• -Gomme laque, propylène glycol, hydroxyde de potassium, oxyde de fer noir (E 172)
• +Gomme laque, propylène glycol, hydroxyde de potassium, oxyde de fer noir (E172)
• -Retsevmo est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un:
• -·cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) métastatique présentant une fusion du gène RET, qui nécessitent un traitement systémique et chez lesquels une progression est survenue après un traitement antérieur (voir «Efficacité clinique»).
• -·cancer de la thyroïde avancé présentant une fusion du gène RET, qui nécessitent un traitement systémique et chez lesquels une progression est survenue après un traitement antérieur, notamment avec de l'iode radioactif (voir «Efficacité clinique»).
• -Retsevmo est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes et des adolescents à partir de 12 ans atteints d'un cancer médullaire de la thyroïde (CMT) avancé présentant une mutation du gène RET, qui nécessitent un traitement systémique et chez lesquels une progression est survenue après un traitement antérieur avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase (voir «Efficacité clinique»).
• +Indications avec autorisées pour une durée non limitée
• +Retsevmo est indiqué en monothérapie:
• +·dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) métastatique présentant une fusion du gène RET, qui nécessitent un traitement systémique et chez lesquels une progression est survenue après un traitement antérieur (voir «Efficacité clinique»).
• +·dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer papillaire de la thyroïde avancé présentant une fusion du gène RET, qui nécessitent un traitement systémique et chez lesquels une progression est survenue après un traitement antérieur, notamment avec de l'iode radioactif (voir «Efficacité clinique»).
• +·dans le traitement des patients adultes et des adolescents à partir de 12 ans atteints d'un cancer médullaire de la thyroïde (CMT) avancé présentant une mutation du gène RET (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +Indication autorisée pour unedurée limitée
• +Retsevmo est indiqué en monothérapie pour le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) métastatique présentant une fusion du gène RET (voir «Propriétés/Effets»).
• +En raison d'une documentation incomplètes au moment de l'examen de la demande, cette/ces indication(s) est/sont autorisée(s) pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation sans charge spécifique.
• +.
• -La présence d'une fusion (NSCLC et cancer non médullaire de la thyroïde) ou d'une mutation (CMT) du gène RET doit être confirmée par un test validé pour les fusions de RET et les mutations de RET avant l'instauration du traitement par Retsevmo.
• +La présence d'une fusion (NSCLC et cancer non médullaire de la thyroïde) ou d'une mutation (CMT) du gène RET doit être confirmée par un test validé pour les fusions de RET et les mutations de RET avant l'instauration du traitement par Retsevmo (voir «Efficacité clinique»).
• -Le tableau 2 présente les ajustements de la dose recommandés en cas d'effets indésirables
• +Le tableau 2 présente les ajustements de la dose recommandés en cas d'effets indésirables.
• -Grade 3 ou grade 4 ·En présence d'un grade 3 ou 4, arrêt définitif du selpercatinib
• +Grade 3 ou grade 4 ·En présence d'un grade 3 ou 4, arrêt du selpercatinib
• -Autres effets indésirables (voir «Effets indésirables») Grade 3 ou grade 4 ·Interrompre le selpercatinib jusqu'à l'amélioration à la valeur initiale ou à un grade 0 ou 1. ·Poursuivre avec une dose réduite.
• +Autres effets indésirables (voir «Effets indésirables») Grade 3 ou grade 4 ·Interrompre le selpercatinib jusqu'à l'amélioration à la valeur initiale ou à un grade 0 ou 1. ·Poursuivre avec une dose réduite.
• -Aucun ajustement de la posologie n'est requis pour les patients atteints de trouble léger ou modéré de la fonction hépatique (bilirubine totale < ULN (upper limit of normal) avec ASAT > ULN ou bilirubine totale > 1 à 3 fois l'ULN, indépendamment de l'ASAT). Chez les patients atteints de trouble sévère de la fonction hépatique [bilirubine totale > 3 à 10 fois l'ULN, indépendamment de l'ASAT), on appliquera une posologie réduite de 80 mg deux fois par jour (voir «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement de la posologie n'est requis pour les patients atteints de trouble léger ou modéré de la fonction hépatique (bilirubine totale < ULN (upper limit of normal) avec ASAT > ULN ou bilirubine totale > 1 à 3 fois l'ULN, indépendamment de l'ASAT). Chez les patients atteints de trouble sévère de la fonction hépatique (bilirubine totale > 3 à 10 fois l'ULN, indépendamment de l'ASAT), on appliquera une posologie réduite de 80 mg deux fois par jour (voir «Pharmacocinétique»).
• -Les données disponibles chez les enfants ou les adolescents âgés de moins de 18 ans qui présentent un CMT avec mutation du gène RET sont très limitées (voir «Pharmacodynamique», «Effets indésirables» et «Efficacité clinique»). La posologie de Retsevmo doit être déterminée en fonction du poids corporel des patients (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Il faut contrôler les plaques de croissance chez les patients adolescents ayant des plaques de croissance ouvertes. On envisagera une interruption ou l'arrêt du traitement en fonction du degré de gravité d'éventuelles anomalies au niveau de la plaque de croissance et de l'évaluation du rapport bénéfice-risque individuel.
• +Les données disponibles chez les enfants ou les adolescents âgés de moins de 18 ans qui présentent un CMT avec mutation du gène RET sont très limitées (voir «Pharmacodynamique», «Effets indésirables» et «Efficacité clinique»). Chez la plupart des patients pédiatriques, une dose de 92 mg/m2 de surface corporelle a été testée. La posologie de Retsevmo doit être déterminée en fonction du poids corporel des patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Il faut contrôler les plaques de croissance chez les patients adolescents ayant des plaques de croissance ouvertes. On envisagera une interruption ou l'arrêt du traitement en fonction du degré de gravité d'éventuelles anomalies au niveau de la plaque de croissance et de l'évaluation du rapport bénéfice-risque individuel (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Syndrome de lyse tumorale (SLT)
• +Des cas de SLT ont été observés sous traitement de selpercatinib. Au nombre des facteurs de risque d'un SLT figurent une charge tumorale élevée, une insuffisance rénale chronique préexistante, une oligurie, une déshydratation, une hypotension et une acidité urinaire. Ces patients doivent être étroitement surveillés et traités en fonction de l'indication clinique, on envisagera une prophylaxie appropriée, notamment un apport liquidien.
• -Une surveillance des taux d'ALAT et d'ASAT doit être réalisée avant initiation du traitement puis toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois de traitement, tous les mois pendant les 3 mois de traitement suivants et en fonction de l'indication clinique. Selon la sévérité de l'élévation des taux d'ALAT ou d'ASAT, il peut être nécessaire d'interrompre le traitement par Retsevmo, d'en réduire la dose ou d'arrêter définitivement Retsevmo (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des élévations simultanées d'ASAT/ALAT (≥3 fois l'ULN) et de la bilirubine (≥2 fois l'ULN) sans constatation d'une cholestase (élévation de l'ALP sérique) ont été observées chez 6 patients dans le programme clinique.
• +Une surveillance des taux d'ALAT et d'ASAT doit être réalisée avant initiation du traitement puis toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois de traitement, puis tous les mois et en fonction de l'indication clinique. Selon la sévérité de l'élévation des taux d'ALAT ou d'ASAT, il peut être nécessaire d'interrompre le traitement par Retsevmo, d'en réduire la dose ou d'arrêter définitivement Retsevmo (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Un allongement de l'intervalle QT a été rapporté chez des patients traités par le selpercatinib dans le cadre d'études cliniques (voir «Propriétés/Effets»). Le selpercatinib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des pathologies telles que le syndrome du QT long congénital ou acquis, ou d'autres pathologies qui prédisposent aux troubles du rythme cardiaque.
• -Le selpercatinib n'a pas été étudié chez des patients atteints de pathologies cardiovasculaires actives cliniquement significatives ou ayant subi récemment un infarctus du myocarde.
• -Les patients qui présentent un risque important de développer un allongement du QTc, y compris les patients atteints du syndrome du QT long, d'une brady-arythmie cliniquement significative ou d'une insuffisance cardiaque sévère ou non contrôlée doivent être surveillés.
• -L'intervalle QT, les électrolytes et la TSH doivent être contrôlés au début du traitement et régulièrement par la suite, avec une adaptation de la fréquence des contrôles en fonction des facteurs de risque, notamment la diarrhée. Avant de débuter le traitement par le selpercatinib et en cours de traitement, il conviendra de corriger toute hypokaliémie, hypomagnésémie ou hypocalcémie.
• -La surveillance de l'intervalle QT par des ECG devra être plus fréquente chez les patients recevant un traitement concomitant de selpercatinib et d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A ou de médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT. En fonction de la sévérité, il peut être nécessaire d'interrompre le traitement de selpercatinib, de réduire la dose ou d'arrêter définitivement le selpercatinib (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Un allongement de l'intervalle QT a été rapporté chez des patients traités par le selpercatinib dans le cadre d'études cliniques (voir «Propriétés/Effets»). Il n'a pas été signalé de torsades de pointes, d'événements de grade ≥3 ou d'arythmies cliniquement significatives pendant le traitement, de tachycardie ventriculaire, de fibrillation ventriculaire ou de flutter ventriculaire. Des événements fatals tels qu'une mort subite ou un arrêt cardiaque ont été rapportés chez des patients qui présentaient des antécédents cardiaques significatifs. Le selpercatinib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des pathologies telles que le syndrome du QT long congénital ou acquis, ou d'autres pathologies qui prédisposent aux troubles du rythme cardiaque.
• +Les études cliniques avec le selpercatinib ont exclu les patients présentant un intervalle QTc >470 ms au début de l'étude, atteints de pathologies cardiovasculaires actives cliniquement significatives ou ayant subi récemment un infarctus du myocarde.
