• -Les gélules de Célécoxib axapharm à 100 mg et 200 mg contiennent les excipients suivants:
• +Les gélules de Célécoxib axapharm à 100mg et 200mg contiennent les excipients suivants:
• -Les coquilles de gélules continent de la gélatine et dioxyde de titane (E171).
• +Les coquilles de gélules continent de la gélatine etdioxyde de titane (E171).
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Gélule à 100mg: 1gélule contient 100mg de célécoxib.
• +Gélule à 200mg:1gélule contient 200mg de célécoxib.
• -La décision de prescrire un inhibiteur sélectif de la COX-2 doit tenir compte de l’ensemble des facteurs de risque d’un patient (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +La décision de prescrire un inhibiteur sélectif de la COX-2 doit tenir compte de l’ensemble des facteurs de risque d’un patient (voir "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions" ).
• -Célécoxib axapharm devrait être administré à la plus faible dose efficace possible et pour une durée la plus courte possible du fait que le risque cardiovasculaire peut augmenter avec la dose et la durée du traitement. La nécessité du traitement de même que la réponse à celui-ci devraient être régulièrement réévaluées, en particulier chez les patients atteints d’ostéoarthrose (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets, Pharmacodynamique»).
• +Célécoxib axapharm devrait être administré à la plus faible dose efficace possible et pour une durée la plus courte possible du fait que le risque cardiovasculaire peut augmenter avec la dose et la durée du traitement. La nécessité du traitement de même que la réponse à celui-ci devraient être régulièrement réévaluées, en particulier chez les patients atteints d’ostéoarthrose (voir "Contre-indications" , "Mises en garde et précautions" , "Effets indésirables" et "Propriétés/Effets, Pharmacodynamique" ).
• -La posologie recommandée est de 200 mg de célécoxib une fois par jour ou de 100 mg de célécoxib deux fois par jour. En cas d’efficacité insuffisante chez certains patients, la dose peut être augmentée à deux fois 200 mg par jour. Si aucune amélioration n’est constatée dans les deux semaines suivant l’adaptation posologique, d’autres options thérapeutiques doivent être envisagées.
• +La posologie recommandée est de 200mg de célécoxib une fois par jour ou de 100mg de célécoxib deux fois par jour. En cas d’efficacité insuffisante chez certains patients, la dose peut être augmentée à deux fois 200mg par jour. Si aucune amélioration n’est constatée dans les deux semaines suivant l’adaptation posologique, d’autres options thérapeutiques doivent être envisagées.
• -Lorsqu’un patient présente une insuffisance hépatique modérée avec des manifestations cliniques (albumine sérique de 25-35 g/l), il faut débuter le traitement avec des doses réduites de moitié. Les expériences relatives à ce type de patients se limitent à celles faites avec des patients présentant une cirrhose du foie (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Lorsqu’un patient présente une insuffisance hépatique modérée avec des manifestations cliniques (albumine sérique de 25-35g/l), il faut débuter le traitement avec des doses réduites de moitié. Les expériences relatives à ce type de patients se limitent àcelles faites avec des patients présentant une cirrhose du foie (voir "Contre-indications" , "Mises en garde et précautions" et "Pharmacocinétique" ).
• -Les expériences de traitement avec le célécoxib chez des patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée sont limitées. Il faut donc traiter ces patients avec prudence (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Les expériences de traitement avec le célécoxib chez des patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée sont limitées. Il faut donc traiter ces patients avec prudence (voir "Contre-indications" , "Mises en garde et précautions" et "Pharmacocinétique" ).
• -Comme chez les patients plus jeunes, la dose initiale est de 200 mg par jour. Une augmentation de la dose à 2× 200 mg par jour est possible. Il faut être particulièrement prudent chez les personnes âgées dont le poids corporel est inférieur à 50 kg (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Enfants et adolescents
• +Comme chez les patients plus jeunes, la dose initiale est de 200mg par jour. Une augmentation de la dose à 2×200mg par jour est possible. Il faut être particulièrement prudent chez les personnes âgées dont le poids corporel est inférieur à 50kg (voir "Mises en garde etprécautions" et "Pharmacocinétique" ).
• +Enfantset adolescents
• -Il n’existe pas d’études sur l’innocuité et l’efficacité du célécoxib chez les enfants pendant une période excédant 6 mois ou chez les patients atteints d’arthrite juvénile systémique active (voir «Propriétés/Effets, Pharmacodynamique»).
• +Il n’existe pas d’études sur l’innocuité et l’efficacité du célécoxib chez les enfants pendant une période excédant 6 mois ou chez les patients atteints d’arthrite juvénile systémique active (voir "Propriétés/Effets, Pharmacodynamique" ).
• -Le célécoxib doit être utilisé avec prudence chez les patients connus (détermination du génotype ou anamnèse/expérience avec d’autres substrats du CYP2C9) ou suspectés pour être des métaboliseurs lents du CYP2C9. Chez ces patients, il faut envisager de débuter le traitement par la moitié de la dose recommandée la plus faible (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
• +Le célécoxib doit être utilisé avec prudence chez les patients connus (détermination du génotype ou anamnèse/expérience avec d’autres substrats du CYP2C9) ou suspectés pour être des métaboliseurs lents du CYP2C9. Chez ces patients, il faut envisager de débuter le traitement par la moitié de la dose recommandée la plus faible (voir "Interactions" et "Pharmacocinétique" ).
• -Célécoxib axapharm peut être pris au moment ou en dehors des repas (voir «Pharmacocinétique, Absorption»).
• +Célécoxib axapharm peut être pris au moment ou en dehors des repas (voir "Pharmacocinétique, Absorption" ).
• -Hypersensibilité au principe actif ou aux excipients cités sous «Composition».
• +Hypersensibilité au principe actif ou aux excipients cités sous "Composition" .
• -Grossesse ou grossesse potentielle, à moins qu’une contraception fiable soit utilisée. Des malformations ont été observées chez les deux espèces animales étudiées (voir «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»). Aucun risque potentiel pendant la grossesse n’est connu chez l’être humain, sans pour autant pouvoir être exclu.
• -Période d’allaitement (voir «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»).
• +Grossesse ou grossesse potentielle, à moins qu’une contraception fiable soit utilisée. Des malformations ont été observées chez les deux espèces animales étudiées (voir "Grossesse, Allaitement" et "Données précliniques" ). Aucun risque potentiel pendant la grossesse n’est connu chez l’être humain, sans pour autant pouvoir être exclu.
• +Période d’allaitement (voir "Grossesse, Allaitement" et "Données précliniques" ).
• -Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).
• +Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30ml/min).
• -Traitement des douleurs post-opératoires après bypass coronarien (respectivement utilisation d’une machine cœur-poumon).
• +Traitement desdouleurs post-opératoires après bypass coronarien (respectivement utilisation d’une machine cœur-poumon).
• -L’administration simultanée de célécoxib et d’acide acétylsalicylique (même de faibles doses d’AAS) majore le risque d’effets secondaires gastro-intestinaux (ulcères et autres complications). Des études cliniques de longue durée n’ont pas démontré de différence significative quant à la tolérance gastro-intestinale entre les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 + AAS et les anti-inflammatoires non-stéroïdiens conventionnels (AINS) + AAS (voir «Propriétés/Effets, Pharmacodynamique»).
• +L’administration simultanée de célécoxib et d’acide acétylsalicylique (même de faibles doses d’AAS) majore le risque d’effets secondaires gastro-intestinaux (ulcères et autres complications). Des études cliniques de longue durée n’ont pas démontré de différence significative quant à la tolérance gastro-intestinale entre les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 + AAS et les anti-inflammatoires non-stéroïdiens conventionnels (AINS) + AAS (voir "Propriétés/Effets, Pharmacodynamique" ).
• -Des études contrôlées contre placebo ont démontré une augmentation du risque de complications thrombotiques cardio-vasculaires et cérébro-vasculaires lors d’un traitement par certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2. On ignore encore si ce risque est directement lié à la sélectivité COX-1 ou COX-2 de chacun des AINS (voir «Effets indésirables»).
• -En comparaison du placebo, une augmentation des accidents cardiovasculaires sévères, en particulier des infarctus du myocarde, a été observée dans une étude au long cours chez des patients présentant des polypes adénomateux sporadiques traités par 2× 200 mg, respectivement 2× 400 mg de célécoxib par jour.
• +Des études contrôlées contre placebo ont démontré une augmentation du risque de complications thrombotiques cardio-vasculaires et cérébro-vasculaires lors d’un traitement par certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2. On ignore encore si ce risque est directement lié à la sélectivité COX-1 ou COX-2 de chacun des AINS (voir "Effets indésirables" ).
• +En comparaison du placebo, une augmentation des accidents cardiovasculaires sévères, en particulier des infarctus du myocarde, a été observée dans une étude au long cours chez des patients présentant des polypes adénomateux sporadiques traités par 2×200 mg, respectivement 2×400 mg de célécoxib par jour.
• -Célécoxib axapharm doit être administré à la plus faible dose efficace possible et pendant une durée la plus courte possible du fait que le risque cardiovasculaire peut augmenter avec la dose et la durée du traitement. L’augmentation relative de ce risque paraît être semblable chez les patients présentant ou non des maladies ou des facteurs de risque cardiovasculaires. En ce qui concerne l’incidence absolue, un risque accru pourrait toutefois exister chez des patients présentant des maladies ou des facteurs de risque cardiovasculaires en raison de la fréquence de base augmentée pour ces patients. La nécessité du traitement de même que la réponse à celui-ci devraient être régulièrement réévaluées, en particulier chez les patients atteints d’ostéoarthrose (voir «Posologie/Mode d’emploi», «Contre-indications», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets, Pharmacodynamique»).
