• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid.
• -Zusammensetzung der Kapselhülle von Retsevmo 40 mg
• -Gelatine, Titandioxid (E171), schwarzes Eisenoxid (E172).
• -Zusammensetzung der Kapselhülle von Retsevmo 80 mg
• -Gelatine, Titandioxid (E171), Brillantblau FCF (E133).
• -Zusammensetzung der schwarzen Druckfarbe auf den Retsevmo-Kapseln
• -Schellack, Propylenglycol, Kaliumhydroxid, schwarzes Eisenoxid (E 172).
• +Excipients
• +Cellulose microcristalline, dioxyde de silicium hautement dispersé.
• +Composition de l'enveloppe de la gélule de Retsevmo 40 mg
• +Gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer noir (E172).
• +Composition de l'enveloppe de la gélule de Retsevmo 80 mg
• +Gélatine, dioxyde de titane (E171), Bleu brillant FCF (E133).
• +Composition de l'encre noire des gélules de Resetvmo
• +Gomme laque, propylène glycol, hydroxyde de potassium, oxyde de fer noir (E 172).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Retsevmo als Monotherapie ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen
• -·mit metastasiertem RET-fusionspositivem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), die eine systemische Therapie benötigen und bei denen es nach einer vorherigen Behandlung zu einer Progression gekommen ist (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -·mit fortgeschrittenem RET-fusionspositivem Schilddrüsenkarzinom, die eine systemische Therapie benötigen und bei denen es nach einer vorherigen Behandlung einschliesslich radioaktivem Jod zu einer Progression gekommen ist (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Retsevmo als Monotherapie ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren mit fortgeschrittenem RET-mutiertem medullärem Schilddrüsenkarzinom (MTC), die eine systemische Therapie benötigen und bei denen es nach einer vorherigen Behandlung mit Tyrosinkinaseinhibitoren zu einer Progression gekommen ist (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Retsevmo wurde bei Patienten mit weiteren onkogenen Treibermutationen nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Therapieeinleitung
• -Die Behandlung mit Retsevmo sollte von in der Anwendung von Krebstherapeutika erfahrenen Ärzten eingeleitet und überwacht werden.
• -Das Vorhandensein einer RET-Genfusion (NSCLC und nicht-medulläres Schilddrüsenkarzinom) oder Mutation (MTC) muss vor Beginn der Therapie mit Retsevmo durch einen validierten Test für RET-Fusionen und RET-Mutationen bestätigt werden.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Die empfohlene Dosis Retsevmo nach Körpergewicht beträgt:
• -·Weniger als 50 kg: 120 mg
• -·50 kg oder mehr: 160 mg
• -Retsevmo wird zweimal täglich oral eingenommen (etwa alle 12 Stunden) bis zur Progression oder inakzeptablen Toxizität.
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Die Kontrolle einiger Nebenwirkungen kann eine Unterbrechung der Behandlung und/oder Dosisreduktionen erfordern. Anpassungen der Dosis von Retsevmo sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
• -Tabelle 1. Empfehlungen zur Anpassung der Dosis von Retsevmo bei Nebenwirkungen
• -Dosisanpassung Patienten mit einem Gewicht von weniger als 50 kg Patienten mit einem Gewicht von 50 kg oder mehr
• -Erste Dosisreduktion 80 mg oral zweimal täglich 120 mg oral zweimal täglich
• -Zweite Dosisreduktion 40 mg oral zweimal täglich 80 mg oral zweimal täglich
• -Dritte Dosisreduktion 40 mg oral einmal täglich 40 mg oral zweimal täglich
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Retsevmo est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un:
• +·cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) métastatique présentant une fusion du gène RET, qui nécessitent un traitement systémique et chez lesquels une progression est survenue après un traitement antérieur (voir «Efficacité clinique»).
• +·cancer de la thyroïde avancé présentant une fusion du gène RET, qui nécessitent un traitement systémique et chez lesquels une progression est survenue après un traitement antérieur, notamment avec de l'iode radioactif (voir «Efficacité clinique»).
• +Retsevmo est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes et des adolescents à partir de 12 ans atteints d'un cancer médullaire de la thyroïde (CMT) avancé présentant une mutation du gène RET, qui nécessitent un traitement systémique et chez lesquels une progression est survenue après un traitement antérieur avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase (voir «Efficacité clinique»).
• +L'efficacité et la sécurité d'emploi de Retsevmo n'ont pas été examinées chez des patients portant d'autres mutations pilotes (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Instauration du traitement
• +Le traitement par Retsevmo doit être instauré et supervisé par des médecins expérimentés dans l'utilisation des traitements anticancéreux.
• +La présence d'une fusion (NSCLC et cancer non médullaire de la thyroïde) ou d'une mutation (CMT) du gène RET doit être confirmée par un test validé pour les fusions de RET et les mutations de RET avant l'instauration du traitement par Retsevmo.
• +Posologie usuelle
• +La dose recommandée de Retsevmo sur la base du poids corporel est:
• +·Moins de 50 kg: 120 mg
• +·50 kg ou plus: 160 mg
• +Retsevmo est pris deux fois par jour par voie orale (toutes les 12 heures environ) jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• +La gestion de quelques effets secondaires peut nécessiter une interruption du traitement et/ou des réductions de la dose. Les adaptations de la dose de Retsevmo sont résumées dans le tableau 1.
• +Tableau 1. Modifications de dose recommandées pour Retsevmo en cas d'effets indésirables
• +Modification de la dose Patients dont le poids est inférieur à 50 kg Patients dont le poids et égal ou supérieur à 50 kg
• +Première réduction de dose 80 mg par voie orale deux fois par jour 120 mg par voie orale deux fois par jour
• +Deuxième réduction de dose 40 mg par voie orale deux fois par jour 80 mg par voie orale deux fois par jour
• +Troisième réduction de dose 40 mg par voie orale une fois par jour 40 mg par voie orale deux fois par jour
• -Bei Patienten, die Retsevmo nach drei Dosisreduktionen weiterhin nicht vertragen, ist Retsevmo endgültig abzusetzen.
• -Tabelle 2 zeigt die bei Nebenwirkungen empfohlenen Dosisanpassungen.
• -Tabelle 2. Empfohlene Dosierungen für Patienten mit Dosisanpassung aufgrund von Nebenwirkungen
• -Nebenwirkung Schweregrad Dosisanpassung
• -Hepatotoxizität (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Grad 3 oder Grad 4 ·Unterbrechung von Selpercatinib und Ãœberwachung von AST/ALT einmal wöchentlich bis zur Besserung auf Grad 1 oder den Ausgangswert. ·Fortsetzung mit einer um 2 Stufen reduzierten Dosis und Kontrolle von AST/ALT einmal wöchentlich bis 4 Wochen nach Erreichen der Dosis, die vor Beginn der AST- oder ALT-Erhöhung Grad 3 oder 4 angewendet wurde. ·Nach mindestens 2 Wochen ohne Wiederauftreten von AST- oder ALT-Erhöhungen wird die Dosis um 1 Dosierungsstufe erhöht, dann nach mindestens 4 Wochen ohne Wiederauftreten Erhöhung auf die Dosis, die vor Beginn der AST- oder ALT-Erhöhung Grad 3 oder 4 angewendet wurde. ·Falls trotz Dosisanpassungen erneut ALT- oder AST-Erhöhungen Grad 3 oder 4 auftreten, ist Selpercatinib endgültig abzusetzen.
• -Hypertonie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Grad 3 ·Unterbrechung von Selpercatinib bei Hypertonie Grad 3, wenn diese trotz optimaler antihypertensiver Therapie anhält. ·Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis, wenn die Hypertonie kontrolliert ist.
• -Grad 4 ·Absetzen von Selpercatinib.
• -Verlängerung des QT-Intervalls (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Grad 3 ·Unterbrechung von Selpercatinib bis zur Besserung auf den Ausgangswert oder Grad 0 oder 1 ·Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis.
• -Grad 4 ·Absetzen von Selpercatinib.
• -Blutungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Grad 3 oder Grad 4 ·Unterbrechung von Selpercatinib bis zur Besserung auf den Ausgangswert oder Grad 0 oder 1. ·Absetzen von Selpercatinib bei schweren oder lebensbedrohlichen Blutungen.
• -Ãœberempfindlichkeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Alle Grade ·Unterbrechung von Selpercatinib bis zur Besserung des Ereignisses. Einleitung einer Steroidtherapie. ·Fortsetzung mit einer um 3 Stufen reduzierten Dosis und bei Fortsetzung der Steroidtherapie. ·Jede Woche Erhöhung um 1 Dosisstufe bis zum Erreichen der Dosis, die vor dem Beginn der Ãœberempfindlichkeit angewendet wurde, dann schrittweise Reduktion der Steroidtherapie.
• -Andere Nebenwirkungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») Grad 3 oder Grad 4 ·Unterbrechung von Selpercatinib bis zur Besserung auf den Ausgangswert oder Grad 0 oder 1. ·Fortsetzung mit reduzierter Dosis.
• +Chez les patients qui ne tolèrent toujours pas Retsevmo après trois réductions de dose, Retsevmo doit être définitivement arrêté.
• +Le tableau 2 présente les modifications de dose recommandées en cas d'effets indésirables
• +Tableau 2. Modifications de dose recommandées en cas d'effets indésirables
• +Effet indésirable Degré de gravité Modification de la dose
• +Hépatotoxicité (Voir «Mises en garde et précautions») Grade 3 ou grade 4 ·Interrompre le selpercatinib et surveiller l'ASAT/ALAT une fois par semaine jusqu'à une amélioration au grade 1 ou aux valeurs initiales. ·Poursuivre avec une dose réduite de 2 paliers et contrôler l'ASAT/ALAT une fois par semaine pendant au moins 4 semaines après reprise de la dose utilisée avant l'apparition de l'élévation du taux d'ASAT ou d'ALAT de grade 3 ou 4. ·Après au moins 2 semaines sans réapparition de l'élévation du taux d'ALAT ou d'ASAT, augmenter la dose de 1 niveau puis, au bout de 4 semaines au moins sans réapparition d'une élévation, repasser à la dose utilisée avant l'apparition de l'élévation du taux d'ASAT ou d'ALAT de grade 3 ou 4 ·Arrêter définitivement le selpercatinib en cas de réapparition d'une élévation du taux des ALAT ou des ASAT de grade 3 ou 4 malgré les modifications de dose.
• +Hypertension (Voir «Mises en garde et précautions») Grade 3 ·Interrompre le selpercatinib en cas d'hypertension de grade 3 si celle-ci subsiste en dépit d'un traitement antihypertenseur optimal. ·Reprendre le traitement avec une dose réduite si l'hypertension est contrôlée.
• +grade 4 ·Arrêt du selpercatinib.
• +Allongement de l'intervalle QT (Voir «Mises en garde et précautions») Grade 3 ·Interrompre le selpercatinib jusqu'à l'amélioration à la valeur initiale ou à un grade 0 ou 1. ·Reprendre le selpercatinib à une dose réduite.
• +grade 4 ·Arrêt du selpercatinib.
• +Hémorragies (Voir «Mises en garde et précautions») Grade 3 ou grade 4 ·Interrompre le selpercatinib jusqu'à l'amélioration à la valeur initiale ou à un grade 0 ou 1. ·Arrêter le selpercatinib en cas d'événements hémorragiques sévères ou mettant en jeu le pronostic vital.
• +Hypersensibilité (Voir «Mises en garde et précautions») Tous grades ·Interrompre le selpercatinib jusqu'à une amélioration de l'hypersensibilité. Instaurer un traitement par des corticostéroïdes. ·Poursuivre avec une dose réduite de 3 paliers tout en continuant le traitement par les corticostéroïdes. ·Augmenter chaque semaine la dose d'un palier jusqu'à l'obtention de la dose prise avant l'apparition de l'hypersensibilité puis diminuer progressivement le traitement de corticostéroïdes.
• +Autres effets indésirables (Voir «Effets indésirables») Grade 3 ou grade 4 ·Interrompre le selpercatinib jusqu'à l'amélioration à la valeur initiale ou à un grade 0 ou 1. ·Poursuivre avec une dose réduite.
• -Hypertonie
• -Wenn eine medizinisch relevante Hypertonie mit einer antihypertensiven Therapie nicht kontrolliert werden kann, muss Selpercatinib endgültig abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -CYP-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Selpercatinib mit starken und moderaten CYP3A-Inhibitoren ist zu vermeiden. Falls die gleichzeitige Anwendung mit einem starken oder moderaten CYP3A-Inhibitor nicht vermieden werden kann, muss die Selpercatinib-Dosis entsprechend der Empfehlungen in Tabelle 3 reduziert werden. Nach dem Absetzen des CYP3A-Inhibitors nach 3 bis 5 Halbwertszeiten wird Selpercatinib mit der Dosis fortgesetzt, die vor dem Beginn der Behandlung mit dem CYP3A-Inhibitor verwendet wurde (siehe «Interaktionen»).
• -Tabelle 3. Dosisempfehlung bei begleitender Anwendung von starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren
• -Derzeitige Retsevmo-Dosierung Empfohlene Retsevmo-Dosierung
• -Moderater CYP3A-Inhibitor Starker CYP3A-Inhibitor
• -120 mg oral zweimal täglich 80 mg oral zweimal täglich 40 mg oral zweimal täglich
• -160 mg oral zweimal täglich 120 mg oral zweimal täglich 80 mg oral zweimal täglich
• +Hypertension
• +En l'absence de contrôle de l'hypertension artérielle cliniquement significative malgré un traitement adapté par antihypertenseur, le selpercatinib doit être arrêté définitivement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Inhibiteurs du CYP
• +L'administration concomitante de selpercatinib et d'inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A doit être évitée. Si l'administration concomitante avec un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A ne peut être évitée, la dose de selpercatinib doit être réduite conformément aux recommandations figurant dans le tableau 3. Au bout de 3 à 5 demi-vies après l'arrêt de l'inhibiteur du CYP3A, poursuivre avec la dose de selpercatinib utilisée avant le début du traitement avec l'inhibiteur du CYP3A (voir «Interactions»).