• +Les patients qui présentent un risque important de développer un allongement du QTc, y compris les patients atteints du syndrome du QT long, d'une bradyarythmie cliniquement significative ou d'une insuffisance cardiaque sévère ou non contrôlée doivent être surveillés.
• +Chez tous les patients, l'électrocardiogramme, les électrolytes et la TSH doivent être contrôlés au début du traitement, après une semaine de traitement avec le selpercatinib, au moins une fois par mois au cours des six premiers mois de traitement et tous les 3 mois par la suite, avec une adaptation de la fréquence des contrôles en fonction des facteurs de risque, notamment la diarrhée. Avant de débuter le traitement par le selpercatinib et en cours de traitement, il conviendra de corriger toute hypokaliémie, hypomagnésémie ou hypocalcémie. En cas d'indication clinique et/ou d'allongements de QTc de grade ≥3, le patient doit être adressé à un spécialiste.
• +L'association avec d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc doit être évitée. La surveillance de l'intervalle QT devra être plus fréquente chez les patients recevant un traitement concomitant de selpercatinib et d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A ou de médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT. En fonction de la sévérité, il peut être nécessaire d'interrompre le traitement de selpercatinib, de réduire la dose ou d'arrêter définitivement le selpercatinib (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Une hypothyroïdie a été rapportée chez des patients qui ont reçu le selpercatinib dans des études cliniques (voir «Effets indésirables»). On surveillera étroitement chez les patients, pendant le traitement avec le selperatinib, l'apparition de signes et symptômes d'un trouble de la fonction thyroïdienne. La fonction thyroïdienne soit être surveillée avant et régulièrement pendant le traitement avec le selpercatinib. Les patients qui développent un trouble de la fonction thyroïdienne doivent recevoir un traitement médical appropié.
• +Une hypothyroïdie a été rapportée chez des patients qui ont reçu le selpercatinib dans des études cliniques (voir «Effets indésirables»). Tous les patients doivent être étroitement surveillés, pendant le traitement avec le selperatinib, pour l'apparition de signes et symptômes d'un trouble de la fonction thyroïdienne. La fonction thyroïdienne doit être surveillée avant et régulièrement pendant le traitement avec le selpercatinib. Les patients qui développent un trouble de la fonction thyroïdienne doivent recevoir un traitement médical appropié.
• +Des patients pourraient avoir une réponse insuffisante à la substitution par la lévothyroxine (T4) car le selpercatinib peut inhiber la conversion de la lévothyroxine en triiodothyronine (T3) et une supplémentation en triiothyronine pourrait être nécessaire.
• +
• -Une hypersensibilité a été rapportée chez des patients traités par le selpercatinib. Les signes et symptômes d'hypersensibilité ont inclus fièvre, éruption cutanée et arthralgies ou myalgies, accompagnés d'une diminution du nombre de plaquettes ou d'une transaminite.
• +Une hypersensibilité a été rapportée chez des patients traités par le selpercatinib, majoritairement chez des patients présentant un NSCLC préalablement traités par immunothérapie par anti-PD-1/PD-L1. Les signes et symptômes d'hypersensibilité ont inclus fièvre, éruption cutanée et arthralgies ou myalgies, accompagnés d'une diminution du nombre de plaquettes ou d'une transaminite.
• +Population pédiatrique
• +Les données chez l'enfant et l'adolescent sont limitées.
• +Épiphysiolyse de la tête fémorale chez des patients adolescents
• +Une épiphysiolyse (Slipped Capital Femoral Epiphysis/Slipped Upper Femoral Epiphysis, SCFE/SUFE) a été rapportée chez des patients adolescents qui ont reçu du selpercatinib (voir «Effets indésirables»). Ces patients doivent être surveillés pour détecter l'apparition de symptômes évoquant une SCFE/SUFE, et traités médicalement et chirurgicalement de manière appropriée.
• +Contraception chez la femme et chez l'homme
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode hautement efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins deux semaines après la dernière dose de selpercatinib. Les hommes ayant pour partenaires des femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins deux semaines après la dernière dose de selpercatinib.
• +
• -In vivo, le selpercatinib a augmenté la Cmax et l'AUC du dabigatran, un substrat de la P-gp, respectivement de 43% et 38%. Par conséquent, la prudence est de mise lors de la prise d'un substrat sensible de la P-gp (p.ex. fexofénadine, étéxilate de dabigatran, colchicine, saxagliptine), en particulier avec les substrats qui ont une étroite fenêtre thérapeutique (p.ex. digoxine).
• +In vivo, le selpercatinib a augmenté la Cmax et l'AUC du dabigatran, un substrat de la P-gp, respectivement de 43% et 38%. Par conséquent, la prudence est de mise lors de la prise d'un substrat sensible de la P-gp (p.ex. fexofénadine, étéxilate de dabigatran, colchicine, saxagliptine), en particulier avec les substrats qui ont une étroite fenêtre thérapeutique (p.ex. digoxine) (voir «Pharmacocinétique»).
• -Les effets indésirables les plus fréquents (>20%) survenus chez des patients traités avec le selpercatinib sont la sécheresse buccale, la diarrhée, l'hypertension artérielle, l'élévation des taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) et d'alanine aminotransférase (ALAT), la fatigue et la constipation.
• -Les effets indésirables graves les plus fréquents (ADR: adverse drug reactions) sont l'hypertension (0.9%), une élévation de l'aspartate aminotranférase (ASAT) (1.6%) et une élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT) (1.6%).
• -L'arrêt définitif du traitement suite à un effet indésirable est survenu chez 6.0% des patients, indépendamment de la relation au traitement avec Retsevmo.
• -Les effets indésirables ayant mené à un arrêt définitif (2 patients ou plus) comprenaient: élévation de l'ALAT (0.4%), élévation de l'ASAT (0.3%), hypersensibilité (0.4%) et thrombocytopénie (0.3%).
• -Les effets indésirables rapportés chez 746 patients traités par Retsevmo sont présentés ci-après.
• +Sauf indication contraire, l'incidence des effets indésirables qui ont été rapportés dans deux études ouvertes multicentriques à dose croissante de phase 1/2 (LIBRETTO-001 et LIBRETTO-121) et deux études comparatives ouvertes multicentriques randomisées de phase 3 (LIBRETTO-431 et LIBRETTO-531), menées chez des patients traités avec le selpercatinib, a été évaluée de manière combinée et est résumée ci-dessous.
• +Les effets indésirables les plus fréquents (>20%) survenus chez des patients traités avec le selpercatinib sont les œdèmes, la diarrhée, la fatigue, l'hypertension artérielle, la sécheresse buccale, l'élévation des taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) et d'alanine aminotransférase (ALAT), les éruptions cutanées, les douleurs abdominales, la constipation, la nausée, une élévation de la créatinine, les céphalées, les vomissements, les hémorragies et une diminution de l'appétit.
• +Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥1.0%) sont la pneumonie (6.0%), les hémorragies (2.9%), les douleurs abdominales (2.3%), une baisse du sodium sanguin (2.1%), la diarrhée (1.6%), les vomissements (1.6%), la pyrexie (1,5 %), une élévation de la créatinine sanguine (1.5%), une hypersensibilité (1.4%), des infections des voies urinaires (1.4%), la nausée (1.2%), une élévation des valeurs d'ALAT (1.0%), une élévation des valeurs d'ASAT (1.0%) et la fatigue (1.0%).
• +L'arrêt définitif du traitement suite à un effet indésirable est survenu chez 9.0% des patients, indépendamment de la relation au traitement avec Retsevmo.
• +Les effets indésirables ayant mené le plus souvent à un arrêt définitif (chez 3 patients ou plus) comprenaient: l'élévation de l'ALAT (0.6%), la fatigue (0.5%), l'élévation de l'ASAT (0.4%), une pneumonie (0.3%), l'élévation de la bilirubine sanguine (0.3%), allongement du QT à l'électrocardiogramme (0.2%), une hémorragie (0.2%), une hypersensibilité (0.2%) et une thrombocytopénie (0.2%).
• +Les effets indésirables rapportés chez 1241 patients traités par Retsevmo dans les études LIBRETTO-001, LIBRETTO-121, LIBRETTO-431 et LIBRETTO-531 sont présentés ci-après.
• -Affections du système immunitairea
• -Fréquents: hypersensibilitéc (4.3%, grade 3: 1.7%).
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: infections des voies urinairesa (17.7%, grade ≥3: 2.1%), pneumonieb (11.8%, grade ≥3: 6.3%).
• +Affections du système immunitairec
• +Fréquents: hypersensibilitéd.
• -Très fréquents: hypothyroïdie (15.4%)
• +Très fréquents: hypothyroïdie (15.6%).
• -Très fréquents: perte d'appétit (14.1%, grade 3: 0.1%), baisse du magnésiumb (25.6%, grade 3 et 4: 0.5%).
• +Très fréquents: perte d'appétit (20.4%, grade ≥3: 0.7%), baisse du magnésiumt (11.8%, grade ≥3: 0.3%), baisse du calcium (16.3%, grade ≥3: 2.5%), baisse de l'albumine (15.1%, grade ≥3: 0.9%), baisse du sodium (14.7%, grade ≥3: 6.9%), baisse du potassium (11.0%, grade ≥3: 2.2%).
• +Occasionnels: syndrome de lyse tumorale.
• +
• -Très fréquents: céphaléesc (24%, grade 3: 1.5%), vertigec (14.6%, grade 3: 0.1%).
• +Très fréquents: céphaléese (26.5%, grade ≥3: 1.3%), vertigef (18.2%, grade ≥3: 0.4%).
• -Très fréquents: allongement du QT à l'électrocardiogramme (18.1%, grade 3 et 4: 4%).
• +Très fréquents: allongement du QT à l'électrocardiogrammeg (19.7%, grade ≥3: 5.6%).
