohortes multicentrique internationale, de phase IIb, réalisée en ouvert avec un seul bras d'étude (ING112961) – a inclus deux cohortes séquentielles de patients présentant des résistances multiclasses, y compris VIH résistant aux inhibiteurs de l'intégrase, pour évaluer l'efficacité antivirale d'une dose de 50 mg des comprimés pelliculés une fois par jour (n = 27) vs une dose de 50 mg de Tivicay comprimés pelliculés deux fois par jour (n = 24) après 10 jours de monothérapie fonctionnelle. La réponse au traitement était supérieure lors d'une administration du médicament deux fois par jour (variation de -1,8 log10 de la valeur d'ARN du VIH versus valeur initiale) en comparaison avec l'administration une fois par jour (variation de -1,5 log10 versus valeur initiale, différence ajustée 0,3 log10; p = 0,017). Les taux de réponse supérieurs lors d'une administration deux fois par jour se sont maintenus au cours de l'utilisation poursuivie de Tivicay et de l'optimisation du traitement de fond sur 48 semaines de traitement (33% vs 71% <50 copies/ml, ITT-E, analyse du temps jusqu'à la perte de la réponse virologique [TLOVR]).
• +Toutes les doses étudiées ont présenté un profil de sécurité similaire. L'étude VIKING-3 a ensuite examiné les effets de Tivicay 50 mg comprimés pelliculés deux fois par jour lors d'une monothérapie fonctionnelle de 7 jours suivie d'un traitement de fond optimisé avec poursuite du traitement par Tivicay, 2 fois par jour. Dans l'étude multicentrique mono-bras VIKING-3 (ING112574) réalisée en ouvert, des adultes infectés par le virus VIH-1, ayant déjà reçu un traitement antirétroviral, en échec virologique et avec présence actuelle ou antérieure de résistance du VIH au raltégravir et/ou à l'elvitégravir, ont reçu Tivicay 50 mg 2 fois/jour en conservant pendant 7 jours le traitement de fond antirétroviral en cours en échec, puis avec un traitement de fond antirétroviral optimisé à partir du 8e jour. 183 patients ont été inclus dans l'étude, dont 133 avec un VIH résistant aux inhibiteurs d'intégrase lors de la sélection et 50 avec un antécédent de résistances (non documenté lors de la sélection). À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 48 ans, 23% étaient des femmes, 29% étaient non-caucasiens et 20% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C. Le taux médian de CD4 à l'inclusion était de 140 cellules/mm3, la durée médiane de traitement antirétroviral antérieur était de 14 ans et 56% des patients appartenaient à la classe C du CDC. À l'inclusion, les sujets présentaient une résistance aux différentes classes d'antirétroviraux: 79% avaient ≥2 mutations majeures aux INTI, 75% ≥1 mutation majeure aux INNTI et 71% ≥2 mutations majeures aux IP; 62% étaient infectés par un virus non-R5. La population RV (en réponse virologique) excluait les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons de non-efficacité et les patients qui s'étaient considérablement écartés du protocole de l'étude (dosage incorrect du dolutégravir, prise de co-médications non autorisées). La population RV est un sous-groupe de la population ITT-E.
• +La variation moyenne par rapport à l'inclusion du taux d'ARN du VIH à 8 jours (critère principal d'évaluation) était de -1,4 log10 copies/ml (IC à 95%: -1,3; -1,5 log10, p <0,001). Le tableau 7 montre la réponse par type de mutations de l'intégrase.
• +Tableau 7: Réponse virologique (taux plasmatique d'ARN du VIH-1) le jour 8, par type de mutations de l'intégrase au début de l'étude (jour 8, population en réponse virologique [RV])
• +Type de mutations Nombre de patients(p Variation moyenne vs Pourcentage de patients avec
• +de l'intégrase opulation RV) valeur initiale (ET) le une réduction >1 log10 le
• + jour 8 jour 8*
• +Pas de mutation 124 -1,60 (0,52) 92%
• +Q148H/K/R#
• +Mutation Q148 + 1 35 -1,18 (0,52) 71%
• +mutation secondaire^
• +Mutation Q148 + ≥2 20 -0,92 (0,81) 45%
• +mutations secondaire
• +s^
• + 
• -* Y compris patients avec <50 copies d'ARN du VIH par ml le jour 8
• +* Y compris patients avec <50 copies d'ARN du VIH par ml le jour 8
• -Après la phase de monothérapie, les patients ont eu l'occasion d'optimiser leur traitement de fond. Sur les 183 participants ayant complété 24 semaines d'étude ou ayant quitté l'étude avant la date limite de saisie des données, 126 (69%) présentaient moins de 50 copies d'ARN du VIH par ml à 24 semaines (ITT-E, algorithme snapshot). L'efficacité par types de mutations de l'intégrase et par score SSG (score de sensibilité globale) pour le traitement de fond a été déterminée chez la population VO afin d'exclure les patients ayant abandonné l'étude pour d'autres motifs que des raisons d'efficacité. La réponse globale à 24 semaines (algorithme snapshot) dans la population VO était de 120/161 (75%).
• -Dans la population VO, les patients avec un virus Q148 et des mutations secondaires associées à la mutation Q148 ont atteint une moins bonne réponse à 24 semaines.
• -Le score de sensibilité globale (SSG) du traitement de fond optimisé (TFO) n'était pas associé à la réponse observée à 24 semaines.
• -Tableau 8: Réponse virologique à 24 semaines, par type de mutations de l'intégrase et SSG au traitement de fond optimisé (<50 copies d'ARN du VIH par ml, algorithme snapshot) à 24 semaines, population RV
• -Type de mutations de l'intégrase SSG = 0 SSG = 1 SSG = 2 SSG >2 Total
• -Pas de mutations Q148H/K/R1 4/4 (100%) 35/40 (88%) 40/48 (83%) 17/22 (77%) 96/114 (84%)
• -Q148 + 1 mutation secondaire2 2/2 (100%) 8/12 (67%) 10/17 (59%) - 20/31 (65%)
• -Q148 + 2 mutations secondaires2 1/2 (50%) 2/11 (18%) 1/3 (33%) - 4/16 (25%)
• +Après la phase de monothérapie, les patients ont eu l'occasion d'optimiser leur traitement de fond.