• +Tableau 3. Recommandations posologiques en cas d'utilisation concomitante avec des inhibiteurs puissants ou modérés de CYP3A
• +Posologie actuelle de Retsevmo Posologie recommandée de Retsevmo
• +Inhibiteur modéré de CYP3A Inhibiteur puissant de CYP3A
• +120 mg par voie orale deux fois par jour 80 mg par voie orale deux fois par jour 40 mg par voie orale deux fois par jour
• +160 mg par voie orale deux fois par jour 120 mg par voie orale deux fois par jour 80 mg par voie orale deux fois par jour
• -CYP-Induktoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von starken und moderaten CYP-Induktoren ist zu vermeiden (siehe «Interaktionen»).
• -Wirkstoffe, die den gastrischen pH beeinflussen
• -Die gleichzeitige Gabe von Selpercatinib mit Protonenpumpeninhibitoren, H2-Rezeptor-Antagonisten oder lokal wirksamen Antazida sollte vermieden werden. Ist eine gleichzeitige Gabe jedoch nicht zu vermeiden, sind die folgenden Einnahme-Empfehlungen zu beachten.
• -Protonenpumpeninhibitoren
• -Bei gleichzeitiger Anwendung eines Protonenpumpeninhibitors muss die Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit erfolgen (siehe «Interaktionen»).
• -H2-Rezeptor-Antagonisten
• -Retsevmo muss 2 Stunden vor einem gleichzeitig angewendeten H2-Rezeptor-Antagonisten eingenommen werden (siehe «Interaktionen»).
• -Lokal wirksame Antazida
• -Selpercatinib muss 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach der Gabe eines lokal wirksamen Antazidums eingenommen werden (siehe «Interaktionen»)
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit milder oder moderater Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin < ULN (upper limit of normal) mit AST > ULN oder Gesamtbilirubin > 1 bis 3 –fach ULN, unabhängig vom AST) ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung [Gesamtbilirubin > 3 bis 10-fach ULN unabhängig vom AST) sollten eine reduzierte Dosierung von 80 mg zweimal täglich erhalten (siehe «Pharmakokinetik»)
• -Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist die empfohlene Dosierung von Retsevmo entsprechend den Empfehlungen in Tabelle 4 zu reduzieren.
• -Tabelle 4. Empfohlene Retsevmo-Dosierung bei schwerer Leberfunktionsstörung
• -Derzeitige Retsevmo-Dosierung Empfohlene Retsevmo-Dosierung
• -120 mg oral zweimal täglich 80 mg oral zweimal täglich
• -160 mg oral zweimal täglich 80 mg oral zweimal täglich
• +Inducteurs du CYP
• +L'administration concomitante d'inducteurs puissants et modérés du CYP doit être évitée (voir «Interactions»).
• +Principes actifs qui influencent le pH gastrique
• +L'administration concomitante de selpercatinib et d'inhibiteurs de la pompe à protons, d'antagonistes des récepteurs H2 ou d'antacides à action locale doit être évitée. Si l'administration concomitante ne peut pas être évitée, on tiendra compte des recommandations suivantes relatives à la prise.
• +Inhibiteurs de la pompe à protons
• +En cas d'administration concomitante de selpercatinib et d'un inhibiteur de la pompe à protons, la prise doit se faire avec un repas (voir «Interactions»).
• +Antagonistes des récepteurs H2
• +Retsevmo doit être pris 2 heures avant l'utilisation concomitante d'un antagoniste des récepteurs H2 (voir «Interactions»).
• +Antacides à action locale
• +Le selpercatinib doit être pris 2 heures avant ou 2 heures après la prise d'un antacide à action locale (voir «Interactions»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune adaptation de la posologie n'est requise pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (bilirubine totale < ULN (upper limit of normal) avec ASAT > ULN ou bilirubine totale > 1 à 3 fois l'ULN, indépendamment de l'ASAT). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère [bilirubine totale > 3 à 10 fois l'ULN, indépendamment de l'ASAT), on appliquera une posologie réduite de 80 mg deux fois par jour (voir «Pharmacocinétique»).
• +Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, la posologie de Retsevmo sera réduite selon les recommandations du tableau 4.
• +Tabelle 4. Recommandations posologiques pour Resetvmo en cas d'insuffisance hépatique sévère
• +Posologie actuelle de Retsevmo Posologie recommandée de Retsevmo
• +120 mg par voie orale deux fois par jour 80 mg par voie orale deux fois par jour
• +160 mg par voie orale deux fois par jour 80 mg par voie orale deux fois par jour
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) berechnet auf Grundlage von Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) ≥60 und <90 ml/min/1.73 m2), moderater (eGFR ≥30 und <60 ml/min/1.73 m2) oder schwerer (eGFR ≥15 und <30 ml/min/1.73 m2) Nierenfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium (End-Stage Renal Disease) oder bei Dialyse liegen keine Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Dosisanpassungen aufgrund des Alters sind nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Retsevmo soll bei Kindern unter 12 Jahren nicht verwendet werden.
• -Bei Kindern oder Jugendlichen mit RET-fusionspositivem NSCLC oder Schilddrüsenkarzinom liegen keine Daten vor.
• -Für RETmutantes MTC liegen sehr begrenzte Daten bei Kindern oder Jugendlichen unter 18 Jahren vor (siehe «Pharmakodynamik», «Unerwünschte Wirkungen» und «klinische Wirksamkeit»). Die Dosierung von Retsevmo erfolgt in Abhängigkeit des Körpergewichts (siehe «Dosierung Anwendung»).
• -Art der Anwendung
• -Zur oralen Anwendung.
• -Die Kapsel ist als Ganzes zu schlucken (die Kapseln dürfen vor dem Schlucken nicht geöffnet, zerbrochen oder gekaut werden) und kann mit oder ohne Nahrungsmittel eingenommen werden.
• -Die Patienten sollten die Dosis jeden Tag ungefähr zu den gleichen Uhrzeiten einnehmen. Eine versäumte Dosis soll nicht eingenommen werden, sofern nicht mindestens 6 Stunden bis zur nächsten geplanten Dosis verbleiben. Der Patient sollte angewiesen werden, bei Erbrechen oder Vergessen der Einnahme von Retsevmo die nächste Dosis zur geplanten Zeit einzunehmen; es darf keine zusätzliche Dosis eingenommen werden.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der unter «Zusammensetzung» angeführten Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Erhöhte ALT/AST-Werte
• -Bei Patienten, die Selpercatinib im Rahmen von klinischen Studien erhielten, wurden ALT-Erhöhungen Grad ≥3 und AST-Erhöhungen Grad ≥3 berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die ALT- und AST-Werte sind zu überwachen vor dem Beginn der Behandlung mit Selpercatinib, alle 2 Wochen während der ersten 3 Behandlungsmonate, danach monatlich und nach klinischer Indikation. Je nach Schweregrad ist die Behandlung mit Retsevmo zu unterbrechen, die Dosis zu reduzieren oder Retsevmo endgültig zu beenden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Hypertonie
• -Bei Patienten, die Selpercatinib im Rahmen von klinischen Studien erhielten, wurde über Hypertonie berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Vor Beginn der Behandlung mit Selpercatinib muss der Blutdruck des Patienten kontrolliert sein. Bei Patienten mit unkontrolliertem Blutdruck darf eine Behandlung mit Selpercatinib nicht begonnen werden. Der Blutdruck ist vor Beginn der Behandlung mit Selpercatinib zu optimieren. Während der Behandlung mit Selpercatinib ist der Blutdruck nach 1 Woche zu kontrollieren, danach mindestens monatlich und nach klinischer Indikation. Wenn angemessen ist eine antihypertensive Behandlung zu beginnen oder anzupassen. Je nach Schweregrad ist die Behandlung mit Retsevmo zu unterbrechen, die Dosis zu reduzieren oder Retsevmo endgültig zu beenden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Verlängerung des QT-Intervalls
• -Bei Patienten, die Selpercatinib im Rahmen von klinischen Studien erhielten, wurde über eine Verlängerung des QT-Intervalls berichtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei Patienten mit Erkrankungen wie kongenitalem Long-QT-Syndrom oder erworbenem Long-QT-Syndrom oder anderen klinischen Zuständen, die für Herzrhythmusstörungen prädisponieren, muss Selpercatinib mit Vorsicht angewendet werden.
• -Bei Patienten mit klinisch relevanter aktiver kardiovaskulärer Erkrankung oder kürzlichem Myokardinfarkt wurde Selpercatinib nicht untersucht.
• -Patienten mit relevantem Risiko für die Entwicklung einer QTc-Verlängerung, einschliesslich Patienten mit bekanntem Long-QT-Syndrom, klinisch relevanter Bradyarrhythmie und schwerer oder unkontrollierter Herzinsuffizienz sind zu überwachen.
• -Das QT-Intervall, Elektrolyte und TSH müssen zu Beginn und regelmässig während der Behandlung kontrolliert werden, mit Anpassung der Häufigkeit auf Grundlage von Risikofaktoren einschliesslich Diarrhoe. Eine Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypocalcämie sind vor Beginn und während der Behandlung mit Selpercatinib zu korrigieren.
• -Das QT Intervall ist häufiger zu kontrollieren, wenn Selpercatinib gleichzeitig mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren oder mit Arzneimitteln, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern, angewendet wird. Je nach Schweregrad ist die Behandlung mit Selpercatinib zu unterbrechen, die Dosis zu reduzieren oder Selpercatinib endgültig zu beenden (siehe «Dosierung/Anwendung»)
• -Blutungen
• -Schwerwiegende Blutungen einschliesslich Blutungsereignissen mit Todesfolge können unter Selpercatinib auftreten. Serpercatinib muss bei Patienten mit schweren oder lebensbedrohlichen Blutungen dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Ãœberempfindlichkeit
• -Bei Patienten unter Selpercatinib wurde Ãœberempfindlichkeit berichtet. Zu den Anzeichen und Symptomen einer Ãœberempfindlichkeit gehören Fieber, Ausschlag, Arthralgie oder Myalgie mit begleitender Abnahme der Thrombozyten oder Transaminitis.
• -Wenn eine Ãœberempfindlichkeit auftritt, ist Retsevmo zu unterbrechen und Corticosteroide in einer Dosierung von 1 mg/kg einzuleiten. Nach Besserung des Ereignisses ist Selpercatinib bei reduzierter Dosis fortzusetzen, bei Verträglichkeit kann die Selpercatinib-Dosis jede Woche um 1 Dosisstufe erhöht werden, bis die vor Beginn der Ãœberempfindlichkeit angewendete Dosis erreicht ist (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Steroide werden fortgesetzt, bis der Patient die Zieldosis erreicht hat, und werden dann schrittweise abgesetzt. Bei erneuter Ãœberempfindlichkeit ist Selpercatinib endgültig abzusetzen.
• -Risiko einer beeinträchtigten Wundheilung
• -Eine beeinträchtigte Wundheilung kann bei Patienten auftreten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die den VEGF-Signalweg inhibieren (vascular endothelial growth factor, VEGF). Selpercatinib hat daher das Potential, die Wundheilung zu beeinträchtigen.
• -Selpercatinib ist mindestens 7 Tage vor einer geplanten Operation abzusetzen. Nach grossen Operationen darf über mindestens 2 Wochen und bis zur adäquaten Wundheilung keine Anwendung erfolgen. Die Sicherheit der Wiederaufnahme einer Behandlung mit Selpercatinib nach Besserung von Wundheilungskomplikationen ist nicht belegt.
• -Fertilität
• -Basierend auf Ergebnissen aus nicht-klinischen Sicherheitsstudien kann Retsevmo die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigen (siehe «Präklinische Daten»). Männer und Frauen sollten sich vor der Behandlung bezüglich der Aufrechterhaltung der Fertilität beraten lassen.
• -Begleitende onkogene Treibermutationen (driver mutations )
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Selpercatinib bei Patienten mit bekannten onkogenen Treiberveränderungen ist nicht belegt. Folgende Treibermutationen wurden in der Libretto-001 Studie ausgeschlossen:
• -·NSCLC: EGFR oder MET Mutationen, ALK oder ROS Rearrangement, aktivierende Muatation KRAS
• -·MTC: ALK oder RAS Rearrangement
• -·Schilddrüsenkarzinom (ausser MTC): BRAF Mutation oder aktivierende RAS Mutation
• -Interaktionen
• -Wirkung von Selpercatinib auf andere Arzneimittel
• -Sensitive CYP2C8-Substrate
• -Die gleichzeitige Anwendung von Selpercatinib mit sensitiven CYP2C8-Substraten kann die Plasmakonzentration der CYP2C8-Substrate erhöhen, was zum vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen führen kann, wenn bereits geringere Erhöhungen der CYP2C8 Substrat Konzentrationen zu vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen führen können. Wenn eine kombinierte Verabreichung nicht vermieden werden kann, sollten zur möglichen Anpassung der Dosierung die Fachinformation des Kombinationspartners beachtet werden.
• -Selpercatinib erhöhte die Cmax und AUC von Repaglinid (ein Substrat von CYP2C8) um etwa 188% und 91%. Daher sollte die gemeinsame Anwendung mit sensitiven CYP2C8 Substraten (z.B. Enzalutamid, Paclitaxel, Repaglinid, Torasemid, Sorafenib, Buprenorphin, Selexipag, Dasabuvir und Montelukast) vermieden werden.
• -Sensitive CYP3A4-Substrate
• -Die gleichzeitige Anwendung von Selpercatinib mit sensitiven CYP3A4-Substraten kann die Plasmakonzentration der CYP3A4 Substrate erhöhen, was zu vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen führen kann, wenn bereits geringere Erhöhungen der CYP3A4 Substrat Konzentrationen zu vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen führen können. Wenn eine kombinierte Verabreichung nicht vermieden werden kann, sollten zur möglichen Anpassung der Dosierung die Fachinformation des Kombinationspartners beachtet werden.