• -Les patients présentant un risque considérable de survenue de problèmes cardiovasculaires (par ex. hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré, tabagisme) ou avec une artériopathie oblitérante périphérique ne devraient être traités par du célécoxib qu’après une évaluation soigneuse des risques et bénéfices (voir «Effets sur les reins, hypertension» et «Propriétés/Effets»).
• -Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ne peuvent pas se substituer à l’acide acétylsalicylique pour la prévention de maladies cardiovasculaires thromboemboliques car ils n’ont aucun effet sur les thrombocytes. En conséquence, un traitement anticoagulant ne doit pas être interrompu (voir «Propriétés/Effets»).
• +Célécoxib axapharm doit être administré à la plus faible dose efficace possible et pendant une durée la plus courte possible du fait que le risque cardiovasculaire peut augmenter avec la dose et la durée du traitement. L’augmentation relative de ce risque paraît être semblable chez les patients présentant ou non des maladies ou des facteurs de risque cardiovasculaires. En ce qui concerne l’incidence absolue, un risque accru pourrait toutefois exister chez des patients présentant des maladies ou des facteurs de risque cardiovasculaires en raison de la fréquence de base augmentée pour ces patients. La nécessité du traitement de même que la réponse à celui-ci devraient être régulièrement réévaluées, en particulier chez les patients atteints d’ostéoarthrose (voir "Posologie/Mode d’emploi" , "Contre-indications" , "Effets indésirables" et "Propriétés/Effets, Pharmacodynamique" ).
• +Les patients présentant un risque considérable de survenue de problèmes cardiovasculaires (par ex. hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré, tabagisme) ou avec une artériopathie oblitérante périphérique ne devraient être traités par du célécoxib qu’après une évaluation soigneuse des risques et bénéfices (voir "Effets sur les reins, hypertension" et "Propriétés/Effets" ).
• +Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ne peuvent pas se substituer à l’acide acétylsalicylique pour la prévention de maladies cardiovasculaires thromboemboliques car ils n’ont aucun effet sur les thrombocytes. En conséquence, un traitement anticoagulant ne doit pas être interrompu (voir "Propriétés/Effets" ).
• --Hypertension: Comme tous les AINS, le célécoxib peut aussi provoquer la survenue ou l’aggravation d’une hypertension existante. Chacun d’entre eux peut contribuer à augmenter la fréquence des événements cardiovasculaires (voir «Effets sur le système cardiovasculaire»). Les AINS, y compris le célécoxib, doivent donc être utilisés avec prudence chez les patients hypertendus. La pression artérielle devra être étroitement surveillée au début et au cours du traitement par le célécoxib (voir «Propriétés/Effets, Pharmacodynamique»).
• +-Hypertension: Comme tous les AINS, le célécoxib peut aussi provoquer la survenue ou l’aggravation d’une hypertension existante. Chacun d’entre eux peut contribuer à augmenter la fréquence des événements cardiovasculaires (voir "Effets sur le système cardiovasculaire" ). Les AINS, y compris le célécoxib, doivent donc être utilisés avec prudence chez les patients hypertendus. La pression artérielle devra être étroitement surveillée au début et au cours du traitement par le célécoxib (voir "Propriétés/Effets, Pharmacodynamique" ).
• -De très rares réactions cutanées sévères, y compris le rash cutané d’origine médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), la dermatite exfoliative, le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, ont été rapportées en relation avec la prise de célécoxib, certaines connaissant une issue fatale (voir «Effets indésirables»). Un exanthème fixe d’origine médicamenteuse (FDE), qui peut aussi se manifester sous une forme plus grave appelée exanthème fixe bulleux généralisé d’origine médicamenteuse (GBFDE), a également été rapporté en lien avec la prise de célécoxib (voir «Effets indésirables»).
• -Des réactions sévères d’hypersensibilité (anaphylaxie et angiœdème) ont été rapportées chez des patients ayant reçu du célécoxib (voir «Effets indésirables»). Les patients présentant une allergie connue aux sulfonamides ou à d’autres médicaments sont susceptibles de présenter un risque accru de développer des réactions cutanées graves ou des réactions d’hypersensibilité (voir «Contre-indications»). C’est en début de traitement que le risque semble le plus élevé, la plupart des réactions signalées étant survenues au cours du premier mois de traitement. Le traitement doit être interrompu au moindre signe de rash cutané, de lésion des muqueuses ou en cas d’autres signes évoquant une hypersensibilité.
• +De très rares réactions cutanées sévères, y compris le rash cutané d’origine médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), la dermatite exfoliative, le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, ont été rapportées en relation avec la prise de célécoxib, certaines connaissant une issue fatale (voir "Effets indésirables" ). Un exanthème fixe d’origine médicamenteuse (FDE), qui peut aussi se manifester sous une forme plus grave appelée exanthème fixe bulleux généralisé d’origine médicamenteuse (GBFDE), a également été rapporté en lien avec la prise de célécoxib (voir "Effets indésirables" ).
• +Des réactions sévères d’hypersensibilité (anaphylaxie et angiœdème) ont été rapportées chez des patients ayant reçu du célécoxib (voir "Effets indésirables" ). Les patients présentant une allergie connue aux sulfonamides ou à d’autres médicaments sont susceptibles de présenter un risque accru de développer des réactions cutanées graves ou des réactions d’hypersensibilité (voir "Contre-indications" ). C’est en début de traitement que le risque semble le plus élevé, la plupart des réactions signalées étant survenues au cours du premier mois de traitement.Le traitement doit être interrompu au moindre signe de rash cutané, de lésion des muqueuses ou en cas d’autres signes évoquant une hypersensibilité.
• -Quelques cas de réactions hépatiques sévères ont été décrits sous traitement par célécoxib. Celles-ci ont entre autres inclus l’hépatite fulminante (dans certains cas d’issue fatale), la nécrose hépatique et la défaillance hépatique (dans certains cas d’issue fatale ou ayant nécessité une transplantation hépatique). Dans les cas où il a été possible de documenter le moment de la survenue des réactions, la plupart des effets indésirables hépatiques sévères se sont développés dans le mois suivant le début du traitement par le célécoxib (voir «Effets indésirables»).
• +Quelques cas de réactions hépatiques sévères ont été décrits sous traitement par célécoxib. Celles-ci ont entre autres inclus l’hépatite fulminante (dans certains cas d’issue fatale), la nécrose hépatique et la défaillance hépatique (dans certains cas d’issue fatale ou ayant nécessité une transplantation hépatique). Dans les cas où il a été possible de documenter le moment de la survenue desréactions, la plupart des effets indésirables hépatiques sévères se sont développés dans le mois suivant le début du traitement par le célécoxib (voir "Effets indésirables" ).
• -Le célécoxib inhibe le cytochrome CYP2D6. Même si l’inhibition n’est pas très marquée, il peut s’avérer nécessaire de réduire les doses des médicaments métabolisés par le CYP2D6 et dont la dose est adaptée individuellement (voir «Interactions»). Les patients connus pour être des métaboliseurs lents du CYP2C9 doivent être traités avec prudence (voir «Pharmacocinétique»).
• +Le célécoxib inhibe le cytochrome CYP2D6. Même si l’inhibition n’est pas très marquée, il peut s’avérer nécessaire de réduire les doses des médicaments métabolisés par le CYP2D6 et dont la dose est adaptée individuellement (voir "Interactions" ). Les patients connus pour être des métaboliseurs lents du CYP2C9 doivent être traités avec prudence (voir "Pharmacocinétique" ).
• -L’utilisation concomitante d’AINS et d’anticoagulants oraux augmente le risque d’hémorragie et doit se faire avec précaution. Les anticoagulants oraux comprennent la warfarine de type coumarinique et les nouveaux anticoagulants oraux (par ex. l’apixaban, le dabigatran et le rivaroxaban). Chez les patients traités conjointement par la warfarine ou des substances actives similaires, on a observé des hémorragies sévères, dont certaines ont été fatales. En raison de l’augmentation du temps de thromboplastine (INR) rapporté, la coagulation/l’INR doit être surveillé chez les patients prenant de la warfarine de type coumarinique, au début du traitement ou après une modification de la dose de célécoxib (voir «Interactions»).
• +L’utilisation concomitante d’AINS et d’anticoagulants oraux augmente le risque d’hémorragie et doit se faire avec précaution. Les anticoagulants oraux comprennent la warfarine de type coumarinique et les nouveaux anticoagulants oraux (par ex. l’apixaban, le dabigatran et le rivaroxaban). Chez les patients traités conjointement par la warfarine ou des substances actives similaires, on a observé des hémorragies sévères, dont certaines ont été fatales. En raison de l’augmentation du temps de thromboplastine (INR) rapporté, la coagulation/l’INR doit être surveillé chez les patients prenant de la warfarine de type coumarinique, au début du traitement ou après une modification de la dose de célécoxib (voir "Interactions" ).
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par gélule, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par gélule, c.-à-d. qu’il est essentiellement "sans sodium" .
• -Le célécoxib est un inhibiteur du CYP2D6. Les taux plasmatiques des médicaments qui sont des substrats de cette enzyme peuvent s’élever lors de la prise concomitante de célécoxib. Les médicaments métabolisés par le CYP2D6 sont entre autres les antidépresseurs (tricycliques et inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine = ISRS), les neuroleptiques et les antiarythmiques.
• +Le célécoxib est un inhibiteur du CYP2D6. Les taux plasmatiques des médicaments qui sont des substrats de cette enzyme peuvent s’élever lors de la prise concomitante de célécoxib. Les médicaments métabolisés par le CYP2D6 sont entre autres les antidépresseurs (tricycliques et inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine=ISRS), les neuroleptiques et les antiarythmiques.
• -Des études in vitro ont montré que le célécoxib pouvait inhiber de façon minime le métabolisme catalysé par le CYP2C19. On ignore la signification clinique de cette découverte in vitro. Les médicaments métabolisés par le CYP2C19 sont entre autres le diazépam, le citalopram et l’imipramine.
