• -Selpercatinib.
• +Selpercatinib
• -Cellulose microcristalline, dioxyde de silicium hautement dispersé.
• +Cellulose microcristalline, dioxyde de silicium hautement dispersé
• -Gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer noir (E172).
• +Gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer noir (E172)
• -Gélatine, dioxyde de titane (E171), Bleu brillant FCF (E133).
• +Gélatine, dioxyde de titane (E171), Bleu brillant FCF (E133)
• -Gomme laque, propylène glycol, hydroxyde de potassium, oxyde de fer noir (E 172).
• +Gomme laque, propylène glycol, hydroxyde de potassium, oxyde de fer noir (E 172)
• -L'efficacité et la sécurité d'emploi de Retsevmo n'ont pas été examinées chez des patients portant d'autres mutations pilotes (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'efficacité et la sécurité d'emploi de Retsevmo n'ont pas été examinées chez des patients portant d'autres mutations pilotes oncogéniques (voir «Mises en garde et précautions»).
• -La gestion de quelques effets secondaires peut nécessiter une interruption du traitement et/ou des réductions de la dose. Les adaptations de la dose de Retsevmo sont résumées dans le tableau 1.
• -Tableau 1. Modifications de dose recommandées pour Retsevmo en cas d'effets indésirables
• -Modification de la dose Patients dont le poids est inférieur à 50 kg Patients dont le poids et égal ou supérieur à 50 kg
• +La gestion de quelques effets secondaires peut nécessiter une interruption du traitement et/ou des réductions de la dose. Les ajustements de la dose de Retsevmo sont résumés dans le tableau 1.
• +Tableau 1. Ajustements de la dose recommandés pour Retsevmo en cas d'effets indésirables
• +Ajustement de la dose Patients dont le poids est inférieur à 50 kg Patients dont le poids et égal ou supérieur à 50 kg
• -Le tableau 2 présente les modifications de dose recommandées en cas d'effets indésirables
• -Tableau 2. Modifications de dose recommandées en cas d'effets indésirables
• -Effet indésirable Degré de gravité Modification de la dose
• -Hépatotoxicité (Voir «Mises en garde et précautions») Grade 3 ou grade 4 ·Interrompre le selpercatinib et surveiller l'ASAT/ALAT une fois par semaine jusqu'à une amélioration au grade 1 ou aux valeurs initiales. ·Poursuivre avec une dose réduite de 2 paliers et contrôler l'ASAT/ALAT une fois par semaine pendant au moins 4 semaines après reprise de la dose utilisée avant l'apparition de l'élévation du taux d'ASAT ou d'ALAT de grade 3 ou 4. ·Après au moins 2 semaines sans réapparition de l'élévation du taux d'ALAT ou d'ASAT, augmenter la dose de 1 niveau puis, au bout de 4 semaines au moins sans réapparition d'une élévation, repasser à la dose utilisée avant l'apparition de l'élévation du taux d'ASAT ou d'ALAT de grade 3 ou 4 ·Arrêter définitivement le selpercatinib en cas de réapparition d'une élévation du taux des ALAT ou des ASAT de grade 3 ou 4 malgré les modifications de dose.
• +Le tableau 2 présente les ajustements de la dose recommandés en cas d'effets indésirables
• +Tableau 2. Ajustements de la dose recommandés en cas d'effets indésirables
• +Effet indésirable Degré de gravité Ajustement de la dose
• +Hépatotoxicité (Voir «Mises en garde et précautions») Grade 3 ou grade 4 ·Interrompre le selpercatinib et surveiller l'ASAT/ALAT une fois par semaine jusqu'à une amélioration au grade 1 ou aux valeurs initiales. ·Poursuivre avec une dose réduite de 2 paliers et contrôler l'ASAT/ALAT une fois par semaine pendant au moins 4 semaines après reprise de la dose utilisée avant l'apparition de l'élévation du taux d'ASAT ou d'ALAT de grade 3 ou 4. ·Après au moins 2 semaines sans réapparition de l'élévation du taux d'ALAT ou d'ASAT, augmenter la dose de 1 niveau puis, au bout de 4 semaines au moins sans réapparition d'une élévation, repasser à la dose utilisée avant l'apparition de l'élévation du taux d'ASAT ou d'ALAT de grade 3 ou 4 ·Arrêter définitivement le selpercatinib en cas de réapparition d'une élévation du taux des ALAT ou des ASAT de grade 3 ou 4 malgré les ajustements de dose.
• -grade 4 ·Arrêt du selpercatinib.
• +Grade 4 ·Arrêt du selpercatinib.
• -grade 4 ·Arrêt du selpercatinib.
• +Grade 4 ·Arrêt du selpercatinib.
• +Pneumopathie interstitielle/pneumonite Grade 2 ·Interrompre le selpercatinib jusqu'à la guérison. Pour la poursuite du traitement, réduire la dose conformément aux indications du tableau 1. ·En cas de récidive de pneumopathie interstitielle/pneumonite, arrêt définitif du selpercatinib.
• +Grade 3 ou grade 4 ·En présence d'un grade 3 ou 4, arrêt définitif du selpercatinib
• +
• -Autres effets indésirables (Voir «Effets indésirables») Grade 3 ou grade 4 ·Interrompre le selpercatinib jusqu'à l'amélioration à la valeur initiale ou à un grade 0 ou 1. ·Poursuivre avec une dose réduite.
• +Autres effets indésirables (voir «Effets indésirables») Grade 3 ou grade 4 ·Interrompre le selpercatinib jusqu'à l'amélioration à la valeur initiale ou à un grade 0 ou 1. ·Poursuivre avec une dose réduite.