• -Selpercatinib erhöhte die Cmax und AUC von Midazolam (ein Substrat von CYP3A4) um etwa 39% und 54%. Daher sollte die gemeinsame Anwendung mit sensitiven CYP3A4 Substraten (z.B. Alfentanil, Avanafil, Darifenacin, Darunavir, Midazolam, Naloxegol, Simvastatin, Tipranavir, Triazolam, Vardenafil) vermieden werden.
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Selpercatinib
• -Der Metabolismus von Sepercatinib erfolgt über CYP3A4. Arzneimittel, die die Enzymaktivität von CAP3A4 beeinflussen, können daher die Pharmakokinetik von Selpercatinib verändern.
• -Starke CYP3A4-Inhibitoren
• -Substanzen, die die Plasmakonzentration von Selpercatinib erhöhen können
• -Selpercatinib wird vorwiegend durch CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Selpercatinib mit einem starken CYP3A4-Inhibitor kann die Selpercatinib-Plasmakonzentration erhöhen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Itraconazol steigerte die Cmax und AUC von Selpercatinib um 30% und 130% im Vergleich zu Selpercatinib alleine. Wenn gleichzeitig starke CYP3A- und/oder P-gp-Inhibitoren, einschliesslich aber nicht begrenzt auf Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Saquinavir, und Posaconazol anzuwenden sind, sollte die Dosis von Selpercatinib reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Starke CYP3A4-Induktoren
• -Substanzen, die die Plasmakonzentration von Selpercatinib verringern können
• -Die gleichzeitige Anwendung von Selpercatinib mit einem starken CYP3A4-Induktor kann die Plasmakonzentrationen von Selpercatinib verringern (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die gleichzeitige Anwendung mit Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, führte zu einer Abnahme der Cmax und AUC von Selpercatinib von etwa 87% und 70% im Vergleich zu Selpercatinib alleine, daher sollte die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Induktoren einschliesslich, aber nicht begrenzt auf Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) vermieden werden.
• -Andere Interaktionen
• -Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die den pH-Wert des Magens beeinflussen
• -Selpercatinib weist eine pH-abhängige Löslichkeit auf, wobei die Löslichkeit mit zunehmendem pH-Wert sinkt und zu einem Verlust der Wirksamkeit führen kann (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei gleichzeitigen, mehreren täglichen Anwendungen vonRanitidin (ein H2-Rezeptor-Antagonist) welche 2 Stunden nach Selpercatinib verabreicht wurden, wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Selpercatinib beobachtet.
• -Gleichzeitige Anwendung mit Protonenpumpeninhibitoren
• -Bei gleichzeitigen, mehreren täglichen Anwendungen von Omeprazol (ein Protonenpumpeninhibitor) sanken die AUC0-INF und Cmax von Selpercatinib, wenn Selpercatinib nüchtern eingenommen wurde. Die gleichzeitige mehrfache tägliche Anwendung von Omeprazol veränderte die AUC0-INF und Cmax von Selpercatinib nicht signifikant, wenn Retsevmo mit einer Mahlzeit angewendet wurde.
• -Im nüchternen Zustand führte die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol zu einer 69% bis 88% niedrigeren allgemeinen und maximalen Exposition gegenüber Selpercatinib im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Selpercatinib.
• -Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Substrate von Transportern sind
• -Selpercatinib hemmt den Nierentransporter Multidrug and toxin extrusion protein 1 (MATE1). In vivo können Interaktionen von Selpercatinib mit klinisch relevanten Substraten von MATE1, wie etwa Kreatinin, auftreten.
• -Selpercatinib hemmt P-Glycoprotein (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) in vitro.
• -Selpercatinib ist in vitro ein Substrat von P-gp und BCRP.
• -Selpercatinib ist in vitro ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), jedoch scheinen diese Transporter die orale Absorption von Selpercatinib nicht zu limitieren, da die orale Bioverfügbarkeit 73% beträgt und die Exposition durch gleichzeitige Gabe des P-gp-Inhibitors Rifampicin minimal gesteigert wurde (Anstieg der AUC0-24 und Cmax von Selpercatinib um etwa 6.5% und 19%).
• -Pädiatrische Population
• -Die Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
• -In vitro Daten
• -CYP Enzyme: Selpercatinib ist kein Inhibitor oder Induktor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6 bei klinisch relevanten Selpercatinib Konzentrationen.
• -Transporter Systeme: Selpercatinib ist ein Inhibitor von MATE1, P-gp und BCRP, jedoch nicht von OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP und MATE2-K bei klinisch relevanten Selpercatinib Konentrationen. Selpercatinib ist ein Substrat von P-gp and BCRP, aber nicht von OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, or MATE2-K.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Empfängnisverhütung
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und während mindestens 2 Wochen nach der letzten Anwendung von Selpercatinib eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anwenden. Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis mindestens 2 Wochen nach der letzten Anwendung von Selpercatinib eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anwenden.
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Selpercatinib bei schwangeren Frauen vor. Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Während der Schwangerschaft darf das Arzneimittel nur dann angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Fötus rechtfertigt. Schwangere Frauen sollten über das Risiko für den Fötus aufgeklärt werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Selpercatinib in die menschliche Muttermilch übergeht. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Wegen der potenziellen Gefahr für den Säugling sollten Frauen während der Behandlung mit Retsevmo und bis mindestens 2 Wochen nach der letzten Anwendung nicht stillen.
• -Fertilität
• -Die Auswirkung von Selpercatinib auf die menschliche Fertilität ist nicht bekannt. Basierend auf Ergebnissen aus nicht-klinischen Sicherheitsstudien kann Retsevmo die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigen (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zur Bestimmung der Auswirkungen von Selpercatinib auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund fehlender Studien zur Beurteilung der Fahrtüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen während der Behandlung mit Selpercatinib sollten die Patienten darauf hingewiesen werden, beim Lenken eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein, falls sie sich während der Behandlung mit Retsevmo müde oder schwindlig fühlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (>20%) bei mit Selpercatinib behandelten Patienten sind Mundtrockenheit, Diarrhoe, Hypertonie, erhöhte Aspartataminotransferase (AST), erhöhte Alaninaminotransferase (ALT), Fatigue und Obstipation.
• -Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (ADR) sind Hypertonie (0.9%), erhöhte Aspartataminotransferase (AST) (1.6%) und erhöhte Alaninaminotransferase (ALT) (1.6%).
• -Unabhängig von der Zuordnung brachen 6% der Patienten die Behandlung mit Retsevmo aufgrund von während der Therapie aufgetretenen unerwünschten Wirkungen endgültig ab.
• -Zu den Nebenwirkungen, die (bei 2 oder mehr Patienten) zum endgültigen Abbruch führten, gehörten ALT-Erhöhung (0.4%), AST-Erhöhung (0.3%), Ãœberempfindlichkeit (0.4%) und Thrombozytopenie (0.3%).
• -Nachfolgend werden die bei 746 Patienten unter Retsevmo berichteten Nebenwirkungen beschrieben.
• -Die Nebenwirkungen werden nach den Systemorganklassen des MedDRA-Systems aufgelistet.
• -Die Häufigkeitsgruppen werden durch die folgende Festlegung definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Erkrankungen des Immunsystemsa
• -Häufig: Ãœberempfindlichkeitc (4.3%, Grad 3: 1.7%).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: verminderter Appetit (14.1%, Grad 3: 0.1%), Magnesium erniedrigtb (25.6%, Grad 3 und 4: 0.5%).
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzenc (24%, Grad 3: 1.5%), Schwindelc (14.6%, Grad 3: 0.1%).
• -Herzerkrankungen
• -Sehr häufig: QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm (18.1%, Grad 3 und 4: 4%).
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig: Hypertoniec (37.4%, Grad 3 und 4: 19.4%).
• -Gastrointestinale Erkrankungen
• -Sehr häufig: Mundtrockenheitc (40.3%, Grad 3 und 4: 0%), Diarrhoec (39%, Grad 3: 3.5%), Obstipation (27.1%, Grad 3: 0.5%), Ãœbelkeit (23.5%, Grad 3: 0.7%), Bauchschmerzenc (25.5%, Grad 3: 1.9%), Erbrechen (16.2%, Grad 3: 0.9%).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Ausschlagc (28.7%, Grad 3: 0.7%).
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Pyrexie (14.3%, Grad 3: 0.1%), Fatiguec (38.2%, Grad 3: 2.3%), Ödemec (38.7%, Grad 3: 0.5%).
• -Leber- und Gallenerkrankungenb
• -Sehr häufig: ALT-Erhöhung (49.5%, Grad 3 und 4: 10.6%), AST-Erhöhung (55%, Grad 3 und 4: 9%).
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwegeb
• -Sehr häufig: Kreatinin-Erhöhung (39.1%, Grad 3 und 4: 1.2%).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystemsb
• -Sehr häufig: Lymphozytenzahl erniedrigt (46.2%, Grad 3 und 4: 16.1%), Thrombozytenzahl erniedrigt (34.5%, Grad 3 und 4: 3.0%).
• -a Ãœberempfindlichkeitsreaktionen waren durch einen makulopapulösen Hautausschlag während des ersten Behandlungszyklus des Patienten (typischerweise zwischen Tag 7 und 21) gekennzeichnet, dem häufig Fieber mit assoziierten Arthralgien/Myalgien vorausging.
• -b Berücksichtigt sind nur Patienten mit Ausgangswert und mindestens einem Wert nach Studienbeginn.
• -c Zusammengefasste Begriffe:
• -·Diarrhoe umfasst Diarrhoe, Stuhldrang, häufiger Stuhlgang und Stuhlinkontinenz
• -·Bauchschmerzen umfassen Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Unterbauchschmerzen, Bauchbeschwerden, gastrointestinale Schmerzen
• -·Fatigue umfasst Fatigue, Asthenie, Unwohlsein.
• -·Ödeme umfassen Ödeme, periphere Ödeme, Gesichtsödeme, Augenödeme, Augenlidödeme, generalisierte Ödeme, lokalisierte Ödeme, Lymphödeme, Skrotalödeme, periphere Schwellung, Skrotumschwellung, Schwellung, Gesichtsschwellung, Augenschwellung, periphere Schwellung
• -·Umfasst Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, masernähnlicher Hautausschlag, juckender Hautausschlag
• -·Kopfschmerzen umfassen Kopfschmerzen, Sinus-Kopfschmerzen, Spannungskopfschmerzen
• -·Husten umfasst Husten, produktiver Husten
• -·Dyspnoe umfasst Dyspnoe, Dyspnoe bei Belastung, Dyspnoe in Ruhe
• -·Blutungen umfassen Epistaxis, Hämaturie, Bluthusten, Bluterguss, rektale Blutungen, vaginale Blutungen, Ekchymose, Blutstuhl, Petechien, traumatische Hämatome, anale Blutungen, Blutblasen, Hämaturie, zerebrale Blutungen, Magenblutungen, intrakranielle Blutungen, spontane Hämatome, Hämatome der Abdominalwand, angina bullosa hemorrhagica, intestinale Divertikelblutung, Augenblutungen, gastrointestinale Blutungen, Zahnfleischbluten, Bluterbrechen, hämorrhagische Anämie, intraabdominale Blutungen, Blutungen des unteren Gastrointestinaltrakts, Teerstuhl, Mundblutungen, positives okkultes Blut, Beckenhämatome, periorbitale Hämatome, pharyngeale Blutungen, Lungenkontusion, Purpura, retroperitoneale Hämatome, subarachnoidale Blutungen, subdurale Blutungen, Blutungen des oberen Gastrointestinaltrakts, Hämatome an der Punktionsstelle des Gefässes
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Transaminasen-Anstieg (AST/ALT-Erhöhung)
• -Auf Grundlage von Laboruntersuchungen wurden ALT- und AST-Erhöhungen von 49.5% und 55% der Patienten berichtet. ALT- oder AST-Erhöhungen Grad 3 oder 4 wurden von 10.6% und 9.1% der Patienten berichtet.
• -Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug: AST-Erhöhung 4.1 Wochen (Bereich: 0.7, 104.6), ALT-Erhöhung 4.1 Wochen (Bereich: 0.9, 79.3).
• -Bei Patienten, die eine ALT- oder AST-Erhöhung Grad 3 oder 4 entwickeln, wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Verlängerung des QT-Intervalls
• -Eine Auswertung der EKG-Daten ergab, dass 6.2% der Patienten nach Studienbeginn einen maximalen QTcF-Wert >500 ms und 17.5% der Patienten einen maximalen Anstieg des QTcF-Intervalls >60 ms gegenüber dem Ausgangswert aufwiesen.
• -Fälle von Torsade de pointes, plötzlichem Tod, ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern oder Kammerflattern wurden nicht berichtet. Kein Patient brach die Behandlung aufgrund einer QT-Verlängerung ab.
• -Eine Unterbrechung der Behandlung mit Retsevmo oder eine Dosisanpassung kann erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Hypertonie
• -Hypertonien wurden bei 37.4% der Patienten berichtet, Grad 3 Ereignisse in 19.3% und Grad 4 in 0.1% der Patienten.
• -Der mediane maximale Anstieg des systolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert bei mit Selpercatinib behandelten Patienten betrug 29 mmHg (Bereich: –11, +96). Nur 13% der Patienten behielten ihren Grad zu Studienbeginn während der Behandlung bei, bei 45% zeigte sich eine Verschiebung mit Anstieg um 1 Grad, bei 32.7% um 2 Grade und bei 8.3% um 3 Grade. Insgesamt berichteten 19.4% während der Behandlung eine Hypertonie Grad 3 (definiert als maximaler systolischer Blutdruck von mehr als 160 mmHg).
• -Bei einem Patienten kam es aufgrund von Hypertonie zu einem endgültigen Therapieabbruch. Für Patienten, die eine Hypertonie entwickeln, werden Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Behandlung mit Selpercatinib muss bei einer medizinisch relevanten Hypertonie unterbrochen werden, bis der Blutdruck mit entsprechender Therapie wieder unter Kontrolle ist. Die Behandlung sollte mit der nächstniedrigeren Dosis wieder aufgenommen werden, wenn dies klinisch indiziert ist.