• +Sur les 183 participants ayant complété 24 semaines d'étude ou ayant quitté l'étude avant la date limite de saisie des données, 126 (69%) présentaient moins de 50 copies d'ARN du VIH par ml à 24 semaines (ITT-E, algorithme snapshot). L'efficacité par types de mutations de l'intégrase et par score SSG (score de sensibilité globale) pour le traitement de fond a été déterminée chez la population RV afin d'exclure les patients ayant abandonné l'étude pour d'autres motifs que des raisons d'efficacité. La réponse globale à 24 semaines (algorithme snapshot) dans la population RV était de 120/161 (75%). Dans la population RV, les patients avec un virus Q148 et des mutations secondaires associées à la mutation Q148 ont atteint une moins bonne réponse à 24 semaines.
• +Le score de sensibilité globale (SSG) du traitement de fond optimisé (TFO) n'était pas associé à la réponse observée à 24 semaines.
• +Tableau 8: Réponse virologique à 24 semaines, par type de mutations de l'intégrase et SSG au traitement de fond optimisé (<50 copies d'ARN du VIH par ml, algorithme snapshot) à 24 semaines, population RV
• +Type de mutations de l'intégrase SSG = 0 SSG = 1 SSG = 2 SSG >2 Total
• +Pas de mutations Q148H/K/R1 4/4(100%) 35/40(88%) 40/48(83%) 17/22(77%) 96/114(84%)
• +Q148 + 1 mutation secondaire2 2/2(100%) 8/12(67%) 10/17(59%) - 20/31(65%)
• +Q148 + ≥2 mutations secondaires2 1/2(50%) 2/11(18%) 1/3(33%) - 4/16(25%)
• -1 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q ou seulement démonstration historique d'une résistance aux INI#
• + 
• +1 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q ou seulement démonstration historique d'une résistance aux INI
• -À 48 semaines, la proportion de patients ayant atteint une charge virale <50 copies d'ARN du VIH-1 par ml était de 116/183 (63%) (algorithme snapshot) et de 111/160 (69%) dans la population VO. Les patients avec un virus Q148 et des mutations secondaires associées à la mutation Q148 ont également atteint une réponse persistante sur 48 semaines. La proportion de patients ayant atteint <50 copies d'ARN du VIH par ml à 48 semaines était de 88/113 (78%) en l'absence d'une mutation Q148, de 19/31 (61%) avec Q148 + 1 mutation secondaire et de 4/16 (25%) avec Q148 + ≥2 mutations secondaires (VO population, ITT-E, algorithme snapshot). Le score de sensibilité globale (SSG) au traitement de fond n'indique pas de corrélation avec la réponse à 48 semaines.
• -La suppression virale (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) versus valeur initiale était comparable entre les différents sous-groupes de caractéristiques initiales (sexe, origine ethnique, âge). Dans l'étude VIKING-3, la variation médiane du nombre de lymphocytes T CD4 par rapport à l'inclusion était de 61 cellules/mm3 à 24 semaines et de 110 cellules/mm3 à 48 semaines.
• -Dans l'étude VIKING-4 (ING116529), une étude multicentrique effectuée en double aveugle avec contrôle versus placebo, 30 adultes séropositifs qui avaient déjà reçu un traitement ARV, se trouvaient en échec virologique sous un traitement comprenant un inhibiteur d'intégrase et présentaient une résistance primaire génotypique aux INI lors du screening ont été randomisés pour recevoir pendant 7 jours soit Tivicay 50 mg comprimés pelliculés deux fois par jour, soit un placebo en plus de leur traitement en cours inefficace, après quoi les patients ont tous reçu à partir du jour 8 un traitement en ouvert composé de Tivicay et du TFO. À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 49 ans, 20% étaient des femmes, 58% étaient non-caucasiens et 23% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C. Le taux médian de CD4+ à l'inclusion était de 160 cellules/mm3, la durée médiane de traitement antirétroviral était de 13 ans et 63% des patients appartenaient à la classe C du CDC. À l'inclusion, les sujets présentaient une résistance aux différentes classes d'antirétroviraux: 80% avaient ≥2 mutations majeures aux INTI, 73% ≥1 mutation majeure aux INNTI et 67% ≥2 mutations majeures aux IP; 83% étaient infectés par un virus non-R5. Seize des 30 sujets (53%) étaient infectés par un virus portant la mutation Q148 à l'inclusion.
• -Le principal critère d'évaluation au jour 8 a montré que Tivicay était supérieur au placebo, avec une différence moyenne ajustée entre les traitements de la variation du taux d'ARN plasmatique de VIH-1 égale à -1,2 log10 copies/ml (IC 95% -1,5; -0,8 log10 copies/ml, p <0,001) par rapport à l'inclusion. Les réponses observées le jour 8 dans ces études contrôlées versus placebo étaient en accord avec les résultats de l'étude VIKING-3, de même que les résultats dans les différents sous-groupes porteurs de mutations initiales causant une résistance liée à l'intégrase. A la semaine 48, 12 sujets sur 30 (40%) avaient un taux d'ARN VIH-1<50 copies/ml (ITT-E, analyse Snapshot).
• -Dans une analyse combinée de VIKING-3 et VIKING-4 (n=186, population en RV), la proportion de sujets ayant un taux d'ARN VIH <50 copies/ml à la semaine 48, étaient de 123/186 (66%). La proportion de sujets ayant un taux d'ARN VIH <50 copies/ml était de 96/126 (76%) en cas d'absence de mutation Q148, 22/41 (54%) en cas de mutation Q148 avec 1 mutation secondaire et de 5/19 (26%) en cas de mutation Q148 avec au moins 2 mutations secondaires.
• +À 48 semaines, la proportion de patients ayant atteint une charge virale <50 copies d'ARN du VIH-1 par ml était de 116/183 (63%) (algorithme snapshot) et de 111/160 (69%) dans la population RV. Les patients avec un virus Q148 et des mutations secondaires associées à la mutation Q148 ont également atteint une réponse persistante sur 48 semaines. La proportion de patients ayant atteint <50 copies d'ARN du VIH par ml à 48 semaines était de 88/113 (78%) en l'absence d'une mutation Q148, de 19/31 (61%) avec Q148 + 1 mutation secondaire et de 4/16 (25%) avec Q148 + ≥2 mutations secondaires (population RV, ITT-E, algorithme snapshot). Le score de sensibilité globale (SSG) au traitement de fond n'indique pas de corrélation avec la réponse à 48 semaines.
