• -Acide méthacrylique-acrylate d'éthyle copolymère (1:1) de type A, crospovidone, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, citrate de triéthyle, talc, stéarate de magnésium, enveloppe de la gélule: hypromellose, dioxyde de titane (E171), chlorure de potassium, carraghénane, eau, encre d'impression: gomme laques, propylène glycol, solution concentrée d'ammoniaque, oxyde de fer noir (E172), hydroxyde de potassium.
• +Acide méthacrylique-acrylate d'éthyle copolymère (1:1) de type A, crospovidone, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, citrate de triéthyle, talc, stéarate de magnésium, enveloppe de la gélule: hypromellose, dioxyde de titane (E171), chlorure de potassium, carraghénane, eau, encre d'impression: gomme laque, propylène glycol, solution concentrée d'ammoniaque, oxyde de fer noir (E172), hydroxyde de potassium.
• -Il convient d'éviter l'administration concomittante de Vumerity et d'alcool (voir «Pharmacocinétique»).
• +Il convient d'éviter l'administration concomitante de Vumerity et d'alcool (voir «Pharmacocinétique»).
• -Vumerity a été évalué au cours d'une étude clinique après administration d'une dose unique chez des patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Le degré de sévérité de l'insuffisance rénale n'avait aucune influence sur l'exposition au métabolite primaire actif, le monométhylfumarate (MMF). La sécurité à long terme de Vumerity n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère.
• +Vumerity a été évalué au cours d'une étude clinique après administration d'une dose unique chez des patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Le degré de sévérité de l'insuffisance rénale n'avait aucune influence sur l'exposition au métabolite primaire actif, le monométhylfumarate (MMF). La sécurité à long terme de Vumerity n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère. Dans l'étude ouverte de 96 semaines EVOLVE-MS-1, menée avec Vumerity, le profil d'effets indésirables observé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère n'a montré aucun nouveau problème de sécurité par comparaison aux patients sans insuffisance rénale (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• -Leucopénie < 3.0 × 109/l.
• -Lymphopénie < 0.5 × 109/l.
• +Leucopénie < 3,0 × 109/l.
• +Lymphopénie < 0,5 × 109/l.
• -Pendant le traitement par Vumerity, il convient d'éviter l'utilisation concomittante d'autres dérivés de l'acide fumarique (par voie topique ou systémique).
• +Pendant le traitement par Vumerity, il convient d'éviter l'utilisation concomitante d'autres dérivés de l'acide fumarique (par voie topique ou systémique).
• -Vumerity peut diminuer le nombre de lymphocytes (voir «Effets indésirables»). Dans les études contrôlées contre placebo réalisées dans la SEP, le nombre de lymphocytes a diminué d'environ 30% pendant la première année de traitement par diméthylfumarate, puis est resté stable. Un nombre de lymphocytes < 0.5 × 109/l et un nombre de leucocytes < 3.0 × 109/l ont été observés chez 6%-7% des patients traités par diméthylfumarate. Dans certaines études cliniques, 2% des patients présentaient une lymphopénie < 0.5 × 109/l durant au moins six mois. Chez ces patients, la numération lymphocytaire est restée < 0.5 × 109/l lors de la majorité des contrôles lors de la poursuite du traitement. Il semble par conséquent que les patients qui ont une numération lymphocytaire < 0.5 × 109/l pendant au moins 6 mois présentent un risque accru de lymphopénie sévère persistante.
• -Au cours d'une analyse groupée des sous-groupes d'études cliniques contrôlées et non contrôlées, la durée totale moyenne jusqu'à la normalisation du nombre de lymphocytes après l'arrêt du traitement par diméthylfumarate a été estimée à 4,7 semaines (IC à 95%: 0, 16,2) chez les patients qui ne présentaient pas de lymphopénie sévère persistante et à 29 semaines (IC à 95%: 0, 61.1) chez les patients qui présentaient une lymphopénie sévère (< 0.5 × 109/l) persistante (six mois ou plus) (2% de la population globale) (voir «Effets indésirables»).
• -Au cours de l'étude clinique EVOLVE-MS-1, ouverte, d'une durée de 96 semaines, Vumerity a été interrompu chez des patients présentant un nombre établi et persistant de lymphocytes < 0.5 × 109/l pendant ≥4 semaines. Dans une analyse intermédiaire de cette étude, 12,3% des patients (n = 129) présentaient un nombre de lymphocytes ≥0.5 × 109/l et < 0.8 × 109/l pendant au moins 6 mois. 1,5% des patients (n = 16) a arrêté Vumerity en raison d'un nombre de lymphocytes < 0.5 × 109/l qui a persisté pendant ≥4 semaines. 0,5% des patients (n = 5) ayant arrêté Vumerity en raison d'une faible numération lymphocytaire ou leucocytaire présentaient au moins une valeur de lymphocytes < 0.5 × 109/l.
• +Vumerity peut diminuer le nombre de lymphocytes (voir «Effets indésirables»). Dans les études contrôlées contre placebo réalisées dans la SEP, le nombre de lymphocytes a diminué d'environ 30% pendant la première année de traitement par diméthylfumarate, puis est resté stable. Un nombre de lymphocytes < 0,5 × 109/l et un nombre de leucocytes < 3,0 × 109/l ont été observés chez 6%-7% des patients traités par diméthylfumarate. Dans certaines études cliniques, 2% des patients présentaient une lymphopénie < 0,5 × 109/l durant au moins six mois. Chez ces patients, la numération lymphocytaire est restée < 0,5 × 109/l lors de la majorité des contrôles lors de la poursuite du traitement. Il semble par conséquent que les patients qui ont une numération lymphocytaire < 0,5 × 109/l pendant au moins 6 mois présentent un risque accru de lymphopénie sévère persistante.
• +Au cours d'une analyse groupée des sous-groupes d'études cliniques contrôlées et non contrôlées, la durée totale moyenne jusqu'à la normalisation du nombre de lymphocytes après l'arrêt du traitement par diméthylfumarate a été estimée à 4,7 semaines (IC à 95%: 0-16,2) chez les patients qui ne présentaient pas de lymphopénie sévère persistante et à 29 semaines (IC à 95%: 0-61,1) chez les patients qui présentaient une lymphopénie sévère (< 0,5 × 109/l) persistante (six mois ou plus) (2% de la population globale) (voir «Effets indésirables»).
• +Au cours de l'étude clinique EVOLVE-MS-1, ouverte, d'une durée de 96 semaines, Vumerity a été interrompu chez des patients présentant un nombre établi et persistant de lymphocytes < 0,5 × 109/l pendant ≥4 semaines. Dans cette étude, 14,1% des patients (n = 147) présentaient un nombre de lymphocytes ≥0,5 × 109/l et < 0,8 × 109/l pendant au moins 6 mois. 1,8% des patients (n = 19) a arrêté Vumerity en raison d'un nombre de lymphocytes < 0,5 × 109/l qui a persisté pendant ≥4 semaines. 0,6% des patients (n = 6) ayant arrêté Vumerity en raison d'une faible numération lymphocytaire ou leucocytaire présentaient au moins une valeur de lymphocytes < 0,5 × 109/l.
• -Le traitement ne doit pas être instauré en cas de lymphopénie < 0.5 × 109/l ou de leucopénie < 3.0 × 109/l. Avant de commencer un traitement par Vumerity, un hémogramme actuel complet avec formule leucocytaire doit être disponible. Une évaluation rigoureuse de l'hémogramme complet est recommandée au moins tous les 3 mois durant les 1,5 premières années de traitement, puis au moins tous les 6 à 12 mois, ainsi qu'en cas d'indication clinique correspondante. Au cours des études cliniques (contrôlées et non contrôlées), 9% des patients ont présenté pendant au moins 6 mois des numérations lymphocytaires ≥0.5 × 109/l et < 0.8 × 109/l (lymphopénie modérée persistante).
• -En cas de poursuite du traitement malgré la persistance d'une lymphopénie d'intensité modérée à sévère, le risque d'infection opportuniste, y compris de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP), ne peut être exclu. Il convient d'arrêter Vumerity dès les premiers signes ou symptômes indiquant une LMP et de procéder au bilan diagnostic correspondant. Le rapport bénéfices/risques doit être soigneusement évalué chez les patients dont la numération lymphocytaire est ≥0.5 × 109/l et < 0.8 × 109/l pendant plus de 6 mois.
• -Le traitement par Vumerity doit être suspendu en cas de forte diminution du nombre des leucocytes – notamment en cas de taux < 3.0 × 109/l – ainsi qu'en cas de diminution des lymphocytes < 0.5 × 109/l. D'autres causes de lymphopénie doivent être exclues. En cas de lymphopénie sévère et prolongée, il existe un risque d'infection opportuniste (comme par ex. une leucoencéphalopathie multifocale progressive, LMP) et le traitement ne doit pas être poursuivi dans ce cas (voir «Contre-indications»).