• -En l'absence de contrôle de l'hypertension artérielle cliniquement significative malgré un traitement adapté par antihypertenseur, le selpercatinib doit être arrêté définitivement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +En l'absence de contrôle d'une hypertension artérielle médicalement significative malgré un traitement antihypertenseur, le selpercatinib doit être arrêté définitivement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Aucune adaptation de la posologie n'est requise pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (bilirubine totale < ULN (upper limit of normal) avec ASAT > ULN ou bilirubine totale > 1 à 3 fois l'ULN, indépendamment de l'ASAT). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère [bilirubine totale > 3 à 10 fois l'ULN, indépendamment de l'ASAT), on appliquera une posologie réduite de 80 mg deux fois par jour (voir «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement de la posologie n'est requis pour les patients atteints de trouble léger ou modéré de la fonction hépatique (bilirubine totale < ULN (upper limit of normal) avec ASAT > ULN ou bilirubine totale > 1 à 3 fois l'ULN, indépendamment de l'ASAT). Chez les patients atteints de trouble sévère de la fonction hépatique [bilirubine totale > 3 à 10 fois l'ULN, indépendamment de l'ASAT), on appliquera une posologie réduite de 80 mg deux fois par jour (voir «Pharmacocinétique»).
• -Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe), calculé sur la base de Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), ≥60 et<90 ml/min/1.73 m2), modérée (DFGe ≥30 et <60 ml/min/1.73 m2) ou sévère (DFGe ≥15 et <30 ml/min/1.73 m2). Aucune donnée n'est disponible chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (End-Stage Renal Disease) ni chez les patients sous dialyse (voir «Pharmacockinétique»).
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe), calculé sur la base de Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), ≥60 et<90 ml/min/1.73 m2), modérée (DFGe ≥30 et <60 ml/min/1.73 m2) ou sévère (DFGe ≥15 et <30 ml/min/1.73 m2). Aucune donnée n'est disponible chez les patients atteints de néphropathie au stade terminal (End-Stage Renal Disease) ni chez les patients sous dialyse (voir «Pharmacocinétique»).
• -Aucune adaptation posologique n'est requise en fonction de l'âge (voir sous «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement posologique n'est requis en fonction de l'âge (voir sous «Pharmacocinétique»).
• -Il faut contrôler les plaques de croissance chez les patients adolescents ayant des plaques de croissance ouvertes. On envisagera une interruption ou l'arrêt du traitement en fonction du degré de gravité d'éventuelles anomalies au niveau de la plaque de croissance et de l'évaluation du rapport bénéfice-risque individual.
• +Il faut contrôler les plaques de croissance chez les patients adolescents ayant des plaques de croissance ouvertes. On envisagera une interruption ou l'arrêt du traitement en fonction du degré de gravité d'éventuelles anomalies au niveau de la plaque de croissance et de l'évaluation du rapport bénéfice-risque individuel.
• +Pneumopathie interstitielle/pneumonite
• +Chez des patients qui recevaient le selpercatinib, une pneumopathie interstitielle et/ou une pneumonite a été signalée, l'affection pouvant être sévère, engager le pronostic vital ou avoir une évolution fatale (voir «Effets indésirables»). On surveillera chez les patients l'apparition de symptômes évoquant une pneumopathie interstitielle/une pneumonite. Chez les patients présentant des symptômes respiratoires aigus ou se renforçant qui évoquent une pneumopathie interstitielle (p.ex. dyspnée, toux et fièvre), l'administration de selpercatinib doit être interrompue et on examinera sans attendre le patient pour identifier une éventuelle pneumopathie interstitielle. Selon le degré de gravité de la pneumopathie interstitielle/pneumonite, une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt définitif du traitement avec le selpercatinib peut s'avérer nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Une surveillance des taux d'ALAT et d'ASAT doit être réalisée avant initiation du traitement puis toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois de traitement, tous les mois pendant les 3 mois de traitement suivants et en fonction de l'indication clinique. Selon la sévérité de l'élévation des taux d'ALAT ou d'ASAT, il peut être nécessaire de réduire la dose ou d'arrêter définitivement Retsevmo (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une surveillance des taux d'ALAT et d'ASAT doit être réalisée avant initiation du traitement puis toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois de traitement, tous les mois pendant les 3 mois de traitement suivants et en fonction de l'indication clinique. Selon la sévérité de l'élévation des taux d'ALAT ou d'ASAT, il peut être nécessaire d'interrompre le traitement par Retsevmo, d'en réduire la dose ou d'arrêter définitivement Retsevmo (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Une hypertension artérielle a été rapportée chez des patients traités par le selpercatinib dans le cadre d'études cliniques (voir «Effets indésirables»). La pression artérielle doit être contrôlée avant de débuter le traitement par le selpercatinib. Un traitement avec le selpercatinib ne doit pas être instauré chez des patients dont la tension artérielle n'est pas contrôlée. La tension artérielle doit être optimisée avant le début du traitement par le selpercatinib. Pendant le traitement avec le selpercatinib, la tension artérielle doit être contrôlée au bout d'une semaine, puis au moins une fois par mois et en fonction de l'indication clinique. Une prise en charge adaptée par un traitement antihypertenseur devra être mise en place ou adaptée si nécessaire. En fonction de la sévérité, il peut être nécessaire d'interrompre le traitement de Retsevmo, de réduire la dose ou d'arrêter définitivement Retsevmo (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une hypertension artérielle a été rapportée chez des patients traités par le selpercatinib dans le cadre d'études cliniques (voir «Effets indésirables»). La pression artérielle du patient doit être contrôlée avant le début du traitement par le selpercatinib. Un traitement avec le selpercatinib ne doit pas être instauré chez des patients dont la tension artérielle n'est pas contrôlée. La tension artérielle doit être optimisée avant le début du traitement par le selpercatinib. Pendant le traitement avec le selpercatinib, la tension artérielle doit être contrôlée au bout d'une semaine, puis au moins une fois par mois et en fonction de l'indication clinique. Une prise en charge appropriée par un traitement antihypertenseur devra être mise en place ou adaptée si nécessaire. En fonction de la sévérité, il peut être nécessaire d'interrompre le traitement de Retsevmo, de réduire la dose ou d'arrêter définitivement Retsevmo (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Un allongement de l'intervalle QT a été rapporté chez des patients traités par le selpercatinib dans le cadre d'études cliniques (voir «Propriétés/Effets»). Le selpercatinib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des pathologies telles que le syndrome du QT long congénital ou acquis, ou d'autres pathologies qui prédisposent aux arythmies.