• -Très fréquents: hypertensionc (37.4%, grade 3 et 4: 19.4%).
• +Très fréquents: hypertensionh (43.3%, grade ≥3: 20.0%), hémorragiesi (23.0%, grade ≥3: 3.2%).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: chylothorax, pneumopathie interstitielle/pneumonitej.
• +
• -Très fréquents: sécheresse buccalec (40.3%, grade 3 et 4: 0%), diarrhéec (39%, grade 3: 3.5%), constipation (27.1%, grade 3: 0.5%), nausée (23.5%,grade 3: 0.7%), douleurs abdominalesc (25.5%, grade 3: 1.9%), vomissements (16.2%, grade 3: 0.9%).
• -Fréquents: ascite chyleuse (1.4%)
• +Très fréquents: diarrhéek (46.7%, grade ≥3: 4.9%), sécheresse buccalel (40.9%, grade ≥3: 0.1%), douleurs abdominalesm (33.4%, grade ≥3: 2.4%) , constipation (30.6%, grade ≥3: 0.9%), nausée (29.3%,grade ≥3: 1.6%), vomissementsn (23.4%, grade ≥3: 2.2%), stomatiteo (16.7%, grade ≥3: 0.3%),.
• +Fréquents: ascite chyleusep.
• -Très fréquents: éruption cutanéec (28.7%, grade 3: 0.7%).
• +Très fréquents: éruption cutanéeq (34.7%, grade ≥3: 1.1%).
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: une épiphysiolyse (Slipped Capital Femoral Epiphysis/Slipped Upper Femoral Epiphysis) (6.4%) a été observée chez des enfants et des adolescents traités avec le selpercatinib (n=47).
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Fréquents: dysfonction érectile (7.7%, grade ≥3: 0.3%).
• -Très fréquents: pyrexie (14.3%, grade 3: 0.1%), fatiguec (38.2%, grade 3: 2.3%), œdèmesc (38.7%, grade 3: 0.5%).
• -Affections hépato-biliairesb
• -Très fréquents: élévation de l'ALAT (49.5%, grade 3 et 4: 10.6%), élévation de l'ASAT (55%, grade 3 et 4: 9%).
• -Affections du rein et des voies urinairesb
• -Très fréquents: élévation de la créatinine (39.1%, grade 3 et 4: 1.2%).
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Fréquents: chylothorax (1.4%), pneumopathie interstitielle/pneumonite (2.2%)
• -Affections hématologiques et du système lymphatiqueb
• -Très fréquents: baisse du nombre de lymphocytes (46.2%, grade 3 et 4: 16.1%), baisse du nombre de thrombocytes (34.5%, grade 3 et 4: 3.0%).
• -a Les réactions d'hypersensibilité ont été caractérisées par une éruption maculo-papuleuse souvent précédée de fièvre avec des arthralgies/myalgies associées pendant le premier cycle de traitement du patient (typiquement entre les jours 7 et 21).
• -b Seuls les patients ayant des valeurs à l'inclusion et au moins une valeur après inclusion sont inclus.
• -c Termes consolidés:
• -·Diarrhée inclut diarrhée, urgence de la défécation, mouvements intestinaux fréquents et incontinence anale
• -·Douleur abdominale inclut douleur abdominale, douleur abdominale supérieure, douleur abdominale inférieure, gène abdominale, douleur gastro-intestinale
• -·Fatigue inclut fatigue, asthénie, malaise.
• -·Œdème inclut œdème, œdème périphérique, œdème facial, œdème oculaire, œdème palpébral, œdème généralisé, œdème localisé, œdème lymphatique, œdème scrotal, tuméfaction périphérique, tuméfaction scrotale, tuméfaction, tuméfaction du visage, tuméfaction oculaire, tuméfaction périphérique
• -·Inclut éruption, éruption érythémateuse, éruption maculaire, éruption maculo-papulaire, éruption morbilliforme, éruption prurigineuse
• -·Céphalée inclut céphalée, céphalée sinusale, céphalée de tension
• -·Toux inclut toux, toux productive
• -·Dyspnée inclut dyspnée, dyspnée d'effort, dyspnée de repos
• -·Hémorrhagie inclut épistaxis, hématurie, hémoptysie, contusion, hémorragie rectale, hémorragie vaginale, ecchymose, hématochézie, pétéchies, hématome traumatique, hémorragie anale, ampoule de sang, sang présent dans l'urine, hémorragie cérébrale, hémorragie gastrique, hémorragie intracrânienne, hématome spontané, hématome de la paroi abdominale, angine bulleuse hémorragique, hémorragie diverticulaire intestinale, hémorragie oculaire, hémorragie gastrointestinale, saignement gingival, hématémèse, anémie hémorragique, hémorragie intra-abdominale, hémorragie gastro-intestinale inférieure, méléna, hémorragie buccale, sang occulte positif, hématome pelvien, hématome périorbital, hémorragie pharyngienne, contusion pulmonaire, purpura, hématome rétropéritonéal, hémorragie sous-arachnoïdienne, hémorragie sous-durale, hémorragie gastro-intestinale supérieure, hématome au site d'une ponction vasculaire.
• +Très fréquents: œdèmesr (47.9%, grade ≥3: 1.2%), fatigues (44.0%, grade ≥3: 4.0%), pyrexie (18.4%, grade ≥3: 0.5%).
• +Affections hépato-biliairest
• +Très fréquents: élévation de l'ALAT (38.3%, grade ≥3: 12.9%), élévation de l'ASAT (39.4%, grade ≥3: 8.7%), élévation de la bilirubine totale (17.9%, grade ≥3: 1.6%), élévation de la phosphatase alcaline (14.6%, grade ≥3: 2.1%).
• +Affections du rein et des voies urinairest
• +Très fréquents: élévation de la créatinine (27.5%, grade ≥3: 2.3%).
• +Affections hématologiques et du système lymphatiquet
• +Très fréquents: baisse du nombre de lymphocytes (12.1%, grade ≥3: 4.9%), baisse du nombre de thrombocytes (16.8%, grade ≥3: 2.9%), baisse de l'hémoglobine (14.7%, grade ≥3: 2.9%), baisse du nombre de neutrophiles (13.1%, grade ≥3: 2.4%), baisse du nombre de leucocytes (16.3%, grade ≥3: 1.4%).
• +a Infections des voies urinaires inclut l'infection des voies urinaires, la cystite, l'urosepsis, l'infection à Escherichia des voies urinaires, la pyélonéphrite à Escherichia, l'infection rénale, des nitrites dans l'urine, la pyélonéphrite, l'uréthrite, l'infection bactérienne des voies urinaires et l'infection fongique urogénitale.
• +b Pneumonie inclut la pneumonie, l'infection pulmonaire, la pneumonie par aspiration, l'empyème, la consolidation pulmonaire, l'infection pleurale, la pneumonie bactérienne, la pneumonie à staphylocoques, la pneumonie atypique, l'abcès pulmonaire, la pneumonie à Pneumocystis jirovecii, la pneumonie à pneumocoques, la pneumonie à virus respiratoire syncytial, l'épanchement pleural infectieux, et la pneumonie virale.
• +cLes réactions d'hypersensibilité ont été caractérisées par une éruption maculo-papuleuse souvent précédée de fièvre avec des arthralgies/myalgies associées pendant le premier cycle de traitement du patient (typiquement entre les jours 7 et 21).
• +d Hypersensibilité inclut hypersensibilité aux médicaments et hypersensibilité.
• +e Céphalées inclut céphalées, céphalées sinusales et céphalées de tension.
• +f Vertige inclut vertige, étourdissements, présyncope et vertige postural.
• +g Allongement du QT à l'électrocardiogramme inclut allongement du QT à l'électrocardiogramme et déviations de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme.
• +h Hypertension inclut hypertension et élévation de la tension artérielle.
• +i Hémorragie inclut épistaxis, hémoptysie, hématome, hématurie, hémorragie rectale, hémorragie vaginale, hémorragie cérébrale, hématome traumatique, sang présent dans l'urine, hémorragie conjonctivale, ecchymose, saignement gingival, hématochézie, pétéchies, ampoule de sang, hématome spontané, hématome de la paroi abdominale, hémorragie anale, angine bulleuse hémorragique, coagulation intravasculaire disséminée, hémorragie oculaire, hémorragie gastrique, hémorragie gastro-intestinale, hémorragie intracrânienne, saignement sous-cutané, saignement hémorroïdaire, hématome hépatique, hémorragie intra-abdominale, hémorragie buccale, hémorragie œsophagienne, hématome pelvien, hématome périorbitaire, hémorragie pharyngienne, contusion pulmonaire, purpura, hématome rétropéritonéal, saignement cutané, hémorragie sous-arachnoïdienne, hémorragie diverticulaire intestinale, hématome oculaire, hématémèse, hémorragie, accident vasculaire cérébral hémorragique, hémorragie hépatique, hémorragie pharyngienne, hémorragie gastrointestinale inférieure, méléna, ménorragie, sang occulte positif, saignement après une intervention chirurgicale, saignement post-ménopausique, hémorragie rétinienne, hémorragie sclérale, hémorragie sous-durale, hémothorax traumatique, hémorragie tumorale, hémorragie gastro-intestinale supérieure, saignement utérin, hématome au site d'une ponction vasculaire, hémarthrose et hématome, hémorragie artérielle, contusion oculaire, hémothorax, hématome sous-dural, hémorragie testiculaire, saignement de la trachée, International Normalized Ratio augmenté, temps partiel de thromboplastine activé prolongé, coagulopathie, baisse de l'hémoglobine, élévation des D-dimères de la fibrine et diminution du nombre de globules rouges sanguins.