• +La suppression virale (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) versus valeur initiale était comparable entre les différents sous-groupes de caractéristiques initiales (sexe, origine ethnique, âge). Dans l'étude VIKING-3, la variation médiane du nombre de cellules CD4 par rapport à l'inclusion était de 61 cellules/mm3 à 24 semaines et de 110 cellules/mm3 à 48 semaines.
• +Dans l'étude VIKING-4 (ING116529), une étude multicentrique effectuée en double aveugle avec contrôle versus placebo, 30 adultes infectés par le VIH-1 qui avaient déjà reçu un traitement ARV, se trouvaient en échec virologique sous un traitement comprenant un inhibiteur d'intégrase et présentaient une résistance primaire génotypique aux INI lors du screening ont été randomisés pour recevoir pendant 7 jours soit Tivicay 50 mg comprimés pelliculés deux fois par jour, soit un placebo en plus de leur traitement en cours inefficace, après quoi les patients ont tous reçu à partir du jour 8 un traitement en ouvert composé de Tivicay et du TFO.
• +À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 49 ans, 20% étaient des femmes, 58% étaient non-caucasiens et 23% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C. Le taux médian de CD4 à l'inclusion était de 160 cellules/mm3, la durée médiane du traitement antirétroviral précédent était de 13 ans et 63% des patients appartenaient à la classe C du CDC. À l'inclusion, les sujets présentaient une résistance aux différentes classes d'antirétroviraux: 80% avaient ≥2 mutations majeures aux INTI, 73% ≥1 mutation majeure aux INNTI et 67% ≥2 mutations majeures aux IP; 83% étaient infectés par un virus non-R5. Seize des 30 sujets (53%) étaient infectés par un virus portant la mutation Q148 à l'inclusion.
• +Le principal critère d'évaluation au jour 8 a montré que Tivicay était supérieur au placebo, avec une différence moyenne ajustée entre les traitements de la variation du taux d'ARN plasmatique du VIH-1 égale à -1,2 log10 copies/ml (IC à 95%: -1,5; -0,8 log10 copies/ml, p <0,001) par rapport à l'inclusion. Les réponses observées le jour 8 dans cette étude contrôlée versus placebo étaient en accord avec les résultats de l'étude VIKING-3, de même que les résultats dans les différents sous-groupes porteurs de mutations initiales causant une résistance liée à l'intégrase. À la semaine 48, 12 sujets sur 30 (40%) avaient un taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml (ITT-E, algorithme snapshot).
• +Dans une analyse combinée de VIKING-3 et VIKING-4 (n=186, population en RV), la proportion de sujets ayant un taux d'ARN du VIH <50 copies/ml à la semaine 48, était de 123/186 (66%). La proportion de sujets ayant un taux d'ARN du VIH <50 copies/ml était de 96/126 (76%) en cas d'absence de mutation Q148, 22/41 (54%) en cas de mutation Q148 avec 1 mutation secondaire et de 5/19 (26%) en cas de mutation Q148 avec au moins 2 mutations secondaires.
• -Dans une étude de recherche de dose de phase I/II en cours, multicentrique, à un bras, réalisée en ouvert pendant 48 semaines (P1093/ING112578), l'objectif thérapeutique principal était l'évaluation des paramètres pharmacocinétiques, de la sécurité d'emploi et de la tolérance, et l'objectif thérapeutique secondaire était l'efficacité de Tivicay en association avec d'autres traitements chez des nourrissons, des enfants et des adolescents infectés par le virus VIH-1, naïfs ou non de traitement, âgés de ≥4 semaines à < 18 ans, qui avaient été en grande partie préalablement traités. 49% des patients recevaient un «backbone» de 2 INTI, 35% un schéma à base d'IP et les autres patients différentes autres associations comprenant jusqu'á 5 médicaments antirétroviraux,
• -Les résultats d'efficacité (Tableau 9) englobent les participants ayant reçu des comprimés pelliculés ou des comprimés dispersibles conformément aux recommandations posologiques (voir «Posologie/Mode d'emploi»)
• -Tableau 9: Objectif secondaire de l'étude: efficacités virologique et immunologique du traitement pendant 24 et 48 semaines chez les patients pédiatriques
• - Semaine 24 N=58c Semaine 48 N=42c
• -Proportion de patients ayant un ARN du VIH <50 copies/mla, b en fonction du poids corporel n/N % (IC à 95%) n/N % (IC à 95%)
• -Total 36/58 62,1 (48,4 – 74,5) 29/42 69 (52,9 – 82,4)
• -≥20 kg 18/24 75 (53,3 – 90,2) 16/24 66.7 (44,7 – 84,4)
• -de 14 à <20 kgd 2/4 50 (6,8 – 93,2) - -
• -de 10 à <14 kg 3/3 100 (29,2 – 100) - -
• -de 6 à <10 kg 10/17 58,8 (32,9 – 81,6) - -
• -de 3 à <6 kg 3/10 30 (6,7 – 65,2) - -
• - Médiane (n) (Q1, Q3) Médiane (n) (Q1, Q3)
• -Variation du taux de cellules CD4+ par rapport à l'inclusion (cellules/mm3) 105 (57) (-93, 338) 140,5 (40) (-159,5, 364)
• -Variation du taux de cellules CD4+ par rapport à l'inclusion (%) 5,1 (57) (1, 9,3) 6,6 (40) (0,5, 11)
• +Dans une étude de recherche de dose de phase I/II en cours, multicentrique, à un bras, réalisée en ouvert pendant 48 semaines (P1093/ING112578), l'objectif thérapeutique principal était l'évaluation des paramètres pharmacocinétiques, de la sécurité d'emploi et de la tolérance, et l'objectif thérapeutique secondaire était l'efficacité de Tivicay en association avec d'autres traitements chez des nourrissons, des enfants et des adolescents infectés par le virus VIH-1, naïfs ou non de traitement, âgés de ≥4 semaines à <18 ans, qui avaient été en grande partie préalablement traités. 49% des patients recevaient un "backbone" de 2 INTI, 36% un schéma à base d'IP et les autres patients différentes autres associations comprenant jusqu'á 5 médicaments antirétroviraux.