• -Le passage à un autre traitement doit être envisagé si les taux sanguins ne se sont pas normalisés en l'espace d'un mois et que le traitement par Vumeritry ne peut pas être repris ou si une forte diminution du nombre des leucocytes/lymphocytes réapparaît ultérieurement.
• +Le traitement ne doit pas être instauré en cas de lymphopénie < 0,5 × 109/l ou de leucopénie < 3,0 × 109/l. Avant de commencer un traitement par Vumerity, un hémogramme actuel complet avec formule leucocytaire doit être disponible. Une évaluation rigoureuse de l'hémogramme complet est recommandée au moins tous les 3 mois durant la première année et demie de traitement, puis au moins tous les 6 à 12 mois, ainsi qu'en cas d'indication clinique correspondante. Au cours des études cliniques (contrôlées et non contrôlées), 9% des patients ont présenté pendant au moins 6 mois des numérations lymphocytaires ≥0,5 × 109/l et < 0,8 × 109/l (lymphopénie modérée persistante).
• +En cas de poursuite du traitement malgré la persistance d'une lymphopénie d'intensité modérée à sévère, le risque d'infection opportuniste, y compris de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP), ne peut être exclu. Il convient d'arrêter Vumerity dès les premiers signes ou symptômes indiquant une LMP et de procéder au bilan diagnostic correspondant. Le rapport bénéfices/risques doit être soigneusement évalué chez les patients dont la numération lymphocytaire est ≥0,5 × 109/l et < 0,8 × 109/l pendant plus de 6 mois.
• +Le traitement par Vumerity doit être suspendu en cas de forte diminution du nombre des leucocytes – notamment en cas de taux < 3,0 × 109/l – ainsi qu'en cas de diminution des lymphocytes < 0,5 × 109/l. D'autres causes de lymphopénie doivent être exclues. En cas de lymphopénie sévère et prolongée, il existe un risque d'infection opportuniste (comme par ex. une leucoencéphalopathie multifocale progressive, LMP) et le traitement ne doit pas être poursuivi dans ce cas (voir «Contre-indications»).
• +Le passage à un autre traitement doit être envisagé si les taux sanguins ne se sont pas normalisés en l'espace d'un mois et que le traitement par Vumerity ne peut pas être repris ou si une forte diminution du nombre des leucocytes/lymphocytes réapparaît ultérieurement.
• -Le traitement par Vumerity ne doit pas être instauré chez les patients présentant des signes ou des symptômes d'une infection évolutive sévère.
• -Étant donné le risque potentiel d'infection lors d'une lymphopénie persistante, les patients doivent être avertis de la nécessité de signaler tout symptôme d'une infection au médecin traitant. En cas de survenue d'une infection sévère au cours du traitement par Vumerity, une interruption du traitement doit être envisagée jusqu'à la disparition de l'infection.
• +Le traitement par Vumerity ne doit pas être instauré chez les patients présentant des signes ou des symptômes d'infection évolutive sévère.
• +Étant donné le risque potentiel d'infection lors d'une lymphopénie persistante, les patients doivent être avertis de la nécessité de signaler tout symptôme d'infection au médecin traitant. En cas de survenue d'une infection sévère au cours du traitement par Vumerity, une interruption du traitement doit être envisagée jusqu'à la disparition de l'infection.
• -Sous diméthylfumarate (qui présente le même métabolite actif que Vumerity) et sous d'autres médicaments contenant du fumarate, des cas de LMP sont survenus chez des patients présentant une lymphopénie (< 0.91 × 109/l). Le rôle de la lymphopénie dans ces cas-là est inconnu. Cependant, ces cas de LMP sont principalement survenus dans un contexte de lymphopénie prolongée modérée à sévère (< 0.8 × 109/l plus > 6 mois).
• +Sous diméthylfumarate (qui présente le même métabolite actif que Vumerity) et sous d'autres médicaments contenant du fumarate, des cas de LMP sont survenus chez des patients présentant une lymphopénie (< 0,91 × 109/l). Le rôle de la lymphopénie dans ces cas-là est inconnu. Cependant, ces cas de LMP sont principalement survenus dans un contexte de lymphopénie prolongée modérée à sévère (< 0,8 × 109/l plus > 6 mois).
• -Les tests sériques des anticorps anti-JCV n'ont pas été validés pour la détermination du risque de LMP chez les patients traités par Vumerity. Si l'on effectue un test des anticorps anti-JCV, il faut tenir compte du fait que l'influence d'une lymphopénie sur la valeur prédictive du test des anticorps anti-JCV n'a pas été étudiée chez les patients traités par Vumerity. Il faut aussi être conscient du fait qu'un test des anticorps anti-JVC négatif (en présence d'une numération lymphocytaire normale) n'exclut pas la possibilité d'une infection ultérieure par le JCV.
• -La ou le médecin traitant doit encourager les patients à informer leurs personnes de confiance ou les personnes qui les assistent de leur traitement, car ceux-ci pourraient percevoir des symptômes que les patients n'auraient pas remarqués.
• +Les tests sériques des anticorps anti-JCV n'ont pas été validés pour la détermination du risque de LMP chez les patients traités par Vumerity. Si l'on effectue un test des anticorps anti-JCV, il faut tenir compte du fait que l'influence d'une lymphopénie sur la valeur prédictive du test des anticorps anti-JCV n'a pas été étudiée chez les patients traités par Vumerity. Il faut aussi être conscient du fait qu'un test des anticorps anti-JCV négatif (en présence d'une numération lymphocytaire normale) n'exclut pas la possibilité d'une infection ultérieure par le JCV.
• +Le médecin traitant doit encourager les patients à informer leurs personnes de confiance ou les personnes qui les assistent de leur traitement, car ceux-ci pourraient percevoir des symptômes que les patients n'auraient pas remarqués.
• -Le traitement par Vumerity peut provoquer une atteinte hépatique médicamenteuse, incluant une augmentation des taux d'enzymes hépatiques (≥3 × LSN) et de la bilirubine totale (≥2 × LSN). L'atteinte hépatique peut être immédiat, de plusieurs semaines ou plus longue et une hospitalisation pourrait être nécessaire. Une résolution des événements indésirables a été observée après l'arrêt du traitement.
• +Le traitement par Vumerity peut provoquer une atteinte hépatique médicamenteuse, incluant une augmentation des taux d'enzymes hépatiques (≥3 × LSN) et de la bilirubine totale (≥2 × LSN). L'atteinte hépatique peut être immédiate, de plusieurs semaines ou plus longue et une hospitalisation pourrait être nécessaire. Une résolution des événements indésirables a été observée après l'arrêt du traitement.
• -Vumerity peut entraîner des symptômes de bouffées congestives (p.ex. rougissement du visage, éruption, bouffée de chaleur, prurit et/ou sensations anormales de brûlure de la peau).
• +Vumerity peut entraîner des symptômes de bouffées congestives (p.ex. rougissement du visage, éruption, bouffée de chaleur, prurit et/ou sensations anormales de brûlure de la peau) (voir «Effets indésirables, Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires»).
• -Vumerity n'a pas été étudié en association avec des traitements antinéoplasiques ou immunosuppresseurs. L'utilisation concomitante de ces substances et de Vumerity peut augmenter le risque d'infections, également d'infections opportunistes, et doit donc être évité. Les patients déjà traités par des immunosuppresseurs ont un risque accru de développer des infections. Il faut veiller chez ces patients à restaurer suffisamment l'immunocompétence. Au cours des études cliniques réalisées dans la sclérose en plaques, le traitement concomitant de poussées par l'utilisation à court terme de corticostéroïdes intraveineux n'a pas été associé à une augmentation cliniquement significative du taux d'infections.
• +Vumerity n'a pas été étudié en association avec des traitements antinéoplasiques ou immunosuppresseurs. L'utilisation concomitante de ces substances et de Vumerity peut augmenter le risque d'infections, également d'infections opportunistes, et doit donc être évitée. Les patients déjà traités par des immunosuppresseurs ont un risque accru de développer des infections. Il faut veiller chez ces patients à restaurer suffisamment l'immunocompétence. Au cours des études cliniques réalisées dans la sclérose en plaques, le traitement concomitant de poussées par l'utilisation à court terme de corticostéroïdes intraveineux n'a pas été associé à une augmentation cliniquement significative du taux d'infections.
• -Les enzymes du CYP ne jouent aucun rôle dans le métabolisme du fumarate de diroximel. On peut donc s'attendre à ce que l'utilisation concomittante d'inhibiteurs et d'inducteurs du CYP n'exerce aucune interaction cliniquement pertinente.
• -Les études in-vitro ont montré que le fumarate de diroximel et ses métabolites n'inhibaient pas les enzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4/5 dans les microsomes hépatiques humains et n'induisaient pas les enzymes CYP1A2, 2B6 et 3A4/5 dans les hépatocytes humains en culture.