• +Des étudesin vitroont montré que le célécoxib pouvait inhiber de façon minime le métabolisme catalysé par le CYP2C19. On ignore la signification clinique de cette découvertein vitro. Les médicaments métabolisés par le CYP2C19 sont entre autres le diazépam, le citalopram et l’imipramine.
• -Comme le célécoxib est essentiellement métabolisé par le CYP2C9, il faut diminuer de moitié les doses recommandées de célécoxib chez les patients qui prennent du fluconazole, de la fluvastatine ou d’autres inhibiteurs du CYP2C9. L’administration simultanée d’une dose unique de 200 mg de célécoxib et de 200 mg par jour de fluconazole, puissant inhibiteur du CYP2C9, a conduit pour le célécoxib à une élévation de la concentration plasmatique maximale (Cmax) de 60% et à une élévation de la concentration plasmatique totale (ASC) de 130%.
• +Comme le célécoxib est essentiellement métabolisé par le CYP2C9, il faut diminuer de moitié les doses recommandées de célécoxib chez les patients qui prennent du fluconazole, de la fluvastatine ou d’autres inhibiteurs du CYP2C9. L’administration simultanée d’une dose unique de 200mg de célécoxib et de 200mg par jour de fluconazole, puissant inhibiteur du CYP2C9, a conduit pour le célécoxib à une élévation de la concentration plasmatique maximale (Cmax) de 60% et à une élévation de la concentration plasmatique totale (ASC) de 130%.
• -La coagulation sanguine doit être contrôlée chez les patients qui prennent simultanément un anticoagulant oral, warfarine ou autre, surtout pendant les premiers jours de traitement ou après une modification de la dose de célécoxib, car il existe un risque élevé de complications hémorragiques. Le temps de thromboplastine (INR) des personnes prenant des anticoagulants oraux doit être étroitement surveillé, en particulier au cours des premiers jours de traitement ou après une modification de la dose de célécoxib (voir «Mises en garde et précautions»). Des hémorragies, parfois fatales, ont été décrites en lien avec un allongement du temps de thromboplastine (TP), en particulier chez des patients âgés recevant de façon concomitante du célécoxib et de la warfarine.
• +La coagulation sanguine doit être contrôlée chez les patients qui prennent simultanément un anticoagulant oral, warfarine ou autre, surtout pendant les premiers jours de traitement ou après une modification de la dose de célécoxib, car il existe un risque élevé de complications hémorragiques. Le temps de thromboplastine (INR) des personnes prenant des anticoagulants oraux doit être étroitement surveillé, en particulier au cours des premiers jours de traitement ou après une modification de la dose de célécoxib (voir "Mises en garde et précautions" ). Des hémorragies, parfois fatales, ont été décrites en lien avec un allongement du temps de thromboplastine (TP), en particulier chez des patients âgés recevant de façon concomitante du célécoxib et de la warfarine.
• -Ciclosporine et tacrolimus: En raison de leur effet sur les prostaglandines rénales, les AINS en association avec la ciclosporine peuvent augmenter le risque de néphrotoxicité. L’administration simultanée d’AINS et de cyclosporine ou de tacrolimus est supposée augmenter l’effet néphrotoxique de la cyclosporine et du tacrolimus. La fonction rénale doit être contrôlée lorsque du célécoxib est prescrit en combinaison avec ces substances.
• -Acide acétylsalicylique: Le célécoxib peut être administré en association avec de faibles doses d’acide acétylsalicylique, mais il ne peut se substituer à l’acide acétylsalicylique pour la prévention cardiovasculaire. Des études cliniques ont démontré une potentialisation du risque d’ulcérations et d’autres complications gastro-intestinales lors de l’administration simultanée de célécoxib ou d’un autre AINS et d’acide acétylsalicylique, même à faibles doses, par rapport au célécoxib seul (voir «Propriétés/Effets»).
• +Ciclosporine et tacrolimus:En raison de leur effet sur les prostaglandines rénales, les AINS en association avec la ciclosporine peuvent augmenter le risque de néphrotoxicité. L’administration simultanée d’AINS et de cyclosporine ou de tacrolimus est supposée augmenter l’effet néphrotoxique de la cyclosporine et du tacrolimus. La fonction rénale doit être contrôlée lorsque du célécoxib est prescrit en combinaison avec ces substances.
• +Acide acétylsalicylique:Le célécoxib peut être administré en association avec de faibles doses d’acide acétylsalicylique, mais il ne peut se substituer à l’acide acétylsalicylique pour la prévention cardiovasculaire. Des études cliniques ont démontré une potentialisation du risque d’ulcérations et d’autres complications gastro-intestinales lors de l’administration simultanée de célécoxib ou d’un autre AINS et d’acide acétylsalicylique, même à faibles doses, par rapport au célécoxib seul (voir "Propriétés/Effets" ).
• -Le célécoxib est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes susceptibles de devenir enceintes (voir «Contre-indications»). Le célécoxib doit être arrêté si une patiente devient enceinte pendant le traitement.
• +Le célécoxib est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes susceptibles de devenir enceintes (voir "Contre-indications" ). Le célécoxib doit être arrêté si une patiente devient enceinte pendant le traitement.
• -Premier et deuxième trimestre: Des études chez l’animal (rats et lapins) ont mis en évidence une toxicité sur les fonctions de reproduction y compris des malformations (voir «Données précliniques»). Il n’existe pas de données cliniques pour les femmes enceintes. On ignore quel est le risque potentiel pendant la grossesse pour l’espèce humaine, même s’il ne peut être totalement exclu. Voir aussi ci-après.
• -Deuxième et troisième trimestre: Les AINS peuvent provoquer une insuffisance rénale fœtale qui, dans les cas graves, peut entraîner une diminution du volume de liquide amniotique voire un oligohydramnios. Une constriction du canal artériel a également été rapportée après le traitement au cours du deuxième trimestre. Ces effets peuvent survenir peu après le début du traitement et sont en règle générale réversibles après l’arrêt du traitement. Le volume de liquide amniotique et le cœur du fœtus doivent être surveillés étroitement chez les femmes enceintes traitées accidentellement par le célécoxib.
• -Troisième trimestre: Tous les inhibiteurs de la synthèse de la prostaglandine peuvent:
• +Premier et deuxième trimestre:Des études chez l’animal (rats et lapins) ont mis en évidence une toxicité sur les fonctions de reproduction y compris des malformations (voir "Données précliniques" ). Il n’existe pas de données cliniques pour les femmes enceintes. On ignore quel est le risque potentiel pendant la grossesse pour l’espèce humaine, même s’il ne peut être totalement exclu. Voir aussi ci-après.
• +Deuxième et troisième trimestre:Les AINS peuvent provoquer une insuffisance rénale fœtale qui, dans les cas graves, peut entraîner une diminution du volume de liquide amniotique voire un oligohydramnios. Une constriction du canal artériel a également été rapportée après le traitement au cours du deuxième trimestre.Ces effets peuvent survenir peu après le début du traitement et sont en règle générale réversibles après l’arrêt du traitement. Le volume de liquide amniotique et le cœur du fœtus doivent être surveillés étroitement chez les femmes enceintes traitées accidentellement par le célécoxib.
• +Troisième trimestre:Tous les inhibiteurs de la synthèse de la prostaglandine peuvent:
• -atteintes rénales allant jusqu’à l’insuffisance rénale et l’oligohydramnios.
• +atteintes rénales allantjusqu’à l’insuffisance rénale et l’oligohydramnios.
• -Des études menées chez le rat ont montré que les concentrations de célécoxib dans le lait maternel étaient similaires à celles mesurées dans le plasma. Des études chez un nombre limité de femmes allaitantes ont montré que le célécoxib passe en très faible quantité dans le lait maternel. Par mesure de précaution, Célécoxib axapharm ne doit donc pas être utilisé par des femmes qui allaitent. Si le traitement est indispensable, il faut nourrir le bébé au biberon avec un lait de substitution.
• +Des études menées chez le rat ont montré que les concentrations de célécoxib dans le lait maternel étaient similaires à celles mesurées dans le plasma. Des études chezun nombre limité de femmes allaitantes ont montré que le célécoxib passe en très faible quantité dans le lait maternel. Par mesure de précaution, Célécoxib axapharm ne doit donc pas être utilisé par des femmes qui allaitent. Si le traitement est indispensable, il faut nourrir le bébé au biberon avec un lait de substitution.
• -«Très fréquent» (≥1/10),
• -«Fréquent» (<1/10, ≥1/100),
• -«Occasionnel» (<1/100, ≥1/1000),
• -«Rare» (<1/1000, ≥1/10'000),
• -«Très rare» (<1/10'000),
• -«Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +"Très fréquent" (≥1/10),
• +"Fréquent" (<1/10, ≥1/100),
• +"Occasionnel" (<1/100, ≥1/1000),
• +"Rare" (<1/1000, ≥1/10'000),
• +"Très rare" (<1/10'000),
• +"Fréquence inconnue" (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• --Effets indésirables rapportés avec une fréquence supérieure à 0.01% et survenus plus fréquemment que sous placebo, dans 12 études cliniques contrôlées contre placebo et/ou traitement actif d’une durée allant jusqu’à 12 semaines chez des patients présentant une arthrose active et des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde; les patients ont reçu le célécoxib à des doses allant de 100 mg à 800 mg par jour. Dans d’autres études portant sur des AINS non sélectifs de comparaison, environ 7400 patients ont reçu le célécoxib à des doses allant jusqu’à 800 mg par jour. Parmi ces patients, environ 2300 ont pris le célécoxib pendant 1 an ou plus. Les effets indésirables observés dans ces autres études sur le célécoxib correspondaient aux effets indésirables mentionnés ci-dessous chez les patients présentant une arthrose active et une polyarthrite rhumatoïde.