• +Les résultats d'efficacité (Tableau 9) englobent les participants ayant reçu des comprimés pelliculés ou des comprimés dispersibles conformément aux recommandations posologiques (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• +Tableau 9: Objectif secondaire de l'étude: efficacités virologique et immunologique du traitement pendant 24 et 48 semaines chez les patients pédiatriques
• + Semaine 24N=58c Semaine 48N=42c
• +Proportion de n/N % (IC à 95%) n/N % (IC à 95%)
• +patients ayant un
• +ARN du VIH <50
• +copies/mla, ben
• +fonction du poids
• +corporel
• +Total 36/58 62,1(48,4 – 74,5) 29/42 69(52,9 – 82,4)
• +≥20 kg 18/24 75(53,3 – 90,2) 16/24 66.7(44,7 – 84,4)
• +de 14 à <20 kgd 2/4 50(6,8 – 93,2) - -
• +de 10 à <14 kg 3/3 100(29,2 – 100) - -
• +de 6 à <10 kg 10/17 58,8(32,9 – 81,6) - -
• +de 3 à <6 kg 3/10 30(6,7 – 65,2) - -
• + Médiane (n) (Q1, Q3) Médiane (n) (Q1, Q3)
• +Variation du taux 105 (57) (-93, 338) 140,5 (40) (-159,5, 364)
• +de cellules CD4+
• +par rapport à
• +l'inclusion (cellule
• +s/mm3)
• +Variation du taux 5,1 (57) (1, 9,3) 6,6 (40) (0,5, 11)
• +de cellules CD4+
• +par rapport à
• +l'inclusion (%)
• + 
• -a Les résultats <200 copies/ml des tests sur l'ARN du VIH-1 utilisant une limite inférieure de détection de 200 copies/ml ont été censurés à >50 copies/ml dans cette analyse
• +a Les résultats <200 copies/ml des tests sur l'ARN du VIH-1 utilisant une limite inférieure de détection de 200 copies/ml ont été censurés à >50 copies/ml dans cette analyse
• -c Résultats virologiques jusqu'à la semaine 24 (n = 58) et la semaine 48 (n = 42) dans des sous-groupes de participants ayant reçu la dose recommandée (déterminée en fonction du poids et de l'âge).
• -d Tous les participants pesaient ≥35 kg
• +c Résultats virologiques jusqu'à la semaine 24 (n = 58) et la semaine 48 (n = 42) dans des sous-groupes de participants ayant reçu la dose recommandée (déterminée en fonction du poids et de l'âge).
• +d Tous les participants pesaient ≥35 kg
• -Les propriétés pharmacocinétiques du dolutégravir sont similaires chez les sujets sains et chez les sujets infectés par le VIH. La variabilité PK du dolutégravir est faible à modérée. Dans les études de phase I menées chez des sujets sains, le coefficient de variabilité inter-individuelle pour l'ASC et la Cmax se situait dans toutes les études entre 20 et 40%, et entre 30 à 65% pour la Cτ. La variabilité PK inter-individuelle du dolutégravir était supérieure chez les sujets infectés par le VIH par rapport aux sujets sains. La variabilité intra-individuelle est plus faible que la variabilité inter-individuelle.
• -Après une administration à jeun, la biodisponibilité relative des comprimés dispersibles est environ 1,6 fois plus élevée que celle des comprimés pelliculés. Ainsi, une dose de 30 mg de DTG administrée sous forme de six comprimés dispersibles de 5 mg provoque une exposition similaire à celle observée avec une dose de 50 mg de DTG administrée sous forme de comprimé(s) pelliculé(s). De même, une dose de 25 mg de DTG administrée sous forme de cinq comprimés dispersibles de 5 mg provoque une exposition comparable à celle observée avec une dose de 40 mg de DTG administrée sous forme de quatre comprimés pelliculés de 10 mg.
• +Les propriétés pharmacocinétiques du dolutégravir sont similaires chez les sujets sains et chez les sujets infectés par le VIH. La variabilité PK du dolutégravir est faible à modérée. Dans les études de phase I menées chez des sujets sains, le coefficient de variabilité inter-individuelle pour l'ASC et la Cmax se situait dans toutes les études entre 20 et 40%, et entre 30 et 65% pour la Cτ. La variabilité PK inter-individuelle du dolutégravir était supérieure chez les sujets infectés par le VIH par rapport aux sujets sains. La variabilité intra-individuelle est plus faible que la variabilité inter-individuelle.
• +Après une administration à jeun, la biodisponibilité relative des comprimés dispersibles est environ 1,6 fois plus élevée que celle des comprimés pelliculés. Ainsi, une dose de 30 mg de DTG administrée sous forme de six comprimés dispersibles de 5 mg provoque une exposition similaire à celle observée avec une dose de 50 mg de DTG administrée sous forme de comprimé(s) pelliculé(s). De même, une dose de 25 mg de DTG administrée sous forme de cinq comprimés dispersibles de 5 mg provoque une exposition comparable à celle observée avec une dose de 40 mg de DTG administrée sous forme de quatre comprimés pelliculés de 10 mg.
• -Le dolutégravir est rapidement absorbé après administration par voie orale, avec un Tmax médian de 2 à 3 heures après la prise, pour la formulation comprimé pelliculé. La linéarité de la pharmacocinétique du dolutégravir dépend de la dose et de la forme galénique. Le dolutégravir administré par voie orale sous forme de comprimés pelliculés présente généralement une pharmacocinétique non linéaire pour les doses allant de 2 à 100 mg, avec augmentation inférieurement proportionnel des taux plasmatiques, mais l'augmentation semble être proportionnelle à la dose entre 25 et 50 mg.
• -Tivicay peut être pris avec ou sans nourriture. Les aliments ont conduit à une absorption supérieure, mais ralentie. La biodisponibilité du dolutégravir dépend du contenu des repas: des repas pauvres, moyennement riches et riches en graisses ont respectivement augmenté l'ASC(0-∞) du dolutégravir de 34%, 41% et 66%, augmenté la Cmax de 46%, 52% et 67%, et prolongé la Tmax à 3, 4 et 5 heures au lieu de 2 heures lorsque le dolutégravir était pris à jeun.
• +Le dolutégravir est rapidement absorbé après administration par voie orale, avec un Tmax médian de 1 à 3 heures après la prise, pour la formulation comprimé pelliculé ou comprimé dispersible. La linéarité de la pharmacocinétique du dolutégravir dépend de la dose et de la forme galénique. Le dolutégravir administré par voie orale sous forme de comprimés pelliculés présente généralement une pharmacocinétique non linéaire pour les doses allant de 2 à 100 mg, avec augmentation moins que proportionnelle des taux plasmatiques, mais l'augmentation semble être proportionnelle à la dose entre 25 et 50 mg.