• +j Pneumopathie interstitielle/pneumonite inclut pneumopathie interstitielle, pneumonite, pneumonite radique, pneumopathie restrictive, syndrome de détresse respiratoire aiguë (Acute Respiratory Distress Syndrome), alvéolite, bronchiolite, histiocytose à cellules de Langerhans, lésion pulmonaire après irradiation, infiltration pulmonaire et opalescence pulmonaire.
• +k Diarrhée inclut diarrhée, incontinence anale, urgence de la défécation, défécation fréquente et hypermotilité gastro-intestinale.
• +l Sécheresse buccale inclut sécheresse buccale et sécheresse de la muqueuse buccale.
• +m Douleur abdominale inclut douleur abdominale, douleur abdominale supérieure, gêne abdominale, douleur abdominale inférieure, douleur gastro-intestinale.
• +n Vomissement inclut vomissement, haut-le-cœur et renvoi
• +oStomatite inclut stomatite, ulcère buccal, inflammation de la muqueuse et vésicules de la muqueuse buccale
• +p Ascite chyleuse inclut ascite chyleuse et ascites chylous (MedDRA LLTs)
• +q Éruption cutanée inclut éruption cutanée, éruption maculopapulaire, dermatite, exfoliation cutanée, éruption maculaire, éruption érythémateuse, urticaire, dermatite allergique, éruption cutanée exfoliative, éruption papuleuse, éruption morbilliforme, éruption prurigineuse, éruption vésiculaire, éruption en forme de papillon, éruption folliculaire, éruption généralisée, éruption pustuleuse et réaction cutanée
• +r Œdème inclut œdème périphérique, œdème facial, œdème périorbitaire, tuméfaction du visage, œdème localisé, tuméfaction périphérique, œdème généralisé, œdème palpébral, tuméfaction oculaire, œdème lymphatique, œdème génital, tuméfaction scrotale, angio-œdème, œdème oculaire, œdème; œdème scrotal, œdème cutané, tuméfaction, œdème orbitaire, tuméfaction testiculaire, tuméfaction vulvo-vaginale, tuméfaction orbitaire, œdème pénien, tuméfaction périorbitaire et tuméfaction palpébrale
• +s Fatigue inclut fatigue, asthénie, malaise
• +t Sur la base d'analyses de laboratoire. Le pourcentage se calcule sur la base du nombre de patients ayant une valeur à l'inclusion et au moins une valeur ultérieur au dénominateur.
• -D'après les résultats des analyses de laboratoire, des élévations des taux d'ALAT et d'ASAT ont été rapportées respectivement chez 49.5% et 55% des patients. Des élévations des taux d'ALAT ou d'ASAT de grade 3 ou 4 ont été rapportées respectivement chez 10.6% et 9.1% des patients.
• -Le délai médian de première apparition était de 4.1 semaines pour l'élévation de l'ASAT (intervalle: 0.7, 104.6), et de 4.1 semaines pour l'élévation de l'ALAT (intervalle: 0.9, 79.3)
• -Un ajustement de la dose est recommandée chez les patients qui présentent une élévation de grade 3 ou 4 de l'ALAT ou de l'ASAT (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +D'après les résultats des analyses de laboratoire, des élévations des taux d'ALAT et d'ASAT ont été rapportées dans l'ensemble des études (jusqu'en mai 2024) respectivement chez 38.3% et 39.4% des patients. Des élévations des taux d'ALAT ou d'ASAT de grade 3 ou 4 ont été rapportées respectivement chez 12.9% et 8.7% des patients. L'ALAT a été décrite comme grave chez 1% des patients, et l'ASAT a été décrite comme grave chez 1% des patients.
• +Le délai médian de première apparition était de 4.7 semaines pour l'élévation de l'ASAT (intervalle: 0.7, 227.9), et de 4.4 semaines pour l'élévation de l'ALAT (intervalle: 0.9, 186.1) dans l'étude LIBRETTO-001 (jusqu'en janvier 2023); de 5.1 semaines pour l'élévation de l'ASAT (intervalle: 0.7, 88.1) et de 5.1 semaines pour l'élévation de l'ALAT (intervalle: 0.7, 110.9) dans l'étude LIBRETTO-431 (jusqu'en mai 2023); de 6.1 semaines pour l'élévation de l'ASAT (intervalle: 0.1, 85.1) et de 6.1 semaines pour l'élévation de l'ALAT (intervalle: 0.1, 85.1) dans l'étude LIBRETTO-531 (jusqu'en mai 2023).
• +Un ajustement de la dose est recommandé chez les patients qui présentent une élévation de grade 3 ou 4 de l'ALAT ou de l'ASAT (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Une revue des données d'ECG a montré que 6.2% des patients présentaient un intervalle QTcF maximal > 500 ms après l'inclusion et que 17.5% des patients présentaient une augmentation maximale de l'intervalle QTcF > 60 ms par rapport à la valeur obtenue avant le début du traitement.
• -Aucun cas de torsades de pointes, mort subite, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ni de flutter ventriculaire n'a été rapporté. Aucun patient n'a interrompu le traitement en raison d'un allongement de l'intervalle QT.
• +Chez les 837 patients de l'étude LIBRETTO-001 (jusqu'en janvier 2023) qui ont eu un ECG, une revue des données a montré que 8.1% des patients présentaient un intervalle QTcF maximal > 500 ms après l'inclusion et que 21.6% des patients présentaient une augmentation maximale de l'intervalle QTcF > 60 ms par rapport à la valeur obtenue avant le début du traitement. Chez 156 patients de l'étude LIBRETTO-431 (jusqu'en mai 2023) avec des ECG existants, 5.1% des patients présentaient après le début de l'étude une valeur maximale de QTcF > 500 ms, et 16.7% des patients présentaient une augmentation maximale de l'intervalle QTcF > 60 ms par rapport à la valeur initiale. Chez 191 patients de l'étude LIBRETTO-531 (jusqu'en mai 2023) avec des ECG existants, 3.7% des patients présentaient après le début de l'étude une valeur maximale de QTcF > 500 ms, et 17.8% des patients présentaient une augmentation maximale de l'intervalle QTcF > 60 ms par rapport à la valeur initiale.
• +Dans toutes les études (jusqu'en mai 2024) LIBRETTO-001, LIBRETTO-431, LIBRETTO-531 et LIBRETTO-121 aucun cas de torsades de pointes, d'événements de grade ≥3 ou d'événements cliniquement significatifs d'arythmie survenus sous traitement, de tachycardie ventriculaire, de fibrillation ventriculaire ou de flutter ventriculaire n'a été rapporté. Des événements fatals de mort subite et arrêt cardiaque ont été rapportés chez des patients présentant des antécédents cardiaques significatifs. Sur l'ensemble des études, deux patients (0.2%) ont interrompu le traitement par selpercatinib en raison d'un allongement de l'intervalle QT.
• -Une hypertension a été rapportée chez 37.4% des patients (de grade 3 chez 19.3% et de grade 4 chez 0.1% des patients).
• -Chez les patients traités par le selpercatinib l'augmentation maximale médiane de la pression systolique par rapport à la valeur à l'inclusion a été de 29 mmHg (intervalle: -11, +96). Seulement 13% des patients ont conservé leur tension artérielle à l'inclusion pendant le traitement, 45% ont une augmentation de 1 grade, 32.7% de 2 grades et 8.3% de 3 grades. Dans l'ensemble, un total de 19.4% des patients a présenté une hypertension de grade 3 lors du traitement (définie par une pression artérielle systolique maximale supérieure à 160 mm Hg).
• -Un seul patient a définitivement arrêté le traitement en raison d'une hypertension. Une ajustement de la dose est recommandée pour les patients qui développent une hypertension (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En présence d'une hypertension cliniquement significative, le traitement avec le selpercatinib doit être interrompu jusqu'à ce que la tension artérielle soit à nouveau contrôlée par un traitement approprié. Le traitement sera repris à la dose inférieure la plus proche, en fonction de l'indication clinique.
• +Dans l'ensemble des études (jusqu'en mai 2024), une hypertension a été rapportée chez 43% des patients, des événements de grade ≥3 chez 20.0% des patients.
• +Chez les 837 patients de l'étude LIBRETTO-001 (état: janvier 2023) chez lesquels la pression artérielle a été mesurée, l'augmentation médiane maximale de la pression systolique par rapport à la valeur à l'inclusion a été de 32 mmHg (intervalle: -15, +100). Les résultats pour la pression diastolique étaient similaires, toutefois l'amplitude des élévations était plus faible. Dans l'étude LIBRETTO-001, seuls 10.3% des patients ont conservé leur grade à l'inclusion pendant le traitement, chez 40.7% il y a eu une augmentation de 1 grade, chez 38.5% de 2 grades et chez 9.8% de 3 grades.
• +Dans l'ensemble, 19.68% des patients de LIBRETTO-001, 20.3% des patients de LIBRETTO-431 (état: mai 2023) et 19.2% des patients de LIBRETTO-531 (état: mai 2023) ont présenté une hypertension de grade 3 lors du traitement (définie comme une pression artérielle systolique maximale supérieure à 160 mm Hg). Une hypertension de grade 4 survenue pendant le traitement a été rapportée chez 0.1% des patients de l'étude LIBRETTO-001 (état: mai 2023), il n'y a pas eu de rapports d'hypertension dans les études LIBRETTO-431 et LIBRETTO-531 (état: mai 2023).
• +Deux patients (0.2%) de l'étude LIBRETTO-001 (état: janvier 2023) ont définitivement arrêté le traitement en raison d'une hypertension et cela n'a été le cas chez aucun patient des études LIBRETTO-431 et LIBRETTO-531 (état: mai 2023).
• +Un ajustement de la dose est recommandé pour les patients qui développent une hypertension (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En présence d'une hypertension cliniquement significative, le traitement avec le selpercatinib doit être interrompu jusqu'à ce que la tension artérielle soit à nouveau contrôlée par un traitement approprié. Le traitement sera repris à la dose inférieure la plus proche, en fonction de l'indication clinique.