• --Effets indésirables survenus plus fréquemment que sous placebo dans les études à long terme de prévention des polypes avec une posologie de 400 mg de célécoxib par jour et une durée de traitement allant jusqu’à 3 ans (études APC et PreSAP, voir «Propriétés/Effets, Pharmacodynamique, Sécurité cardiovasculaire, Études à long terme chez des patients atteints de polypes adénomateux sporadiques»).
• +-Effets indésirables rapportés avec une fréquence supérieure à 0.01% et survenus plus fréquemment que sous placebo, dans 12études cliniques contrôlées contre placebo et/ou traitement actif d’une durée allant jusqu’à 12semaines chez des patients présentant une arthrose active et des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde; les patients ont reçu le célécoxib à des doses allant de 100mg à 800mg par jour. Dans d’autres études portant sur des AINS non sélectifs de comparaison, environ 7400patients ont reçu le célécoxib à des doses allant jusqu’à 800mg par jour. Parmi ces patients, environ 2300 ont pris le célécoxib pendant 1an ou plus. Les effets indésirables observés dans ces autres études sur le célécoxib correspondaient aux effets indésirables mentionnés ci-dessouschez les patients présentant une arthrose active et une polyarthrite rhumatoïde.
• +-Effets indésirables survenus plus fréquemment que sous placebo dans les études à long terme de prévention des polypes avec une posologie de 400mg de célécoxib par jour et une durée de traitement allant jusqu’à 3ans (études APC etPreSAP, voir "Propriétés/Effets, Pharmacodynamique, Sécurité cardiovasculaire, Études à long terme chez des patients atteints de polypes adénomateux sporadiques" ).
• -1) Effets indésirables survenus dans les études sur la prévention des polypes. Dans deux études cliniques, les participants ont reçu 400 mg de célécoxib par jour pendant une durée pouvant aller jusqu’à 3 ans (études APC et PreSAP). Les effets indésirables des études de prévention des polypes figurant compris dans ce tableau sont uniquement ceux qui étaient déjà recensés compris dans le cadre de la surveillance post-marketing ou qui sont survenus plus fréquemment souvent que dans les études sur l’arthrite.
• -2) En outre, les effets indésirables suivants inconnus auparavant sont survenus dans les études de prévention des polypes. Dans deux de ces études, les participants ont reçu 400 mg de célécoxib par jour pendant une durée pouvant aller jusqu’à 3 ans (études APC et PreSAP):
• -Fréquent: angor, syndrome du côlon irritable, lithiase rénale, créatinine sanguine augmentée, hypertrophie bénigne de la prostate, prise de poids.
• + 
• +1)Effets indésirables survenus dans les études sur la prévention des polypes. Dans deux études cliniques, les participants ont reçu 400mg de célécoxib par jour pendant une durée pouvant aller jusqu’à 3ans (études APC et PreSAP). Les effets indésirables des études de prévention des polypes figurant compris dans ce tableau sont uniquement ceux qui étaient déjà recensés compris dans le cadre de la surveillance post-marketing ou qui sont survenus plus fréquemment souvent que dans les études sur l’arthrite.
• +2)En outre, les effets indésirables suivantsinconnus auparavantsont survenus dans les études de prévention des polypes. Dans deux de ces études, les participants ont reçu 400mg de célécoxib par jour pendant une durée pouvant aller jusqu’à 3ans (études APC et PreSAP):
• +Fréquent:angor, syndrome du côlon irritable, lithiase rénale, créatinine sanguine augmentée, hypertrophie bénigne de la prostate, prise de poids.
• -3) Les femmes qui prévoient une grossesse sont exclues de toutes les études. Pour cette raison, il n’était pas approprié de rechercher la fréquence de cet événement dans la banque de données des études.
• -4) Les fréquences sont basées sur une méta-analyse cumulative d’études regroupées, qui représentent 38'102 patients.
• -Selon les données définitives déjà évaluées des études APC et PreSAP sur les patients qui ont été traités avec 400 mg de célécoxib par jour sur une durée pouvant aller jusqu’à 3 ans (données regroupées, issues des deux études, voir «Propriétés/Effets, Pharmacodynamique» pour consulter les événements de chaque étude), le taux d’infarctus du myocarde était de 7.6 pour 1000 patients (occasionnel) plus élevé en comparaison des résultats obtenus sous placebo. Pour l’ensemble des accidents vasculaires cérébraux, aucune augmentation n’a été observée sous célécoxib en comparaison du placebo.
• +3)Les femmes qui prévoient une grossesse sont exclues de toutes les études. Pour cette raison, il n’était pas approprié de rechercher la fréquence de cet événement dans la banque de données des études.
• +4)Les fréquences sont basées sur une méta-analyse cumulative d’études regroupées, qui représentent 38'102 patients.
• +Selon les données définitives déjà évaluées des études APC et PreSAP sur les patients qui ont été traités avec 400mg de célécoxib par jour sur une durée pouvant aller jusqu’à 3ans (données regroupées, issues des deux études, voir "Propriétés/Effets, Pharmacodynamique" pour consulter les événements de chaque étude), le taux d’infarctus du myocarde était de 7.6 pour 1000patients (occasionnel) plus élevé en comparaison des résultats obtenus sous placebo. Pour l’ensemble des accidents vasculaires cérébraux, aucune augmentation n’a été observée sous célécoxib en comparaison du placebo.
• -Dans l’étude pédiatrique d’homologation (voir «Propriétés/Effets, Pharmacodynamique»), les événements indésirables observés ont été généralement semblables à ceux constatés dans les études sur l’arthrite chez les adultes. Les événements indésirables suivants ne sont pas mentionnés plus haut; dans l’étude pédiatrique d’homologation, le médecin investigateur a établi un lien probable entre ceux-ci et le traitement par le célécoxib: céphalées (11.3%; très fréquents), exacerbation d’une hématurie (0.6%; occasionnels) et d’un asthme (1 patient avec un asthme contrôlé au début de l’étude) (0.6%; occasionnels). Comparativement au naproxène, aucun effet nocif perceptible sur la croissance et le développement n’a été retrouvé après l’administration de 3 et 6 mg/kg de célécoxib deux fois par jour au cours de l’étude en double aveugle d’une durée de 12 semaines.
• +Dans l’étude pédiatrique d’homologation (voir "Propriétés/Effets, Pharmacodynamique" ), les événements indésirables observés ont été généralement semblables à ceux constatés dans les études sur l’arthrite chez les adultes. Les événements indésirables suivants ne sont pas mentionnés plus haut; dans l’étude pédiatrique d’homologation, le médecin investigateur a établi un lien probable entre ceux-ci et le traitement par le célécoxib: céphalées (11.3%; très fréquents), exacerbation d’une hématurie (0.6%; occasionnels) et d’un asthme (1patient avec un asthme contrôlé au début de l’étude) (0.6%; occasionnels). Comparativement au naproxène, aucun effet nocif perceptible sur la croissance et le développement n’a été retrouvé après l’administration de 3 et 6mg/kg de célécoxib deux fois par jour au cours de l’étude en double aveugle d’une durée de 12semaines.
• -On ne dispose d’aucune donnée clinique relative à un surdosage. Des sujets sains ont reçu des doses uniques allant jusqu’à 1’200 mg de célécoxib par jour et des doses fractionnées allant jusqu’à deux fois 1200 mg de célécoxib par jour durant 9 jours. Aucun effet secondaire cliniquement significatif n’a été constaté.
• +On ne dispose d’aucune donnée clinique relative à un surdosage. Des sujets sains ont reçu des doses uniques allant jusqu’à 1’200mg de célécoxib par jour et des doses fractionnées allant jusqu’à deux fois 1200mg de célécoxib par jour durant 9jours. Aucun effet secondaire cliniquement significatif n’a été constaté.
• -En cas de suspicion de surdosage, il faut instaurer des mesures médicales adéquates, par ex. lavage gastrique, surveillance clinique et le cas échéant instauration d’un traitement symptomatique. La dialyse n’est probablement pas un traitement approprié pour éliminer le célécoxib en raison de sa forte liaison aux protéines.
• +En cas de suspicion de surdosage, il faut instaurer des mesures médicales adéquates, par ex. lavage gastrique, surveillance clinique et le cas échéant instauration d’untraitement symptomatique. La dialyse n’est probablement pas un traitement approprié pour éliminer le célécoxib en raison de sa forte liaison aux protéines.
• -Le célécoxib est un inhibiteur oral sélectif de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2) aux doses utilisées en clinique (200 mg à 400 mg par jour). Chez des sujets sains et avec les mêmes posologies, aucune inhibition statistiquement significative de la COX-1 n’a été mise en évidence (mesurée par l’inhibition ex vivo de la synthèse de thromboxane B2 (TxB2)).
• +Le célécoxib est un inhibiteur oral sélectif de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2) aux doses utilisées en clinique (200mg à 400mg par jour). Chez des sujets sains et avec les mêmes posologies, aucune inhibition statistiquement significative de la COX-1 n’a été mise en évidence (mesurée par l’inhibition ex vivo de la synthèse de thromboxane B2 (TxB2)).
• -La cyclo-oxygénase est responsable de la synthèse des prostaglandines. Deux isoformes ont été identifiées, soit la COX-1 et la COX-2. L’isoforme COX-2 de l’enzyme est celle pour laquelle une induction par des stimuli pro-inflammatoires a été démontrée. Il a été postulé qu’elle était principalement responsable de la synthèse des médiateurs prostanoïdes de la douleur, de l’inflammation et de la fièvre.
• -La COX-2 joue apparemment aussi un rôle dans l’ovulation, la nidification, la fermeture du canal artériel, la régulation de la fonction rénale et dans certaines fonctions du système nerveux central (induction de la fièvre, perception de la douleur et fonctions cognitives). Elle pourrait également jouer un rôle dans la cicatrisation des ulcères. Chez l’homme, elle a été mise en évidence dans les tissus en périphérie des ulcères gastriques, mais son implication dans le processus de guérison n’a pas été prouvée.