• +Tivicay peut être pris avec ou sans nourriture. Les aliments ont conduit à une absorption supérieure, mais ralentie. La biodisponibilité du dolutégravir dépend du contenu des repas: des repas pauvres, moyennement riches et riches en graisses ont respectivement augmenté l'ASC(0-∞) du dolutégravir de 34%, 41% et 66%, augmenté la Cmax de 46%, 52% et 67%, et prolongé la Tmax à 3, 4 et 5 heures au lieu de 2 heures lorsque le dolutégravir était pris à jeun.
• -Le dolutégravir est fortement lié (>99%) aux protéines plasmatiques humaines d'après les données in vitro. Le volume apparent de distribution est de 17 L à 20 L chez les patients infectés par le VIH-1, selon une analyse pharmacocinétique de population. La liaison du dolutégravir aux protéines plasmatiques est indépendante de la concentration de dolutégravir. Les rapports moyens de concentration radioactive liée au médicament dans le sang total et le plasma étaient compris entre 0,441 et 0,535, indiquant une association minime de la radioactivité avec les composants cellulaires sanguins. La fraction non liée de dolutégravir dans le plasma est d'environ 0,2 à 1,1% chez les sujets sains, d'environ 0,4 à 0,5% lors d'une insuffisance hépatique modérée, d'environ 0,8 à 1,0% lors d'une insuffisance rénale sévère et d'environ 0,5% chez les personnes infectées par le VIH-1.
• -Le dolutégravir est présent dans le liquide céphalorachidien (LCR). Chez 12 patients naïfs de traitement qui ont reçu pendant 16 semaines un traitement composé de dolutégravir en association avec l'abacavir/lamivudine, la concentration moyenne de dolutégravir dans le LCR était de 15,4 ng/ml la semaine 2 et de 12,6 ng/ml la semaine 16, avec des valeurs comprises entre 3,7 et 23,2 ng/ml (comparables à la concentration plasmatique de la substance non liée). Le rapport des concentrations de dolutégravir entre le LCR et le plasma était d'environ 0,11 à 2,04%. Les concentrations de dolutégravir dans le LCR dépassaient la CI50, ce qui explique que la diminution médiane du taux d'ARN du VIH-1 dans le LCR est de 2,2 log au bout de 2 semaines de traitement et de 3,4 log au bout de 16 semaines (voir «Effets pharmacodynamiques»).
• +Le dolutégravir est fortement lié (>99%) aux protéines plasmatiques humaines d'après les données in vitro. Le volume apparent de distribution est de 17 L à 20 L chez les patients infectés par le VIH-1, selon une analyse pharmacocinétique de population. La liaison du dolutégravir aux protéines plasmatiques est indépendante de la concentration de dolutégravir. Les rapports moyens de concentration radioactive liée au médicament dans le sang total et le plasma étaient compris entre 0,441 et 0,535, indiquant une association minime de la radioactivité avec les composants cellulaires sanguins. La fraction non liée de dolutégravir dans le plasma est d'environ 0,2 à 1,1% chez les sujets sains, d'environ 0,4 à 0,5% lors d'un trouble modéré de la fonction hépatique, d'environ 0,8 à 1,0% lors d'un trouble sévère de la fonction rénale et d'environ 0,5% chez les personnes infectées par le VIH-1.
• +Le dolutégravir est présent dans le liquide céphalorachidien (LCR). Chez 12 patients naïfs de traitement qui ont reçu pendant 16 semaines un traitement composé de dolutégravir en association avec l'abacavir/lamivudine, la concentration moyenne de dolutégravir dans le LCR était de 15,4 ng/ml la semaine 2 et de 12,6 ng/ml la semaine 16, avec des valeurs comprises entre 3,7 et 23,2 ng/ml (comparables à la concentration plasmatique de la substance non liée). Le rapport des concentrations de dolutégravir entre le LCR et le plasma était d'environ 0,11 à 2,04%. Les concentrations de dolutégravir dans le LCR dépassaient la CI50, ce qui explique que la diminution médiane du taux d'ARN du VIH-1 dans le LCR est de 2,2 log au bout de 2 semaines de traitement et de 3,4 log au bout de 16 semaines (voir "Effets pharmacodynamiques" ).
• -Le dolutégravir est principalement métabolisé par l'UGT1A1 avec une composante CYP3A mineure (9,7% de la totalité de la dose administrée d'après une étude du bilan de masse chez l'homme). Le dolutégravir est le composé circulant prédominant dans le plasma; l'élimination rénale de la substance active inchangée est faible (<1% de la dose). 53 pourcent de la dose orale totale est excrétée inchangée dans les fèces. On ne sait pas si cela est dû totalement ou partiellement à la non-absorption de la substance active ou à l'excrétion biliaire du glucurono-conjugué, qui peut ensuite être dégradé pour former le composé parent dans la lumière intestinale. 31 pourcent de la dose orale totale est excrétée dans les urines, sous forme de dérivé glucurono-conjugué de dolutégravir (18,9% de la dose totale), de métabolite N-désalkylé (3,6% de la dose totale) et d'un métabolite formé par l'oxydation du carbone benzylique (3,0% de la dose totale).
• +Le dolutégravir est principalement métabolisé par l'UGT1A1 avec une composante CYP3A mineure (9,7% de la totalité de la dose administrée d'après une étude du bilan de masse chez l'homme). Le dolutégravir est le composé circulant prédominant dans le plasma; l'élimination rénale de la substance active inchangée est faible (<1% de la dose). 53% de la dose orale totale est excrétée inchangée dans les fèces. On ne sait pas si cela est dû totalement ou partiellement à la non-absorption de la substance active ou à l'excrétion biliaire du glucurono-conjugué, qui peut ensuite être dégradé pour former le composé parent dans la lumière intestinale. 31% de la dose orale totale est excrétée dans les urines, sous forme de dérivé glucurono-conjugué de dolutégravir (18,9% de la dose totale), de métabolite N-désalkylé (3,6% de la dose totale) et d'un métabolite formé par l'oxydation du carbone benzylique (3,0% de la dose totale).