• +Un allongement de l'intervalle QT a été rapporté chez des patients traités par le selpercatinib dans le cadre d'études cliniques (voir «Propriétés/Effets»). Le selpercatinib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des pathologies telles que le syndrome du QT long congénital ou acquis, ou d'autres pathologies qui prédisposent aux troubles du rythme cardiaque.
• +Hypothyroïdie
• +Une hypothyroïdie a été rapportée chez des patients qui ont reçu le selpercatinib dans des études cliniques (voir «Effets indésirables»). On surveillera étroitement chez les patients, pendant le traitement avec le selperatinib, l'apparition de signes et symptômes d'un trouble de la fonction thyroïdienne. La fonction thyroïdienne soit être surveillée avant et régulièrement pendant le traitement avec le selpercatinib. Les patients qui développent un trouble de la fonction thyroïdienne doivent recevoir un traitement médical appropié.
• -Des événements hémorragiques graves, dont certains d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par le selpercatinib. En cas de survenue d'une hémorragie sévère ou mettant en jeu le pronostic vital, le traitement par le selpercatinib doit être arrêté définitivement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des événements hémorragiques graves, dont certains d'évolution fatale, peuvent survenir sous selpercatinib. En cas de survenue d'une hémorragie sévère ou mettant en jeu le pronostic vital, le traitement par le selpercatinib doit être arrêté définitivement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -En cas d'hypersensibilité, il faut interrompre le traitement par le selpercatinib et débuter un traitement par corticostéroïdes à raison de 1 mg/kg. Après résolution de l'hypersensibilité, on poursuivra le traitement de selpercatinib à dose réduite; si celui-ci est bien toléré, la dose de selpercatinib sera augmentée chaque semaine d'un palier, jusqu'à ce que l'on ait atteint la dose utilisée au début de l'hypersensibilité (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le traitement par corticostéroïdes doit être poursuivi jusqu'à ce que le patient atteigne la dose cible, puis une diminution progressive de cette corticothérapie sera réalisée. Le traitement par selpercatinib doit être arrêté définitivement en cas de récidive de l'hypersensibilité.
• +En cas d'hypersensibilité, il faut interrompre le traitement par Retsevmo et débuter un traitement par des corticostéroïdes à raison de 1 mg/kg. Après résolution de l'hypersensibilité, on poursuivra le traitement de selpercatinib à dose réduite; si celui-ci est bien toléré, la dose de selpercatinib sera augmentée chaque semaine d'un palier, jusqu'à ce que l'on ait atteint la dose utilisée au début de l'hypersensibilité (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le traitement par les corticostéroïdes doit être poursuivi jusqu'à ce que le patient atteigne la dose cible, puis une diminution progressive de cette corticothérapie sera réalisée. Le traitement par le selpercatinib doit être arrêté définitivement en cas de récidive de l'hypersensibilité.
• -Compte tenu des résultats de sécurité précliniques, Retsevmo pourrait affecter la fertilité masculine et féminine (voir «Données précliniques»). Avant initiation du traitement, une préservation de la fertilité doit être conseillée aux hommes et aux femmes.
• -Mutations pilotes (driver mutations) oncogènes associées
• -L'efficacité et la sécurité d'emploi du selpercatinib chez des patients portant des mutations pilotes oncogènes connus n'ont pas été démontrées. Les mutations pilotes suivantes ont été exclues de l'étude Libretto-001:
• +Compte tenu des résultats d'études de sécurité non cliniques, Retsevmo pourrait affecter la fertilité masculine et féminine (voir «Données précliniques»). Avant initiation du traitement, une préservation de la fertilité doit être conseillée aux hommes et aux femmes.
• +Mutations pilotes (driver mutations) oncogéniques associées
• +L'efficacité et la sécurité d'emploi du selpercatinib chez des patients portant des mutations pilotes oncogéniques connues n'ont pas été démontrées. Les mutations pilotes suivantes ont été exclues de l'étude Libretto-001:
• -La co-administration du selpercatinib avec des substrats sensibles du CYP2C8 peut augmenter la concentration plasmatique des substrats du CYP2C8 ce qui peut entraîner une augmentation de la survenue d'effets indésirables si de plus faibles élévations des concentrations des substrats du CYP2C8 peuvent déjà provoquer l'apparition d'effets indésirables. Si l'administration concomitante ne peut pas être évitée, on consultera l'information professionnelle pour une éventuelle adaptation de la posologie.