• -La différence d’activité anti-plaquettaire entre certains AINS inhibiteurs de la COX-1 et les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 pourrait être cliniquement significative chez les patients qui présentent un risque de réactions thromboemboliques. Les inhibiteurs de la COX-2 réduisent la synthèse de prostacycline systémique (et probablement aussi endothéliale), sans influencer le thromboxane plaquettaire.
• +La cyclo-oxygénase est responsable de la synthèse des prostaglandines. Deux isoformes ont été identifiées, soit la COX-1 et la COX-2. L’isoforme COX-2 de l’enzyme est celle pour laquelle une induction par des stimuli pro-inflammatoires a été démontrée. Ila été postulé qu’elle était principalement responsable de la synthèse des médiateurs prostanoïdes de la douleur, de l’inflammation et de la fièvre.
• +La COX-2 joue apparemment aussi un rôle dans l’ovulation, la nidification, la fermeture du canal artériel, la régulation de la fonction rénale et dans certaines fonctions du système nerveux central (induction de la fièvre, perception de la douleur et fonctions cognitives). Elle pourrait également jouer un rôle dans la cicatrisation des ulcères.Chez l’homme, elle a été mise en évidence dans les tissus en périphérie des ulcères gastriques, mais son implication dans le processus de guérison n’a pas été prouvée.
• +La différence d’activité anti-plaquettaire entre certains AINS inhibiteurs de la COX-1et les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 pourrait être cliniquement significative chez les patients qui présentent un risque de réactions thromboemboliques. Les inhibiteurs de la COX-2 réduisent la synthèse de prostacycline systémique (et probablement aussi endothéliale), sans influencer le thromboxane plaquettaire.
• -Un effet dose-dépendant du célécoxib sur la synthèse du TxB2 a été observé après de fortes doses. Cependant, de petites études sur des sujets sains ayant reçu de façon répétée deux fois 600 mg par jour (soit trois fois la dose maximale recommandée) ont montré que le célécoxib comparé au placebo, n’avait eu aucune influence ni sur l’agrégation plaquettaire, ni sur le temps de saignement.
• +Un effet dose-dépendant du célécoxib sur la synthèse du TxB2a été observé après de fortes doses. Cependant, de petites études sur des sujets sains ayant reçu de façon répétée deux fois 600 mg par jour (soit trois fois la dose maximale recommandée) ont montré que le célécoxib comparé au placebo, n’avait eu aucune influence ni sur l’agrégation plaquettaire, ni sur le temps de saignement.
• -Il a également été étudié sur une période de 24 semaines dans des études cliniques contrôlées (versus placebo et/ou produit comparatif) pour le traitement des douleurs et inflammations chez environ 2100 patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde.
• -Le célécoxib, à dose journalière de 200 mg à 400 mg, a soulagé les douleurs moins de 24 heures après le début du traitement.
• -L’utilisation du célécoxib pour le traitement des symptômes de la spondylarthrite ankylosante a été étudiée dans des études cliniques versus placebo et produit comparatif pendant 12 semaines chez 896 patients. Des dosages de 100 mg deux fois par jour, 200 mg une fois par jour, 200 mg deux fois par jour et 400 mg une fois par jour ont entraîné une diminution significative des douleurs ainsi qu’une amélioration de l’indice global d’activité de la maladie (Global Disease Activity) et des fonctions mécaniques.
• +Il a également été étudiésur une période de 24 semaines dans des études cliniques contrôlées(versus placebo et/ou produit comparatif) pour le traitement des douleurs et inflammations chez environ 2100 patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde.
• +Le célécoxib, à dose journalière de 200mg à 400 mg, a soulagé les douleurs moins de 24 heures après le début du traitement.
• +L’utilisation ducélécoxibpour le traitement des symptômes de la spondylarthrite ankylosante a été étudiéedans des études cliniques versus placebo et produit comparatif pendant 12 semaines chez 896 patients. Des dosages de 100mg deuxfois par jour, 200mg une fois par jour, 200mg deux fois par jour et 400mg une fois par jour ont entraîné une diminution significative des douleurs ainsi qu’une amélioration de l’indice global d’activité de la maladie(Global Disease Activity) et des fonctions mécaniques.
• -Dans une étude multicentrique de non infériorité, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre un traitement actif, d’une durée de 12 semaines, en groupes parallèles, 242 patients âgés de 2 à 17 ans et présentant une AJI avec une évolution oligoarticulaire, oligoarticulaire étendue ou polyarticulaire (facteur rhumatoïde positif ou négatif) ou une AJI systémique (avec une symptomatologie actuellement non active) ont reçu les traitements suivants: 3 mg/kg (jusqu’à 150 mg au maximum) de célécoxib deux fois par jour; 6 mg/kg (jusqu’à 300 mg au maximum) de célécoxib deux fois par jour; 7.5 mg/kg (jusqu’à 500 mg au maximum) de naproxène deux fois par jour. Les taux de réponse ont été mesurés à l’aide du critère de l’American College of Rheumatology (ACR) Pediatric 30 qui se compose de paramètres cliniques, biologiques et fonctionnels de l’AJI. Dans la semaine 12, les taux de réponse ACR Pediatric 30 ont été respectivement de 69%, 80% et 67% lors de l’administration de 3 mg/kg de célécoxib, de 6 mg/kg de célécoxib et de naproxène, et ont ainsi démontré la non infériorité (noninferiority) des deux doses par rapport au naproxène. Un effet thérapeutique persistant a été observé pendant la prolongation ouverte de 12 semaines de l’étude en double aveugle d’une durée de 12 semaines, dans laquelle 202 patients ont reçu de 6 mg/kg à 300 mg maximum de célécoxib deux fois par jour.
• -L’efficacité et la sécurité du célécoxib dans l’AJI n’ont pas été étudiées pendant une période supérieure à 6 mois. On ne dispose pas de données à long terme sur l’innocuité cardiovasculaire chez les enfants exposés au célécoxib. On ignore si le risque à long terme correspond à celui des adultes exposés au célécoxib ou exposés à d’autres AINS COX-2-sélectifs ou non sélectifs (voir «Mises en garde et précautions, Effets sur le système cardiovasculaire»).
• -Cinq essais contrôlés randomisés en double aveugle avec des examens endoscopiques du tractus gastro-intestinal supérieur à des moments déterminés ont été effectués chez environ 4500 patients sans ulcères (doses quotidiennes de célécoxib deux fois 50 mg à 400 mg par jour). Lors d’études endoscopiques sur 12 semaines, le célécoxib (100 mg à 800 mg par jour) s’est avéré présenter un risque d’ulcérations gastroduodénales significativement moindre que le naproxène (1000 mg par jour) ou l’ibuprofène (2400 mg par jour). Lors de comparaisons avec le diclofénac (150 mg par jour), les données manquaient de cohérence. Dans deux des études réalisées sur 12 semaines, il n’y avait pas de différence significative du pourcentage de patients présentant un ulcère gastro-duodénal détecté par endoscopie entre les groupes traités par placebo ou par célécoxib deux fois 200 mg par jour, respectivement deux fois 400 mg par jour.
• -Dans une étude prospective de sécurité à longue terme (durée de 6-15 mois, étude CLASS (Celecoxib Long-Term-Arthritis Safety Study)) 5800 patients atteints d’arthrose et 2200 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ont reçu du célécoxib à raison de 400 mg deux fois par jour (soit 4 fois respectivement 2 fois la dose recommandée pour l’arthrose respectivement la polyarthrite rhumatoïde), de l’ibuprofène à raison de 800 mg trois fois par jour ou du diclofénac à raison de 75 mg deux fois par jour (chacun aux doses thérapeutiques). 22% des patients inclus prenaient simultanément de faibles doses d’acide acétylsalicylique (≤325 mg/jour), essentiellement comme prévention cardiovasculaire. En ce qui concerne le critère principal d’efficacité, soit l’incidence d’ulcère avec complication (définie comme étant une hémorragie, une perforation ou une obstruction gastro-intestinale), il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre le célécoxib et l’ibuprofène, respectivement le diclofénac pris seuls. Il en a été de même pour le groupe des AINS combinés en ce qui concerne le risque d’ulcère compliqué (risque relatif de 0.77; IC à 95% 0.41-1.46, valeurs basées sur toute la durée de l’étude). En ce qui concerne le critère d’efficacité combiné, à savoir les ulcères symptomatiques et compliqués, l’incidence était significativement plus faible dans le groupe célécoxib en comparaison au groupe AINS (risque relatif de 0.66; IC à 95% 0.45-0.97), mais pas en comparaison au groupe diclofénac. Les patients prenant simultanément du célécoxib et de faibles doses d’acide acétylsalicylique ont présenté des taux 4 fois supérieurs d’ulcères compliqués que ceux prenant le célécoxib seul. L’incidence des diminutions cliniquement significatives de l’hémoglobine (>2 g/dl), confirmées également par des tests de contrôle, était significativement plus faible chez les patients traités par célécoxib que chez ceux traités par AINS (risque relatif de 0.29; IC à 95% 0.17-0.48). Cette incidence plus faible a été constatée que le célécoxib ait été pris seul ou avec de l’acide acétylsalicylique.