• -Trois patients âgés de moins 18 ans (intervalle: 15-17) étaient inclus dans l'étude LIBRETTO-001. La sécurité d'emploi et l'efficacité du selpercatinib chez l'enfant et l'adolescent âgé de moins de 18 ans n'ont pas été démontrées.
• +Trois patients âgés de moins 18 ans (intervalle: 15-17) atteints d'un CMT présentant une mutation du gène RET étaient inclus dans l'étude LIBRETTO-001.
• +Onze patients de moins de 18 ans (intervalle: 6-17) avec un cancer papillaire de la thyroïde présentant une fusion du gène RET et 12 patients de moins de 18 ans (intervalle 2-17) avec un CMT présentant une mutation du gène RET étaient inclus dans l'étude LIBRETTO-121. Il y a eu 1 patient âgé de 12 ans avec un cancer médullaire de la thyroïde présentant une mutation du gène RET dans l'étude LIBRETTO-531.
• +Sur l'ensemble des 33 patients de l'étude LIBRETTO-121, 97% ont rapporté des effets indésirables pendant le traitement (TEAE). Les effets indésirables les plus fréquents (≥25%) ont été la diarrhée, la pyrexie, la nausée, les douleurs abdominales, les céphalées, une élévation des valeurs de l'ASAT, une élévation des valeurs de l'ALAT, une infection par le coronavirus, la toux, une épistaxis et des vomissements.
• +Des TEAE de grade ≥3 sont survenues chez 57.6% des patients. Les effets indésirables de grade ≥3 les plus fréquents ont été une prise pondérale (12.1%), des vomissements (9.1%), une élévation de l'ALAT (6.1%), une constipation (6.1%), une hypokaliémie (6.1%) et une diminution du nombre de neutrophiles (6.1%).
• +Des effets indésirables graves (SAE) sont survenus chez 42.4% des patients. L'effet indésirable grave le plus fréquent a été le vomissement (6.1%). Tous les autres SAE ont été rapportés chacun par 1 patient. Il n'a pas été rapporté d'événement fatal.
• +Chez 3 patients pédiatriques qui ont été traités dans des études cliniques avec le selpercatinib, une épiphysiolyse de la partie supérieure du fémur (SCFE/SUFE) a été rapportée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Parmi les patients traités par le selpercatinib, 24.5% avaient entre 65 et 74 ans, 8.2% avaient entre 75 et 84 ans et 1.07% avaient 85 ans ou plus. Le profil de sécurité des patients âgés (≥65 ans) correspond à celui des patients plus jeunes (<65 ans).
• +Parmi les patients traités par le selpercatinib dans l'étude LIBRETTO-001, 24.7% avaient entre 65 et 74 ans, 8.6% avaient entre 75 et 84 ans et 1.0% avaient 85 ans ou plus. Le profil de sécurité des patients âgés (≥65 ans) correspond à celui des patients plus jeunes (<65 ans).
• -Le selpercatinib, du groupe des petites molécules, est un inhibiteur du récepteur tyrosine kinase RET (Rearranged during transfection). Le selpercatinib inhibe le RET de type sauvage et plusieurs isoformes mutées du RET ainsi que le VEGFR1 et le VEGFR3, avec des valeurs de CI50 comprises entre 0.92 nM et 67.8 nM. Dans d'autres tests enzymatiques, le selpercatinib a aussi inhibé le FGFR 1, 2 et 3 à des concentrations plus élevées toujours cliniquement atteignables. Le selpercatinib a été 250 fois plus sélectif pour RET que pour 98% d'environ 300 kinases, y compris VEGFR2; ce résultat a été obtenu dans des études précliniques. Dans des tests cellulaires, le selpercatinib a inhibé RET à des concentration environ 60 fois plus bases que le FGFR1 et 2 et à des concentrations environ 8 fois plus basses que le VEGFR3.
• -Certaines mutations ponctuelles de RET ou réarrangements chromosomiques impliquant des fusions in frame de RET avec divers partenaires peuvent engendrer des protéines de fusion de RET chimériques activées constitutivement qui peuvent agir comme des facteurs oncogéniques en favorisant la prolifération de lignées cellulaires tumorales. Dans des modèles de tumeur in vitro et in vivo, une activité anti tumorale du selpercatinib a été démontrée dans des cellules présentant une activation constitutive de la protéine RET résultant de fusions et de mutations génétiques, incluant CCDC6 RET, KIF5B RET, RET V804M et RET M918T. De plus, le selpercatinib a présenté une activité anti-tumorale chez des souris auxquelles une tumeur positive pour la fusion de RET dérivée de patients avait été implantée par voie intracrânienne.
• +Le selpercatinib, du groupe des petites molécules, est un inhibiteur du récepteur tyrosine kinase RET (Rearranged during transfection). Le selpercatinib inhibe le RET de type sauvage et plusieurs isoformes mutées du RET ainsi que le VEGFR1 et le VEGFR3, avec des valeurs de CI50 comprises entre 0.92 nM et 67.8 nM. Dans d'autres tests enzymatiques, le selpercatinib a aussi inhibé le FGFR 1, 2 et 3 à des concentrations plus élevées toujours cliniquement atteignables. Le selpercatinib a été 250 fois plus sélectif pour RET que pour 98% d'environ 300 kinases, y compris VEGFR2; ce résultat a été obtenu dans des études précliniques. Dans des tests cellulaires, le selpercatinib a inhibé RET à des concentrations environ 60 fois plus basses que le FGFR1 et 2 et à des concentrations environ 8 fois plus basses que le VEGFR3.
• +Certaines mutations ponctuelles de RET ou réarrangements chromosomiques impliquant des fusions in frame de RET avec divers partenaires peuvent engendrer des protéines de fusion de RET chimériques activées constitutivement qui peuvent agir comme des facteurs oncogéniques en favorisant la prolifération de lignées cellulaires tumorales. Dans des modèles de tumeur in vitro et in vivo, une activité antitumorale du selpercatinib a été démontrée dans des cellules présentant une activation constitutive de la protéine RET résultant de fusions et de mutations génétiques, incluant CCDC6 RET, KIF5B RET, RET V804M et RET M918T. De plus, le selpercatinib a présenté une activité antitumorale chez des souris auxquelles une tumeur positive pour la fusion de RET dérivée de patients avait été implantée par voie intracrânienne.
• -L'efficacité de Retsevmo a été évaluée chez des patients adultes atteints de NSCLC avancé présentant une fusion du gène RET ou de cancer de la thyroïde avec mutation du gène RET (CMT) et une fusion du gène RET, qui ont été inclus dans une étude clinique de phase 1/2, multicentrique, ouverte, à bras unique: l'étude clinique LIBRETTO-001. Les patients de la phase 1 et de la phase 2 présentaient une progression sous traitement standard, ne toléraient pas le traitement standard ou ne recevaient pas de traitement standard.
• -Les patients de la phase 2 de l'étude ont reçu Retsevmo 160 mg deux fois par jour par voie orale jusqu'à survenue d'une toxicité inacceptable ou progression de la maladie. L'identification d'une altération du gène RET a été déterminée de manière prospective dans des laboratoires locaux utilisant le séquençage nouvelle génération (NGS), la réaction de polymérisation en chaîne (PCR) ou l'hybridation par fluorescence in situ (FISH). Les critères majeurs d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de réponse objective (overall response rate, ORR) et la durée de la réponse (duration of response, DOR), déterminés par un comité de revue indépendant travaillant en aveugle (blinded, independent review committee, BIRC), suivant les critères RECIST v1.1.
• -Cancer du poumon non à petites cellules présentant une fusion du gène RET – patients antérieurement traités
• -Parmi les patients atteints d'un NSCLC présentant une fusion du gène RET antérieurement traités par une chimiothérapie à base de platine et inclus dans l'étude clinique LIBRETTO-001, 218 patients ont pu être suivis pendant au moins 6 mois et ont été jugés éligibles pour l'évaluation de l'efficacité. L'évaluation principale de l'efficacité pour le NSCLC présentant une fusion du gène RET s'est appuyée sur les les 105 premiers patients sur 218 inclus consécutivement. Les patients inclus dans l'étude LIBRETTO-001 présentaient un NSCLC avancé avec une fusion du gène RET. La majorité des patients présentaient un NSCLC non épidermoïde et un patient présentait un NSCLC épidermoïde. Dans la population de l'analyse principale, l'âge médian était de 61 ans (intervalle: de 23 à 81 ans). 41.0% des patients étaient des hommes. 52.4% des patients étaient des caucasiens, 38.1% des asiatiques et 4.8% des afro-américains, et 3.8% appartenaient au groupe des hispaniques/latinos. L'indice de performance ECOG rapporté était de 0 à 1 (98.1%) ou de 2 (1.9%). 98.1% des patients avaient une maladie à un stade métastatique. 100% des patients (n=105) avaient reçu un traitement systémique antérieur, avec un nombre médian de 3 lignes de traitements systémiques antérieurs et 56.2% (n = 59) avaient reçu 3 lignes ou plus de traitements. Les traitements antérieurs incluaient un traitement par anti-PD1/PD L1 (55.2%), des inhibiteurs multikinase (MKI) (47.6%) et des taxanes (35.2%). 49.2% des patients avaient reçu un autre traitement systémique. Le partenaire de fusion le plus fréquent était KIF5B (56.2%) suivi de CCDC6 (22.9%) et de NCOA4 (1.9%).
• -Dans l'analyse principale, qui incluait 105 patients présentant une fusion du gène RET antérieurement traités, le taux de réponse objective (objective response rate, ORR) était de 63.8 % (IC à 95 %: 53.9-73) et la durée médiane de réponse était de 17.5 mois (IC à 95 %: 12-non mesurable (NM)) pour un temps d'observation médian de 15.67 mois. Dans la population de patients chez qui l'efficacité pouvait être évaluée (n=218), l'ORR a été de 56.9 % (IC à 95 %:50.0-63.6) et la durée médiane de la réponse de 17.5 mois (IC à 95 %:12.5-NM) pour un temps d'observation médian de 11.9 mois.