• -Une étude clinique de pharmacocinétique (PC) menée avec la dixogine et Vumerity a montré que le fumarate de diroximel n'inhibait pas la P-gp in vivo. Le métabolite inactif circulant le plus important du fumarate de diroximel, l'HES, n'a pas inhibé la P-gp et n'était ni un substrat ni un inhibiteur des BCRP, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 ou OCT2.
• -L'administration d'acide acétylsalycilique 30 minutes environ avant celle du fumarate de diroximel n'a pas modifié la pharmacinétique du MMF.
• -Une étude pharmacocinétique a été réalisée avec un contraceptif oral combiné et diméthylfumarate. Diméthylfumarate n'a pas montré d'effet significatif sur le profil pharmacocinétique de la norelgestromine et l'ethinylestradiole. Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec des contraceptifs oraux contenant d'autres progestatifs. Il n'est pas attendu que Vumerity ait une influence sur l'exposition de celles-ci.
• +Les enzymes du CYP ne jouent aucun rôle dans le métabolisme du fumarate de diroximel. On peut donc s'attendre à ce que l'utilisation concomitante d'inhibiteurs et d'inducteurs du CYP n'exerce aucune interaction cliniquement pertinente.
• +Les études in vitro ont montré que le fumarate de diroximel et ses métabolites n'inhibaient pas les enzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4/5 dans les microsomes hépatiques humains et n'induisaient pas les enzymes CYP1A2, 2B6 et 3A4/5 dans les hépatocytes humains en culture.
• +Une étude clinique de pharmacocinétique (PC) menée avec la digoxine et Vumerity a montré que le fumarate de diroximel n'inhibait pas la P-gp in vivo. Le métabolite inactif circulant le plus important du fumarate de diroximel, l'HES, n'a pas inhibé la P-gp et n'était ni un substrat ni un inhibiteur des BCRP, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 ou OCT2.
• +L'administration d'acide acétylsalicylique 30 minutes environ avant celle du fumarate de diroximel n'a pas modifié la pharmacocinétique du MMF.
• +Une étude pharmacocinétique a été réalisée avec un contraceptif oral combiné et le diméthylfumarate. Le diméthylfumarate n'a pas montré d'effet significatif sur le profil pharmacocinétique de la norelgestromine et l'éthinylestradiol. Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec des contraceptifs oraux contenant d'autres progestatifs. Il n'est pas attendu que Vumerity ait une influence sur l'exposition de celles-ci.
• -L'administration de 325 mg (ou d'une quantité équivalente) d'acide acétylsalicylique non gastro-résistant 30 minutes avant la prise de diméthylfumarate, pendant 4 jours, n'a pas modifé le profil pharmacocinétique de monométhylfumarate et a réduit la survenue et la sévérité des bouffées congestives dans une étude réalisée chez des volontaires sains.
• +L'administration de 325 mg (ou d'une quantité équivalente) d'acide acétylsalicylique non gastro-résistant 30 minutes avant la prise de diméthylfumarate, pendant 4 jours, n'a pas modifié le profil pharmacocinétique du monométhylfumarate et a réduit la survenue et la sévérité des bouffées congestives dans une étude réalisée chez des volontaires sains.
• -Il existe deux études cliniques de phase III menées avec Vumerity chez des patients présentant une forme récurrente-rémittente de SEP (SEP-RR): l'étude EVOLVE-MS-1, une étude de sécurité actuellement en cours, ouverte, d'une durée de deux ans et l'étude EVOLVE-MS-2, une étude terminée randomisée en double aveugle, ayant comparé la tolérance gastro-intestinale de Vumerity a celle du diméthylfumarate. Au cours de ces études, le profil d'effets indésirables observé avec Vumerity était similaire à celui observé avec le diméthylfumarate au cours d'études cliniques.
• -Dans le cadre des études cliniques contrôlées contre placebo et non contrôlées, 2'513 patients au total ont reçu diméthylfumarate et ont été suivis pendant une période maximale de douze ans; l'exposition globale a été équivalente à 11'318 patient-années. Au total, 1'169 patients ont reçu un traitement par diméthylfumarate d'au moins cinq ans, et 426 patients ont reçu un traitement par diméthylfumarate d'au moins dix ans. L'expérience acquise au cours des études cliniques non contrôlées concorde avec celle des études contrôlées contre placebo.
• -Les effets indésirables rapportés plus fréquemment chez les patients traités par diméthylfumarate que chez ceux ayant reçu le placebo sont présentés ci-dessous. Ces données sont issues de deux études cliniques de phase III en double aveugle et contrôlées contre placebo, auxquelles ont participé au total 1'529 patients traités par diméthylfumarate pendant une durée maximale de 24 mois, l'exposition globale équivalant à 2'371 patient-années (voir «Propriétés/Effets»). Les fréquences indiquées ci-dessous reposent sur les données de 769 patients traités par 240 mg de diméthylfumarate deux fois par jour et de 771 patients ayant reçu le placebo.
• +Il existe deux études cliniques de phase III menées avec Vumerity chez des patients présentant une forme récurrente-rémittente de SEP (SEP-RR): l'étude EVOLVE-MS-1, une étude de sécurité, ouverte, d'une durée de deux ans et l'étude EVOLVE-MS-2, une étude randomisée en double aveugle, ayant comparé la tolérance gastro-intestinale de Vumerity à celle du diméthylfumarate. Au cours de ces études, le profil d'effets indésirables observé avec Vumerity était similaire à celui observé avec le diméthylfumarate au cours d'études cliniques.
• +Dans le cadre des études cliniques contrôlées contre placebo et non contrôlées, 2513 patients au total ont reçu du diméthylfumarate et ont été suivis pendant une période maximale de douze ans; l'exposition globale a été équivalente à 11 318 patient-années. Au total, 1169 patients ont reçu un traitement par le diméthylfumarate d'au moins cinq ans, et 426 patients ont reçu un traitement par le diméthylfumarate d'au moins dix ans. L'expérience acquise au cours des études cliniques non contrôlées concorde avec celle des études contrôlées contre placebo.
• +Les effets indésirables rapportés plus fréquemment chez les patients traités par diméthylfumarate que chez ceux ayant reçu le placebo sont présentés ci-dessous. Ces données sont issues de deux études cliniques de phase III en double aveugle et contrôlées contre placebo, auxquelles ont participé au total 1529 patients traités par le diméthylfumarate pendant une durée maximale de 24 mois, l'exposition globale équivalant à 2371 patient-années (voir «Propriétés/Effets»). Les fréquences indiquées ci-dessous reposent sur les données de 769 patients traités par 240 mg de diméthylfumarate deux fois par jour et de 771 patients ayant reçu le placebo.
• -Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10), occasionnels (≥1/1'000, < 1/100), rares (≥1/10'000, < 1/1'000), très rares (< 1/10'000), fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
• +Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10), occasionnels (≥1/1000, < 1/100), rares (≥1/10 000, < 1/1000), très rares (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
• -Le tableau 1 regroupe les effets indésirables ayant nécessité un traitement et survenus chez ≥1% des patients traités par diméthylfumarate avec une incidence au moins ≥1% de celle observée lors de la prise du placebo dans les deux études de phase II contrôlées contre placebo.
• +Le tableau 1 regroupe les effets indésirables ayant nécessité un traitement et survenus chez ≥1% des patients traités par le diméthylfumarate avec une incidence au moins ≥1% de celle observée lors de la prise du placebo dans les deux études de phase II contrôlées contre placebo.