• -Erhöhtes Kreatinin
• -Bei gesunden Probanden führte die Anwendung von Selpercatinib 160 mg oral zweimal täglich zu einem Anstieg der Kreatinin-Serumkonzentration von 18% nach 10 Tagen. Wenn anhaltende Erhöhungen der Kreatinin-Serumkonzentrationen beobachtet werden, sind für die Nierenfunktion alternative Marker in Erwägung zu ziehen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Zusätzliche Informationen zu besonderen Patientengruppen
• -Pädiatrische Patienten
• -In der LIBRETTO-001-Studie gab es 3 Patienten mit einem Alter von <18 Jahren (Bereich 15-17). Die Sicherheit von Selpercatinib bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.
• -Daten aus Tierstudien zur allgemeinen Toxikologie die über 4 Wochen bei Ratten durchgeführt wurden, zeigten, dass die Tiere bei Dosierungen, die etwa dem ≥3-Fachen der humanen Exposition unter klinischer Dosis von 160 mg zweimal täglich entsprechen, Anzeichen für eine Hypertrophie der Epiphysenfuge und Dysplasie der Zähne entwickelten. Minipigs zeigten unter Hochdosis von 15 mg/kg (etwa dem 0.3-Fachen der humanen Exposition bei klinischer Dosierung von 160 mg zweimal täglich) ebenfalls Anzeichen für geringe bis deutliche Anstiege der Dicke der Epiphysenfugen. Bei Ratten zeigten sich in den beiden toxikologischen Studien über 4 bzw. 13 Wochen bei hohen Dosierungen (dem ≥1.5-Fachen der humanen Exposition unter klinischer Dosis von 160 mg zweimal täglich) Malokklusion und Zahnverfärbungen, die während der Genesungsphase persistierten.
• -Ältere Patienten
• -Von den mit Selpercatinib behandelten Patienten waren 24.5% der Patienten ≥65-74 Jahre, 8.2% waren 75-84 Jahre und 1.07% ≥85 Jahre. Das Sicherheitsprofil bei älteren Patienten (≥65 Jahre) entspricht jenem bei jüngeren Patienten (<65 Jahre).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Die Symptome einer Ãœberdosierung sind nicht bekannt. Bei vermuteter Ãœberdosierung sollte unterstützende Behandlung erfolgen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• -Noch nicht zugewiesen
• -Wirkungsmechanismus
• -Selpercatinib aus der Gruppe der kleinen Moleküle ist ein Inhibitor der RET (Rearranged during transfection)-Rezeptor-Tyrosinkinase. Selpercatinib hemmt den RET-Wildtyp und mehrere mutierte RET-Isoformen, sowie VEGFR1 und VEGFR3 mit IC50-Werten im Bereich von 0.92 nM bis 67.8 nM. In anderen Enzymtests hemmte Selpercatinib ausserdem bei höheren, klinisch noch erreichbaren Konzentrationen FGFR 1, 2 und 3. Selpercatinib war 250-fach selektiver für RET als für 98% von ~300 Kinasen, einschiesslich VEGFR2, dies wurde in präklinischen Studien untersucht. In Zelltests hemmte Selpercatinib RET bei einer etwa 60-fach niedrigeren Konzentrationen als FGFR1 und 2 und bei etwa 8-fach niedrigeren Konzentrationen als VEGFR3.
• -Bestimmte Punktmutationen der RET oder chromosomale Neuanordnungen mit In-frame-Fusionen der RET mit verschiedenen Partnern können zu konstitutiv aktivierten, chimeren RET Fusionsproteinen führen, die als onkogene Treiber fungieren können, indem sie die Zellproliferation von Tumorzelllinien fördern. In Tumormodellen zeigte Selpercatinib in vitro und in vivo antitumorale Aktivität in Zellen, die infolge von Genfusionen und Genmutation einschliesslich CCDC6 RET, KIF5B RET, RET V804M und RET M918T eine konstitutive Aktivierung des RET-Protein erworben haben. Darüber hinaus zeigte Selpercatinib antitumorale Aktivität bei Mäusen mit intrakranialer Implantation eines von Patienten stammenden RET-fusionspositiven Tumors.
• -Pharmakodynamik
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -In einer eingehenden QT-Studie mit positiver Kontrolle bei 32 gesunden Probanden zeigte eine Expositions-Response-Analyse, dass supra-therapeutische Konzentrationen zu einem Anstieg des QTc >20 ms führen könnten.
• -Verlängerungen des QT-Intervalls wurden bei Patienten unter Selpercatinib berichtet. Daher können bei Patienten Unterbrechungen der Behandlung oder Dosisanpassungen erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von Retsevmo wurde bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem RET-fusionspositivem NSCLC sowie in Patienten mit RET-mutantem MTC und RET-fusionspositivem Schilddrüsenkarzinom untersucht, die in die multizentrische, offene, einarmige klinische Studie der Phase 1/2 mit der Bezeichnung LIBRETTO-001 aufgenommen worden waren. Patienten in Phase 1 und Phase 2 wiesen einen Progress unter Standardtherapie auf, vertrugen die Standardtherapie nicht oder es gab keine Standardtherapie.
• -Im Phase-2-Abschnitt der Studie erhielten die Patienten Retsevmo 160 mg oral zweimal täglich bis zum Auftreten einer nicht-akzeptablen Toxizität oder bis zur Progression. Das Vorhandensein einer RET-Gen-Veränderung wurde prospektiv in lokalen Laboratorien mithilfe von Next Generation Sequencing (NGS), Polymerase-Kettenreaktion (PCR) oder Fluorescence In Situ Hybridization (FISH) bestimmt. Die wichtigen Wirksamkeitsparameter waren die Gesamtansprechrate (objective response rate, ORR) und die Ansprechdauer (duration of response, DOR), die durch ein verblindetes unabhängiges Komitee (blinded, independent review committee, BIRC) unter Verwendung der Kriterien nach RECIST v1.1 bestimmt wurden.
• -RET-fusionspositives nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom – vorbehandelte Patienten
• -Von den Patienten mit RETfusionspositivem NSCLC und vorausgegangener Platin-basierter Chemotherapie, die in die LIBRETTO-001 Studie eingeschlossen wurden, konnten 218 Patienten über mindestens 6 Monate beobachtet werden und die Wirksamkeit wurde als auswertbar angesehen. Die primäre Auswertung der Wirksamkeit bei RETfusionspositivem NSCLC basierte auf den ersten 105 von 218 aufeinanderfolgend in die Studie eingeschlossenen Patienten. Die in die LIBRETTO-001 Studie eingeschlossenen Patienten wiesen ein fortgeschrittenes NSCLC mit RET-Genfusion auf. Die Mehrzahl der Patienten hatte ein nicht-plattenepitheliales NSCLC, ein Patient hatte ein plattenepitheliales NSCLC. In der primären Analysenpopulation betrug das mediane Alter 61 Jahre (Bereich 23 Jahre bis 81 Jahre). 41.0% der Patienten waren Männer. 52.4% der Patienten waren weisser, 38.1% asiatischer und 4.8% schwarzer Abstammung, und 3.8% gehörten der Gruppe der Hispanics/Latinos an. Der ECOG Performance Status betrug 0 bis 1 (98.1%) oder 2 (1.9%). 98.1% der Patienten hatten eine metastasierte Erkrankung. 100% (n = 105) der Patienten hatten zuvor eine systemische Therapie mit median 3 vorherigen systemischen Therapien erhalten, und 56.2% (n = 59) hatten 3 oder mehr vorherige systemische Therapien erhalten. Zu den vorausgegangenen Behandlungen gehörten Anti-PD1/PD-L1-Therapie (55.2%), Multikinaseinhibitoren (MKI) (47.6%) und Taxane (35.2%). 49.2% hatten andere systemische Behandlungen erhalten. Der häufigste Fusionspartner war KIF5B (56.2%), gefolgt von CCDC6 (22.9%) und NCOA4 (1.9%).
• -Im primären Analysensatz, welcher 105 zuvor behandelte Patienten mit RET-fusionspositivem NSCLC umfasste, betrug die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) 63.8% (95% CI: 53.9-73) und die mediane Ansprechdauer 17.5 Monate (95% CI: 12-nicht bestimmbar (NB)) bei einer medianen Beobachtungszeit von 15.67 Monaten. In der Population von Patienten mit auswertbarer Wirksamkeit (n=218) betrug die ORR 56.9% (95% CI:50.0-63.6) und die mediane Ansprechdauer 17.5 Monate (95% CI:12.5-NB) bei einer medianen Beobachtungszeit von 11.9 Monaten.
• -RET-fusionspositives Schilddrüsenkarzinom – vorbehandelte Patienten
• -Von den Patienten mit RETfusionspositivem Schilddrüsenkarzinom, die in die LIBRETTO-001 Studie eingeschlossen wurden, konnten 22 Patienten über mindestens 6 Monate beobachtet werden und die Wirksamkeit wurde als auswertbar angesehen. Es erhielten alle 22 Patienten eine vorgängige systemische Therapie und 18 Patienten erhielten zudem radioaktives Jod. Die primäre Auswertung der Wirksamkeit basierte auf den ersten 19 von 22 aufeinanderfolgend in die Studie eingeschlossenen Patienten. Bei den eingeschlossenen 19 vorbehandelten Patienten des primären Analysenset zeigten sich folgende Histologien: papillar (n=13), schwach differenziert (n=3), anaplastisch (n=2) und Hürthle-Zell (n=1). Das mediane Alter betrug 54 Jahre (Bereich 20 bis 88 Jahre). 51.9% der Patienten waren Männer. 74.1% der Patienten waren weisser, 7.4% asiatischer und 3.7% schwarzer Abstammung, und 11.1% gehörten der Gruppe der Hispanics/Latinos an. Der ECOG Performance Status betrug 0 bis 1 (88.9%) oder 2 (11%). 100% der Patienten hatten eine metastasierte Erkrankung.
• -Die Patienten hatten zuvor median 4 systemische Therapien erhalten (Bereich: 1-7). Zu den vorausgegangenen Therapien gehörten radioaktives Jod (84.2%), MKI (78.9%) und 42.1% hatten andere systemische Therapien erhalten.
• -Im primären Analysensatz, welcher 19 vorbehandelte Patienten mit RET-fusionspositivem Schilddrüsenkarzinom umfasste, betrug die objektive Ansprechrate (ORR) 78.9% (95% CI: 54.4, 93.9) und die mediane Ansprechdauer 18.4 Monate (95% CI: 7.6-NB) bei einer medianen Beobachtungszeit von 20.27 Monaten. In der Population von Patienten mit auswertbarer Wirksamkeit (n=22) betrug die ORR 77.3% und die mediane Ansprechdauer 18.4 Monate (95% CI:10.1-NB) bei einer medianen Beobachtungszeit von 20.27 Monaten.
• -RET-mutantes medulläres Schilddrüsenkarzinom – vorbehandelte Patienten
• -Von den Patienten mit RETmutantem MTC und vorausgegangener Behandlung mit Cabozantinib und/oder Vandetanib, die in die LIBRETTO-001 Studie eingeschlossen wurden, konnten 143 Patienten über mindestens 6 Monate beobachtet werden und die Wirksamkeit bei wurde als auswertbar angesehen. Die primäre Auswertung der Wirksamkeit RETmutantem MTC basierte auf den ersten 55 von 143 aufeinanderfolgend in die Studie eingeschlossenen Patienten. In der primären Analysenpopulation betrug das mediane Alter 57 Jahre (Bereich 17 Jahre bis 84 Jahre); 1 Patient (1.3%) hatte ein Alter von <18 Jahren. 65.6% der Patienten waren Männer. 89.1% der Patienten waren weisser, 0% asiatischer und 1.8% schwarzer Abstammung, und 7.3% gehörten der Gruppe der Hispanics/Latinos an. Der ECOG Performance Status betrug 0 bis 1 (95.0%) oder 2 (5%). 98.2% der Patienten hatten eine metastasierte Erkrankung. 100% (n = 55) der Patienten hatten zuvor eine systemische Therapie erhalten mit median 2 vorherigen systemischen Therapien, und 32.7% (n = 18) hatten 3 oder mehr vorherige systemische Therapien erhalten. Die häufigste Mutation war M918T (60%), gefolgt von extrazellulären Cystein-Mutationen (12.7%).
• -Im primären Analysensatz, welcher 55 zuvor behandelte Patienten mit RET-mutantem MTC umfasste, betrug die objektive Ansprechrate (ORR) 69.1% (95% CI: 55.2-80.9) und die mediane Ansprechdauer war nicht bestimmbar (95% CI: 19.1-NB) bei einer medianen Beobachtungszeit von 17.45 Monaten. In der Population von Patienten mit auswertbarer Wirksamkeit (n=143) betrug die ORR 69.2% (95% CI:61.0-76.7) und die mediane Ansprechdauer war nicht bestimmbar (95% CI:19.1-NB) bei einer medianen Beobachtungszeit von 10.05 Monaten.
• -Befristete Zulassung
• -Das Arzneimittel Retsevmo ist befristet zugelassen, da die klinischen Daten zum Zeitpunkt der Prüfung des Zulassungsantrags unvollständig waren (Art. 9a HMG). Die befristete Zulassung ist abhängig von der rechtzeitigen Erfüllung von Bedingungen. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung umgewandelt werden.
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik von Selpercatinib wurde bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren unter Anwendung von 160 mg zweimal täglich beurteilt, sofern nicht anders angegeben. Im Steady-state stiegen AUC und Cmax von Selpercatinib in einem Dosierungsbereich von 20 mg einmal täglich bis 240 mg zweimal täglich dosisproportional.
• -Das Steady-state wurde nach etwa 7 Tagen erreicht und die mediane Akkumulationsrate nach Anwendung von 160 mg zweimal täglich betrug 3.4. Die mittlere Cmax im Steady-state von Selpercatinib [Variationskoeffizient (CV%)] betrug 2,980 (53%) ng/ml und die AUC0 24h betrug 51,600 (58%) ng*h/ml.