• -Dans le cadre d’une étude de sécurité prospective, randomisée, de 24 semaines, menée chez des patients âgés de ≥60 ans ou ayant une anamnèse d’ulcère gastroduodénal (les patients sous AAS étaient exclus) (population ITT, n = 4484), l’incidence des «événements gastro-intestinaux supérieurs et/ou inférieurs cliniquement significatifs» (critère d’évaluation combiné issu de plusieurs résultats) a été déterminée au moyen d’un score récemment développé (CSULGIE). Dans le groupe des patients traités par 400 mg de célécoxib (200 mg deux fois par jour) (population ITT, n = 2238), l’incidence était de 20 (0.9%), et dans le groupe de patients traités par 150 mg de diclofénac LP (75 mg deux fois par jour) plus 20 mg d’oméprazole (une fois par jour) (population ITT, n = 2246), l’incidence était de 81 (3.6%). Seuls les paramètres «baisse de l’hémoglobine (≥2 g/dl)» et/ou «baisse de l’hématocrite (≥10%)» (d’origine gastro-intestinale définie ou supposée) étaient plus bas chez les patients traités par célécoxib que chez les patients traités par diclofénac LP plus oméprazole (0.2% vs 1.1% dans le cas d’une origine gastro-intestinale définie, p = 0.004; 0.4% vs 2.4% dans le cas d’une origine gastro-intestinale supposée, p = 0.0001). La proportion de complications gastro-intestinales cliniquement manifestes telles que perforation, obstruction ou hémorragie était très faible et aucune différence n’a été observée entre les deux groupes de traitement (4 à 5 par groupe).
• +Dans une étude multicentrique de non infériorité, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre un traitement actif, d’une durée de 12 semaines, en groupes parallèles, 242 patients âgés de 2 à 17 ans et présentant une AJI avec une évolution oligoarticulaire, oligoarticulaire étendue ou polyarticulaire (facteur rhumatoïde positif ou négatif) ou une AJI systémique (avec une symptomatologie actuellement non active) ont reçu les traitements suivants: 3mg/kg (jusqu’à 150mg au maximum) de célécoxib deux fois par jour; 6mg/kg (jusqu’à 300mg au maximum) de célécoxib deux fois par jour; 7.5mg/kg (jusqu’à 500mg au maximum) de naproxène deux fois par jour. Les taux de réponse ont été mesurés à l’aide du critère de l’American College of Rheumatology (ACR) Pediatric 30 qui se compose de paramètres cliniques, biologiques et fonctionnels de l’AJI. Dans la semaine 12, les taux de réponse ACR Pediatric 30 ont été respectivement de 69%, 80% et 67% lors de l’administration de 3mg/kg de célécoxib, de 6mg/kg de célécoxib et de naproxène, et ont ainsi démontré la non infériorité (noninferiority) des deux doses par rapport au naproxène. Un effet thérapeutique persistant a été observé pendant la prolongation ouverte de 12 semaines de l’étude en double aveugle d’une durée de 12 semaines, dans laquelle 202 patients ont reçu de 6mg/kg à 300mg maximum de célécoxib deux fois par jour.
• +L’efficacité et la sécurité du célécoxib dans l’AJI n’ont pas été étudiéespendant une période supérieure à 6mois. On ne dispose pas de données à long terme sur l’innocuité cardiovasculaire chez les enfants exposés au célécoxib. On ignore si le risque à long terme correspond à celui des adultes exposés au célécoxib ou exposés à d’autres AINS COX-2-sélectifs ou non sélectifs (voir "Mises en garde et précautions, Effets sur le système cardiovasculaire" ).
• +Cinq essais contrôlés randomisés en double aveugle avec des examens endoscopiques du tractus gastro-intestinal supérieur à des moments déterminés ontété effectués chez environ 4500 patients sans ulcères (doses quotidiennes de célécoxib deux fois 50mg à 400mg par jour). Lors d’études endoscopiques sur 12 semaines, le célécoxib (100mg à 800mg par jour) s’est avéré présenter un risque d’ulcérations gastroduodénales significativement moindre que le naproxène (1000mg par jour) ou l’ibuprofène (2400mg par jour). Lors de comparaisons avec le diclofénac (150mg par jour), les données manquaient de cohérence. Dans deux des études réalisées sur 12 semaines, il n’y avait pas de différence significative du pourcentage de patients présentant un ulcère gastro-duodénal détecté par endoscopie entre les groupes traités par placebo ou par célécoxibdeux fois 200mg par jour, respectivement deux fois 400mg par jour.
• +Dans une étude prospective de sécurité à longue terme (durée de 6-15 mois, étude CLASS (CelecoxibLong-Term-Arthritis Safety Study)) 5800 patients atteints d’arthrose et 2200 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ont reçu du célécoxib à raison de 400mg deux fois par jour (soit 4 fois respectivement 2 fois la dose recommandée pour l’arthroserespectivementla polyarthrite rhumatoïde), de l’ibuprofène à raison de 800mg trois fois par jour ou du diclofénac à raison de 75mg deux fois par jour(chacun aux doses thérapeutiques). 22% des patients inclus prenaient simultanément de faibles doses d’acide acétylsalicylique (≤325mg/jour), essentiellement comme prévention cardiovasculaire. En ce qui concerne le critère principal d’efficacité, soit l’incidence d’ulcère avec complication (définie comme étant une hémorragie, une perforation ou une obstruction gastro-intestinale), il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre le célécoxib et l’ibuprofène, respectivement le diclofénac pris seuls. Il en a été de même pour le groupe des AINS combinés en ce qui concerne le risque d’ulcère compliqué (risque relatif de 0.77; IC à 95% 0.41-1.46, valeurs basées sur toute la durée de l’étude). En ce qui concerne le critère d’efficacité combiné, àsavoir les ulcères symptomatiques et compliqués, l’incidence était significativement plus faible dans le groupe célécoxib en comparaison au groupe AINS (risque relatif de 0.66; IC à 95% 0.45-0.97), mais pas en comparaison au groupe diclofénac. Les patients prenant simultanément du célécoxib et de faibles doses d’acide acétylsalicylique ont présenté des taux 4 fois supérieurs d’ulcères compliqués que ceux prenant le célécoxib seul. L’incidence des diminutions cliniquement significatives de l’hémoglobine (>2g/dl), confirmées également par des tests de contrôle, était significativement plus faible chez les patients traités par célécoxib que chez ceux traités par AINS (risque relatif de 0.29; IC à 95% 0.17-0.48). Cette incidence plus faible a été constatée que le célécoxib ait été pris seul ou avec de l’acide acétylsalicylique.
• +Dans le cadre d’une étude de sécurité prospective, randomisée, de 24 semaines, menée chez des patients âgés de ≥60 ans ou ayant une anamnèse d’ulcère gastroduodénal (les patients sousAAS étaient exclus) (population ITT, n=4484), l’incidence des "événements gastro-intestinaux supérieurs et/ou inférieurs cliniquement significatifs" (critère d’évaluation combiné issu de plusieurs résultats) a été déterminée au moyen d’un score récemment développé (CSULGIE). Dans le groupe des patients traités par 400mg de célécoxib (200mg deux fois par jour) (population ITT, n=2238), l’incidence était de 20 (0.9%), et dans le groupe de patients traités par 150mg de diclofénac LP (75mg deux fois par jour) plus 20mg d’oméprazole (une fois par jour) (population ITT, n=2246), l’incidence était de 81 (3.6%). Seuls les paramètres "baisse de l’hémoglobine (≥2g/dl)" et/ou "baisse de l’hématocrite (≥10%)" (d’origine gastro-intestinale définie ou supposée) étaient plus bas chez les patients traités par célécoxib que chez les patients traités par diclofénac LP plus oméprazole (0.2% vs 1.1% dans le cas d’une origine gastro-intestinale définie, p= 0.004; 0.4% vs 2.4% dans le cas d’une origine gastro-intestinale supposée, p= 0.0001). La proportion de complications gastro-intestinales cliniquement manifestes telles que perforation, obstruction ou hémorragie était très faible et aucune différence n’a été observée entre les deux groupes de traitement (4 à 5 par groupe).
• -Deux études ont été réalisées avec le célécoxib chez des patients présentant des polypes adénomateux sporadiques: l’étude APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) et l’étude PreSAP (Prevention of Sporadic Adenomatous Polyps). Durant la période de traitement de trois ans de l’étude APC, une augmentation dose-dépendante de la fréquence du critère d’évaluation combiné (défaillance cardiovasculaire fatale, infarctus du myocarde ou AVC) est survenue sous célécoxib en comparaison du placebo. L’étude PreSAP n’a révélé aucune augmentation statistiquement significative du risque du même critère d’évaluation combiné.
• +Deux études ont été réalisées avec le célécoxib chez des patients présentant des polypes adénomateux sporadiques: l’étude APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) et l’étude PreSAP (Prevention of SporadicAdenomatousPolyps). Durant la période de traitement de trois ans de l’étude APC, une augmentation dose-dépendante de la fréquence du critère d’évaluation combiné (défaillance cardiovasculaire fatale, infarctus du myocarde ou AVC) est survenue sous célécoxib en comparaison du placebo. L’étude PreSAP n’a révélé aucune augmentation statistiquement significative du risque du même critère d’évaluation combiné.
• -Les données d’une autre étude à long terme (ADAPT, Alzheimer’s Disease Antiinflammatory Prevention Trial) ont montré que 200 mg de célécoxib deux fois par jour n’entraînent aucune élévation significative du risque cardiovasculaire par rapport au placebo. Le risque relatif par rapport au placebo pour un critère d’évaluation combiné similaire ((arrêt cardiaque, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral fatals) a été de 1.14 (IC à 95% 0.61-2.15) avec 200 mg de célécoxib deux fois par jour.
• +Les données d’une autre étude à long terme (ADAPT, Alzheimer’sDisease Antiinflammatory Prevention Trial) ont montré que 200mg de célécoxib deux fois par jour n’entraînent aucune élévation significative du risque cardiovasculaire par rapportau placebo. Le risque relatif par rapport au placebo pour un critère d’évaluation combiné similaire ((arrêt cardiaque, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral fatals) a été de 1.14 (IC à 95% 0.61-2.15) avec 200mg de célécoxib deux fois par jour.