• +La co-administration du selpercatinib avec des substrats sensibles du CYP2C8 peut augmenter la concentration plasmatique des substrats du CYP2C8 ce qui peut entraîner une augmentation de la survenue d'effets indésirables si d'assez faibles élévations des concentrations des substrats du CYP2C8 peuvent déjà provoquer l'apparition d'effets indésirables. Si l'administration concomitante ne peut pas être évitée, on consultera l'information professionnelle du partenaire de la co-administration pour un éventuel ajustement de la posologie.
• -L'administration concomitante de selpercatinib et de substrats sensibles du CYP3A4 peut élever la concentration plasmatique des substrats du CYP3A4, ce qui peut entraîner une augmentation de la survenue d'effets indésirables, si de plus faibles élévations des concentrations des substrats du CYP3A4 peuvent déjà provoquer l'apparition d'effets indésirables. Si l'administration concomitante ne peut pas être évitée, on consultera l'information professionnelle pour une éventuelle adaptation de la posologie.
• -Le selpercatinib a augmenté la Cmax et l'AUC du midazolam (un substrat du CYP3A4) respectivement d'environ 39 % et 54 %. En conséquence, une utilisation concomitante avec des substrats sensibles du CYP3A4 (par exemple alfentanil, avanafil, darifénacine, darunavir, midazolam, naloxégol, nisoldipine, saquinavir, simvastatine, tipranavir, triazolam, vardénafil) doit être évitée.
• +L'administration concomitante de selpercatinib et de substrats sensibles du CYP3A4 peut élever la concentration plasmatique des substrats du CYP3A4, ce qui peut entraîner une augmentation de la survenue d'effets indésirables, si d'assez faibles élévations des concentrations des substrats du CYP3A4 peuvent déjà provoquer l'apparition d'effets indésirables. Si l'administration concomitante ne peut pas être évitée, on consultera l'information professionnelle du partenaire de la co-administration pour un éventuel ajustement de la posologie.
• +Le selpercatinib a augmenté la Cmax et l'AUC du midazolam (un substrat du CYP3A4) respectivement d'environ 39 % et 54 %. En conséquence, une utilisation concomitante avec des substrats sensibles du CYP3A4 (par exemple alfentanil, avanafil, darifénacine, darunavir, midazolam, naloxégol, simvastatine, tipranavir, triazolam, vardénafil) doit être évitée.
• -L'itraconazole a augmenté la Cmax et l'AUC du selpercatinib respectivement de 30 % et de 130 %, par rapport au selpercatinib seul. Si des inhibiteurs puissants du CYP3A et/ou de la P-gp doivent être administrés, incluant (liste non exhaustive) le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, le ritonavir, le saquinavir, et le posaconazolela dose de selpercatinib doit être réduite (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'itraconazole a augmenté la Cmax et l'AUC du selpercatinib respectivement de 30 % et de 130 %, par rapport au selpercatinib seul. Si des inhibiteurs puissants du CYP3A et/ou de la P-gp doivent être administrés, incluant (liste non exhaustive) le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, le ritonavir, le saquinavir, et le posaconazole, la dose de selpercatinib doit être réduite (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -La co-administration d'un inducteur puissant du CYP3A4 peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de selpercatinib (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La co-administration de selpercatinib et d'un inducteur puissant du CYP3A4 peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de selpercatinib (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +In vivo, le selpercatinib a augmenté la Cmax et l'AUC du dabigatran, un substrat de la P-gp, respectivement de 43% et 38%. Par conséquent, la prudence est de mise lors de la prise d'un substrat sensible de la P-gp (p.ex. fexofénadine, étéxilate de dabigatran, colchicine, saxagliptine), en particulier avec les substrats qui ont une étroite fenêtre thérapeutique (p.ex. digoxine).
• +
• -Systèmes de transporteurs: le selpercatinib est un inhibiteur de MATE1, P-gp et BCRP, mais non d'OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP et MATE2-K à des concentrations de selpercatinib pertinentes sur le plan clinique. Le selpercatinib est un substrat de P-gp et BCRP, mais non d'OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, ou MATE2-K.
• +Systèmes de transporteurs: le selpercatinib est un inhibiteur de MATE1, P-gp et BCRP, mais non d'OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP et MATE2-K à des concentrations de selpercatinib pertinentes sur le plan clinique. Le selpercatinib peut élever les concentrations sériques de créatinine en réduisant la sécrétion tubulaire rénale de créatinine, par une inhibition de MATE1.Le selpercatinib est un substrat de P-gp et BCRP, mais non d'OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, ou MATE2-K.
• -Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode hautement efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins deux semaines après la dernière dose de selpercatinib. Les hommes ayant pour partenaires des femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins une semaine après la dernière dose de selpercatinib.
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode hautement efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins deux semaines après la dernière dose de selpercatinib. Les hommes ayant pour partenaires des femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins deux semaines après la dernière dose de selpercatinib.
• -On ne sait pas si le selpercatinib est excrété dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né ou pour le nourrisson ne peut pas être exclu. En raison du risque potentiel pour le nourrisson, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement avec Retsevmo et jusqu'à au moins 2 semaines après la dernière administration.
• +On ne sait pas si le selpercatinib passe dans le lait maternel humain. Un risque pour le nouveau-né ou pour le nourrisson ne peut pas être exclu. En raison du risque potentiel pour le nourrisson, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement avec Retsevmo et jusqu'à au moins 2 semaines après la dernière administration.
• -Aucune donnée sur l'effet du selpercatinib sur la fertilité humaine n'est disponible. Compte tenu des résultats de sécurité précliniques, Retsevmo pourrait affecter la fertilité masculine et féminine (voir «Données précliniques»).