• -Bouffées congestives 33 (4.3%) 265 (34.5%)
• -Rhinopharyngite 159 (20.6%) 170 (22.1%)
• -Diarrhée 83 (10.8%) 107 (13.9%)
• -Infection des voies urinaires 95 (12.3%) 107 (13.9%)
• -Infection des voies respiratoires supérieures 87 (11.3%) 99 (12.9%)
• -Nausées 67 (8.7%) 93 (12.1%)
• -Douleurs abdominales hautes 45 (5.8%) 76 (9.9%)
• -Douleurs abdominales 37 (4.8%) 73 (9.5%)
• -Protéinurie 59 (7.7%) 67 (8.7%)
• -Vomissements 37 (4.8%) 65 (8.5%)
• -Prurit 30 (3.9%) 62 (8.1%)
• -Eruption cutanée 26 (3.4%) 58 (7.5%)
• -Bouffée de chaleur 16 (2.1%) 52 (6.8%)
• -Albumine dans l'urine 27 (3.5%) 46 (6.0%)
• -Augmentation de l'alanine aminotransférase 38 (4.9%) 45 (5.9%)
• -Gastroentérite 28 (3.6%) 42 (5.5%)
• -Erythème 10 (1.3%) 36 (4.7%)
• -Dyspepsie 20 (2.6%) 35 (4.6%)
• -Microalbuminurie 24 (3.1%) 35 (4.6%)
• -Augmentation de l'aspartate aminotransférase 18 (2.3%) 33 (4.3%)
• -Gastrite 11 (1.4%) 22 (2.9%)
• -Sensation de brûlure 13 (1.7%) 21 (2.7%)
• -Troubles abdominaux 11 (1.4%) 19 (2.5%)
• -Trouble gastro-intestinal 8 (1.0%) 18 (2.3%)
• -Lymphopénie 2 (0.3%) 18 (2.3%)
• -Hématurie 7 (0.9%) 16 (2.1%)
• -Sécheresse buccale 6 (0.8%) 16 (2.1%)
• -Augmentation de la parathormone dans le sang 6 (0.8%) 15 (2.0%)
• -Sensation de chaleur 2 (0.3%) 15 (2.0%)
• -Rhinorrhée 8 (1.0%) 15 (2.0%)
• -Dermatite allergique 5 (0.6%) 13 (1.7%)
• -Diminution du nombre de leucocytes 1 (0.1%) 13 (1.7%)
• -Dysesthésie 5 (0.6%) 12 (1.6%)
• -Hypersensibilité 2 (0.3%) 11 (1.4%)
• -Perte de poids 3 (0.4%) 11 (1.4%)
• -Otite moyenne 1 (0.1%) 10 (1.3%)
• -Diminution du nombre de lymphocytes 1 (0.1%) 9 (1.2%)
• +Bouffées congestives 33 (4,3%) 265 (34,5%)
• +Rhinopharyngite 159 (20,6%) 170 (22,1%)
• +Diarrhée 83 (10,8%) 107 (13,9%)
• +Infection des voies urinaires 95 (12,3%) 107 (13,9%)
• +Infection des voies respiratoires supérieures 87 (11,3%) 99 (12,9%)
• +Nausées 67 (8,7%) 93 (12,1%)
• +Douleurs abdominales hautes 45 (5,8%) 76 (9,9%)
• +Douleurs abdominales 37 (4,8%) 73 (9,5%)
• +Protéinurie 59 (7,7%) 67 (8,7%)
• +Vomissements 37 (4,8%) 65 (8,5%)
• +Prurit 30 (3,9%) 62 (8,1%)
• +Eruption cutanée 26 (3,4%) 58 (7,5%)
• +Bouffée de chaleur 16 (2,1%) 52 (6,8%)
• +Albumine dans l'urine 27 (3,5%) 46 (6,0%)
• +Augmentation de l'alanine aminotransférase 38 (4,9%) 45 (5,9%)
• +Gastroentérite 28 (3,6%) 42 (5,5%)
• +Erythème 10 (1,3%) 36 (4,7%)
• +Dyspepsie 20 (2,6%) 35 (4,6%)
• +Microalbuminurie 24 (3,1%) 35 (4,6%)
• +Augmentation de l'aspartate aminotransférase 18 (2,3%) 33 (4,3%)
• +Gastrite 11 (1,4%) 22 (2,9%)
• +Sensation de brûlure 13 (1,7%) 21 (2,7%)
• +Troubles abdominaux 11 (1,4%) 19 (2,5%)
• +Trouble gastro-intestinal 8 (1,0%) 18 (2,3%)
• +Lymphopénie 2 (0,3%) 18 (2,3%)
• +Hématurie 7 (0,9%) 16 (2,1%)
• +Sécheresse buccale 6 (0,8%) 16 (2,1%)
• +Augmentation de la parathormone dans le sang 6 (0,8%) 15 (2,0%)
• +Sensation de chaleur 2 (0,3%) 15 (2,0%)
• +Rhinorrhée 8 (1,0%) 15 (2,0%)
• +Dermatite allergique 5 (0,6%) 13 (1,7%)
• +Diminution du nombre de leucocytes 1 (0,1%) 13 (1,7%)
• +Dysesthésie 5 (0,6%) 12 (1,6%)
• +Hypersensibilité 2 (0,3%) 11 (1,4%)
• +Perte de poids 3 (0,4%) 11 (1,4%)
• +Otite moyenne 1 (0,1%) 10 (1,3%)
• +Diminution du nombre de lymphocytes 1 (0,1%) 9 (1,2%)
• +Dans l'étude ouverte de phase 3 EVOLVE-MS-1, menée avec Vumerity, 1057 patients ont reçu au moins une dose de Vumerity et l'exposition était > 12 mois chez 912 patients. Selon les données de cette étude, les effets indésirables étaient similaires à ceux observés avec le diméthylfumarate. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 10%) dans cette étude étaient des bouffées congestives (27,2%), une lymphopénie (11,7%) et une diarrhée (10,3%). Par ailleurs, le métabolite inactif de Vumerity éliminé par voie rénale, le HES, n'a pas semblé avoir d'effet cliniquement pertinent sur le profil de sécurité de Vumerity.
• -Bouffée congestive 32.8 40.2
• +Bouffée congestive 32,8 40,2
• -Diarrhée 13.8 18.7
• -Nausées 13.4 17.9
• -Douleurs abdominales hautes 6.3 13.9
• -Douleurs abdominales 5.5 9.6
• -Vomissements 3.2 7.6
• +Diarrhée 13,8 18,7
• +Nausées 13,4 17,9
• +Douleurs abdominales hautes 6,3 13,9
• +Douleurs abdominales 5,5 9,6
• +Vomissements 3,2 7,6
• -On s'attend à ce que la survenue de bouffées congestives soit similiaire sous Vumerity et sous le diméthylfumarate. Dans les études contrôlées contre placebo, l'incidence des bouffées congestives (35% vs. 4%) et des bouffées de chaleur (7% vs. 2%) a été plus élevée chez les patients traités par diméthylfumarate que chez ceux ayant reçu le placebo. Les bouffées congestives sont habituellement décrites comme un rougissement du visage ou des bouffées de chaleur, mais elles peuvent aussi inclure d'autres effets indésirables (p.ex. chaleur, rougeur, prurit et sensation de brûlure). L'incidence des patients atteints de bouffées congestives a été plus élevée durant la phase précoce du traitement (en particulier pendant le premier mois) et a diminué au fil du temps. Chez les patients présentant des bouffées congestives, ces événements peuvent survenir de manière intermittente au cours du traitement par Vumerity. La majorité des patients présentant des bouffées congestives ont eu des événements de sévérité légère ou modérée. Au total, 3% des patients traités par diméthylfumarate ont interrompu le traitement en raison de bouffées congestives. Des cas de bouffées congestives sévères, pouvant se caractériser par un érythème généralisé, une éruption cutanée et/ou un prurit, ont été observés chez moins de 1% des patients traités par diméthylfumarate (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Deux des patients inclus dans les études cliniques ont eu des symptômes sévères de bouffées congestives qui ressemblaient à une réaction d'hypersensibilité et ont aussi été traitées ainsi (c.-à-d. que les patients ont reçu des antihistaminiques et des corticostéroïdes).
• +On s'attend à ce que la survenue de bouffées congestives soit similaire sous Vumerity et sous le diméthylfumarate. Dans les études contrôlées contre placebo, l'incidence des bouffées congestives (35% contre 4%) et des bouffées de chaleur (7% contre 2%) a été plus élevée chez les patients traités par le diméthylfumarate que chez ceux ayant reçu le placebo. Les bouffées congestives sont habituellement décrites comme un rougissement du visage ou des bouffées de chaleur, mais elles peuvent aussi inclure d'autres effets indésirables (p.ex. chaleur, rougeur, prurit et sensation de brûlure). L'incidence des patients atteints de bouffées congestives a été plus élevée durant la phase précoce du traitement (en particulier pendant le premier mois) et a diminué au fil du temps. Chez les patients présentant des bouffées congestives, ces événements peuvent survenir de manière intermittente au cours du traitement par Vumerity. La majorité des patients présentant des bouffées congestives ont eu des événements de sévérité légère ou modérée. Au total, 3% des patients traités par diméthylfumarate ont interrompu le traitement en raison de bouffées congestives. Des cas de bouffées congestives sévères, pouvant se caractériser par un érythème généralisé, une éruption cutanée et/ou un prurit, ont été observés chez moins de 1% des patients traités par diméthylfumarate (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Deux des patients inclus dans les études cliniques ont eu des symptômes sévères de bouffées congestives qui ressemblaient à une réaction d'hypersensibilité et ont aussi été traitées ainsi (c.-à-d. que les patients ont reçu des antihistaminiques et des corticostéroïdes).
• +Dans l'étude EVOLVE-MS-1, < 1% des patients traités par Vumerity ont arrêté le traitement en raison de bouffées congestives. L'incidence des bouffées congestives graves, entre autres érythème généralisé, exanthème et/ou prurit, était < 1% chez les patients traités par Vumerity dans EVOLVE-MS-1. Dans EVOLVE-MS-2, des bouffées congestives ont été observées chez 32,8% des patients traités par Vumerity et 40,2% des patients traités par le diméthylfumarate et aucun arrêt du traitement en raison de bouffées congestives n'a été rapporté.