• -L’étude PRECISION était une étude en double aveugle sur la sécurité cardiovasculaire chez les patients présentant une arthrose (OA) ou une polyarthrite rhumatoïde (PR) et une maladie cardiovasculaire ou un risque élevé de maladie cardiovasculaire. L’étude a comparé le célécoxib (200 à 400 mg/jour) au naproxène (750 à 1000 mg/jour) et à l’ibuprofène (1800 à 2400 mg/jour). Le critère principal d’efficacité de l’étude était un critère composite conforme à ceux de l’Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC) évalué de manière indépendante et constitué de la mortalité cardiovasculaire (y compris les décès d’origine hémorragique), de l’infarctus du myocarde non fatal et de l’AVC non fatal. La durée moyenne du traitement était de 20.3 ± 16.0 mois et celle du suivi de 34.1 ± 13.4 mois.
• -L’étude a été conçue avec une puissance de 80% afin de constater une non-infériorité. Tous les patients ont reçu de l’ésoméprazol (20 à 40 mg) en ouvert pour protéger l’estomac. Les patients qui prenaient de l’acide acétylsalicylique faiblement dosé par voie orale étaient autorisés à poursuivre le traitement. Les autres critères d’efficacité secondaires et tertiaires évalués de manière indépendante incluaient des événements cardiovasculaires, gastro-intestinaux et rénaux.
• +L’étude PRECISION était une étude en double aveugle sur la sécurité cardiovasculaire chez les patients présentantune arthrose (OA) ou une polyarthrite rhumatoïde (PR) et une maladie cardiovasculaire ou un risque élevé de maladie cardiovasculaire. L’étude a comparé le célécoxib (200 à 400mg/jour) au naproxène (750 à 1000mg/jour) et à l’ibuprofène (1800 à 2400mg/jour). Le critère principal d’efficacité de l’étude était un critère composite conforme à ceux de l’AntiplateletTrialists Collaboration (APTC) évalué de manière indépendante et constitué de la mortalité cardiovasculaire (y compris les décès d’origine hémorragique), de l’infarctus du myocarde non fatal et de l’AVC non fatal. La durée moyenne du traitement était de 20.3 ± 16.0mois et celle du suivi de 34.1 ± 13.4mois.
• +L’étude a été conçue avec une puissance de 80% afin de constater une non-infériorité. Tous les patients ont reçu de l’ésoméprazol (20 à 40mg) en ouvert pour protéger l’estomac. Les patients qui prenaient de l’acide acétylsalicylique faiblement dosé par voie orale étaient autorisés à poursuivre le traitement. Les autres critères d’efficacité secondaires et tertiaires évalués de manière indépendante incluaient des événements cardiovasculaires, gastro-intestinaux et rénaux.
• -Tableau 1: Population et dose thérapeutique
• -Donnée d’analyse Célécoxib 100-200 mg 2×/jour Ibuprofène 600-800 mg 3×/jour Naproxène 375-500 mg 2×/jour Total
• -Population randomisée (ITT) 8072 8040 7969 24'081
• -Dose moyenne administrée (mg/jour) 209 ± 37 2045 ± 246 852 ± 103 N/A
• -ITT – Intent to Treat, tous les participants à l’étude randomisés N/A – non applicable
• +Tableau1: Population et dose thérapeutique
• +Donnée d’analyse Célécoxib100-200 mg Ibuprofène600-800 Naproxène375-500 mg Total
• + 2×/jour mg 3×/jour 2×/jour
• +Population randomisé 8072 8040 7969 24'081
• +e (ITT)
• +Dose moyenne adminis 209 ± 37 2045 ± 246 852 ± 103 N/A
• +trée (mg/jour)
• +ITT – Intent to
• +Treat, tous les
• +participants à
• +l’étude randomisésN/
• +A – non applicable
• -Critère d’efficacité principal
• -Tableau 2: Analyse primaire du critère d’efficacité APTC composite évalué de manière indépendante
• -Analyse en intention de traiter (ITT, jusqu’au mois 30)
• - Célécoxib 100-200 mg 2×/jour Ibuprofène 600-800 mg 3×/jour Naproxène 375-500 mg 2×/jour
• -N 8072 8040 7969
• -Patients ayant présenté des événements, n (%) 188 (2.3%) 218 (2.7%) 201 (2.5%)
• -Comparaison par paires Célécoxib vs naproxène Célécoxib vs ibuprofène Ibuprofène vs naproxène
• -HR (IC à 95%) Valeur p 0.93 (0.76, 1.13) 0.45 0.86 (0.70, 1.04) 0.12 1.08 (0.89, 1.31)
• +Critèred’efficacitéprincipal
• +Tableau2:Analyse primaire du critère d’efficacité APTC composite évalué de manière indépendante
• +Analyse en intention de traiter
• +(ITT, jusqu’au mois 30)
• + Célécoxib100-200 mg Ibuprofène600-800 Naproxène375-500 mg
• + 2×/jour mg 3×/jour 2×/jour
• +N 8072 8040 7969
• +Patients ayant présenté des 188 (2.3%) 218 (2.7%) 201 (2.5%)
• +événements, n (%)
• +Comparaison par paires Célécoxib vs naproxè Célécoxib vs ibuprof Ibuprofène vs
• + ne ène naproxène
• +HR (IC à 95%)Valeur p 0.93 (0.76, 1.13)0.4 0.86 (0.70, 1.04)0.1 1.08 (0.89, 1.31)
• + 5 2
• +
• -Tableau 3: Évaluation d’autres événements pertinents (population ITT)
• - Célécoxib 100-200 mg 2×/jour Ibuprofène 600-800 mg 3×/jour Naproxène 375-500 mg 2×/jour
• -Patients ayant présenté des événements, n (%)
• -MACE 337 (4.2) 384 (4.8) 346 (4.3)
• -CSGE 86 (1.1) 130 (1.6) 119 (1.5)
• -Événements rénaux 57 (0.7) 92 (1.1) 71 (0.9)
• -Décès toutes causes confondues 132 (1.6) 142 (1.8) 163 (2.0)
• -Comparaison par paires Célécoxib vs naproxène Célécoxib vs ibuprofène
• +Tableau3: Évaluation d’autres événements pertinents (population ITT)
• + Célécoxib100-200 mg Ibuprofène600-800 Naproxène375-500 mg
• + 2×/jour mg 3×/jour 2×/jour
• +Patients ayant présenté des
• +événements, n (%)
• +MACE 337 (4.2) 384 (4.8) 346 (4.3)
• +CSGE 86 (1.1) 130 (1.6) 119 (1.5)
• +Événements rénaux 57 (0.7) 92 (1.1) 71 (0.9)
• +Décès toutes causes confondues 132 (1.6) 142 (1.8) 163 (2.0)
• +Comparaison par paires Célécoxib vs naproxè Célécoxib vs ibuprof
• + ne ène
• -HR (IC à 95%) Valeur p 0.97 (0.83-1.12) 0.64 0.87 (0.75-1.01) 0.06
• +HR (IC à 95%)Valeur p 0.97 (0.83-1.12)0.64 0.87 (0.75-1.01)0.06
• -HR (IC à 95%) Valeur p 0.71 (0.54-0.93) 0.01 0.65 (0.50-0.85) 0.002
• +HR (IC à 95%)Valeur p 0.71 (0.54-0.93)0.01 0.65 (0.50-0.85)0.00
• + 2
• -HR (IC à 95%) Valeur p 0.79 (0.56-1.12) 0.19 0.61 (0.44-0.85) 0.004
• +HR (IC à 95%)Valeur p 0.79 (0.56-1.12)0.19 0.61 (0.44-0.85)0.00
• + 4
• -HR (IC à 95%) Valeur p 0.80 (0.63-1.00) 0.052 0.92 (0.73-1.17) 0.49
• -MACE: Major adverse cardiovascular events CSGE: Composite of serious gastrointestinal events.
• +HR (IC à 95%)Valeur p 0.80 (0.63-1.00)0.05 0.92 (0.73-1.17)0.49
• + 2
• +MACE: Major adverse cardiovascular
• + eventsCSGE: Composite of serious
• +gastrointestinal events.
• -Le célécoxib est facilement absorbé et atteint des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) environ 2 à 3 heures après la prise. La prise au cours des repas (repas riche en graisses) retarde l’absorption d’environ 1 à 2 heures et augmente la biodisponibilité (ASC) de 10 à 20%.
• -Lors d’une prise à jeun, à des doses allant jusqu’à 200 mg deux fois par jour, la Cmax et l’ASC sont approximativement proportionnelles à la dose. À des doses plus élevées, l’augmentation de la Cmax et de l’ASC est proportionnellement inférieure à la dose. Cela est vraisemblablement dû à la mauvaise solubilité du célécoxib dans un milieu aqueux.
• +Le célécoxib est facilement absorbé et atteint des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) environ 2 à3 heures après la prise. La prise au cours des repas (repas riche en graisses) retarde l’absorption d’environ 1 à 2 heures et augmente la biodisponibilité (ASC) de 10 à 20%.
• +Lors d’une prise à jeun, à des doses allant jusqu’à 200mg deux fois par jour, laCmax et l’ASC sont approximativement proportionnelles à la dose. À des doses plus élevées, l’augmentation de la Cmaxet de l’ASC est proportionnellement inférieure à la dose. Cela est vraisemblablement dû à la mauvaise solubilité du célécoxib dans un milieu aqueux.
• -Le Tableau 4 montre les paramètres pharmacocinétiques du célécoxib chez des volontaires sains.
• -Tableau 4: Résumé des paramètres pharmacocinétiques du célécoxib chez des volontaires1 sains après des doses uniques de 200 mg, sous forme de valeurs moyennes (%CV)
• -Cmax [ng/ml] Tmax [h] T½ effectif [h] Vss/F [l] CL/F [l/h]
• -705 (38) 2.8 (37) 11.2 (31) 429 (34) 27.7 (28)
• +Le Tableau4 montre les paramètres pharmacocinétiques ducélécoxibchez des volontaires sains.