• +On ignore l'effet du selpercatinib sur la fertilité humaine. Compte tenu des résultats d'études de sécurité non cliniques, Retsevmo pourrait affecter la fertilité masculine et féminine (voir «Données précliniques»).
• -Les effets indésirables (EI) graves les plus fréquents (>20%) survenus chez des patients traités avec le selpercatinib sont la sécheresse buccale, la diarrhée, l'hypertension artérielle, l'élévation des taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) et d'alanine aminotransférase (ALAT), la fatigue et la constipation.
• +Les effets indésirables les plus fréquents (>20%) survenus chez des patients traités avec le selpercatinib sont la sécheresse buccale, la diarrhée, l'hypertension artérielle, l'élévation des taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) et d'alanine aminotransférase (ALAT), la fatigue et la constipation.
• +Affections endocriniennes
• +Très fréquents: hypothyroïdie (15.4%)
• +
• -Très fréquents: céphaléesc (24%, grade 3: 1.5%), vertigec (14.6%,grade 3: 0.1%).
• +Très fréquents: céphaléesc (24%, grade 3: 1.5%), vertigec (14.6%, grade 3: 0.1%).
• +Fréquents: ascite chyleuse (1.4%)
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: chylothorax (1.4%), pneumopathie interstitielle/pneumonite (2.2%)
• +
• -D'après les résultats des analyses de laboratoire, des élévations des taux d'ALAT et d'ASAT ont été rapportées respectivement chez 49.5% et 55% des patients. Des élévations des taux d'ALAT ou d'ASAT de grade 3 ou 4 ont été rapportées respectivement chez 10.6% et 9.0% des patients.
• +D'après les résultats des analyses de laboratoire, des élévations des taux d'ALAT et d'ASAT ont été rapportées respectivement chez 49.5% et 55% des patients. Des élévations des taux d'ALAT ou d'ASAT de grade 3 ou 4 ont été rapportées respectivement chez 10.6% et 9.1% des patients.
• -Une adaptation de la dose est recommandée chez les patients qui présentent une élévation de grade 3 ou 4 de l'ALAT ou de l'ASAT (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Un ajustement de la dose est recommandée chez les patients qui présentent une élévation de grade 3 ou 4 de l'ALAT ou de l'ASAT (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Une interruption du traitement ou une modification de la dose de Retsevmo peuvent être nécessaires (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Une interruption du traitement ou un ajustement de la dose de Retsevmo peuvent être nécessaires (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Chez les patients traités par le selpercatinib l'augmentation maximale médiane de la pression systolique depuis la valeur à l'inclusion a été de 29 mmHg (intervalle: -11, +96). Seulement 13% des patients ont conservé leur tension artérielle à l'inclusion pendant le traitement, 45% ont eu une augmentation de 1 grade, 32.7% de 2 grades et 8.3% de 3 grades. Dans l'ensemble, un total de 19.4% des patients a présenté une hypertension de grade 3 lors du traitement (définie par une pression artérielle systolique maximale supérieure à 160 mm Hg).
• -Un seul patient a définitivement arrêté le traitement en raison d'une hypertension. Une modification de la dose est recommandée pour les patients chez lesquels une hypertension survient (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En présence d'une hypertension cliniquement significative, le traitement avec le selpercatinib doit être interrompu jusqu'à ce que la tension artérielle soit à nouveau contrôlée. Le traitement sera repris à la dose inférieure la plus proche, en fonction de l'indication clinique.
• +Chez les patients traités par le selpercatinib l'augmentation maximale médiane de la pression systolique par rapport à la valeur à l'inclusion a été de 29 mmHg (intervalle: -11, +96). Seulement 13% des patients ont conservé leur tension artérielle à l'inclusion pendant le traitement, 45% ont une augmentation de 1 grade, 32.7% de 2 grades et 8.3% de 3 grades. Dans l'ensemble, un total de 19.4% des patients a présenté une hypertension de grade 3 lors du traitement (définie par une pression artérielle systolique maximale supérieure à 160 mm Hg).
• +Un seul patient a définitivement arrêté le traitement en raison d'une hypertension. Une ajustement de la dose est recommandée pour les patients qui développent une hypertension (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En présence d'une hypertension cliniquement significative, le traitement avec le selpercatinib doit être interrompu jusqu'à ce que la tension artérielle soit à nouveau contrôlée par un traitement approprié. Le traitement sera repris à la dose inférieure la plus proche, en fonction de l'indication clinique.
• -Les symptômes d'un surdosage n'ont pas été établis. En cas de suspicion de surdosage, un traitement symptomatique doit être mis en place.
• +Les symptômes d'un surdosage ne sont pas connus. En cas de suspicion de surdosage, un traitement symptomatique doit être mis en place.
• -Non encore attribué
• +L01EX22
• -Certaines mutations ponctuelles de RET ou réarrangements chromosomiques impliquant des fusions in frame de RET avec divers partenaires peuvent engendrer des protéines de fusion de RET chimériques activées constitutivement qui peuvent agir comme des facteurs oncogéniques en favorisant la prolifération de lignées cellulaires tumorales. Dans des modèles de tumeur in vitro et in vivo, une activité anti tumorale du selpercatinib a été démontrée dans des cellules présentant une activation constitutive de la protéine RET résultant de fusions et de mutations génétiques, incluant CCDC6 RET, KIF5B RET, RET V804M et RET M918T. De plus, le selpercatinib a présenté une activité anti-tumorale chez des souris auxquelles une tumeur positive pour la fusion de RET dérivée de patients avait été implantée par voie transcrânienne.