• -In vitro durchgeführte Studien zeigen, dass Selpercatinib in klinisch relevanten Konzentrationen CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6 nicht inhibiert oder induziert.
• -In vitro durchgeführte Studien zeigen, dass Selpercatinib MATE1, P-gp und BCRP inhibiert, während OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP und MATE2 K bei klinisch relevanten Konzentrationen nicht inhibiert werden. Selpercatinib kann die Kreatininserumkonzentrationen durch eine verringerte renale tubuläre Kreatininsekretion ansteigen lassen, durch Hemmung von MATE1.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe), calculé sur la base de Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), ≥60 et<90 ml/min/1.73 m2), modérée (DFGe ≥30 et <60 ml/min/1.73 m2) ou sévère (DFGe ≥15 et <30 ml/min/1.73 m2). Aucune donnée n'est disponible chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (End-Stage Renal Disease) ni chez les patients sous dialyse (voir «Pharmacockinétique»).
• +Patients âgés
• +Aucune adaptation posologique n'est requise en fonction de l'âge (voir sous «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +Retsevmo ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 12 ans.
• +Aucune donnée n'est disponible chez les enfants ou les adolescents atteints d'un NSCLC ou d'un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET.
• +Les données disponibles chez les enfants ou les adolescents âgés de moins de 18 ans qui présentent un CMT avec mutation du gène RET sont très limitées (voir «Pharmacodynamique», «Effets indésirables» et «Efficacité clinique»). La posologie de Retsevmo doit être déterminée en fonction du poids corporel des patients (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Mode d'emploi
• +Retsevmo doit être administré par voie orale.
• +Les gélules doivent être avalées entières (elles ne doivent pas être ouvertes, écrasées ou mâchées avant d'être avalées) et peuvent être prises avec ou sans nourriture.
• +Les patients doivent prendre le traitement chaque jour approximativement à la même heure. Une dose oubliée ne doit pas être rattrapée sauf s'il reste plus de 6 heures avant la prochaine dose prévue. En cas de vomissements ou d'oubli de la prise de Retsevmo, les patients doivent être informés de prendre la dose suivante à l'heure prévue; aucune dose supplémentaire ne doit être prise.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés sous «Composition».
• +Mises en garde et précautions
• +Élévations des valeurs d'ALAT/ASAT
• +Une élévation du taux d'ALAT de grade ≥3 et d'ASAT de grade ≥3 a été rapportée chez des patients traités par le selpercatinib dans le cadre d'études cliniques (voir «Effets indésirables»).
• +Une surveillance des taux d'ALAT et d'ASAT doit être réalisée avant initiation du traitement puis toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois de traitement, tous les mois pendant les 3 mois de traitement suivants et en fonction de l'indication clinique. Selon la sévérité de l'élévation des taux d'ALAT ou d'ASAT, il peut être nécessaire de réduire la dose ou d'arrêter définitivement Retsevmo (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Hypertension
• +Une hypertension artérielle a été rapportée chez des patients traités par le selpercatinib dans le cadre d'études cliniques (voir «Effets indésirables»). La pression artérielle doit être contrôlée avant de débuter le traitement par le selpercatinib. Un traitement avec le selpercatinib ne doit pas être instauré chez des patients dont la tension artérielle n'est pas contrôlée. La tension artérielle doit être optimisée avant le début du traitement par le selpercatinib. Pendant le traitement avec le selpercatinib, la tension artérielle doit être contrôlée au bout d'une semaine, puis au moins une fois par mois et en fonction de l'indication clinique. Une prise en charge adaptée par un traitement antihypertenseur devra être mise en place ou adaptée si nécessaire. En fonction de la sévérité, il peut être nécessaire d'interrompre le traitement de Retsevmo, de réduire la dose ou d'arrêter définitivement Retsevmo (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Allongement de l'intervalle QT
• +Un allongement de l'intervalle QT a été rapporté chez des patients traités par le selpercatinib dans le cadre d'études cliniques (voir «Propriétés/Effets»). Le selpercatinib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des pathologies telles que le syndrome du QT long congénital ou acquis, ou d'autres pathologies qui prédisposent aux arythmies.
• +Le selpercatinib n'a pas été étudié chez des patients atteints de pathologies cardiovasculaires actives cliniquement significatives ou ayant subi récemment un infarctus du myocarde.
• +Les patients qui présentent un risque important de développer un allongement du QTc, y compris les patients atteints du syndrome du QT long, d'une brady-arythmie cliniquement significative ou d'une insuffisance cardiaque sévère ou non contrôlée doivent être surveillés.
• +L'intervalle QT, les électrolytes et la TSH doivent être contrôlés au début du traitement et régulièrement par la suite, avec une adaptation de la fréquence des contrôles en fonction des facteurs de risque, notamment la diarrhée. Avant de débuter le traitement par le selpercatinib et en cours de traitement, il conviendra de corriger toute hypokaliémie, hypomagnésémie ou hypocalcémie.
• +La surveillance de l'intervalle QT par des ECG devra être plus fréquente chez les patients recevant un traitement concomitant de selpercatinib et d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A ou de médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT. En fonction de la sévérité, il peut être nécessaire d'interrompre le traitement de selpercatinib, de réduire la dose ou d'arrêter définitivement le selpercatinib (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Hémorragies
• +Des événements hémorragiques graves, dont certains d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par le selpercatinib. En cas de survenue d'une hémorragie sévère ou mettant en jeu le pronostic vital, le traitement par le selpercatinib doit être arrêté définitivement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Hypersensibilité
• +Une hypersensibilité a été rapportée chez des patients traités par le selpercatinib. Les signes et symptômes d'hypersensibilité ont inclus fièvre, éruption cutanée et arthralgies ou myalgies, accompagnés d'une diminution du nombre de plaquettes ou d'une transaminite.
• +En cas d'hypersensibilité, il faut interrompre le traitement par le selpercatinib et débuter un traitement par corticostéroïdes à raison de 1 mg/kg. Après résolution de l'hypersensibilité, on poursuivra le traitement de selpercatinib à dose réduite; si celui-ci est bien toléré, la dose de selpercatinib sera augmentée chaque semaine d'un palier, jusqu'à ce que l'on ait atteint la dose utilisée au début de l'hypersensibilité (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le traitement par corticostéroïdes doit être poursuivi jusqu'à ce que le patient atteigne la dose cible, puis une diminution progressive de cette corticothérapie sera réalisée. Le traitement par selpercatinib doit être arrêté définitivement en cas de récidive de l'hypersensibilité.
• +Risque de difficultés de cicatrisation
• +Des difficultés de cicatrisation peuvent se manifester chez des patients traités avec des médicaments qui inhibent la voie de signalisation du VEGF (vascular endothelial growth factor, VEGF). Le selpercatinib a donc le potentiel de compromettre la cicatrisation.
• +Le selpercatinib doit être arrêté au moins 7 jours avant une opération élective. Après des opérations majeures, on n'utilisera pas le selpercatinib pendant au moins 2 semaines et jusqu'à une cicatrisation adéquate des plaies. La sécurité de la reprise d'un traitement avec le selpercatinib après l'amélioration de complications de la cicatrisation n'est pas démontrée.
• +Fertilité
• +Compte tenu des résultats de sécurité précliniques, Retsevmo pourrait affecter la fertilité masculine et féminine (voir «Données précliniques»). Avant initiation du traitement, une préservation de la fertilité doit être conseillée aux hommes et aux femmes.
• +Mutations pilotes (driver mutations) oncogènes associées
• +L'efficacité et la sécurité d'emploi du selpercatinib chez des patients portant des mutations pilotes oncogènes connus n'ont pas été démontrées. Les mutations pilotes suivantes ont été exclues de l'étude Libretto-001:
• +·NSCLC: mutations d'EGFR ou de MET, réarrangements d'ALK ou de ROS, mutation activatrice de KRAS
• +·CMT: réarrangements d'ALK ou de RAS
• +·Cancer de la thyroïde (sauf MTC): mutation de BRAF ou mutation activatrice de RAS
• +Interactions
• +Effet du selpercatinib sur d'autres médicaments
• +Substrats sensibles du CYP2C8
• +La co-administration du selpercatinib avec des substrats sensibles du CYP2C8 peut augmenter la concentration plasmatique des substrats du CYP2C8 ce qui peut entraîner une augmentation de la survenue d'effets indésirables si de plus faibles élévations des concentrations des substrats du CYP2C8 peuvent déjà provoquer l'apparition d'effets indésirables. Si l'administration concomitante ne peut pas être évitée, on consultera l'information professionnelle pour une éventuelle adaptation de la posologie.
• +Le selpercatinib a augmenté la Cmax et l'AUC (area under the curve) du répaglinide (un substrat du CYP2C8) respectivement d'environ 188% et 91%. En conséquence, une utilisation concomitante avec des substrats sensibles du CYP2C8 (par exemple enzalutamide, paclitaxel, répaglinide, torasémide, sorafénib, buprénorphine, sélexipag, dasabuvir et montélukast) doit être évitée.
• +Substrats sensibles du CYP3A4
• +L'administration concomitante de selpercatinib et de substrats sensibles du CYP3A4 peut élever la concentration plasmatique des substrats du CYP3A4, ce qui peut entraîner une augmentation de la survenue d'effets indésirables, si de plus faibles élévations des concentrations des substrats du CYP3A4 peuvent déjà provoquer l'apparition d'effets indésirables. Si l'administration concomitante ne peut pas être évitée, on consultera l'information professionnelle pour une éventuelle adaptation de la posologie.
• +Le selpercatinib a augmenté la Cmax et l'AUC du midazolam (un substrat du CYP3A4) respectivement d'environ 39 % et 54 %. En conséquence, une utilisation concomitante avec des substrats sensibles du CYP3A4 (par exemple alfentanil, avanafil, darifénacine, darunavir, midazolam, naloxégol, nisoldipine, saquinavir, simvastatine, tipranavir, triazolam, vardénafil) doit être évitée.
• +Effets d'autres médicaments sur le selpercatinib
• +Le selpercatinib est métabolisé par le CYP3A4. Les médicaments qui ont une influence sur l'activité enzymatique du CYP3A4 peuvent donc altérer la pharmacocinétique du selpercatinib.
• +Inhibiteurs puissants du CYP3A4
• +Agents susceptibles d'accroître les concentrations plasmatiques du selpercatinib
• +Le selpercatinib est principalement métabolisé par le CYP3A4. La co-administration de selpercatinib et d'un inhibiteur puissant du CYP3A peut augmenter la concentration plasmatique de selpercatinib (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'itraconazole a augmenté la Cmax et l'AUC du selpercatinib respectivement de 30 % et de 130 %, par rapport au selpercatinib seul. Si des inhibiteurs puissants du CYP3A et/ou de la P-gp doivent être administrés, incluant (liste non exhaustive) le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, le ritonavir, le saquinavir, et le posaconazolela dose de selpercatinib doit être réduite (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Inducteurs puissants du CYP3A4
• +Agents susceptibles de réduire les concentrations plasmatiques du selpercatinib
• +La co-administration d'un inducteur puissant du CYP3A4 peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de selpercatinib (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La co-administration de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, a entraîné une diminution d'environ 87 % et 70 % respectivement de la Cmax et de l'AUC du selpercatinib, par rapport au selpercatinib administré seul; en conséquence, l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4, incluant (liste non exhaustive) la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine et le millepertuis (Hypericum perforatum), doit être évitée.
• +Autres interactions
• +Co-administration avec des médicaments qui affectent le pH gastrique
• +La solubilité du selpercatinib dépend du pH: elle diminue lorsque le pH augmente, ce qui peut entraîner une perte d'efficacité (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La co-administration avec plusieurs doses quotidiennes de ranitidine (un antagoniste des récepteurs H2), administrée 2 heures après le selpercatinib, n'a pas entraîné de changements notables de la pharmacocinétique du selpercatinib.
• +Co-administration d'inhibiteurs de la pompe à protons
• +La co-administration avec plusieurs doses quotidiennes d'oméprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) a diminué l'AUC0-inf et la Cmax du selpercatinib lorsqu'il était administré sans nourriture. La co-administration avec plusieurs doses quotidiennes d'oméprazole n'a pas modifié significativement l'AUC0-inf et la Cmax du selpercatinib, lorsque Retsevmo était administré avec de la nourriture.
• +À jeun, la co-administration d'oméprazole a entraîné une baisse de l'exposition générale et maximale de 69% à 88% au selpercatinib par rapport à l'utilisation de selpercatinib seul.
• +Co-administration avec des médicaments substrats de transporteurs
• +Le selpercatinib inhibe le transporteur rénal Multidrug and toxin extrusion protein 1 (MATE1). Des interactions in vivo du selpercatinib avec les substrats cliniquement pertinents de MATE1, comme la créatinine, pourraient se produire.
• +Le selpercatinib est un inhibiteur in vitro de la P-glycoprotéine (P-gp) et de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP).
• +Le selpercatinib est un substrat in vitro de la P-gp et de la BCRP.
• +Le selpercatinib est un substrat in vitro de la P-glycoprotéine (P-gp) et de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), toutefois ces transporteurs ne semblent pas limiter l'absorption orale de selpercatinib car la biodisponibilité orale s'élève à 73% et l'exposition lors de la co-administration de rifampicine, un inhibiteur de la P-gp, a augmenté de façon minime (élévation de l'AUC0-24 et de la Cmax du selpercatinib d'environ 6.5% et 19%).
• +Population pédiatrique
• +Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
• +Données in vitro
• +Enzymes CYP: le selpercatinib n'est ni un inhibiteur ni un inducteur du CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ou du CYP2D6 à des concentrations de selpercatinib pertinentes sur le plan clinique.
• +Systèmes de transporteurs: le selpercatinib est un inhibiteur de MATE1, P-gp et BCRP, mais non d'OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP et MATE2-K à des concentrations de selpercatinib pertinentes sur le plan clinique. Le selpercatinib est un substrat de P-gp et BCRP, mais non d'OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, ou MATE2-K.