• -Cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET - patients antérieurement traités
• -Parmi les patients atteints d'un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET inclus dans l'étude clinique LIBRETTO-001, 22 patients ont pu être suivis pendant au moins 6 mois et ont été jugés éligibles pour l'évaluation de l'efficacité. Les 22 patients ont reçu un traitement systémique antérieur et 18 patients ont également reçu un traitement à l'iode radioactif.
• -L'évaluation principale de l'efficacité s'est appuyée sur les 19 premiers patients sur 22 inclus consécutivement. Parmi les 19 patients prétraités inclus dans l'analyse principale, les histologies suivantes ont étés observées: cancer papillaire (n=13), cancer faiblement différencié (n=3), cancer anaplasique (N=2) et cancer à cellules de Hürthle (n=1). L'âge médian était de 54 ans (intervalle: de 20 à 88 ans). 51.9% des patients étaient des hommes. 74.1% des patients étaient des caucasiens, 7.4% des asiatiques et 3.7% des afro-américains, et 11.1% appartenaient au groupe des hispaniques/latinos. L'indice de performance ECOG rapporté était de 0 à 1 (88.9%) ou de 2 (11%). 100% des patients avaient une maladie à un stade métastatique.
• -Les patients avaient auparavant reçu un nombre médian de 4 traitements systémiques (intervalle: 1 - 7). Les traitements préalables incluaient l'iode radioactif (84.2%), les MKI (78.9%) et 42.1% avaient reçu d'autres traitements systémiques.
• -Dans l'ensemble d'analyse principale, qui incluait 19 patients présentant une fusion du gène RET antérieurement traités, le taux de réponse objective (ORR) était de 78.9% (IC à 95%: 54.4, 93.9) et la durée médiane de réponse était de 18.4 mois (IC à 95%: 7.6-NM) pour un temps d'observation médian de 20.27 mois. Dans la population de patients chez qui l'efficacité pouvait être évaluée (n=22), l'ORR a été de 77,3% et la durée médiane de réponse de 18.4 mois (IC à 95%:10.1-NM) pour un temps d'observation médian de 20.27 mois.
• -Cancer médullaire de la thyroïde présentant une mutation du gène RET – patients antérieurement traités
• -Parmi les patients atteints d'un CMT présentant une mutation du gène RET, antérieurement traités par le cabozantinib et/ou le vandétanib et inclus dans l'étude clinique LIBRETTO-001, 143 patients ont pu être suivis pendant au moins 6 mois et ont été jugés éligibles pour l'évaluation de l'efficacité. L'évaluation principale de l'efficacité pour le CMT avec mutation du gène RET s'est appuyée sur les 55 premiers patients sur 143 inclus consécutivement. Dans l'analyse principale de population, l'âge médian était de 57 ans (intervalle: de 17 à 84 ans); 1 patient (1.3%) était âgé de <18 ans. 65.6% des patients étaient des hommes. 89.1% des patients étaient des caucasiens, 0% des asiatiques et 1.8% des afro-américains, et 7.3% appartenaient au groupe des hispaniques/latinos. L'indice de performance ECOG rapporté était de 0 à 1 (95.0%) ou de 2 (5%). 98.2% des patients avaient une maladie à un stade métastatique. 100% (n = 55) des patients avaient préalablement reçu un traitement systémique, avec un nombre médian de 2 traitements systémiques préalables, et 32.7% (n = 18) avaient reçu 3 traitements systémiques préalables ou davantage. La mutation la plus fréquente était M918T (60%), suivie de mutations extracellulaires de la cystéine (12.7%).
• -Dans l'ensemble d'analyse principale, qui incluait 55 patients atteints d'un CMT présentant une mutation du gène RET, le taux de réponse objective (ORR) était de 69.1% (IC à 95%: 55.2-80.9) et la durée médiane de réponse ne pouvait pas être déterminée (IC à 95%: 19.1-NM) pour un temps d'observation médian de 17.45 mois. Dans la population de patients chez qui l'efficacité pouvait être évaluée (n=143), l'ORR a été de 69.2% et la durée médiane de réponse n'a pas pu être déterminée (IC à 95%:19.1-NM) pour un temps d'observation médian de 10.05 mois.
• -Autorisation d'une durée limitée
• -Le médicament Retsevmo est autorisé pour une durée limitée, en raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande d'autorisation de mise sur le marché (Art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction d'exigences en temps voulu. Une fois ces exigences satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.
• +L'efficacité de Retsevmo a été évaluée chez des patients adultes atteints de NSCLC avancé présentant une fusion du gène RET ou de cancer de la thyroïde (CMT) avec une mutation du gène RET et une fusion du gène RET, avec ou sans traitement standard antérieur de première ligne, qui ont été inclus dans l'étude clinique de phase 1/2 , multicentrique, ouverte, à bras unique: l'étude clinique LIBRETTO-001.
• +Les patients de la phase 1 et de la phase 2 présentaient une progression sous traitement standard, ne toléraient pas le traitement standard ou ne recevaient pas de traitement standard.
• +Les patients présentant des métastases du SNC pouvaient être inclus dans l'étude, pour autant qu'ils fussent stables, tandis que les patients présentant des tumeurs primaires symptomatiques du SNC, des métastases, une carcinomatose leptoméningée ou une compression de la moelle épinière ont été exclus. Les patients présentant une mutation pilote primaire connue, à l'exception de RET, une maladie cardiocirculatoire active cliniquement significative ou un infarctus du myocarde dans leur anamnèse, un intervalle QTcF > 470 ms ont été exclus.
• +Dans la section de phase 2 de l'étude, les patients ont reçu Retsevmo 160 mg par voie orale deux fois par jour, jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable ou jusqu'à une progression. La présence d'une modification du gène RET a été déterminée de manière prospective dans des laboratoires locaux par le séquençage de nouvelle génération (NGS), par amplification en chaîne par polymérase (PCR) ou l'hybridation par fluorescence in situ (FISH). Les critères majeurs de l'efficacité ont été le taux de réponse global (overall response rate, ORR) et la durée de la réponse (duration of response, DOR), déterminés par un comité de revue indépendant travaillant en aveugle (blinded independent review committee, BIRC) suivant les critères RECIST v1.1.
• +Cancer du poumon non à petites cellules présentant une fusion du gène RET naïf de traitement
• +LIBRETTO-431
• +L'efficacité de Retsevmo dans le traitement du NSCLC présentant une fusion du gène RET a été examinée dans l'étude LIBRETTO-431, une étude ouverte, randomisée, multicentrique de phase 3 visant à comparer le selpercatinib avec un traitement à base de platine et de pémétrexed, avec ou sans pembrolizumab, chez des patients atteints d'un NSCLC avancé ou métastatique présentant une fusion du gène RET. Des patients adultes présentant un NSCLC localement avancé ou métastatique non résécable et confirmé à l'histologie, qui n'avaient pas reçu antérieurement de traitement systémique pour la maladie métastatique étaient élligibles. Des patients recevant un traitement adjuvant ou néoadjuvant ont été également inclus, si la dernière administration du traitement systémique remontait à au moins 6 mois avant la randomisation. Les patients présentant une histologie d'épithélium squameuxet les patients ayant présenté une maladie cardiovasculaire, un infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, un intervalle QTc > 470 ms, ou recevant une médication associée dont on sait qu'elle cause un allongement de QTc, ont été exclus de l'étude. Les patients ont reçu 160 mg de selpercatinib deux fois par jour (dose initiale) ou un traitement à base de platine et de pémétrexed, avec ou sans pembrolizumab. La présence d'une modification du gène RET a été déterminée de manière prospective par le séquençage de nouvelle génération (NGS) ou par amplification en chaîne par polymérase (PCR). Les patients ont été stratifiés en fonction de la région géographique (Asie de l'Est vs. autres), du statut en termes de métastatisation du SNC évaluée par le médecin investigateur au début de l'étude (absente ou inconnue vs. présente) et du fait que le médecin investigateur avait envisagé (avant la randomisation) un traitement du patient avec ou sans pembrolizumab.
• +Le critère primaire d'efficacité était la survie sans progression (progression-free survival, PFS), déterminée sur la base des critères RECIST 1.1 par un comité indépendant travaillant en aveugle (blinded, independent review committee, BICR). La PFS a été déterminée de façon séquentielle, tout d'abord dans la population des patients chez lesquels le médecin investigateur avait envisagé d'utiliser le pembrolizumab (ITT-pembrolizumab) lorsqu'ils ont été randomisés dans le groupe témoin, et ensuite dans l'ensemble de la population ITT. Au nombre des critères d'efficacité secondaires soumis à un contrôle d'erreur figurait la survie globale (overall survival, OS).
• +L'âge médian des patients de la population ITT était de 62.5 ans (intervalle: de 31 à 87 ans). 54.8% des patients étaient des femmes. 40.2% des patients étaient blancs, 57.4% asiatiques, 0.8% noirs. 67.4% n'avaient jamais fumé. Dans la population ITT, 93.5% des patients présentaient une maladie métastatique, 19.5% des patients avaient des métastases dans le SNC au début de l'étude. L'indice de performance ECOG rapporté était de 0-1 (96.9%) ou de 2 (3.1%). Le partenaire de fusion le plus fréquent était KIF5B (46.0%), suivi de CCDC6 (9.6%).
• +Sur les 261 patients qui ont été inclus dans la population Intention-to-treat (ITT) de l'étude LIBRETTO-431 et qui ont été randomisés, 212 ont été stratifiés dans la population ITT-pembrolizumab. Dans la population ITT-pembrolizumab, 129 patients ont reçu le selpercatinib, tandis que 83 patients ont reçu une chimiothérapie à base de platine et de pémétrexed avec le pembrolizumab.