• -Le dolutégravir a une demi-vie terminale d'environ 14 heures. La clairance orale apparente (CL/F) est approximativement d'1L/h chez les patients infectés par le VIH-1, d'après une analyse pharmacocinétique de population.
• +Le dolutégravir a une demi-vie terminale d'environ 14 heures. La clairance orale apparente (CL/F) est d'1L/h chez les patients infectés par le VIH-1, d'après une analyse pharmacocinétique de population.
• -Le dolutégravir est principalement métabolisé et éliminé par voie hépatique. Dans une étude, 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (stade Child-Pugh B) ont été comparés avec 8 sujets de contrôle sans insuffisance hépatique. L'exposition au dolutégravir après l'administration d'une dose unique de 50 mg était similaire dans les deux groupes.
• -Aucune adaptation posologique n'est considérée nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. L'effet d'une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du dolutégravir n'a pas été étudié.
• +Le dolutégravir est principalement métabolisé et éliminé par voie hépatique. Dans une étude, 8 patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique (stade Child-Pugh B) ont été comparés avec 8 sujets de contrôle sans insuffisance hépatique. L'exposition au dolutégravir comprimés pelliculés après l'administration d'une dose unique de 50 mg était similaire dans les deux groupes. Aucune adaptation posologique n'est donc nécessaire chez les patients atteints d'un trouble léger à modéré de la fonction hépatique. L'effet d'un trouble sévère de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique du dolutégravir n'a pas été étudié.
• -La clairance rénale de la substance active inchangée est une voie d'élimination mineure du dolutégravir. Une étude de pharmacocinétique du dolutégravir a été effectuée chez des sujets atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) en comparaison à des témoins sains. L'exposition au dolutégravir était diminuée d'environ 40% chez des sujets atteints d'insuffisance rénale sévère. Le mécanisme entrant en jeu dans cette diminution est inconnu. Aucune adaptation posologique n'est considérée nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Seules des données limitées (au total 6 patients) sont disponibles chez les patients dialysés, bien qu'aucune différence en termes d'exposition ne soit attendue.
• +La clairance rénale de la substance active inchangée est une voie d'élimination mineure du dolutégravir. Une étude de pharmacocinétique avec une dose unique de 50 mg de comprimés pelliculés de dolutégravir a été effectuée chez des sujets atteints d'un trouble sévère de la fonction rénale (ClCr <30 ml/min). L'exposition au dolutégravir était diminuée d'environ 40% chez des sujets atteints d'un trouble sévère de la fonction rénale. Le mécanisme exact entrant en jeu dans cette diminution est inconnu. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Seules des données limitées (au total 6 patients) sont disponibles chez les patients dialysés, bien qu'aucune différence en termes d'exposition ne soit attendue.
• -L'analyse pharmacocinétique de population du dolutégravir à partir des données concernant des adultes infectés par VIH-1 a montré qu'il n'y avait pas d'effet cliniquement pertinent de l'âge sur l'exposition au dolutégravir. Les données pharmacocinétiques du dolutégravir chez des sujets de plus de 65 ans sont limitées.
• +L'analyse pharmacocinétique de population du dolutégravir à partir des données concernant des adultes infectés par le VIH-1 a montré qu'il n'y avait pas d'effet cliniquement pertinent de l'âge sur l'exposition au dolutégravir. Les données pharmacocinétiques du dolutégravir chez des sujets de plus de 65 ans sont limitées.
• -La pharmacocinétique des comprimés pelliculés de Tivicay et des comprimés dispersibles de Tivicay chez les nourrissons, les enfants et les adolescents infectés par le VIH-1, âgés de ≥4 semaines à < 18 ans, a été évaluée dans le cadre de deux études encore en cours (P1093/ING112578 et ODYSSEY/201296). Le tableau 10 fournit un aperçu de l'exposition plasmatique à l'état d'équilibre aux doses correspondant à la catégorie de poids.
• +La pharmacocinétique des comprimés pelliculés de Tivicay et des comprimés dispersibles de Tivicay chez les nourrissons, les enfants et les adolescents infectés par le VIH-1, âgés de ≥4 semaines à <18 ans, a été évaluée dans le cadre de deux études encore en cours (P1093/ING112578 et ODYSSEY/201296). Le tableau 10 fournit un aperçu de l'exposition plasmatique à l'état d'équilibre aux doses correspondant à la catégorie de poids.
• -Catégorie de poids Formulation du DTGa Dose 1x par jour N Paramètres pharmacocinétiques (moyenne géométrique (% CV)
• -Cmax (µg/ml) AUC0-24h (µg*h/ml C24 (ng/ml)
• -de 3 à <6 kg CD 5 mg 8 3,80 (34) 49,37 (49) 962 (98)
• -de 6 à <10b kg CD 10 mg 4 5,68 (38) 85,49 (32) 1821 (41)
• -de 6 à <10c kg CD 15 mg 17 5,27 (50) 57,17 (76) 706 (177)
• -de 10 à <14 kg CD 20 mg 13 5,99 (33) 68,75 (48) 977 (100)
• -de 14 à <20 kg CD 25 mg 19 5,97 (42) 58,97 (44) 725 (75)
• -≥20 kg CDd CP 30 mg 50 mg 9 49 7,16 (26) 4,92 (40) 71,53 (26) 54,98 (43) 759 (73) 778 (62)
• -Objectif: moyenne géométrique (intervalle) 46 (37-134) 995 (697-2260)
• -
• -CD=comprimé(s) dispersible(s)
• -CP=comprimé pelliculé
• -a La biodisponibilité des CD de DTG correspond ~ à 6 fois celle des CP de DTG.
• -b Âge < 6 mois
• -c Âge ≥6 mois
• -d Poids compris entre ≥20 et < 25 kg
• +Catégorie de poids Formulation du DTGa Dose 1x par jour N Paramètres pharmacoc
• + inétiques (moyenne
• + géométrique (% CV)
• +Cmax (µg/ml) AUC0-24h(µg*h/ml C24(ng/ml)
• +de 3 à <6 kg CD 5 mg 8 3,80 (34) 49,37 (49) 962 (98)
• +de 6 à <10b kg CD 10 mg 4 5,68 (38) 85,49 (32) 1821 (41)
• +de 6 à <10c kg CD 15 mg 17 5,27 (50) 57,17 (76) 706 (177)
• +de 10 à <14 kg CD 20 mg 13 5,99 (33) 68,75 (48) 977 (100)
• +de 14 à <20 kg CD 25 mg 19 5,97 (42) 58,97 (44) 725 (75)
• +≥20 kg CDdCP 30 mg50 mg 949 7,16 (26)4,92 (40) 71,53 (26)54,98 (43) 759 (73)778 (62)
• +Objectif: moyenne 46 (37-134) 995 (697-2260)
• +géométrique (interva
• +lle)
• +
• + 
• +CD = comprimé(s) dispersible(s)
• +CP = comprimé pelliculé
• +a.La biodisponibilité des CD de DTG correspond ~ à 1.6 fois celle des CP de DTG.