• +
• -Au cours de l'étude EVOLVE-MS-2, la tolérance gastro-intestinale des patients traités par Vumerity a été directement comparée à celle du diméthylfumarate. L'incidence des événements gastro-intestinaux (p.ex. diarrhée [13,8% contre 18,7%], nausées [13,4% contre 17,9%], douleurs abdominales hautes [6,3% contre 13,9%], douleurs abdominales [5,5% contre 9,6%] et vomissements [3,2% contre 7,6%]) était plus faible dans l'étude EVOLVE-MS-2 chez les patients traités par Vumerity par rapport au diméthylfumarate. Dans cette étude, 0,8% (n = 2) des patients traités par Vumerity ont arrêté le traitement en raison d'événements gastro-intestinaux, contre 4,8% (n = 12) des patients recevant le diméthylfumarate. Au cours de cette étude, aucun événement gastro-intestinal grave n'est survenu, ni avec Vumerity, ni avec le diméthylfumarate.
• -L'incidence des effets indésirables gastro-intestinaux (p.ex. diarrhée [14% vs. 11%], nausées [12% vs. 9%], douleurs abdominales hautes [10% vs. 6%], douleurs abdominales [10% vs. 5%], vomissements [9% vs. 5%] et dyspepsie [5% vs. 3%]) a été globalement plus élevée chez les patients traités par diméthylfumarate que chez ceux ayant reçu le placebo (48% vs. 36%). L'incidence des patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux a été plus élevée durant la phase précoce du traitement (en particulier pendant le premier mois) et a diminué au fil du temps. Chez les patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux, ces événements peuvent survenir de manière intermittente au cours du traitement par Vumerity. Quatre pour cent (4%) des patients traités par diméthylfumarate ont interrompu le traitement en raison d'effets indésirables gastro-intestinaux. Des effets indésirables gastro-intestinaux sévères, y compris une gastroentérite et une gastrite, ont été observés chez moins de 1% des patients traités par diméthylfumarate.
• +Au cours de l'étude EVOLVE-MS-2, la tolérance gastro-intestinale des patients traités par Vumerity a été directement comparée à celle du diméthylfumarate. L'incidence des événements gastro-intestinaux (p.ex. diarrhée [13,8% contre 18,7%], nausées [13,4% contre 17,9%], douleurs abdominales hautes [6,3% contre 13,9%], douleurs abdominales [5,5% contre 9,6%] et vomissements [3,2% contre 7,6%]) était plus faible dans l'étude EVOLVE-MS-2 chez les patients traités par Vumerity par rapport au diméthylfumarate. Dans cette étude, 0,8% (n = 2) des patients traités par Vumerity ont arrêté le traitement en raison d'événements gastro-intestinaux, contre 4,8% (n = 12) des patients recevant le diméthylfumarate. Au cours de cette étude, aucun événement gastro-intestinal grave n'est survenu, ni avec Vumerity, ni avec le diméthylfumarate. Dans EVOLVE-MS-1, < 1% des patients traités par Vumerity ont arrêté le traitement en raison d'événements gastro-intestinaux et < 1% des patients ont présenté des événements gastro-intestinaux graves.
• +L'incidence des effets indésirables gastro-intestinaux (p.ex. diarrhée [14% contre 11%], nausées [12% contre 9%], douleurs abdominales hautes [10% contre 6%], douleurs abdominales [10% contre 5%], vomissements [9% contre 5%] et dyspepsie [5% contre 3%]) a été globalement plus élevée chez les patients traités par diméthylfumarate que chez ceux ayant reçu le placebo (48% contre 36%). L'incidence des patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux a été plus élevée durant la phase précoce du traitement (en particulier pendant le premier mois) et a diminué au fil du temps. Chez les patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux, ces événements peuvent survenir de manière intermittente au cours du traitement par Vumerity. Quatre pour cent (4%) des patients traités par diméthylfumarate ont interrompu le traitement en raison d'effets indésirables gastro-intestinaux. Des effets indésirables gastro-intestinaux sévères, y compris une gastroentérite et une gastrite, ont été observés chez moins de 1% des patients traités par diméthylfumarate.
• -Dans les études contrôlées par placebo avec le diméthylfumarate, des augmentations des transaminases hépatiques ont été observées. L'incidence accrue d'augmentations des transaminases hépatiques chez les patients traités par diméthylfumarate comparativement au placebo a principalement été observée pendant les six premiers mois du traitement. La majorité des patients présentant une augmentation des transaminases hépatiques avaient des valeurs inférieures à trois fois la limite supérieure de la normale (LSN). Des augmentations de l'alanine aminotransférase (ALAT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT) > 1 × la LSN et < 3 × la LSN sont survenues chez respectivement 42% et 24% des patients traités par diméthylfumarate (vs. 31% et 19% sous placebo). Des augmentations de l'ALAT et de l'ASAT ≥3 × la LSN ont été observées chez respectivement 5% et 2% des patients ayant reçu le placebo et chez 6% et 2% des patients traités par diméthylfumarate. Il n'y a pas eu d'augmentation des transaminases supérieure ou égale à trois fois la LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale supérieure à deux fois la LSN. Des arrêts du traitement dus à une augmentation des transaminases hépatiques se sont produits chez moins de 1% des patients; leur fréquence a été comparable chez les patients traités par diméthylfumarate et chez ceux ayant reçu le placebo.
• +Dans les études contrôlées par placebo avec le diméthylfumarate, des augmentations des transaminases hépatiques ont été observées. L'incidence accrue d'augmentations des transaminases hépatiques chez les patients traités par diméthylfumarate comparativement au placebo a principalement été observée pendant les six premiers mois du traitement. La majorité des patients présentant une augmentation des transaminases hépatiques avaient des valeurs inférieures à trois fois la limite supérieure de la normale (LSN). Des augmentations de l'alanine aminotransférase (ALAT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT) > 1 × la LSN et < 3 × la LSN sont survenues chez respectivement 42% et 24% des patients traités par diméthylfumarate (contre 31% et 19% sous placebo). Des augmentations de l'ALAT et de l'ASAT ≥3 × la LSN ont été observées chez respectivement 5% et 2% des patients ayant reçu le placebo et chez 6% et 2% des patients traités par diméthylfumarate. Il n'y a pas eu d'augmentation des transaminases supérieure ou égale à trois fois la LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale supérieure à deux fois la LSN. Des arrêts du traitement dus à une augmentation des transaminases hépatiques se sont produits chez moins de 1% des patients; leur fréquence a été comparable chez les patients traités par diméthylfumarate et chez ceux ayant reçu le placebo.
• -Les élévations des transaminases hépatiques observées avec Vumerity au cours de l'étude EVOLVE-MS-2 étaient similaires à celles observées sous le diméthylfumarate et comparables avec celles observées au cours d'études antérieurs menées avec le diméthylfumarate. La plupart des patients présentant des élévations des transaminases hépatiques avaient des valeurs < 3 × la limite supérieure de la normale (LSN) et n'ont eu recours ni à un ajustement posologique ni à l'arrêt du traitement. Une élévation des transaminases hépatiques respectivement de ≥3 × et ≥5 × la limite supérieure de la normale a été obervée chez 0,8% (n = 2) et 0,4% (n = 1) des patients traités par Vumerity et 1,6% (n = 4) et 0,4% (n = 1) des patients traités par le diméthylfumarate. Une interruption du traitement en raison d'une élévation des transaminases hépatiques a eu lieu chez 0,8% (n = 2) des patients traités par Vumerity et 0,4% (n = 1) des patients traités par le diméthylfumarate.
• +Les élévations des transaminases hépatiques observées avec Vumerity au cours de l'étude EVOLVE-MS-2 étaient similaires à celles observées sous le diméthylfumarate et comparables avec celles observées au cours d'études antérieurs menées avec le diméthylfumarate. La plupart des patients présentant des élévations des transaminases hépatiques avaient des valeurs < 3 × la limite supérieure de la normale (LSN) et n'ont eu recours ni à un ajustement posologique ni à l'arrêt du traitement. Une élévation des transaminases hépatiques respectivement de ≥3 × et ≥5 × la limite supérieure de la normale a été observée chez 0,8% (n = 2) et 0,4% (n = 1) des patients traités par Vumerity et 1,6% (n = 4) et 0,4% (n = 1) des patients traités par le diméthylfumarate. Une interruption du traitement en raison d'une élévation des transaminases hépatiques a eu lieu chez 0,8% (n = 2) des patients traités par Vumerity et 0,4% (n = 1) des patients traités par le diméthylfumarate. Dans EVOLVE-MS-1, < 1% des patients ont arrêté le traitement en raison d'une élévation des transaminases hépatiques. Aucune élévation des transaminases ≥3 × la LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale > 2 × la LSN n'a été observée avec Vumerity.