• +L'âge médian des patients inclus dans la population ITT-pembrolizumab était de 61.5 ans (intervalle de 31 à 84 ans). 53.3% des patients étaient des femmes. 41.3% des patients étaient blancs, 56.3% asiatiques et 1% noirs. 67.9% n'avaient jamais fumé. Dans la population ITT-pembrolizumab, 93% des patients présentaient une maladie métastatique, 20.3% avaient des métastases dans le SNC au début de l'étude. L'indice de performance ECOG rapporté était de 0-1 (96.7%) ou de 2 (3.3%). Le partenaire de fusion le plus fréquent était KIF5B (44.8%), suivi de CCDC6 (9.9%). L'étude a rempli le critère primaire d'efficacité (amélioration de la PFS) dans la population ITT-pembrolizumab et dans la population ITT.
• +Au moment de l'évaluation intermédiaire de l'efficacité prévue au préalable (état: mai 2023) dans la population ITT, la médiane de la survie sans progression était de 24.84 mois (intervalle de confiance [IC] à 95%: 17.31, non évaluable [NE]) avec le selpercatinib et de 11.17 mois (IC à 95%: 8.77-16.76) dans le bras témoin, avec un Hazard-Ratio (HR) pour la progression ou la mort de 0.482 (IC à 95%: 0.331-0.700; p=0.0001).
• +Au moment de l'évaluation intermédiaire de l'efficacité prévue au préalable (état: mai 2023) dans la population ITT-pembrolizumab, la médiane de la survie sans progression était de 24.84 mois (IC à 95%: 16.89, NE) avec le selpercatinib et de 11.17 mois (IC à 95%: 8.7716.76) avec le traitement de contrôle (Hazard-Ratio pour la progression ou la mort de 0.465; IC à 95%: 0.309-0.699; P=0.0002).
• +L'OS au moment de l'analyse primaire de la PFS n'était pas mature. Au moment d'une analyse descriptive intermédiaire de l'OS (01 mai 2024) (43 % des événements d'OS préalablement fixés qui sont requis pour une analyse finale), 75 événements ont été observés dans les deux bras de la population ITT (49 (31% de l'ITT) dans le bras du selpercatinib et 26 (25%) dans le bras témoin) et le HR était de 1.259 ([IC à 95 %: 0.777-2.040]).
• +Figure 1. LIBRETTO-431: Diagramme de Kaplan-Meier de l'OS (évaluation BICR, population ITT)
• +(image)
• +Abbreviations: CI = confidence interval; HR = hazard ratio; TRT A = Selpercatinib; TRT B = Carboplatin or Cisplatin+Pemetrexed+/-Pembrolizumab.
• +*a HR - IWRS stratified hazard ratio from Cox proportional hazard model and 95% CI of TRT A versus TRT B.
• +*b Log-rank IWRS stratified p-value(2-sided) for comparison of TRT A versus TRT B
• +Date du cut-off: 01 mai 2024
• +Sur les 68 patients inclus dans le bras témoin chez qui la maladie a progressé, 50 patients (74 %) ont reçu du selpercatinib lors de la progression.
• +Sur les 71 patients inclus dans le bras du selpercatinib qui ont présenté une progression de la maladie, 16 (23 %) ont reçu une chimiothérapie et/ou des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire et 44 (62 %) ont poursuivi le traitement avec le selpercatinib.
• +Cancer du poumon non à petites cellules présentant une fusion du gène RET antérieurement traité
• +Au total, 247 patients atteints d'un NSCLC présentant une fusion du gène RET qui ont été inclus dans l'étude LIBRETTO-001 avaient été traités antérieurement par une chimiothérapie à base de platine. L'âge médian était de 61 ans (intervalle: de 23 à 81 ans). 56.7% des patients étaient des femmes. 43.7% des patients étaient blancs, 47,8 % étaient asiatiques, 4,9 % étaient noirs et 66,8 % n'avaient jamais fumé. La majorité des patients (98.8%) avaient une maladie métastatique lors de l'inclusion dans l'étude et 31,2 % avaient des métastases du SNC au début de l'étude, selon les indications du médecin investigateur. L'indice de performance ECOG rapporté était de 0 à 1 (97.1%) ou de 2 (2.8%). Le partenaire de fusion le plus fréquent était KIF5B (61.9%), suivi de CCDC6 (21.5%) et de NCOA4 (2.0%). Deux patients avaient un NSCLC localement avancé, un patient avait un NSCLC de l'épithélium squameux. Le nombre médian de traitements systémiques antérieurs était de 2 (intervalle: de 1 à 15) et 43.3% des patients (n=107/247) avaient reçu 3 traitements systémiques ou davantage. Les traitements antérieurs incluaient un traitement par anti-PD1/PDL1 (58.3%), des inhibiteurs multikinase (MKI) (31.6%) et des taxanes (34.8%). 41.3% des patients avaient reçu un autre traitement systémique.
• +En date du 13 janvier 2023, dans la population de patients élligibles pour l'analyse de l'efficacité (patients qui avaient reçu précédemment une chimiothérapie à base de platine et qui avaient terminé au moins 6 mois d'observation dans l'étude LIBRETTO-001, n=247), le taux de réponse objective (objective response rate, ORR) était de 61.5% (IC à 95%: 55.2-67.6) et la durée médiane de réponse était de 31.6 mois (IC à 95%: 20.4-42.3) pour une durée d'observation médiane de 39.52 mois.
• +Patients atteints d'un cancer médullaire de la thyroïde (CMT) présentant une mutation du gène RET et n'ayant jamais reçu de vandetanib ni de cabozantinib
• +LIBRETTO-531
• +L'efficacité de Retsevmo dans le traitement du CMT présentant une fusion du gène RET a été examinée dans l'étude LIBRETTO-531, une étude ouverte, randomisée, multicentrique de phase 3 visant à comparer le selpercatinib au cabozantinib ou au vandetanib, selon la décision du médecin investigateur, chez des patients atteints de CMT progressif avancé présentant une fusion du gène RET et qui n'avaient pas reçu d'inhibiteurs de kinase. Ont été inclus des patients adultes ou
• +adolescents atteints de CMT localement avancé ou métastatique, confirmé à l'histologie, non résécable, et n'ayant pas été traités au préalable avec un inhibiteur de kinase.
• +Les patients devaient présenter lors de la sélection une maladie en progression à la radiologie, selon les critères RECIST 1.1, par rapport à une image prise au cours des 14 derniers mois. Les patients ayant présenté une maladie cardiovasculaire, un infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, un intervalle QTc > 470 ms, ou recevant une médication associée dont on sait qu'elle cause un allongement de QTc, ont été exclus de l'étude.
• +Les patients ont reçu 160 mg de selpercatinib deux fois par jour (dose initiale) ou, selon le choix du médecin investigateur, du cabozantinib (140 mg une fois par jour) ou du vandetanib (300 mg une fois par jour). La présence d'une modification du gène RET a été déterminée de manière prospective par le séquençage de nouvelle génération (NGS) ou l'amplification en chaîne par polymérase (PCR). Les patients ont été stratifiés en fonction de la mutation du gène RET (M918T vs. autres mutations) et du traitement envisagé lors de la randomisation dans le bras témoin (cabozantinib vs. vandetanib). Le critère primaire d'efficacité était la PFS selon les critères RECIST 1.1, évaluée par BIRC. Les principaux critères secondaires d'efficacité comprenaient la survie sans échec du traitement (treatment-failure-free survival, TFFS) et la tolérance comparée. Les autres critères secondaires d'efficacité incluaient l'OS.
• +Sur les 291 patients de la population Intention-to-treat (ITT) qui ont été inclus et randomisés dans l'étude LIBRETTO-531, 193 ont été randomisés dans le bras du selpercatinib et 98 dans le bras témoin. Sur les 98 patients randomisés dans le bras témoin, 73 ont été stratifiés pour le cabozantinib et 25 pour le vandetanib. L'âge médian des patients de la population ITT était de 55 ans (intervalle: de 12 à 84 ans). 37.1% des patients étaient des femmes. 69.4% des patients étaient blancs, 27.7% asiatiques et 2.9% noirs.
• +Lors de leur inclusion dans l'étude, la plupart des patients (77%) présentaient une maladie métastatique. 8.2 % des patients se trouvaient au stade M0 (c.-à-d. sans métastases à distance au moment de l'inclusion dans l'étude).
• +L'indice de performance ECOG rapporté était de 0-1 (98.3%) ou de 2 (1%). La mutation la plus fréquente était M918T (62.5%).
• +L'étude a satisfait le critère primaire d'efficacité, à savoir, une amélioration de la PFS dans la population ITT (date du cut-off 22 mai 2023).
• +Sur une durée d'observation médiane de 12 mois, la survie médiane sans progression avec le selpercatinib n'a pas été atteinte sur la base de l'évaluation centrale indépendante en aveugle, et elle s'est élevée à 16.8 mois (intervalle de confiance [IC] à 95%: 12.22-25.10) dans le groupe témoin (Hazard-Ratio pour la progression de la maladie ou la mort, 0.280; IC à 95%: 0.165-0.475; P<0.0001).
• +La durée médiane de la survie sans échec du traitement (TFFS) avec le selpercatinib n'était pas encore atteinte et elle s'élevait à 13.9 mois dans le groupe témoin (27 événements dans le bras du selpercatinib, 37 événements dans le bras rémoin, (HR 0.254; IC à 95%: 0.153-0.423; p<0.0001)).