• +b.Âge <6 mois
• +c.Âge ≥6 mois
• +d.Poids compris entre ≥20 et <25 kg
• -Il n'existe aucun indice suggérant que les polymorphismes fréquents des enzymes impliquées dans le métabolisme des médicaments aient une influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du dolutégravir. Dans une méta-analyse utilisant des échantillons pharmacogénomiques provenant d'études cliniques réalisées, des sujets sains ayant des génotypes UGT1A1 (n = 7) conférant un métabolisme faible du dolutégravir avaient une clairance du dolutégravir inférieure de 32% et une ASC supérieure de 46% par rapport aux sujets ayant des génotypes associés à un métabolisme normal via UGT1A1 (n = 41).
• +Il n'existe aucun indice suggérant que les polymorphismes fréquents des enzymes impliquées dans le métabolisme des médicaments aient une influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du dolutégravir. Dans une méta-analyse utilisant des échantillons pharmacogénomiques provenant d'études cliniques réalisées, des sujets sains ayant des génotypes UGT1A1 (n = 7) conférant un métabolisme lent du dolutégravir avaient une clairance du dolutégravir inférieure de 32% et une ASC supérieure de 46% par rapport aux sujets ayant des génotypes associés à un métabolisme normal via UGT1A1 (n = 41).
• -D'après les résultats d'une étude auprès de volontaires sains (hommes n = 17, femmes n = 24), la disponibilité systémique du dolutégravir est légèrement plus élevée chez la femme que chez l'homme (~20%). Les analyses PK de population utilisant des données pharmacocinétiques poolées des études de phase IIb et III menées chez les adultes n'ont révélé aucun effet cliniquement pertinent du sexe sur l'exposition au dolutégravir.
• +D'après les résultats d'une étude auprès de volontaires sains (hommes n = 17, femmes n = 24), la disponibilité systémique du dolutégravir est légèrement plus élevée chez la femme que chez l'homme (~20%). Les analyses PK de population utilisant des données pharmacocinétiques poolées des études de phase IIb et III menées chez les adultes n'ont révélé aucun effet cliniquement pertinent du sexe sur l'exposition au dolutégravir.
• -Les analyses PK de population utilisant des données pharmacocinétiques poolées des études de phase IIb et III menées chez les adultes n'ont révélé aucun effet cliniquement pertinent de l'ethnie sur l'exposition au dolutégravir.
• -La pharmacocinétique du dolutégravir après l'administration d'une dose unique orale à des sujets japonais semble être similaire aux paramètres observés chez des sujets occidentaux (États-Unis).
• -Infection concomitante avec l'hépatite B ou C
• -Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-infection par le virus de l'hépatite C n'avait pas d'effet cliniquement pertinent sur l'exposition systémique au dolutégravir. Les données concernant les sujets co-infectés par le virus de l'hépatite B sont limitées.
• +Les analyses PK de population utilisant des données pharmacocinétiques poolées des études de phase IIb et III menées chez les adultes n'ont révélé aucun effet cliniquement pertinent de l'ethnie sur l'exposition systémique au dolutégravir.
• +La pharmacocinétique du dolutégravir après l'administration d'une dose unique orale à des sujets japonais était similaire aux paramètres observés chez des sujets occidentaux (États-Unis).
• +Infection concomitante par l'hépatite B ou C
• +Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-infection par le virus de l'hépatite C n'avait pas d'effet cliniquement pertinent sur l'exposition systémique au dolutégravir. Les données concernant les sujets co-infectés par le virus de l'hépatite B sont limitées.
• -L'effet du traitement prolongé avec des doses élevées de dolutégravir a été évalué dans des études de toxicité avec doses orales réitérées chez des rats (durée maximale de 26 semaines) et chez des singes (durée maximale de 38 semaines). L'effet principal du dolutégravir a été une intolérance ou une irritation gastro-intestinale chez le rat et le singe.
• -Dans une étude de toxicité de 14 jours chez des singes, on a observé des nécroses de cellules individuelles, des hypertrophies hépatocellulaires diffuses et des vacuolisations chez les mâles traités avec 1000 mg/kg/jour (l'exposition systémique d'après l'ASC était environ 5× plus élevée que l'exposition attendue chez l'homme à la dose de 50 mg 2 fois par jour). Autres anomalies observées: augmentations des taux d'ASAT, de bilirubine, de γGTP et de triglycérides, réduction du taux de cholestérol total. Des augmentations transitoires du taux d'ALAT ont été observées à une dose ≥300 mg/kg/jour. Après administration répétée de faibles doses ne dépassant pas 50/30 mg/kg/jour (exposition systémique correspondant d'après l'ASC à l'exposition chez l'homme), les constats au niveau du foie se sont limités à des taux accrus d'ASAT et de bilirubine et à des modifications concernant les triglycérides, le cholestérol et les protéines plasmatiques. Les effets sur le foie observés chez le rat au cours des périodes d'études allant jusqu'à 26 semaines n'ont pas été jugés toxicologiquement significatifs.
• +L'effet du traitement prolongé avec des doses élevées de dolutégravir a été évalué dans des études de toxicité chronique avec doses orales réitérées chez des rats (durée maximale de 26 semaines) et chez des singes (durée maximale de 38 semaines). L'effet principal du dolutégravir a été une intolérance ou une irritation gastro-intestinale chez le rat et le singe.