• -Dans les études contrôlées contre placebo avec diméthylfumarate, la majorité des patients (>98%) présentaient des taux normaux de lymphocytes avant le début du traitement. Pendant le traitement par diméthylfumarate, le nombre moyen de lymphocytes a diminué au cours de la première année, puis a atteint un plateau. En moyenne, le nombre de lymphocytes a diminué d'environ 30% par rapport à la valeur initiale. Les nombres moyen et médian de lymphocytes sont restés dans les limites de la normale. Un nombre de lymphocytes < 0.5 × 109/l a été observé chez moins de 1% des patients ayant reçu le placebo et chez 6% des patients traités par diméthylfumarate. Un nombre de lymphocytes < 0.2 × 109/l a été observé chez 1 patient traité par diméthylfumarate et chez aucun des patients du groupe placebo. Dans certaines études cliniques, 2% des patients présentaient une lymphopénie < 0.5 × 109/l durant au moins six mois. Chez ces patients, la numération lymphocytaire est restée < 0.5 × 109/l lors de la majorité des contrôles lors de la poursuite du traitement.
• -Au cours de ces études, des patients ayant interrompu leur traitement par diméthylfumarate avec un nombre de lymphocytes se situant au-dessous de la limite inférieure de la normale (LIN) ont été surveillés pour évaluer le temps nécessaire à une récupération du nombre de lymphocytes à des valeurs correspondant à la LIN. Une analyse groupée des sous-groupes de patients ayant un nombre de lymphocytes < 0.5 × 109/l durant 6 mois ou plus (2% de la population totale) a estimé à 29 semaines (IC à 95%: 0, 61.1) la durée totale moyenne jusqu'à la récupération d'un nombre de lymphocytes à des valeurs correspondant à la LIN. Pour tous les autres patients ne présentant pas une lymphopénie sévère persistante, la durée globale moyenne jusqu'à la récupération a été estimée à 4,7 semaines (IC à 95%: 0, 16.2).
• -L'incidence des infections (58% contre 60%) et des infections sévères (2% contre 2%) a été comparable chez les patients sous placebo et chez ceux sous diméthylfumarate. L'incidence des infections et des infections sévères n'a pas été augmentée chez les patients ayant un nombre de lymphocytes < 0.8 × 109/l ou 0.5 × 109/l. Une leucoencéphalopathie multifocale progressive est survenue dans le cadre d'une lymphopénie sévère prolongée. Une augmentation transitoire du nombre moyen d'éosinophiles a été observée durant les deux premiers mois de traitement.
• +Dans les études contrôlées contre placebo avec diméthylfumarate, la majorité des patients (> 98%) présentaient des taux normaux de lymphocytes avant le début du traitement. Pendant le traitement par diméthylfumarate, le nombre moyen de lymphocytes a diminué au cours de la première année, puis a atteint un plateau. En moyenne, le nombre de lymphocytes a diminué d'environ 30% par rapport à la valeur initiale. Les nombres moyen et médian de lymphocytes sont restés dans les limites de la normale. Un nombre de lymphocytes < 0,5 × 109/l a été observé chez moins de 1% des patients ayant reçu le placebo et chez 6% des patients traités par diméthylfumarate. Un nombre de lymphocytes < 0,2 × 109/l a été observé chez 1 patient traité par diméthylfumarate et chez aucun des patients du groupe placebo. Dans certaines études cliniques, 2% des patients présentaient une lymphopénie < 0,5 × 109/l durant au moins six mois. Chez ces patients, la numération lymphocytaire est restée < 0,5 × 109/l lors de la majorité des contrôles lors de la poursuite du traitement.
• +Au cours de ces études, des patients ayant interrompu leur traitement par diméthylfumarate avec un nombre de lymphocytes se situant au-dessous de la limite inférieure de la normale (LIN) ont été surveillés pour évaluer le temps nécessaire à une récupération du nombre de lymphocytes à des valeurs correspondant à la LIN. Une analyse groupée des sous-groupes de patients ayant un nombre de lymphocytes < 0,5 × 109/l durant 6 mois ou plus (2% de la population totale) a estimé à 29 semaines (IC à 95%: 0-61,1) la durée totale moyenne jusqu'à la récupération d'un nombre de lymphocytes à des valeurs correspondant à la LIN. Pour tous les autres patients ne présentant pas une lymphopénie sévère persistante, la durée globale moyenne jusqu'à la récupération a été estimée à 4,7 semaines (IC à 95%: 0-16,2).
• +L'incidence des infections (58% contre 60%) et des infections sévères (2% contre 2%) a été comparable chez les patients sous placebo et chez ceux sous diméthylfumarate. L'incidence des infections et des infections sévères n'a pas été augmentée chez les patients ayant un nombre de lymphocytes < 0,8 × 109/l ou 0,5 × 109/l. Une leucoencéphalopathie multifocale progressive est survenue dans le cadre d'une lymphopénie sévère prolongée. Une augmentation transitoire du nombre moyen d'éosinophiles a été observée durant les deux premiers mois de traitement.
• +Dans EVOLVE-MS-1, 1,8% des patients (n = 19) ont arrêté le traitement par Vumerity à cause d'un nombre de lymphocytes < 0,5 × 109/l durant ≥4 semaines et une proportion supplémentaire de 0,6% (n = 6) des patients qui avaient arrêté le traitement par Vumerity en raison d'une diminution du nombre de lymphocytes ou de leucocytes avaient au moins un taux de lymphocytes < 0,5 × 109/l. Aucun arrêt du traitement en raison d'infections liées au traitement par Vumerity n'a été observé.
• +
• -Le taux de 1,25-dihydroxyvitamine D a diminué chez les patients traités par diméthylfumarate par rapport au groupe placebo (diminution du pourcentage médian après 2 ans de 25% par rapport à la valeur initiale, versus 15% dans le groupe placebo), tandis que les taux de parathormone (PTH) ont augmenté chez les patients traités par diméthylfumarate par rapport au groupe placebo (augmentation du pourcentage médian après 2 ans de 29% par rapport à la valeur initiale, versus 15% dans le groupe placebo). Les valeurs moyennes de ces deux paramètres sont restées dans les limites de la normale.
• +Le taux de 1,25-dihydroxyvitamine D a diminué chez les patients traités par diméthylfumarate par rapport au groupe placebo (diminution du pourcentage médian après 2 ans de 25% par rapport à la valeur initiale, contre 15% dans le groupe placebo), tandis que les taux de parathormone (PTH) ont augmenté chez les patients traités par diméthylfumarate par rapport au groupe placebo (augmentation du pourcentage médian après 2 ans de 29% par rapport à la valeur initiale, contre 15% dans le groupe placebo). Les valeurs moyennes de ces deux paramètres sont restées dans les limites de la normale.
• -Des cas de LMP sont survenus chez des patients présentant une lymphopénie (déjà à un niveau < 0.91 × 109/l) après l'administration de diméthylfumarate. Ces cas de LMP sont principalement survenus dans un contexte de lymphopénie prolongée modérée à sévère (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Des cas de LMP sont survenus chez des patients présentant une lymphopénie (déjà à un niveau < 0,91 × 109/l) après l'administration de diméthylfumarate. Ces cas de LMP sont principalement survenus dans un contexte de lymphopénie prolongée modérée à sévère (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Dans les études précliniques et cliniques, diméthylfumarate a présenté des propriétés anti-inflammatoires et immunomodulatrices. Dans des modèles précliniques, le diméthylfumarate et le monométhylfumarate, le métabolite primaire du diméthylfumarate, ont réduit significativement l'activation des cellules immunitaires et la libération ultérieure de cytokines pro-inflammatoires en réponse aux stimuli inflammatoires. Dans les études cliniques, ils ont en outre affecté les phénotypes des lymphocytes en réduisant le profil des cytokines pro-inflammatoires (TH1, TH17) et favorisé la production de cytokines anti-inflammatoires (TH2). Le diméthylfumarate a présenté une activité thérapeutique dans plusieurs modèles de lésion inflammatoire et neuro-inflammatoire et semble également favoriser l'intégrité de la barrière hémato-encéphalique.
• +Dans les études précliniques et cliniques, le diméthylfumarate a présenté des propriétés anti-inflammatoires et immunomodulatrices. Dans des modèles précliniques, le diméthylfumarate et le monométhylfumarate, le métabolite primaire du diméthylfumarate, ont réduit significativement l'activation des cellules immunitaires et la libération ultérieure de cytokines pro-inflammatoires en réponse aux stimuli inflammatoires. Dans les études cliniques, ils ont en outre affecté les phénotypes des lymphocytes en réduisant le profil des cytokines pro-inflammatoires (TH1, TH17) et favorisé la production de cytokines anti-inflammatoires (TH2). Le diméthylfumarate a présenté une activité thérapeutique dans plusieurs modèles de lésion inflammatoire et neuro-inflammatoire et semble également favoriser l'intégrité de la barrière hémato-encéphalique.