• +Certaines mutations ponctuelles de RET ou réarrangements chromosomiques impliquant des fusions in frame de RET avec divers partenaires peuvent engendrer des protéines de fusion de RET chimériques activées constitutivement qui peuvent agir comme des facteurs oncogéniques en favorisant la prolifération de lignées cellulaires tumorales. Dans des modèles de tumeur in vitro et in vivo, une activité anti tumorale du selpercatinib a été démontrée dans des cellules présentant une activation constitutive de la protéine RET résultant de fusions et de mutations génétiques, incluant CCDC6 RET, KIF5B RET, RET V804M et RET M918T. De plus, le selpercatinib a présenté une activité anti-tumorale chez des souris auxquelles une tumeur positive pour la fusion de RET dérivée de patients avait été implantée par voie intracrânienne.
• -Un allongement de l'intervalle QT a été rapporté chez des patients traités par le selpercatinib. Une interruption du traitement ou une modification de la dose pourraient donc être nécessaires chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Un allongement de l'intervalle QT a été rapporté chez des patients traités par le selpercatinib. Une interruption du traitement ou un ajustement de la dose pourraient donc être nécessaires chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Cancer du poumon non à petites cellules présentant une fusion du gène RET – Antérieurement traité
• -Parmi les patients atteints d'un NSCLC présentant une fusion du gène RET antérieurement traités par une chimiothérapie à base de platine et inclus dans l'étude clinique LIBRETTO-001, 218 patients ont pu être suivis pendant au moins 6 mois et ont été jugés éligibles pour l'évaluation de l'efficacité. L'analyse principale de l'efficacité pour le NSCLC présentant une fusion du gène RET s'est appuyée sur les les 105 premiers patients sur 218 inclus consécutivement . Les patients inclus dans l'étude LIBRETTO-001 présentaient un NSCLC avancé avec une fusion du gène RET. La majorité des patients présentaient un NSCLC non épidermoïde et un patient présentait un NSCLC épidermoïde. Dans la population de l'analyse principale, l'âge médian était de 61 ans (intervalle: de 23 à 81 ans). 41.0% des patients étaient des hommes. 52.4% des patients étaient des caucasiens, 38.1% des asiatiques et 4.8% des afro-américains, et 3.8% appartenaient au groupe des hispaniques/latinos. L'indice de performance ECOG rapporté était de 0 à 1 (98.1%) ou de 2 (1.9%). 98.1% des patients avaient une maladie à un stade métastatique. 100% des patients (n=105) avaient reçu un traitement systémique antérieur, avec un nombre médian de 3 lignes de traitements systémiques antérieurs et 56.2% (n = 59) avaient reçu 3 lignes ou plus de traitements. Les traitements antérieurs incluaient un traitement par anti-PD1/PD L1 (55.2%), un inhibiteur multikinase (MKI) (47.6%) et des taxanes (35.2%). 49.2% des patients avaient reçu un autre traitement systémique. Le partenaire de fusion le plus fréquent était KIF5B (56.2%) suivi de CCDC6 (22.9%) et de NCOA4 (1.9%).
• +Cancer du poumon non à petites cellules présentant une fusion du gène RET – patients antérieurement traités
• +Parmi les patients atteints d'un NSCLC présentant une fusion du gène RET antérieurement traités par une chimiothérapie à base de platine et inclus dans l'étude clinique LIBRETTO-001, 218 patients ont pu être suivis pendant au moins 6 mois et ont été jugés éligibles pour l'évaluation de l'efficacité. L'évaluation principale de l'efficacité pour le NSCLC présentant une fusion du gène RET s'est appuyée sur les les 105 premiers patients sur 218 inclus consécutivement. Les patients inclus dans l'étude LIBRETTO-001 présentaient un NSCLC avancé avec une fusion du gène RET. La majorité des patients présentaient un NSCLC non épidermoïde et un patient présentait un NSCLC épidermoïde. Dans la population de l'analyse principale, l'âge médian était de 61 ans (intervalle: de 23 à 81 ans). 41.0% des patients étaient des hommes. 52.4% des patients étaient des caucasiens, 38.1% des asiatiques et 4.8% des afro-américains, et 3.8% appartenaient au groupe des hispaniques/latinos. L'indice de performance ECOG rapporté était de 0 à 1 (98.1%) ou de 2 (1.9%). 98.1% des patients avaient une maladie à un stade métastatique. 100% des patients (n=105) avaient reçu un traitement systémique antérieur, avec un nombre médian de 3 lignes de traitements systémiques antérieurs et 56.2% (n = 59) avaient reçu 3 lignes ou plus de traitements. Les traitements antérieurs incluaient un traitement par anti-PD1/PD L1 (55.2%), des inhibiteurs multikinase (MKI) (47.6%) et des taxanes (35.2%). 49.2% des patients avaient reçu un autre traitement systémique. Le partenaire de fusion le plus fréquent était KIF5B (56.2%) suivi de CCDC6 (22.9%) et de NCOA4 (1.9%).
• -Cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET - Antérieurement traité
• +Cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET - patients antérieurement traités
• -L'analyse principale de l'efficacité s'est appuyée sur les 19 premiers patients sur 22 inclus consécutivement. Parmi les 19 patients prétraités inclus dans l'analyse principale, les les histologies suivantes ont étés observées: cancer papillaire (N=13), cancer faiblement différencié (N=3), cancer anaplasique (N=2) et cancer à cellules de Hürthle (N=1). L'âge médian était de 54 ans (intervalle: de 20 à 88 ans). 51.9% des patients étaient des hommes. 74.1% des patients étaient des caucasiens, 7.4% des asiatiques et 3.7% des afro-américains, et 11.1% appartenaient au groupe des hispaniques/latinos. L'indice de performance ECOG rapporté était de 0 à 1 (88.9%) ou de 2 (11%). 100% des patients avaient une maladie à un stade métastatique.