• +Grossesse, allaitement
• +Contraception
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode hautement efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins deux semaines après la dernière dose de selpercatinib. Les hommes ayant pour partenaires des femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins une semaine après la dernière dose de selpercatinib.
• +Grossesse
• +Il n'existe aucune donnée concernant l'utilisation du selpercatinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Le médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels encourus par le fÅ“tus. Les femmes enceintes doivent être informées du risque encouru par le fÅ“tus.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si le selpercatinib est excrété dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né ou pour le nourrisson ne peut pas être exclu. En raison du risque potentiel pour le nourrisson, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement avec Retsevmo et jusqu'à au moins 2 semaines après la dernière administration.
• +Fertilité
• +Aucune donnée sur l'effet du selpercatinib sur la fertilité humaine n'est disponible. Compte tenu des résultats de sécurité précliniques, Retsevmo pourrait affecter la fertilité masculine et féminine (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude n'a été menée sur les effets du selpercatinib sur l'aptitude à la conduite de véhicules ou à l'utilisation de machines. Compte tenu de l'absence d'études évaluant l'aptitude à la conduite de véhicules ou à l'utilisation de machines pendant le traitement avec le selpercatinib, les patients doivent être incités à la prudence lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation de machines, pour le cas où ils présenteraient une fatigue ou des sensations vertigineuses au cours du traitement par Retsevmo (voir «Effets indésirables»).
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables (EI) graves les plus fréquents (>20%) survenus chez des patients traités avec le selpercatinib sont la sécheresse buccale, la diarrhée, l'hypertension artérielle, l'élévation des taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) et d'alanine aminotransférase (ALAT), la fatigue et la constipation.
• +Les effets indésirables graves les plus fréquents (ADR: adverse drug reactions) sont l'hypertension (0.9%), une élévation de l'aspartate aminotranférase (ASAT) (1.6%) et une élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT) (1.6%).
• +L'arrêt définitif du traitement suite à un effet indésirable est survenu chez 6.0% des patients, indépendamment de la relation au traitement avec Retsevmo.
• +Les effets indésirables ayant mené à un arrêt définitif (2 patients ou plus) comprenaient: élévation de l'ALAT (0.4%), élévation de l'ASAT (0.3%), hypersensibilité (0.4%) et thrombocytopénie (0.3%).
• +Les effets indésirables rapportés chez 746 patients traités par Retsevmo sont présentés ci-après.
• +Les effets indésirables sont répertoriés selon les classes de Système d'Organes MedDRA.
• +Les catégories de fréquence sont définies par la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), occasionnel (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Affections du système immunitairea
• +Fréquents: hypersensibilitéc (4.3%, grade 3: 1.7%).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: perte d'appétit (14.1%, grade 3: 0.1%), baisse du magnésiumb (25.6%, grade 3 et 4: 0.5%).
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: céphaléesc (24%, grade 3: 1.5%), vertigec (14.6%,grade 3: 0.1%).
• +Affections cardiaques
• +Très fréquents: allongement du QT à l'électrocardiogramme (18.1%, grade 3 et 4: 4%).
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: hypertensionc (37.4%, grade 3 et 4: 19.4%).
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: sécheresse buccalec (40.3%, grade 3 et 4: 0%), diarrhéec (39%, grade 3: 3.5%), constipation (27.1%, grade 3: 0.5%), nausée (23.5%,grade 3: 0.7%), douleurs abdominalesc (25.5%, grade 3: 1.9%), vomissements (16.2%, grade 3: 0.9%).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: éruption cutanéec (28.7%, grade 3: 0.7%).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: pyrexie (14.3%, grade 3: 0.1%), fatiguec (38.2%, grade 3: 2.3%), Å“dèmesc (38.7%, grade 3: 0.5%).
• +Affections hépato-biliairesb
• +Très fréquents: élévation de l'ALAT (49.5%, grade 3 et 4: 10.6%), élévation de l'ASAT (55%, grade 3 et 4: 9%).
• +Affections du rein et des voies urinairesb
• +Très fréquents: élévation de la créatinine (39.1%, grade 3 et 4: 1.2%).
• +Affections hématologiques et du système lymphatiqueb
• +Très fréquents: baisse du nombre de lymphocytes (46.2%, grade 3 et 4: 16.1%), baisse du nombre de thrombocytes (34.5%, grade 3 et 4: 3.0%).
• +a Les réactions d'hypersensibilité ont été caractérisées par une éruption maculo-papuleuse souvent précédée de fièvre avec des arthralgies/myalgies associées pendant le premier cycle de traitement du patient (typiquement entre les jours 7 et 21).
• +b Seuls les patients ayant des valeurs à l'inclusion et au moins une valeur après inclusion sont inclus.
• +c Termes consolidés:
• +·Diarrhée inclut diarrhée, urgence de la défécation, mouvements intestinaux fréquents et incontinence anale
• +·Douleur abdominale inclut douleur abdominale, douleur abdominale supérieure, douleur abdominale inférieure, gène abdominale, douleur gastro-intestinale
• +·Fatigue inclut fatigue, asthénie, malaise.
• +·Œdème inclut Å“dème, Å“dème périphérique, Å“dème facial, Å“dème oculaire, Å“dème palpébral, Å“dème généralisé, Å“dème localisé, Å“dème lymphatique, Å“dème scrotal, tuméfaction périphérique, tuméfaction scrotale, tuméfaction, tuméfaction du visage, tuméfaction oculaire, tuméfaction périphérique
• +·Inclut éruption, éruption érythémateuse, éruption maculaire, éruption maculo-papulaire, éruption morbilliforme, éruption prurigineuse
• +·Céphalée inclut céphalée, céphalée sinusale, céphalée de tension
• +·Toux inclut toux, toux productive
• +·Dyspnée inclut dyspnée, dyspnée d'effort, dyspnée de repos
• +·Hémorrhagie inclut épistaxis, hématurie, hémoptysie, contusion, hémorragie rectale, hémorragie vaginale, ecchymose, hématochézie, pétéchies, hématome traumatique, hémorragie anale, ampoule de sang, sang présent dans l'urine, hémorragie cérébrale, hémorragie gastrique, hémorragie intracrânienne, hématome spontané, hématome de la paroi abdominale, angine bulleuse hémorragique, hémorragie diverticulaire intestinale, hémorragie oculaire, hémorragie gastrointestinale, saignement gingival, hématémèse, anémie hémorragique, hémorragie intra-abdominale, hémorragie gastro-intestinale inférieure, méléna, hémorragie buccale, sang occulte positif, hématome pelvien, hématome périorbital, hémorragie pharyngienne, contusion pulmonaire, purpura, hématome rétropéritonéal, hémorragie sous-arachnoïdienne, hémorragie sous-durale, hémorragie gastro-intestinale supérieure, hématome au site d'une ponction vasculaire.
• +Description d'effets indésirables sélectionnés
• +Élévation des transaminases (élévation de l'ASAT/ALAT)
• +D'après les résultats des analyses de laboratoire, des élévations des taux d'ALAT et d'ASAT ont été rapportées respectivement chez 49.5% et 55% des patients. Des élévations des taux d'ALAT ou d'ASAT de grade 3 ou 4 ont été rapportées respectivement chez 10.6% et 9.0% des patients.
• +Le délai médian de première apparition était de 4.1 semaines pour l'élévation de l'ASAT (intervalle: 0.7, 104.6), et de 4.1 semaines pour l'élévation de l'ALAT (intervalle: 0.9, 79.3)
• +Une adaptation de la dose est recommandée chez les patients qui présentent une élévation de grade 3 ou 4 de l'ALAT ou de l'ASAT (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Allongement de l'intervalle QT
• +Une revue des données d'ECG a montré que 6.2% des patients présentaient un intervalle QTcF maximal > 500 ms après l'inclusion et que 17.5% des patients présentaient une augmentation maximale de l'intervalle QTcF > 60 ms par rapport à la valeur obtenue avant le début du traitement.
• +Aucun cas de torsades de pointes, mort subite, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ni de flutter ventriculaire n'a été rapporté. Aucun patient n'a interrompu le traitement en raison d'un allongement de l'intervalle QT.
• +Une interruption du traitement ou une modification de la dose de Retsevmo peuvent être nécessaires (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Hypertension
• +Une hypertension a été rapportée chez 37.4% des patients (de grade 3 chez 19.3% et de grade 4 chez 0.1% des patients).
• +Chez les patients traités par le selpercatinib l'augmentation maximale médiane de la pression systolique depuis la valeur à l'inclusion a été de 29 mmHg (intervalle: -11, +96). Seulement 13% des patients ont conservé leur tension artérielle à l'inclusion pendant le traitement, 45% ont eu une augmentation de 1 grade, 32.7% de 2 grades et 8.3% de 3 grades. Dans l'ensemble, un total de 19.4% des patients a présenté une hypertension de grade 3 lors du traitement (définie par une pression artérielle systolique maximale supérieure à 160 mm Hg).
• +Un seul patient a définitivement arrêté le traitement en raison d'une hypertension. Une modification de la dose est recommandée pour les patients chez lesquels une hypertension survient (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En présence d'une hypertension cliniquement significative, le traitement avec le selpercatinib doit être interrompu jusqu'à ce que la tension artérielle soit à nouveau contrôlée. Le traitement sera repris à la dose inférieure la plus proche, en fonction de l'indication clinique.
• +Élévation de la créatinine
• +L'administration de selpercatinib 160 mg par voie orale deux fois par jour à des volontaires en bonne santé a entraîné une élévation de la concentration sérique de créatinine de 18% au bout de 10 jours. Si des élévations persistantes des concentrations sériques de créatinine sont observées, il faut envisager d'utiliser des marqueurs alternatifs pour la fonction rénale (voir «Propriétés/Effets»).
• +Autres informations concernant les populations particulières
• +Patients pédiatriques
• +Trois patients âgés de moins 18 ans (intervalle: 15-17) étaient inclus dans l'étude LIBRETTO-001. La sécurité d'emploi et l'efficacité du selpercatinib chez l'enfant et l'adolescent âgé de moins de 18 ans n'ont pas été démontrées.
• +Des données issues d'études de toxicologie générale chez l'animal, menées chez des rats pendant 4 semaines ont montré que, à des doses correspondant environ ≥3 fois l'exposition humaine sous une dose clinique de 160 mg deux fois par jour, les animaux ont présenté des signes d'hypertrophie de la ligne épiphysaire et de dysplasie des dents. Sous une dose élevée de 15 mg/kg (environ 0.3 fois l'exposition humaine à un dosage clinique de 160 mg deux fois par jour), des cochons nains ont également montré des signes d'une augmentation faible à nette de l'épaisseur des lignes épiphysaires. Dans les deux études toxicologiques menées chez le rat sur 4 et 13 semaines avec des dosages élevés (≥1.5 fois l'exposition humaine sous une dose clinique de 160 mg deux fois par jour), une malocclusion et des décolorations dentaires se sont manifestées, qui ont subsisté pendant la phase de guérison.
• +Patients âgés
• +Parmi les patients traités par le selpercatinib, 24.5% avaient entre 65 et 74 ans, 8.2% avaient entre 75 et 84 ans et 1.07% avaient 85 ans ou plus. Le profil de sécurité des patients âgés (≥65 ans) correspond à celui des patients plus jeunes (<65 ans).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Les symptômes d'un surdosage n'ont pas été établis. En cas de suspicion de surdosage, un traitement symptomatique doit être mis en place.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• +Non encore attribué
• +Mécanisme d'action
• +Le selpercatinib, du groupe des petites molécules, est un inhibiteur du récepteur tyrosine kinase RET (Rearranged during transfection). Le selpercatinib inhibe le RET de type sauvage et plusieurs isoformes mutées du RET ainsi que le VEGFR1 et le VEGFR3, avec des valeurs de CI50 comprises entre 0.92 nM et 67.8 nM. Dans d'autres tests enzymatiques, le selpercatinib a aussi inhibé le FGFR 1, 2 et 3 à des concentrations plus élevées toujours cliniquement atteignables. Le selpercatinib a été 250 fois plus sélectif pour RET que pour 98% d'environ 300 kinases, y compris VEGFR2; ce résultat a été obtenu dans des études précliniques. Dans des tests cellulaires, le selpercatinib a inhibé RET à des concentration environ 60 fois plus bases que le FGFR1 et 2 et à des concentrations environ 8 fois plus basses que le VEGFR3.
• +Certaines mutations ponctuelles de RET ou réarrangements chromosomiques impliquant des fusions in frame de RET avec divers partenaires peuvent engendrer des protéines de fusion de RET chimériques activées constitutivement qui peuvent agir comme des facteurs oncogéniques en favorisant la prolifération de lignées cellulaires tumorales. Dans des modèles de tumeur in vitro et in vivo, une activité anti tumorale du selpercatinib a été démontrée dans des cellules présentant une activation constitutive de la protéine RET résultant de fusions et de mutations génétiques, incluant CCDC6 RET, KIF5B RET, RET V804M et RET M918T. De plus, le selpercatinib a présenté une activité anti-tumorale chez des souris auxquelles une tumeur positive pour la fusion de RET dérivée de patients avait été implantée par voie transcrânienne.
• +Pharmacodynamique
• +Electrophysiologie cardiaque
• +Dans une étude approfondie de l'intervalle QT avec contrôle positif chez 32 sujets sains, une analyse exposition-réponse a montré que des concentrations supra-thérapeutiques pouvaient entraîner une élévation du QTc > 20 ms.
• +Un allongement de l'intervalle QT a été rapporté chez des patients traités par le selpercatinib. Une interruption du traitement ou une modification de la dose pourraient donc être nécessaires chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité de Retsevmo a été évaluée chez des patients adultes atteints de NSCLC avancé présentant une fusion du gène RET ou de cancer de la thyroïde avec mutation du gène RET (CMT) et une fusion du gène RET, qui ont été inclus dans une étude clinique de phase 1/2, multicentrique, ouverte, à bras unique: l'étude clinique LIBRETTO-001. Les patients de la phase 1 et de la phase 2 présentaient une progression sous traitement standard, ne toléraient pas le traitement standard ou ne recevaient pas de traitement standard.