• -Les études précliniques ont montré que le monométhylfumarate pénètre dans le système nerveux central où il favorise des réactions cytoprotectrices et neuroprotectrices. Le diméthylfumarate et le monométhylfumarate améliorent significativement la viabilité cellulaire dans les cultures primaires d'astrocytes et de neurones après un stress oxydatif, ce qui indique que le monométhylfumarate et le diméthylfumarate préviennent par une voie directe une neurodégénérescence en réponse à un stress toxique. Des modèles de lésion neurotoxique aigüe et des modèles génétiques de maladies neurodégénératives confirment que le diméthylfumarate apporte un bénéfice thérapeutique en réduisant les atteintes neuronales et fonctionnelles secondaires à différentes sortes de stimuli toxiques et à d'autres formes de stress cellulaire allant de pair avec les pathologies neurodégénératives. Ces données précliniques associées aux résultats fonctionnels et de l'imagerie des études cliniques indiquent que Vumerity et le diméthylfumarate peut procurer un bénéfice neuroprotecteur pour le système nerveux central.
• +Les études précliniques ont montré que le monométhylfumarate pénètre dans le système nerveux central où il favorise des réactions cytoprotectrices et neuroprotectrices. Le diméthylfumarate et le monométhylfumarate améliorent significativement la viabilité cellulaire dans les cultures primaires d'astrocytes et de neurones après un stress oxydatif, ce qui indique que le monométhylfumarate et le diméthylfumarate préviennent par une voie directe une neurodégénérescence en réponse à un stress toxique. Des modèles de lésion neurotoxique aigüe et des modèles génétiques de maladies neurodégénératives confirment que le diméthylfumarate apporte un bénéfice thérapeutique en réduisant les atteintes neuronales et fonctionnelles secondaires à différentes sortes de stimuli toxiques et à d'autres formes de stress cellulaire allant de pair avec les pathologies neurodégénératives. Ces données précliniques associées aux résultats fonctionnels et de l'imagerie des études cliniques indiquent que Vumerity et le diméthylfumarate peuvent procurer un bénéfice neuroprotecteur pour le système nerveux central.
• -Le 2-hydroxyéthyl-succinimide (HES) est un métabolite essentiellement inactif de Vumerity. Au cours d'études in vitro, aucune activité biologique du HES n'a été démontrée à des concentrations semblables ou supérieures aux concentrations observées en clinique, et aucune interférence avec l'activité biologique du monométhlyfumarate n'a été mise en évidence. Afin d'évaluer in vivo l'effet potentiel du HES sur l'efficacité, Vumerity a été évalué par rapport au diméthylfumarate dans un modèle standard de SEP chez le rat et l'efficacité de Vumerity et du diméthylfumarate se sont révélées similaires. Ceci démontre que l'HES n'affecte pas l'efficacité in vivo. Au cours de l'analyse intermédiaire de l'étude clinique en cours d'une durée de 96 semaines menée avec Vumerity chez des patients atteints de SEP, l'HES a semblé n'exercer aucun effet cliniquement pertinent sur le profil de sécurité de Vumerity.
• +Le 2-hydroxyéthyl-succinimide (HES) est un métabolite essentiellement inactif de Vumerity. Au cours d'études in vitro, aucune activité biologique du HES n'a été démontrée à des concentrations semblables ou supérieures aux concentrations observées en clinique, et aucune interférence avec l'activité biologique du monométhylfumarate n'a été mise en évidence. Afin d'évaluer in vivo l'effet potentiel du HES sur l'efficacité, Vumerity a été évalué par rapport au diméthylfumarate dans un modèle standard de SEP chez le rat et l'efficacité de Vumerity et du diméthylfumarate se sont révélées similaires. Ceci démontre que l'HES n'affecte pas l'efficacité in vivo. Au cours de l'étude clinique d'une durée de 96 semaines menée avec Vumerity chez des patients atteints de SEP (EVOLVE-MS-1), l'HES a semblé n'exercer aucun effet cliniquement pertinent sur le profil de sécurité de Vumerity.
• -Deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, d'une durée de deux ans [DEFINE, 1'234 patients et CONFIRM, 1'417 patients], et une étude d'extension de huit ans comportant deux phases [ENDORSE, 1'736 patients] menées chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR) ont été réalisées. Aucun patient présentant une forme progressive de SEP n'a participé à ces études. L'efficacité (voir tableau ci-dessous) et la sécurité ont été établies au cours de deux des trois études (DEFINE et CONFIRM), notamment chez des patients ayant un score EDSS (Expanded Disability Status Scale) compris entre 0 et 5, qui avaient présenté au moins une poussée pendant l'année précédant la randomisation ou chez qui l'IRM (imagerie par résonance magnétique) cérébrale réalisée dans les 6 semaines avant la randomisation a montré au moins une lésion rehaussée par le gadolinium (Gd+).
• -Dans DEFINE et CONFIRM, diméthylfumarate a été évalué à une dose soit de 240 mg deux fois par jour soit de 240 mg trois fois par jour (DEFINE: 410 patients deux fois par jour et 416 patients trois fois par jour; CONFIRM: 359 patients deux fois par jour et 345 patients trois fois par jour). L'efficacité des deux doses a été comparable: malgré une dose plus élevée responsable d'une moins bonne tolérance, l'efficacité ne s'est pas révélée supérieure. CONFIRM a compris un produit comparatif, l'acétate de glatiramère, administré en aveugle pour l'investigateur (c.-à-d. que le médecin investigateur/examinateur évaluant la réponse au traitement de l'étude ne connaissait pas le traitement, contrairement au patient ou au médecin traitant de l'étude).
• +Deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, d'une durée de deux ans [DEFINE, 1234 patients et CONFIRM, 1417 patients], et une étude d'extension de huit ans comportant deux phases [ENDORSE, 1736 patients] menées chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR) ont été réalisées. Aucun patient présentant une forme progressive de SEP n'a participé à ces études. L'efficacité (voir tableau ci-dessous) et la sécurité ont été établies au cours de deux des trois études (DEFINE et CONFIRM), notamment chez des patients ayant un score EDSS (Expanded Disability Status Scale) compris entre 0 et 5, qui avaient présenté au moins une poussée pendant l'année précédant la randomisation ou chez qui l'IRM (imagerie par résonance magnétique) cérébrale réalisée dans les 6 semaines avant la randomisation a montré au moins une lésion rehaussée par le gadolinium (Gd+).
• +Dans DEFINE et CONFIRM, le diméthylfumarate a été évalué à une dose soit de 240 mg deux fois par jour, soit de 240 mg trois fois par jour (DEFINE: 410 patients deux fois par jour et 416 patients trois fois par jour; CONFIRM: 359 patients deux fois par jour et 345 patients trois fois par jour). L'efficacité des deux doses a été comparable: malgré une dose plus élevée responsable d'une moins bonne tolérance, l'efficacité ne s'est pas révélée supérieure. CONFIRM a compris un produit comparatif, l'acétate de glatiramère, administré en aveugle pour l'investigateur (c.-à-d. que le médecin investigateur/examinateur évaluant la réponse au traitement de l'étude ne connaissait pas le traitement, contrairement au patient ou au médecin traitant de l'étude).
• -Comparativement au placebo, les patients traités par diméthylfumarate ont présenté une réduction statistiquement significative du critère d'évaluation principal dans DEFINE (pourcentage de patients ayant eu une poussée après 2 ans) ainsi que du critère d'évaluation principal dans CONFIRM (taux annuel de poussées après 2 ans).
• -Diméthylfumarate n'a entraîné une réduction statistiquement significative de la progression du handicap à 12 semaines que dans DEFINE et non dans CONFIRM. Dans les deux études, aucune réduction statistiquement significative de la progression du handicap n'a été observée lors de l'évaluation à 24 semaines.
• +Comparativement au placebo, les patients traités par le diméthylfumarate ont présenté une réduction statistiquement significative du critère d'évaluation principal dans DEFINE (pourcentage de patients ayant eu une poussée après 2 ans) ainsi que du critère d'évaluation principal dans CONFIRM (taux annuel de poussées après 2 ans).
• +Le diméthylfumarate n'a entraîné une réduction statistiquement significative de la progression du handicap à 12 semaines que dans DEFINE et non dans CONFIRM. Dans les deux études, aucune réduction statistiquement significative de la progression du handicap n'a été observée lors de l'évaluation à 24 semaines.