• +L'évaluation principale de l'efficacité s'est appuyée sur les 19 premiers patients sur 22 inclus consécutivement. Parmi les 19 patients prétraités inclus dans l'analyse principale, les histologies suivantes ont étés observées: cancer papillaire (n=13), cancer faiblement différencié (n=3), cancer anaplasique (N=2) et cancer à cellules de Hürthle (n=1). L'âge médian était de 54 ans (intervalle: de 20 à 88 ans). 51.9% des patients étaient des hommes. 74.1% des patients étaient des caucasiens, 7.4% des asiatiques et 3.7% des afro-américains, et 11.1% appartenaient au groupe des hispaniques/latinos. L'indice de performance ECOG rapporté était de 0 à 1 (88.9%) ou de 2 (11%). 100% des patients avaient une maladie à un stade métastatique.
• -Dans l'ensemble d'analyse principale, qui incluait 19 patients présentant une fusion du gène RET antérieurement traités, le taux de réponse objective (ORR) était de 78.9% (IC à 95%: 54.4, 93.9) et la durée médiane de réponse était de 18.4 mois (IC à 95%: 7.6-NM) pour un temps d'observation médian de 20.27 mois. Dans la population de patients chez qui l'efficacité pouvait être évaluée (n=22), l a été de 77,3% et la durée médiane de réponse de 18.4 mois (IC à 95%:10.1-NM) pour un temps d'observation médian de 20.27 mois.
• -Cancer médullaire de la thyroïde présentant une mutation du gène RET Antérieurementtraité
• -Parmi les patients atteints d'un CMT présentant une mutation du gène RET, antérieurement traités par le cabozantinib et/ou le vandétanib et inclus dans l'étude clinique LIBRETTO-001, 143 patients ont pu être suivis pendant au moins 6 mois et ont été jugés éligibles pour l'évaluation de l'efficacité. L'analyse principale de l'efficacité pour le CMT avec mutation du gène RET s'est appuyée sur les 55 premiers patients sur 143 inclus consécutivement. Dans l'analyse principale de population, l'âge médian était de 57 ans (intervalle: de 17 à 84 ans); 1 patient (1.3%) était âgé de <18 ans. 65.6% des patients étaient des hommes. 89.1% des patients étaient des caucasiens, 0% des asiatiques et 1.8% des afro-américains, et 7.3% appartenaient au groupe des hispaniques/latinos. L'indice de performance ECOG rapporté était de 0 à 1 (95.0%) ou de 2 (5%). 98.2% des patients avaient une maladie à un stade métastatique. 100% (n = 55) des patients avaient préalablement reçu un traitement systémique, avec un nombre médian de 2 traitements systémiques préalables, et 32.7% (n = 18) avaient reçu 3 traitements systémiques préalables ou davantage. La mutation la plus fréquente était M918T (60%), suivie de mutations extracellulaires de la cystéine (12.7%).
• +Dans l'ensemble d'analyse principale, qui incluait 19 patients présentant une fusion du gène RET antérieurement traités, le taux de réponse objective (ORR) était de 78.9% (IC à 95%: 54.4, 93.9) et la durée médiane de réponse était de 18.4 mois (IC à 95%: 7.6-NM) pour un temps d'observation médian de 20.27 mois. Dans la population de patients chez qui l'efficacité pouvait être évaluée (n=22), l'ORR a été de 77,3% et la durée médiane de réponse de 18.4 mois (IC à 95%:10.1-NM) pour un temps d'observation médian de 20.27 mois.
• +Cancer médullaire de la thyroïde présentant une mutation du gène RET – patients antérieurement traités
• +Parmi les patients atteints d'un CMT présentant une mutation du gène RET, antérieurement traités par le cabozantinib et/ou le vandétanib et inclus dans l'étude clinique LIBRETTO-001, 143 patients ont pu être suivis pendant au moins 6 mois et ont été jugés éligibles pour l'évaluation de l'efficacité. L'évaluation principale de l'efficacité pour le CMT avec mutation du gène RET s'est appuyée sur les 55 premiers patients sur 143 inclus consécutivement. Dans l'analyse principale de population, l'âge médian était de 57 ans (intervalle: de 17 à 84 ans); 1 patient (1.3%) était âgé de <18 ans. 65.6% des patients étaient des hommes. 89.1% des patients étaient des caucasiens, 0% des asiatiques et 1.8% des afro-américains, et 7.3% appartenaient au groupe des hispaniques/latinos. L'indice de performance ECOG rapporté était de 0 à 1 (95.0%) ou de 2 (5%). 98.2% des patients avaient une maladie à un stade métastatique. 100% (n = 55) des patients avaient préalablement reçu un traitement systémique, avec un nombre médian de 2 traitements systémiques préalables, et 32.7% (n = 18) avaient reçu 3 traitements systémiques préalables ou davantage. La mutation la plus fréquente était M918T (60%), suivie de mutations extracellulaires de la cystéine (12.7%).
• -L'état d'équilibre a été atteint en 7 jours environ et le ratio d'accumulation médian après administration de 160 mg deux fois par jour était de 3.4 fois. La Cmax moyenne du selpercatinib à l'état d'équilibre [coefficient de variation (CV%)] était de 2980 ng/ml (53%) et l'AUC0-24h était de51600 ng*h/ml (58%)
• -Des études in vitro indiquent que le selpercatinib n'inhibe pas ou n'induit pas le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C9, le CYP2C19 ni le CYP2D6 à des concentrations cliniquement pertinentes.