• +Dans une évaluation ultérieure de l'OS avec date du cut-off au 11 mars 2024, 26 événements ont été observés dans les deux bras, 10 avec le selpercatinib et 16 dans le bras témoin, et le HR s'est élevé à 0.275 (IC à 95%: 0.124-0.608). Le HR de la PFS s'est élevé dans cette évaluation à 0.202 (IC à 95%: 0.128-0.320).
• +Efficacité chez des patients pédiatriques
• +Les preuves de l'efficacité et de la sécurité d'emploi du selpercatinib dans la population adolescente sont limitées. Seul un patient de moins de 18 ans atteint d'un CMT naïf de traitement a été inclus dans l'étude LIBRETTO-531 et on dispose au total des résultats de trois patients de l'étude LIBRETTO-001, dont deux étaient atteints d'un CMT naïf de traitement. En outre, des résultats d'un total de 14 patients pédiatriques atteints de CMT provenant de l'étude LIBRETTO-121 de phase 1/2 sont inclus. L'ORR pour les patients atteints de CMT dans LIBRETTO-121 était de 42.9% (IC à 95%: 17,7%-71.1%) dans la population de patients atteints de CMT présentant une mutation du gène RET (n=14) et de 60% (IC à 95%: 26.2-87.8) dans la population de patients atteints de cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET (n=10), par rapport à l'ORR chez les adultes (77.5% chez les patients atteints de CMT présentant une mutation du gène RET (n=117) et 89.2% chez les patients atteints de cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET (n=58)).
• +Cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET antérieurement traité
• +Parmi les patients atteints d'un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET qui avaient été traités antérieurement avec une thérapie systémique autre que de l'iode radioactif et qui ont été inclus dans l'étude clinique LIBRETTO-001, 41 patients (en date du 13 janvier 2023) ont pu être suivis pendant au moins 6 mois et ont été jugés éligibles pour l'évaluation de l'efficacité. Les 41 patients avaient reçu un traitement systémique antérieur et 31 patients avaient également reçu un traitement à l'iode radioactif.
• +Parmi les 41 patients prétraités inclus dans l'analyse primaire, les histologies suivantes ont été observées: papillaire (n=31), peu différencié (n=5), anaplasique (n=4) et cellules de Hürthle (n=1).
• +L'âge médian était de 58 ans (intervalle: de 25 à 88 ans). 43.9% des patients étaient des hommes. 58.5% des patients étaient blancs, 29.3% asiatiques et 7.3% noirs. L'indice de performance ECOG rapporté était de 0 à 1 (92.7%) ou de 2 (7.3%). 100% des patients avaient une maladie métastatique.
• +Les patients avaient auparavant reçu un nombre médian de 3 traitements systémiques (intervalle: 1 - 7). Les traitements préalables les plus fréquents incluaient l'iode radioactif (73.2%), les MKI (85.4%) et 9.8% avaient reçu d'autres traitements systémiques.
• +Dans l'ensemble d'analyse primaire, qui incluait 41 patients avec un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET antérieurement traités, le taux de réponse objective (ORR) était de 85.4% (IC à 95%: 70.8-94.4) et la durée médiane de réponse était de 26.7 mois (IC à 95%: 12.1-NM) pour un temps d'observation médian de 33.87 mois
• +Dans la population de patients avec un cancer de la thyroïde peu différencié (n=5), l'ORR était de 100% (IC à 95%: 47,82-100). Dans la population de patients avec un cancer anaplasique de la thyroïde (n=4), l'ORR était de 75 % (19,41, 99,37). Le seul patient avec un cancer de la thyroïde à cellules de Hurthle a manifesté une réponse partielle.
• +Cancer médullaire de la thyroïde présentant une mutation du gène RET antérieurement traité
• +Parmi les patients atteints d'un CMT présentant une mutation du gène RET, qui ont été inclus dans l'étude LIBRETTO-001, 152 patients avaient été traités précédemment avec le cabozantinib et/ou le vandetanib et ont pu être suivis pendant au moins 6 mois de sorte qu'ils ont été jugés éligibles pour l'évaluation de l'efficacité. L'âge médian était de 58 ans (intervalle: de 17 à 90 ans); 1 patient (0.7%) était âgé de <18 ans. 63.8% des patients étaient des hommes. 90.1% des patients étaient blancs, 1.3% asiatiques et 1.3% noirs. L'indice de performance ECOG rapporté était de 0 à 1 (92.7%) ou de 2 (7.2%). 98.0% des patients avaient une maladie à un stade métastatique. 100% (n = 152) des patients avaient préalablement reçu un traitement systémique, avec un nombre médian de 2 traitements systémiques préalables, et 27.6% (n = 42) avaient reçu 3 traitements systémiques préalables ou davantage. La mutation la plus fréquente était M918T (65.1%), suivie de mutations extracellulaires de la cystéine (15.8%).
• +Chez les 152 patients atteints d'un CMT présentant une mutation du gène RET traités antérieurement, le taux de réponse objective (ORR) était de 77.6% (70.2-84.0) et la durée médiane de réponse a été de 45.3 mois (IC à 95%: 33.6-NM) pour un temps d'observation médian de 38.3 mois.
• +Enfants et adolescents
• +Les preuves de l'efficacité et de la sécurité d'emploi du selpercatinib chez la population adolescente sont limitées. Des résultats d'un total de 14 patients pédiatriques atteints d'un CMT inclus dans l'étude LIBRETTO-121 de phase 1/2 ont été présentés. LIBRETTO-121 est une étude de phase 1/2 en cours menée chez des patients pédiatriques atteints d'une tumeur solide avancée ou primaire du SNC, qui présentent une modification active du gène RET.
• +Le taux de réponse objective (ORR) dans la population présentant une mutation du gène RET (n=14) dans LIBRETTO-121 était de 42.9% (IC à 95%: 17,7%-71.1%).
• -D'après des données limitées de pharmacocinétique, la Cmax et l'AUC ont été similaires chez les patients adolescents âgés de 12 à 18 ans et chez les adultes.
• +D'après des données limitées de pharmacocinétique, la Cmax et l'AUC ont été similaires chez les patients adolescents âgés de 12 à 18 ans et chez les adultes. Des expositions similaires ont été observées dans la population pédiatrique de LIBRETTO-121 pour une dose de 92 mg/m2 et dans la population adulte de LIBRETTO-001 pour une dose de 160 mg.
• -Dans le test du micronoyau in vivo chez des rats, le selpercatinib a été positif à des concentrations plus de 7 fois supérieures à la Cmax à la dose humaine de 160 mg deux fois par jour. Dans le test du micronoyau in vitro sur des lymphocytes de sang périphérique humain, une réponse équivoque a été observée à une concentration correspondant à environ 485 fois la Cmax de la dose humaine.
• +Dans le test du micronoyau in vivo chez des rats, le selpercatinib a été positif à des concentrations plus de 7 fois supérieures à la Cmax à la dose humaine de 160 mg deux fois par jour. Dans le test du micronoyau in vitro sur des lymphocytes de sang périphérique humain, une réponse équivoque a été observée à une concentration correspondant à environ 485 fois la Cmax de la dose humaine.
• -Il n'a pas été mené d'études à long terme pour examiner le potentiel cancérogène du selpercatinib.
• +Dans une étude sur la cancérogénicité du selpercatinib menée pendant 2 ans chez des rats, des tumeurs vaginales ont été observées chez certains animaux femelles, lors d'expositions plasmatiques similaires à celles obtenues chez des patients adultes avec une dose de 160 mg deux fois par jour. Aucune lésion prénéolasique n'a été observée dans le système reproducteur de rates femelles. La pertinence clinique de ces constatations est inconnue. Le selpercatinib ne s'est pas avéré cancérogène chez des rats mâles dans cette étude.
• +Dans une étude de 6 mois menée chez des souris mâles et femelles, le selpercatinib n'a pas été cancérogène.
• -Dans une étude sur le développement embryo-foetal, l'administration orale quotidienne de selpercatinib à des doses supérieures ou égales à 100 mg/kg [environ 3.6 fois l'exposition géométrique moyenne humaine sur la base de l'AUC lors d'un dosage clinique de 160 mg deux fois par jour] à des rates gestantes pendant l'organogenèse a entraîné une perte post-implantation de 100%. À une dose de 50 mg/kg [environ 1,5 fois l'exposition géométrique moyenne sur la base de l'AUC lors d'un dosage clinique de 160 mg deux fois par jour], une résorption précoce de 100% est survenue chez 6 des 8 femelles; chez les 2 autres, des résorptions précoces majeures ont été observées dans les 2 portées et seuls 3 fœtus viables sont nés. Les 3 fœtus viables ont présenté un poids corporel fœtal réduit; les 2 fœtus d'une même portée avaient une queue courte et l'unique fœtus de l'autre portée avait un petit museau, un œdème fœtal localisé au cou et au thorax.
• +Dans une étude sur le développement embryofœtal, l'administration orale quotidienne de selpercatinib à des doses supérieures ou égales à 100 mg/kg [environ 3.6 fois l'exposition géométrique moyenne humaine sur la base de l'AUC lors d'un dosage clinique de 160 mg deux fois par jour] à des rates gestantes pendant l'organogenèse a entraîné une perte post-implantation de 100%. À une dose de 50 mg/kg [environ 1,5 fois l'exposition géométrique moyenne sur la base de l'AUC lors d'un dosage clinique de 160 mg deux fois par jour], une résorption précoce de 100% est survenue chez 6 des 8 femelles; chez les 2 autres, des résorptions précoces majeures ont été observées dans les 2 portées et seuls 3 fœtus viables sont nés. Les 3 fœtus viables ont présenté un poids corporel fœtal réduit; les 2 fœtus d'une même portée avaient une queue courte et l'unique fœtus de l'autre portée avait un petit museau, un œdème fœtal localisé au cou et au thorax.
• -Toxicité juvénile
• +Analyses de toxicité chez des animaux juvéniles
• -Juillet 2023
• +Mars 2025