• +Tableau 4:Résumé des paramètres pharmacocinétiques du célécoxib chez des volontaires1sains après des doses uniques de 200 mg, sous forme de valeurs moyennes (%CV)
• +Cmax[ng/ml] Tmax[h] T½ effectif[h] Vss/F[l] CL/F[l/h]
• +705(38) 2.8(37) 11.2(31) 429(34) 27.7(28)
• -1 Volontaires à jeun (n = 36, âge: 19-52 ans)
• -Chez les adultes sains, l’ASC mesurée après l’administration de célécoxib sous forme de gélule intacte a correspondu à l’ASC mesurée après l’administration du contenu de la gélule sur de la compote de pommes. Aucune modification significative de la Cmax, du Tmax ou du T½ n’a été observée après l’administration du contenu de la gélule sur de la compote de pommes.
• +1Volontaires à jeun (n=36, âge: 19-52 ans)
• +Chez les adultes sains, l’ASC mesurée après l’administration de célécoxib sous forme de gélule intacte a correspondu à l’ASC mesurée après l’administration du contenu de la gélule sur de la compote de pommes. Aucune modification significative de la Cmax, du Tmaxou du T½n’a été observée après l’administration du contenu de la gélule sur de la compote de pommes.
• -La liaison aux protéines plasmatiques est de 97% environ à des concentrations plasmatiques thérapeutiques. Le célécoxib ne se lie pas préférentiellement aux érythrocytes.
• +La liaison aux protéines plasmatiques est de 97% environ à des concentrationsplasmatiques thérapeutiques. Le célécoxib ne se lie pas préférentiellement aux érythrocytes.
• -Dans une étude de pharmacocinétique, des volontaires sains porteurs du génotype CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 ou CYP2C9*3/*3 ont reçu 200 mg de célécoxib une fois par jour. Chez les personnes porteuses du génotype CYP2C9*3/*3, la Cmax médiane et l’ASC0-24 du célécoxib ont été, le septième jour, environ 4 et 7 fois supérieures à celles observées chez les porteurs des autres génotypes. Dans trois études différentes à dose unique menées chez au total 5 personnes porteuses du génotype CYP2C9*3/*3, l’ASC0-24 a été environ 3 fois supérieure à celle de personnes ayant un métabolisme normal.
• +Dans une étude de pharmacocinétique, des volontaires sains porteurs du génotype CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 ou CYP2C9*3/*3 ont reçu 200mg de célécoxib une fois par jour. Chez lespersonnes porteuses du génotype CYP2C9*3/*3, la Cmaxmédiane et l’ASC0-24 du célécoxib ont été, le septième jour, environ 4 et 7fois supérieures à celles observées chez les porteurs des autres génotypes. Dans trois études différentes à dose unique menées chez au total 5 personnes porteuses du génotype CYP2C9*3/*3, l’ASC0-24a été environ 3 fois supérieure à celle de personnes ayant un métabolisme normal.
• -Le célécoxib doit être utilisé avec prudence chez les patients connus ou suspectés pour être des métaboliseurs lents du CYP2C9, sur la base de leur anamnèse ou de l’expérience avec d’autres substrats du CYP2C9. Il est conseillé de débuter le traitement par la moitié de la dose recommandée la plus faible (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Interactions»).
• +Le célécoxib doit être utilisé avec prudence chez les patients connus ou suspectés pour être des métaboliseurs lents du CYP2C9, sur la base de leur anamnèse ou de l’expérience avec d’autres substrats du CYP2C9. Il est conseillé de débuter le traitement par la moitié de la dose recommandée la plus faible (voir "Posologie/Mode d’emploi" et "Interactions" ).
• -La variabilité interindividuelle à l’exposition du principe actif varie d’un facteur 10 environ. Aux doses thérapeutiques, le célécoxib a un profil pharmacocinétique indépendant de la dose et du temps. La demi-vie d’élimination est de 8 à 12 heures.
• +La variabilité interindividuelle à l’exposition du principe actif varie d’un facteur 10 environ. Auxdoses thérapeutiques, le célécoxib a un profil pharmacocinétique indépendant de la dose et du temps. La demi-vie d’élimination est de 8 à 12 heures.
• -La pharmacocinétique à l’état d’équilibre a été mesurée après une prise de célécoxib administrée sous forme de suspension orale dans le cadre d’un essai clinique réalisé chez 152 patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique (AJI), âgés de 2 à 17 ans et d’un poids corporel ≥10 kg. Ces patients présentaient une AJI avec une évolution oligoarticulaire, oligoarticulaire étendue ou polyarticulaire (facteur rhumatoïde positif ou négatif) ou une AJI systémique (avec une symptomatologie actuellement inactive). L’analyse pharmacocinétique de ce collectif a montré que l’augmentation de la clairance orale (non ajustée au poids corporel) du célécoxib est proportionnellement inférieure au poids corporel; pour les enfants d’un poids corporel respectivement de 10 kg et de 25 kg, on a pronostiqué une diminution de l’élimination de 40% et 24% par rapport aux patients adultes atteints de PR, d’un poids de 70 kg.
• -Lors de l’administration d’une gélule à 100 mg deux fois par jour à des patients atteints d’AJI et d’un poids >25 kg, les concentrations plasmatiques atteintes devraient être comparables à celles observées dans l’essai clinique qui a démontré la non infériorité du célécoxib par rapport à la prise de 7.5 mg/kg de naproxène deux fois par jour (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Aucune étude sur le célécoxib n’a été réalisée chez les enfants de moins de 2 ans atteints d’AJI, ni chez les enfants d’un poids <10 kg, ni pendant une durée supérieure à 24 semaines. Les gélules à 100 mg ne sont destinées qu’au traitement de patients d’un poids corporel >25 kg.
• +La pharmacocinétique à l’état d’équilibre a été mesurée après une prise de célécoxib administrée sous forme de suspension orale dans le cadre d’un essai clinique réalisé chez 152 patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique (AJI), âgés de 2 à 17 ans et d’un poids corporel ≥10kg. Ces patients présentaient une AJI avec une évolution oligoarticulaire, oligoarticulaire étendue ou polyarticulaire (facteur rhumatoïde positif ou négatif) ou une AJI systémique (avec une symptomatologie actuellement inactive). L’analyse pharmacocinétique de ce collectif a montré que l’augmentation de la clairance orale (non ajustée au poids corporel) du célécoxib est proportionnellement inférieure au poids corporel; pour les enfants d’un poids corporel respectivement de 10kg et de 25kg, on a pronostiqué une diminution de l’élimination de 40% et 24% par rapport aux patients adultes atteints de PR, d’un poids de 70kg.
• +Lors de l’administration d’une gélule à 100mg deuxfois par jour à des patients atteints d’AJI et d’un poids >25kg, les concentrations plasmatiques atteintes devraient être comparables à celles observées dans l’essai clinique qui a démontré la non infériorité du célécoxib par rapport à la prise de 7.5mg/kg de naproxène deux fois par jour (voir "Posologie/Mode d’emploi" ). Aucune étude sur le célécoxib n’a été réalisée chez les enfants de moins de 2 ans atteints d’AJI, ni chez les enfants d’un poids <10kg, ni pendant une durée supérieure à 24semaines. Les gélules à 100mg ne sont destinées qu’au traitement de patients d’un poids corporel >25 kg.
• -Les données de sécurité non cliniques issues des études conventionnelles de mutagénicité ou de cancérogénicité n’ont indiqué aucun danger particulier pour les humains. Dans une étude de toxicité de deux ans, une augmentation de la thrombose non surrénalienne dose-dépendante a été observée chez les rats mâles à des doses élevées.
• -Le célécoxib à une dose orale de ≥150 mg/kg/jour (environ 2 fois l’exposition des humains à raison de 200 mg deux fois par jour en fonction de l’ASC0-24) a entraîné une incidence accrue de malformations septales ventriculaires, un événement rare, et à des modifications fœtales comme la fusion des côtes et la fusion et la malformation des sternèbres lorsque les lapins ont été traités tout au long de l’organogenèse. On a observé une augmentation de l’hernie diaphragmatique dose-dépendante lorsque les rats ont reçu pendant l’organogenèse du célécoxib à une dose orale de ≥30 mg/kg/jour (environ 6 fois l’exposition des humains à 200 mg deux fois par jour en fonction de l’ASC0-24). Ces effets sont prévisibles en raison de l’inhibition de la synthèse des prostaglandines. Chez les rats, l’exposition au célécoxib au cours du développement embryonnaire précoce a conduit à des pertes pré-et post-implantatoires et à une diminution de la survie de l’embryon/du fœtus.
• +Les données de sécurité non cliniques issues des études conventionnelles de mutagénicité ou de cancérogénicité n’ont indiqué aucun danger particulier pour les humains. Dans une étude de toxicité de deux ans, uneaugmentation de la thrombose non surrénalienne dose-dépendante a été observée chez les rats mâles à des doses élevées.
• +Le célécoxib à une dose orale de ≥150 mg/kg/jour (environ 2 fois l’exposition des humains à raison de 200 mg deux fois par jour en fonction de l’ASC0-24) a entraîné une incidence accrue de malformations septales ventriculaires, un événement rare, et à des modifications fœtales comme la fusion des côtes et la fusion et la malformation des sternèbres lorsque les lapins ont été traités toutau long de l’organogenèse. On a observé une augmentation de l’hernie diaphragmatique dose-dépendante lorsque les rats ont reçu pendant l’organogenèse du célécoxib à une dose orale de ≥30 mg/kg/jour (environ 6 fois l’exposition des humains à 200 mg deuxfois par jour en fonction de l’ASC0-24). Ces effets sont prévisibles en raison de l’inhibition de la synthèse des prostaglandines. Chez les rats, l’exposition au célécoxib au cours du développement embryonnaire précoce a conduit à des pertes pré-et post-implantatoires et à une diminution de la survie de l’embryon/du fœtus.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP.» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP." sur le récipient.
• -axapharm ag, 6340 Baar.
• +axapharmag, 6340 Baar.