• +Dans une étude de toxicité de 14 jours chez des singes, on a observé des nécroses de cellules individuelles, des hypertrophies hépatocellulaires diffuses et des vacuolisations chez les mâles traités avec 1000 mg/kg/jour (l'exposition systémique d'après l'ASC était environ 5× plus élevée que l'exposition attendue chez l'homme à la dose de 50 mg 2 fois par jour). Autres anomalies observées: augmentations des taux d'ASAT, de bilirubine, de γGTP et de triglycérides, réduction du taux de cholestérol total. Des augmentations transitoires du taux d'ALAT ont été observées à une dose ≥300 mg/kg/jour. Après administration répétée de faibles doses ne dépassant pas 50/30 mg/kg/jour (exposition systémique correspondant d'après l'ASC à l'exposition attendue chez l'homme), les constats au niveau du foie se sont limités à des taux accrus d'ASAT et de bilirubine et à des modifications concernant les triglycérides, le cholestérol et les protéines plasmatiques. Les effets sur le foie observés chez le rat au cours des périodes d'études allant jusqu'à 26 semaines n'ont pas été jugés toxicologiquement significatifs.
• -Il n'existe pas de données relatives aux effets du dolutégravir sur la fertilité masculine ou féminine. Le dolutégravir n'a pas affecté la fertilité de rats mâles ou femelles jusqu'à une dose de 1000 mg/kg/jour, la plus haute dose testée (24 fois l'exposition clinique humaine en se basant sur l'ASC pour une dose BID).
• -L'administration orale du dolutégravir à des rates gravides, à des doses pouvant atteindre 1000 mg/kg/jour (27 fois l'exposition clinique humaine en se basant sur l'ASC pour une dose BID), du 6e au 17e jour de gestation n'a pas engendré de toxicité maternelle, de toxicité sur le développement ou de tératogénicité.
• -L'administration orale du dolutégravir à des lapines gravides, jusqu'à une dose de 1000 mg/kg/jour (0,4 fois l'exposition clinique humaine pour une dose BID, d'après l'ASC), du 6e au 18e jour de gestation n'a pas engendré de toxicité sur le développement ou de tératogénicité. Cette dose était associée à une toxicité chez la mère (diminution de la consommation de nourriture, peu ou pas de fèces/d'urine, arrêt de la prise de poids).
• +Il n'existe pas de données relatives aux effets de Tivicay sur la fertilité masculine ou féminine. Le dolutégravir n'a pas affecté la fertilité de rats mâles ou femelles jusqu'à une dose de 1000 mg/kg/jour, la plus haute dose testée (24 fois l'exposition clinique humaine en se basant sur l'ASC pour une dose BID).
• +L'administration orale du dolutégravir à des rates gravides, à des doses pouvant atteindre 1000 mg/kg/jour (27 fois l'exposition clinique humaine en se basant sur l'ASC pour une dose BID), du 6e au 17e jour de gestation, n'a pas engendré de toxicité maternelle, de toxicité sur le développement ou de tératogénicité.
• +L'administration orale du dolutégravir à des lapines gravides, jusqu'à une dose de 1000 mg/kg/jour (0,4 fois l'exposition clinique humaine pour une dose BID, d'après l'ASC), du 6e au 18e jour de gestation n'a pas engendré de toxicité sur le développement ou de tératogénicité. Cette dose était associée à une toxicité chez la mère (diminution de la consommation de nourriture, peu ou pas de fèces/d'urine, arrêt de la prise de poids).
• -Dans une étude de toxicité sur des rats juvéniles, le dolutégravir à la dose de 75 mg/kg/jour a été mortel pour 2 animaux pendant la période d'allaitement. La prise de poids moyenne chez les animaux de ce groupe était réduite pendant la période d'allaitement et est restée réduite après le sevrage chez les femelles pour toute la durée de l'étude. L'exposition systémique au dolutégravir à cette dose était environ 17 à 20 fois plus élevée (d'après l'ASC) que l'exposition recommandée en pédiatrie. Aucun nouvel organe cible n'a été identifié chez les animaux juvéniles en comparaison avec les animaux adultes. La sensibilité accrue au dolutégravir chez les très jeunes animaux peut s'expliquer par les différences du métabolisme/de l'élimination.
• +Dans une étude de toxicité sur des rats juvéniles, le dolutégravir à la dose de 75 mg/kg/jour a été mortel pour 2 animaux pendant la période d'allaitement. La prise de poids moyenne chez les animaux de ce groupe était réduite pendant la période d'allaitement et est restée réduite après le sevrage chez les femelles pour toute la durée de l'étude. L'exposition systémique au dolutégravir à cette dose était environ 17 à 20 fois plus élevée (d'après l'ASC) que l'exposition recommandée en pédiatrie. Aucun nouvel organe cible n'a été identifié chez les animaux juvéniles en comparaison avec les animaux adultes. La sensibilité accrue au dolutégravir chez les très jeunes animaux peut s'expliquer par les différences du métabolisme/de l'élimination.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
• -Comprimés pelliculés de 10 mg: les comprimés doivent être conservés hors de portée des enfants, à des températures ne dépassant pas 30°C. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de l'humidité. Garder le flacon soigneusement fermé. L'agent dessiccateur ne doit pas être retiré.
• -Comprimés pelliculés de 25 mg et 50 mg: les comprimés doivent être conservés hors de portée des enfants, à des températures ne dépassant pas 30°C.
• -Comprimés dispersibles de 5 mg: les comprimés dispersibles doivent être conservés hors de portée des enfants, à des températures ne dépassant pas 30°C. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de l'humidité. Garder le flacon soigneusement fermé. L'agent dessiccateur ne doit pas être retiré.
• +Comprimés pelliculés de 50 mg: les comprimés doivent être conservés hors de portée des enfants, à des températures ne dépassant pas 30 °C.
• +Comprimés dispersibles de 5 mg: les comprimés dispersibles doivent être conservés hors de portée des enfants, à des températures ne dépassant pas 25 °C. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de l'humidité. Garder le flacon soigneusement fermé. L'agent dessiccateur ne doit pas être retiré.
• -Tivicay comprimés pelliculés 50 mg: 30 comprimés pelliculés (A)
• -Tivicay comprimés pelliculés 25 mg: 30 comprimés pelliculés (A)
• -Tivicay comprimés pelliculés 10 mg: 30 comprimés pelliculés (A)
• -Tivicay comprimés dispersibles 5 mg: 60 comprimés pelliculés (A)
• +Tivicay comprimés pelliculés 50 mg: 30 comprimés pelliculés (A)
• +Tivicay comprimés dispersibles 5 mg: 60 comprimés pelliculés (A)
• -ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.
• +ViiV Healthcare GmbH, 6340 Baar.
• -Décembre 2020
• +Août 2025