• +Les patients de la phase 2 de l'étude ont reçu Retsevmo 160 mg deux fois par jour par voie orale jusqu'à survenue d'une toxicité inacceptable ou progression de la maladie. L'identification d'une altération du gène RET a été déterminée de manière prospective dans des laboratoires locaux utilisant le séquençage nouvelle génération (NGS), la réaction de polymérisation en chaîne (PCR) ou l'hybridation par fluorescence in situ (FISH). Les critères majeurs d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de réponse objective (overall response rate, ORR) et la durée de la réponse (duration of response, DOR), déterminés par un comité de revue indépendant travaillant en aveugle (blinded, independent review committee, BIRC), suivant les critères RECIST v1.1.
• +Cancer du poumon non à petites cellules présentant une fusion du gène RET – Antérieurement traité
• +Parmi les patients atteints d'un NSCLC présentant une fusion du gène RET antérieurement traités par une chimiothérapie à base de platine et inclus dans l'étude clinique LIBRETTO-001, 218 patients ont pu être suivis pendant au moins 6 mois et ont été jugés éligibles pour l'évaluation de l'efficacité. L'analyse principale de l'efficacité pour le NSCLC présentant une fusion du gène RET s'est appuyée sur les les 105 premiers patients sur 218 inclus consécutivement . Les patients inclus dans l'étude LIBRETTO-001 présentaient un NSCLC avancé avec une fusion du gène RET. La majorité des patients présentaient un NSCLC non épidermoïde et un patient présentait un NSCLC épidermoïde. Dans la population de l'analyse principale, l'âge médian était de 61 ans (intervalle: de 23 à 81 ans). 41.0% des patients étaient des hommes. 52.4% des patients étaient des caucasiens, 38.1% des asiatiques et 4.8% des afro-américains, et 3.8% appartenaient au groupe des hispaniques/latinos. L'indice de performance ECOG rapporté était de 0 à 1 (98.1%) ou de 2 (1.9%). 98.1% des patients avaient une maladie à un stade métastatique. 100% des patients (n=105) avaient reçu un traitement systémique antérieur, avec un nombre médian de 3 lignes de traitements systémiques antérieurs et 56.2% (n = 59) avaient reçu 3 lignes ou plus de traitements. Les traitements antérieurs incluaient un traitement par anti-PD1/PD L1 (55.2%), un inhibiteur multikinase (MKI) (47.6%) et des taxanes (35.2%). 49.2% des patients avaient reçu un autre traitement systémique. Le partenaire de fusion le plus fréquent était KIF5B (56.2%) suivi de CCDC6 (22.9%) et de NCOA4 (1.9%).
• +Dans l'analyse principale, qui incluait 105 patients présentant une fusion du gène RET antérieurement traités, le taux de réponse objective (objective response rate, ORR) était de 63.8 % (IC à 95 %: 53.9-73) et la durée médiane de réponse était de 17.5 mois (IC à 95 %: 12-non mesurable (NM)) pour un temps d'observation médian de 15.67 mois. Dans la population de patients chez qui l'efficacité pouvait être évaluée (n=218), l'ORR a été de 56.9 % (IC à 95 %:50.0-63.6) et la durée médiane de la réponse de 17.5 mois (IC à 95 %:12.5-NM) pour un temps d'observation médian de 11.9 mois.
• +Cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET - Antérieurement traité
• +Parmi les patients atteints d'un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET inclus dans l'étude clinique LIBRETTO-001, 22 patients ont pu être suivis pendant au moins 6 mois et ont été jugés éligibles pour l'évaluation de l'efficacité. Les 22 patients ont reçu un traitement systémique antérieur et 18 patients ont également reçu un traitement à l'iode radioactif.
• +L'analyse principale de l'efficacité s'est appuyée sur les 19 premiers patients sur 22 inclus consécutivement. Parmi les 19 patients prétraités inclus dans l'analyse principale, les les histologies suivantes ont étés observées: cancer papillaire (N=13), cancer faiblement différencié (N=3), cancer anaplasique (N=2) et cancer à cellules de Hürthle (N=1). L'âge médian était de 54 ans (intervalle: de 20 à 88 ans). 51.9% des patients étaient des hommes. 74.1% des patients étaient des caucasiens, 7.4% des asiatiques et 3.7% des afro-américains, et 11.1% appartenaient au groupe des hispaniques/latinos. L'indice de performance ECOG rapporté était de 0 à 1 (88.9%) ou de 2 (11%). 100% des patients avaient une maladie à un stade métastatique.
• +Les patients avaient auparavant reçu un nombre médian de 4 traitements systémiques (intervalle: 1 - 7). Les traitements préalables incluaient l'iode radioactif (84.2%), les MKI (78.9%) et 42.1% avaient reçu d'autres traitements systémiques.
• +Dans l'ensemble d'analyse principale, qui incluait 19 patients présentant une fusion du gène RET antérieurement traités, le taux de réponse objective (ORR) était de 78.9% (IC à 95%: 54.4, 93.9) et la durée médiane de réponse était de 18.4 mois (IC à 95%: 7.6-NM) pour un temps d'observation médian de 20.27 mois. Dans la population de patients chez qui l'efficacité pouvait être évaluée (n=22), l a été de 77,3% et la durée médiane de réponse de 18.4 mois (IC à 95%:10.1-NM) pour un temps d'observation médian de 20.27 mois.
• +Cancer médullaire de la thyroïde présentant une mutation du gène RET Antérieurementtraité
• +Parmi les patients atteints d'un CMT présentant une mutation du gène RET, antérieurement traités par le cabozantinib et/ou le vandétanib et inclus dans l'étude clinique LIBRETTO-001, 143 patients ont pu être suivis pendant au moins 6 mois et ont été jugés éligibles pour l'évaluation de l'efficacité. L'analyse principale de l'efficacité pour le CMT avec mutation du gène RET s'est appuyée sur les 55 premiers patients sur 143 inclus consécutivement. Dans l'analyse principale de population, l'âge médian était de 57 ans (intervalle: de 17 à 84 ans); 1 patient (1.3%) était âgé de <18 ans. 65.6% des patients étaient des hommes. 89.1% des patients étaient des caucasiens, 0% des asiatiques et 1.8% des afro-américains, et 7.3% appartenaient au groupe des hispaniques/latinos. L'indice de performance ECOG rapporté était de 0 à 1 (95.0%) ou de 2 (5%). 98.2% des patients avaient une maladie à un stade métastatique. 100% (n = 55) des patients avaient préalablement reçu un traitement systémique, avec un nombre médian de 2 traitements systémiques préalables, et 32.7% (n = 18) avaient reçu 3 traitements systémiques préalables ou davantage. La mutation la plus fréquente était M918T (60%), suivie de mutations extracellulaires de la cystéine (12.7%).
• +Dans l'ensemble d'analyse principale, qui incluait 55 patients atteints d'un CMT présentant une mutation du gène RET, le taux de réponse objective (ORR) était de 69.1% (IC à 95%: 55.2-80.9) et la durée médiane de réponse ne pouvait pas être déterminée (IC à 95%: 19.1-NM) pour un temps d'observation médian de 17.45 mois. Dans la population de patients chez qui l'efficacité pouvait être évaluée (n=143), l'ORR a été de 69.2% et la durée médiane de réponse n'a pas pu être déterminée (IC à 95%:19.1-NM) pour un temps d'observation médian de 10.05 mois.
• +Autorisation d'une durée limitée
• +Le médicament Retsevmo est autorisé pour une durée limitée, en raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande d'autorisation de mise sur le marché (Art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction d'exigences en temps voulu. Une fois ces exigences satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.
• +Pharmacocinétique
• +La pharmacocinétique du selpercatinib a été évaluée chez des patients présentant des tumeurs solides localement avancées ou métastatiques ayant reçu 160 mg deux fois par jour, sauf indication contraire. L'AUC et la Cmax du selpercatinib à l'état d'équilibre ont augmenté de manière proportionnelle à la dose sur l'intervalle de doses de 20 mg une fois par jour à 240 mg deux fois par jour.
• +L'état d'équilibre a été atteint en 7 jours environ et le ratio d'accumulation médian après administration de 160 mg deux fois par jour était de 3.4 fois. La Cmax moyenne du selpercatinib à l'état d'équilibre [coefficient de variation (CV%)] était de 2980 ng/ml (53%) et l'AUC0-24h était de51600 ng*h/ml (58%)
• +Des études in vitro indiquent que le selpercatinib n'inhibe pas ou n'induit pas le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C9, le CYP2C19 ni le CYP2D6 à des concentrations cliniquement pertinentes.
• +Des études in vitro indiquent que le selpercatinib inhibe MATE1, la P-gp et la BCRP, mais qu'il n'inhibe pas OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP et MATE2 K à des concentrations cliniquement pertinentes. Le selpercatinib peut augmenter la concentration sérique de créatinine par diminution de la sécrétion tubulaire rénale de la créatinine via l'inhibition de MATE1.
• -Nach einer oralen Dosis von 160 mg wurde Retsevmo rasch absorbiert mit einer Tmax von etwa 2 Stunden. Die geometrische mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit betrug 73% (Bereich: 60-82%).
• -Einfluss von Nahrungsmitteln
• -Im Vergleich zur AUC und Cmax von Selpercatinib im nüchternen Zustand war nach oraler Anwendung einer einzelnen Dosis von 160 mg bei gesunden Probanden zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit die AUC von Selpercatinib um 9% erhöht und die Cmax um 14% verringert
• -Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht relevant angesehen. Daher kann Selpercatinib mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.
• +Après administration par voie orale de 160 mg, Retsevmo a été absorbé rapidement avec un Tmax d'environ 2 heures. La moyenne géométrique de la biodisponibilité orale absolue était de 73% (intervalle: 60-82%).
• +Effet de la nourriture
• +Comparativement à l'AUC et à la Cmax du selpercatinib à jeun, l'AUC du selpercatinib a été augmentée de 9% et la Cmax a été réduite de 14% après administration orale d'une dose unique de 160 mg à des sujets sains ayant pris un repas riche en lipides.
• +Ces modifications n'ont pas été considérées comme cliniquement pertinentes. Par conséquent, le selpercatinib peut être pris avec ou sans nourriture.
• -Das mittlere (CV%) Verteilungsvolumen (Vss/F) von Selpercatinib nach oraler Anwendung von Selpercatinib bei erwachsenen Patienten beträgt 191 (69%) l. Selpercatinib wird in vitro zu 96% an menschliche Plasmaproteine gebunden, wobei die Bindung unabhängig von der Konzentration ist. Das Blut-Plasma-Konzentrationsverhältnis beträgt 0.7.
• -Metabolismus
• -Selpercatinib wird vorwiegend durch CYP3A4 metabolisiert. Nach oraler Anwendung einer einzelnen [14C]-radiomarkierten 160-mg-Dosis Selpercatinib bei gesunden Probanden bildete unverändertes Selpercatinib 86% der gemessenen radioaktiven Komponenten im Plasma.
• -Elimination
• -Nach oraler Anwendung von Selpercatinib bei erwachsenen Patienten beträgt die mittlere (CV%) Clearance (CL/F) von Selpercatinib 6.0 (49%) l/h, und die Halbwertszeit beträgt 22 Stunden. Nach oraler Anwendung einer einzelnen [14C]-radiomarkierten 160-mg-Dosis Selpercatinib bei gesunden Probanden wurden 69% (14% unverändert) der verabreichten Radioaktivität in der Faeces und 24% (11.5% unverändert) im Urin gefunden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Alter, Geschlecht und Körpergewicht
• -Alter (Bereich: 15 Jahre bis 90 Jahre) und Geschlecht hatten keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von Retsevmo.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Die AUC0-INF von Selpercatinib stieg um 7%, 32% und 77% bei Patienten mit leichter (Gesamtbilirubin weniger als oder gleich ULN mit AST grösser als ULN oder Gesamtbilirubin grösser als 1 bis 1.5x ULN bei jeglicher AST), moderater (Gesamtbilirubin grösser als 1.5 bis 3x ULN bei jeglicher AST), und schwerer (Gesamtbilirubin grösser als 3 bis 10x ULN bei jeglicher AST) Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion.
• -Die klinischen Daten zur Sicherheit von Selpercatinib bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sind begrenzt. Daher werden für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Nierenfunktionsstörungen
• -In einer klinisch-pharmakologischen Studie blieb die Exposition (AUC) nach einer Einzeldosis Selpercatinib 160 mg bei Patienten mit leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung unverändert. Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium (End stage renal disease) und Dialyse wurden nicht untersucht.
• -Pädiatrische Patienten
• -Auf Grundlage begrenzter pharmakokinetischer Daten waren Cmax und AUC bei Jugendlichen im Alter von 1218 Jahren und Erwachsenen ähnlich.
• -Präklinische Daten
• -Sicherheitspharmakologie/Toxizität nach wiederholter Gabe
• -Studien mit wiederholter Gabe zur Charakterisierung der Toxizität wurden bei Ratten und Minipigs durchgeführt. Zielorgane der Toxizität bei Ratten sowie Minipigs waren das hämatopoetische System, lymphatische Gewebe, Zunge, Pankreas, Epiphysenfugen und männliches Reproduktionsgewebe. Im Allgemeinen waren die Toxizitäten an diesen Organen reversibel; hiervon ausgenommen war die testikuläre Toxizität. Eine reversible Toxizität wurde an Ovarien und Gastrointestinaltrakt nur bei Minipigs beobachtet; bei hohen Dosierungen bei Minipigs verursachte die gastrointestinale Toxizität Morbidität bei Expositionen, die allgemein niedriger waren als die Expositionen, die bei Menschen unter empfohlener Dosierung gemessen wurden. In einer Studie bei Minipigs zeigten weibliche Tiere eine leichte, reversible QTc-Verlängerung von etwa 12% im Vergleich zu Kontrollen und 7% im Vergleich zu den Werten vor Gabe der Dosis. Nur bei Ratten beobachtete Zielorgane der Toxizität waren Schneidezähne, Leber, Vagina, Lungen, Brunner-Drüsen und verschiedene andere von Mineralisierung betroffene Gewebe im Zusammenhang mit Hyperphosphatämie. Diese Toxizitäten, die nur in diesen Organen bei Ratten auftraten, waren reversibel.