• -Des études in vitro indiquent que le selpercatinib inhibe MATE1, la P-gp et la BCRP, mais qu'il n'inhibe pas OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP et MATE2 K à des concentrations cliniquement pertinentes. Le selpercatinib peut augmenter la concentration sérique de créatinine par diminution de la sécrétion tubulaire rénale de la créatinine via l'inhibition de MATE1.
• -
• +L'état d'équilibre a été atteint en 7 jours environ et le ratio d'accumulation médian après administration de 160 mg deux fois par jour était de 3.4 fois. La Cmax moyenne du selpercatinib à l'état d'équilibre [coefficient de variation (CV%)] était de 2.980 ng/ml (53%) et l'AUC0-24h était de 51.600 ng*h/ml (58%)
• -Insuffisance rénale
• -Dans une étude de pharmacologie clinique utilisant une dose unique de 160 mg de selpercatinib, l'exposition (AUC) n'a pas changé chez les sujets atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (End stagerenal disease) et les patients sous dialyse n'ont pas été étudiés.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Dans une étude de pharmacologie clinique utilisant une dose unique de 160 mg de selpercatinib, l'exposition (AUC) n'a pas changé chez les sujets atteints de trouble léger, modéré ou sévère de la fonction rénale. Les patients atteints de néphropathie au stade terminal (End stage renal disease) et les patients sous dialyse n'ont pas été étudiés.
• -D'après des données limitées de pharmacocinétiques, la Cmax et l'AUC ont été similaires chez les patients adolescents âgés de 12 à 18 ans et chez les adultes.
• +D'après des données limitées de pharmacocinétique, la Cmax et l'AUC ont été similaires chez les patients adolescents âgés de 12 à 18 ans et chez les adultes.
• -Des études de doses répétées ont été menées chez des rats et des cochons nains afin de caractériser la toxicité. Les organes cibles de toxicité communs au rat et au cochon nain sont le système hématopoïétique, les tissus lymphoïdes, la langue, le pancréas, le cartilage de croissance et les tissus reproductifs mâles. De manière générale, les toxicités affectant ces organes sont réversibles, à l'exception de la toxicité testiculaire. Une toxicité réversible a été observée pour les ovaires et le tractus gastro-intestinal chez le cochon nain uniquement; à des doses élevées, la toxicité gastro-intestinale a causé une morbidité chez le cochon nain à des expositions qui étaient généralement inférieures aux expositions déterminées chez l'homme à la dose recommandée. Dans une étude menée chez des cochons nains, les femelles ont présenté une légère augmentation réversible de l'allongement du QTc d'environ 12% par rapport aux contrôles et de 7% par rapport aux valeurs avant administration. Les organes cibles de toxicité observés uniquement chez le rat sont les incisives, le foie, le vagin, les poumons, la glande de Brunner et une minéralisation de plusieurs tissus associée à une hyperphosphatémie. Ces toxicités survenant uniquement chez le rat sont réversibles pour tous les organes atteints.
• +Des études de doses répétées ont été menées chez des rats et des cochons nains afin de caractériser la toxicité. Les organes cibles de toxicité communs au rat et au cochon nain sont le système hématopoïétique, les tissus lymphoïdes, la langue, le pancréas, le cartilage de croissance et les tissus reproductifs mâles. De manière générale, les toxicités affectant ces organes sont réversibles, à l'exception de la toxicité testiculaire. Une toxicité réversible a été observée pour les ovaires et le tractus gastro-intestinal chez le cochon nain uniquement; à des doses élevées, la toxicité gastro-intestinale a causé une morbidité chez le cochon nain à des expositions qui étaient généralement inférieures aux expositions déterminées chez l'homme à la dose recommandée. Dans une étude menée chez des cochons nains, les femelles ont présenté une légère augmentation réversible de l'allongement du QTc d'environ 12% par rapport aux contrôles et de 7% par rapport aux valeurs avant administration. Les organes cibles de toxicité observés uniquement chez le rat sont les incisives, le foie, le vagin, les poumons, les glandes de Brunner et une minéralisation de plusieurs tissus associée à une hyperphosphatémie. Ces toxicités survenant uniquement chez le rat dans ces organes sont réversibles pour tous les organes atteints.
• -Dans le test du micronoyau in vivo chez des rats, le selpercatinib a été positif à des concentrations plus de 7 fois supérieures à la Cmax à la dose humaine de 160 mg deux fois par jour. Dans le test du micronoyau in vitro sur des lymphocytes de sang périphérique humain, une réponse équivoque a été observée à une concentration correspondant à environ 485 fois la Cmax de la dose humaine.
• +Dans le test du micronoyau in vivo chez des rats, le selpercatinib a été positif à des concentrations plus de 7 fois supérieures à la Cmax à la dose humaine de 160 mg deux fois par jour. Dans le test du micronoyau in vitro sur des lymphocytes de sang périphérique humain, une réponse équivoque a été observée à une concentration correspondant à environ 485 fois la Cmax de la dose humaine.
• -Les altérations du squelette ont été observées lors d'expositions qui correspondaient approximativement à l'exposition observée chez des adultes avec la dose recommandée de 160 mg deux fois par jour.
• +Les altérations du squelette ont été observées lors d'expositions qui correspondaient approximativement à l'exposition induite chez des adultes avec la dose recommandée de 160 mg deux fois par jour.
• -67862 (Swissmedic).
• +67862 (Swissmedic)
• -Juin 2022
• +Juillet 2023