• -Gentoxizität
• -Selpercatinib ist in in vitro-Bakterien-Rückmutationstests (Ames-Tests) mit oder ohne metabolische Aktivierung nicht mutagen, und es war bei einem in vitro-Mikronukleustest an menschlichen peripheren Lymphozyten mit oder ohne metabolische Aktivierung nicht klastogen. Selpercatinib war positiv im in vivo-Mikronukleustest bei Ratten unter hohen Dosen mit etwa dem 11-Fachen über der menschlichen Cmax bei empfohlener Dosis von 160 mg zweimal täglich.
• -In einem in vivo bei Ratten durchgeführten Mikronukleustest war Selpercatinib positiv bei Konzentrationen >7-fach der Cmax bei Menschen unter einer Dosis von 160 mg zweimal täglich. In einem in vitro an menschlichen peripheren Blutlymphozyten durchgeführten Mikronukleustest wurde ein mehrdeutiges Ansprechen beobachtet, bei einer Konzentration, die etwa dem 485-Fachen der Cmax einer bei Menschen verwendeten Dosis entspricht.
• -Kanzerogenität
• -Langzeitstudien zur Untersuchung des kanzerogenen Potentials von Selpercatinib sind nicht durchgeführt worden.
• -Reproduktionstoxizität
• -In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung führte eine tägliche orale Gabe von Selpercatinib in Dosierungen von mehr als oder gleich 100 mg/kg [etwa dem 3.6-Fachen der menschlichen geometrischen mittleren Exposition basierend auf der Fläche unter der Kurve (AUC) bei klinischer Dosierung von 160 mg zweimal täglich] an trächtige Ratten während der Organogenese zu einem 100%-igen Postimplantationsverlust. Bei einer Dosis von 50 mg/kg [etwa dem 1.5-Fachen der menschlichen geometrischen mittleren Exposition basierend auf der AUC bei klinischer Dosierung von 160 mg zweimal täglich] kam es bei 6 von 8 Weibchen zu einer 100%-igen frühen Resorption; bei den übrigen 2 Weibchen wurden in den 2 Würfen überwiegend frühe Resorptionen und nur 3 lebensfähige Feten beobachtet. Die 3 lebensfähigen Feten wiesen ein verringertes fetales Körpergewicht auf; die 2 Feten aus dem einen Wurf wiesen einen kurzen Schwanz auf, und der einzige Fetus aus dem anderen Wurf wies eine kleine Schnauze und ein lokalisiertes fetales Ödem an Hals und Thorax auf.
• -Ergebnisse von bei Ratten und Minipigs durchgeführten Studien weisen darauf hin, dass Selpercatinib die Fertilität von Männern und Frauen beeinträchtigen kann.
• -In einer Fertilitätsstudie bei männlichen Ratten wurden keine Wirkungen von Selpercatinib auf die Paarung oder Fertilität beobachtet. Allerdings wurde bei allen Dosierungen eine dosisabhängige Verminderung von Keimzellen und Spermatidretention in den Hoden, sowie vermehrte Zelldebris in den Nebenhoden beobachtet. Diese Wirkungen waren mit reduziertem Organgewicht, reduzierter Spermienmotilität und einem Anstieg der Anzahl veränderter Spermien unter der höchsten Dosierung verbunden, bei welcher die AUC-basierte Exposition etwa dem 2.3-Fachen der klinischen Exposition bei der für Menschen empfohlenen Dosis entspricht. Die mikroskopischen Befunde in der Fertilitätsstudie bei männlichen Ratten standen im Einklang mit den Wirkungen in Studien mit wiederholter Gabe bei Ratten und Minipigs, in welcher eine dosisabhängige, nicht-reversible testikuläre Degeneration mit einem reduziertem luminalem Sperma in den Nebenhoden verbunden war, bei AUC-basierten Expositionen entsprechend dem 0.1- bis 0.4-Fachen der klinischen Exposition bei der für Menschen empfohlenen Dosis.
• -In einer Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei weiblichen Ratten zeigten sich keine Wirkungen von Selpercatinib auf die Paarung oder die Fertilität. Allerdings wurde nur bei der hohen Dosis eine Reduzierung der Anzahl von Östruszyklen mit Anstieg des prä-koitalen Intervalls beobachtet, sowie ein Anstieg der Anzahl toter Embryos, ein erhöhter Postimplantationsverlust und eine Reduktion der Anzahl lebender Embryos. Diese Wirkungen wurden bei einer AUC-basierten Exposition beobachtet, die etwa der klinischen Exposition bei der für Menschen empfohlenen Dosis entspricht. In Studien mit wiederholter Gabe bei weiblichen Ratten wurden reversible vaginale Schleimbildung mit einzelner Zellverhornung und veränderten Östruszyklen festgestellt, bei klinisch relevanter Exposition auf Basis der AUC. Bei weiblichen Minipigs wurden verkleinerte Gelbkörper und/oder Gelbkörperzysten beobachtet, bei AUC-basierten Expositionen entsprechend dem 0,07- bis 0,3-Fachen der klinischen Exposition bei der für Menschen empfohlenen Dosis.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume moyen (CV%) de distribution (Vss/F) du selpercatinib est de 191 l (69%) après administration orale de selpercatinib chez des patients adultes. Le selpercatinib est lié à 96 % aux protéines plasmatiques humaines in vitro et la liaison est indépendante de la concentration. Le rapport de concentration sang/plasma est de 0.7.
• +Métabolisme
• +Le selpercatinib est métabolisé principalement par le CYP3A4. Après administration orale d'une dose unique radiomarquée au [14C] de 160 mg de selpercatinib à des volontaires sains, le selpercatinib intact constituait 86% des composants radioactifs mesurés dans le plasma.
• +Élimination
• +La clairance (CL/F) moyenne (CV%) du selpercatinib est de 6.0 l/h (49%) et la demi-vie est de 22 heures après administration orale de selpercatinib chez des patients adultes. Après administration orale d'une dose unique radiomarquée au [14C] de 160 mg de selpercatinib à des volontaires sains, 69% (14% intacte) de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les fèces et 24% (11.5% intacte) dans l'urine.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Âge, sexe et masse corporelle
• +L'âge (intervalle: de 15 ans à 90 ans ) ou le sexe n'ont pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de Retsevmo.
• +Insuffisance hépatique
• +L'AUC0-∞ du selpercatinib a augmenté respectivement de 7%, 32% et 77% chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère (bilirubine totale inférieure ou égale à l'ULN avec ASAT supérieure à l'ULN ou bilirubine totale supérieure de 1 à 1,5x l'ULN quelle que soit l'ASAT), modérée (bilirubine totale supérieure à 1,5 à 3x l'ULN, quelle que soit l'ASAT) et sévère (bilirubine totale supérieure à 3 à 10x l'ULN quelle que soit l'ASAT), par rapport à la valeur mesurée chez des volontaires dont la fonction hépatique était normale.
• +Les données cliniques concernant la sécurité d'emploi du selpercatinib chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère sont limitées. C'est pourquoi, il est recommandé de modifier la dose des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Insuffisance rénale
• +Dans une étude de pharmacologie clinique utilisant une dose unique de 160 mg de selpercatinib, l'exposition (AUC) n'a pas changé chez les sujets atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (End stagerenal disease) et les patients sous dialyse n'ont pas été étudiés.
• +Patients pédiatriques
• +D'après des données limitées de pharmacocinétiques, la Cmax et l'AUC ont été similaires chez les patients adolescents âgés de 12 à 18 ans et chez les adultes.
• +Données précliniques
• +Pharmacologie de sécurité/Toxicité après administration répétée
• +Des études de doses répétées ont été menées chez des rats et des cochons nainsafin de caractériser la toxicité. Les organes cibles de toxicité communs au rat et au cochon nain sont le système hématopoïétique, les tissus lymphoïdes, la langue, le pancréas, le cartilage de croissance et les tissus reproductifs mâles. De manière générale, les toxicités affectant ces organes sont réversibles, à l'exception de la toxicité testiculaire. Une toxicité réversible a été observée pour les ovaires et le tractus gastro-intestinal chez le cochon nain uniquement; à des doses élevées, la toxicité gastro-intestinale a causé une morbidité chez le cochon nain à des expositions qui étaient généralement inférieures aux expositions déterminées chez l'homme à la dose recommandée. Dans une étude menée chez des cochons nains, les femelles ont présenté une légère augmentation réversible de l'allongement du QTc d'environ 12% par rapport aux contrôles et de 7% par rapport aux valeurs avant administration. Les organes cibles de toxicité observés uniquement chez le rat sont les incisives, le foie, le vagin, les poumons, la glande de Brunner et une minéralisation de plusieurs tissus associée à une hyperphosphatémie. Ces toxicités survenant uniquement chez le rat sont réversibles pour tous les organes atteints.
• +Génotoxicité
• +Le selpercatinib n'est pas mutagène dans des tests in vitro de mutagénicité bactérienne (tests d'Ames) avec ou sans activation métabolique et il ne s'est pas révélé clastogène dans un test in vitro du micronoyau sur des lymphocytes de sang périphérique humain, avec ou sans activation métabolique. Dans le test du micronoyau in vivo chez des rats, le selpercatinib s'est révélé positif à des doses élevées environ 11 fois supérieures à la Cmax humaine à la dose recommandée de 160 mg deux fois par jour.
• +Dans le test du micronoyau in vivo chez des rats, le selpercatinib a été positif à des concentrations plus de 7 fois supérieures à la Cmax à la dose humaine de 160 mg deux fois par jour. Dans le test du micronoyau in vitro sur des lymphocytes de sang périphérique humain, une réponse équivoque a été observée à une concentration correspondant à environ 485 fois la Cmax de la dose humaine.
• +Cancérogénicité
• +Il n'a pas été mené d'études à long terme pour examiner le potentiel cancérogène du selpercatinib.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Dans une étude sur le développement embryo-foetal, l'administration orale quotidienne de selpercatinib à des doses supérieures ou égales à 100 mg/kg [environ 3.6 fois l'exposition géométrique moyenne humaine sur la base de l'AUC lors d'un dosage clinique de 160 mg deux fois par jour] à des rates gestantes pendant l'organogenèse a entraîné une perte post-implantation de 100%. À une dose de 50 mg/kg [environ 1,5 fois l'exposition géométrique moyenne sur la base de l'AUC lors d'un dosage clinique de 160 mg deux fois par jour], une résorption précoce de 100% est survenue chez 6 des 8 femelles; chez les 2 autres, des résorptions précoces majeures ont été observées dans les 2 portées et seuls 3 fÅ“tus viables sont nés. Les 3 fÅ“tus viables ont présenté un poids corporel fÅ“tal réduit; les 2 fÅ“tus d'une même portée avaient une queue courte et l'unique fÅ“tus de l'autre portée avait un petit museau, un Å“dème fÅ“tal localisé au cou et au thorax.
• +Les résultats d'études menées chez des rats et des cochons nains semblent indiquer que le selpercatinib pourrait perturber la fertilité chez l'homme et la femme.
• +Dans une étude de la fertilité menée chez des rats mâles, aucun effet du selpercatinib n'a été observé sur l'accouplement ou la fertilité. Toutefois, à tous les dosages, une déplétion en cellules germinales dépendante de la dose et une rétention des spermatides ont été observées dans les testicules, ainsi qu'une augmentation des débris cellulaires dans les épididymes. Ces effets ont été associés à une réduction du poids des organes, à une diminution de la motilité des spermatozoïdes et à une augmentation des spermatozoïdes anormaux lorsque l'exposition correspond à environ 2.3 fois l'exposition clinique à la dose recommandée pour l'être humain. Les observations microscopiques dans l'étude de la fertilité chez les rats mâles correspondaient aux effets observés lors des études de doses répétées chez les rats et les cochons nains, dans lesquelles une dégénérescence testiculaire dépendante de la dose et irréversible avait été associée à une diminution du nombre de spermatozoïdes dans la lumière de l'épididyme à des niveaux d'exposition subcliniques d'après l'AUC (de 0.1 à 0.4 fois l'exposition clinique à la dose humaine recommandée).
• +Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez des rates, aucun effet du selpercatinib sur l'accouplement ou la fertilité n'a été observé. Toutefois, avec la forte dose uniquement, une réduction du nombre de cycles Å“striens avec élévation de l'intervalle précoïtal a été observée, ainsi qu'une augmentation du nombre d'embryons morts, une perte post-implantation accrue et une réduction du nombre d'embryons vivants. Ces effets ont été observés lors d'une exposition basée sur l'AUC qui correspond à peu près à l'exposition clinique aux doses recommandées pour l'être humain. Dans des études de doses répétées chez des rats, une mucification vaginale réversible avec kératinisation de cellules individuelles et altération des cycles Å“straux a été notée à des niveaux d'exposition cliniquement pertinents d'après l'AUC. Chez les cochons nains femelles, une diminution des corps jaunes et/ou des kystes du corps jaune a été observée à des niveaux d'exposition d'après l'AUC (0,07 fois à 0,3 fois l'exposition clinique à la dose humaine recommandée).
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver à une température supérieure à 30°C.
• +Conserver hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Retsevmo 40 mg: 60 Hartkapseln (A)
• -Retsevmo 80 mg: 60 und 120 Hartkapseln (A)
• -Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrössen in den Verkehr gebracht.
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Retsevmo 40 mg: 60 gélules (A)
• +Retsevmo 80 mg: 60 et 120 gélules (A)
• +Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Februar 2021.
• +Mise à jour de l’information
• +Février 2021.