• -Taux annualisé de poussées 0.364 0.172*** 0.401 0.224*** 0.286*
• -Rapport (IC à 95%) 0.47 (0.37, 0.61) 0.56 (0.42, 0.74) 0.71 (0.55, 0.93)
• -Pourcentage de patients ayant présenté une poussée 0.461 0.270*** 0.410 0.291** 0.321**
• -Hazard Ratio (IC à 95%) 0.51 (0.40, 0.66) 0.66 (0.51, 0.86) 0.71 (0.55, 0.92)
• -Pourcentage de patients ayant présenté une progression du handicap confirmée à 12 semaines 0.271 0.164** 0.169 0.128# 0.156#
• -Hazard Ratio (IC à 95%) 0.62 (0.44, 0.87) 0.79 (0.52, 1.19) 0.93 (0.63, 1.37)
• -Pourcentage de patients ayant présenté une progression du handicap confirmée à 24 semaines 0.169 0.128# 0.125 0.078# 0.108#
• -Hazard Ratio (IC à 95%) 0.77 (0.52, 1.14) 0.62 (0.37, 1.03) 0.87 (0.55, 1.38)
• +Taux annualisé de poussées 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286*
• +Rapport (IC à 95%) 0,47 (0,37-0,61) 0,56 (0,42-0,74) 0,71 (0,55-0,93)
• +Pourcentage de patients ayant présenté une poussée 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321**
• +Hazard Ratio (IC à 95%) 0,51 (0,40-0,66) 0,66 (0,51-0,86) 0,71 (0,55-0,92)
• +Pourcentage de patients ayant présenté une progression du handicap confirmée à 12 semaines 0,271 0,164** 0,169 0,128# 0,156#
• +Hazard Ratio (IC à 95%) 0,62 (0,44-0,87) 0,79 (0,52-1,19) 0,93 (0,63-1,37)
• +Pourcentage de patients ayant présenté une progression du handicap confirmée à 24 semaines 0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108#
• +Hazard Ratio (IC à 95%) 0,77 (0,52-1,14) 0,62 (0,37-1,03) 0,87 (0,55-1,38)
• -Nombre moyen (médian) de lésions nouvelles ou élargies en T2 sur 2 ans 16.5 (7.0) 3.2 (1.0)*** 19.9 (11.0) 5.7 (2.0)*** 9.6 (3.0)***
• -Rapport moyen des lésions (IC à 95%) 0.15 (0.10, 0.23) 0.29 (0.21, 0.41) 0.46 (0.33, 0.63)
• -Nombre moyen (médian) de lésions rehaussées par le Gd-à 2 ans 1.8 (0) 0.1 (0)*** 2.0 (0.0) 0.5 (0.0)*** 0.7 (0.0)**
• -Odds Ratio (IC à 95%) 0.10 (0.05, 0.22) 0.26 (0.15, 0.46) 0.39 (0.24, 0.65)
• -Nombre moyen (médian) de nouvelles lésions hypo-intenses en T1 sur 2 ans 5.7 (2.0) 2.0 (1.0)*** 8.1 (4.0) 3.8 (1.0)*** 4.5 (2.0)**
• -Rapport moyen des lésions (IC à 95%) 0.28 (0.20, 0.39) 0.43 (0.30, 0.61) 0.59 (0.42, 0.82)
• +Nombre moyen (médian) de lésions nouvelles ou élargies en T2 sur 2 ans 16,5 (7,0) 3,2 (1,0)*** 19,9 (11,0) 5,7 (2,0)*** 9,6 (3,0)***
• +Rapport moyen des lésions (IC à 95%) 0,15 (0,10-0,23) 0,29 (0,21-0,41) 0,46 (0,33-0,63)
• +Nombre moyen (médian) de lésions rehaussées par le Gd-à 2 ans 1,8 (0) 0,1 (0)*** 2,0 (0,0) 0,5 (0,0)*** 0,7 (0,0)**
• +Odds Ratio (IC à 95%) 0,10 (0,05-0,22) 0,26 (0,15-0,46) 0,39 (0,24-0,65)
• +Nombre moyen (médian) de nouvelles lésions hypo-intenses en T1 sur 2 ans 5,7 (2,0) 2,0 (1,0)*** 8,1 (4,0) 3,8 (1,0)*** 4,5 (2,0)**
• +Rapport moyen des lésions (IC à 95%) 0,28 (0,20-0,39) 0,43 (0,30-0,61) 0,59 (0,42-0,82)
• -* valeur de p <0.05;
• -**valeur de p <0.01;
• -*** valeur de p <0.0001;
• +* valeur de p < 0,05;
• +**valeur de p < 0,01;
• +*** valeur de p < 0,0001;
• -Au cours de l'étude ENDORSE, une étude d'extension d'une durée de huit ans comportant deux phases, 1'736 patients présentant une SEP-RR ont été inclus à partir des études DEFINE et CONFIRM. La première phase consistait en une étude multicentrique et randomisée comparative de doses, avec groupes parallèles et administration de doses en aveugle, au cours de laquelle des patients ont reçu diméthylfumarate soit sous forme d'une dose de 240 mg deux fois par jour, soit sous forme de 240 mg trois fois par jour. La deuxième phase consistait en une étude ouverte, au cours de laquelle tous les patients recevaient diméthylfumarate sous forme d'une dose de 240 mg deux fois par jour. Les patients éligibles ont été inclus au cours de la visite de la semaine 96 (visite 24) de l'étude précédente DEFINE ou CONFIRM, qui a servi de visite initiale pour cette étude d'extension.
• -L'objectif principal d'ENDORSE était l'évaluation de la sécurité à long terme de diméthylfumarate. Les objectifs secondaires étaient l'évaluation de l'efficacité à long terme de diméthylfumarate au moyen de critères d'évaluation cliniques (notamment la récidive et le taux annualisé de poussées [TAP]), de la progression du handicap (EDSS) ainsi que sur le plan des lésions cérébrales de SEP visualisées à l'IRM. L'âge médian des patients était de 40,0 ans. La plupart des patients (945 participants, 54%) ont participé à l'étude pendant au moins 7 ans, et la durée médiane de participation à l'étude (minimale, maximale) était de 6,759 (0,04; 10,98) ans.
• -Au cours de la première année de traitement par diméthylfumarate à raison de deux fois par jour dans l'étude ENDORSE, le TAP ajusté (IC à 95%) se situait entre 0,139 (0,105; 0,184) et 0,178 (0,108; 0,295) et demeurait bas au cours de l'année 8; il se situait entre 0,077 (0,039; 0,153) et 0,111 (0, 053; 0,233) (voir tableau 3).
• +Au cours de l'étude ENDORSE, une étude d'extension d'une durée de huit ans comportant deux phases, 1736 patients présentant une SEP-RR ont été inclus à partir des études DEFINE et CONFIRM. La première phase consistait en une étude multicentrique et randomisée comparative de doses, avec groupes parallèles et administration de doses en aveugle, au cours de laquelle des patients ont reçu le diméthylfumarate soit sous forme d'une dose de 240 mg deux fois par jour, soit sous forme de 240 mg trois fois par jour. La deuxième phase consistait en une étude ouverte, au cours de laquelle tous les patients recevaient du diméthylfumarate sous forme d'une dose de 240 mg deux fois par jour. Les patients éligibles ont été inclus au cours de la visite de la semaine 96 (visite 24) de l'étude précédente DEFINE ou CONFIRM, qui a servi de visite initiale pour cette étude d'extension.
• +L'objectif principal d'ENDORSE était l'évaluation de la sécurité à long terme du diméthylfumarate. Les objectifs secondaires étaient l'évaluation de l'efficacité à long terme du diméthylfumarate au moyen de critères d'évaluation cliniques (notamment la récidive et le taux annualisé de poussées [TAP]), de la progression du handicap (EDSS) ainsi que sur le plan des lésions cérébrales de SEP visualisées à l'IRM. L'âge médian des patients était de 40,0 ans. La plupart des patients (945 participants, 54%) ont participé à l'étude pendant au moins 7 ans, et la durée médiane de participation à l'étude (minimale, maximale) était de 6,759 (0,04; 10,98) ans.
• +Au cours de la première année de traitement par le diméthylfumarate à raison de deux fois par jour dans l'étude ENDORSE, le TAP ajusté (IC à 95%) se situait entre 0,139 (0,105; 0,184) et 0,178 (0,108; 0,295) et demeurait bas au cours de l'année 8; il se situait entre 0,077 (0,039; 0,153) et 0,111 (0, 053; 0,233) (voir tableau 3).
• -a À partir d'un modèle de régression binomiale négative, ajusté d'après le score EDSS au début de l'étude (≤2,0 vs > 2,0), l'âge au début de l'étude (< 40 vs ≥40), la région et le nombre de poussées au cours de l'année précédant l'inclusion dans l'étude DEFINE/CONFIRM.
• -b À partir d'un modèle de régression de Poisson, ajusté d'après le score EDSS au début de l'étude (≤2,0 vs > 2,0), l'âge au début de l'étude (< 40 vs ≥40), la région et le nombre de poussées au cours de l'année précédant l'inclusion dans l'étude DEFINE/CONFIRM.
• -Au cours de l'étude ENDORSE, le score EDSS moyen (médian) à l'état initial dans le groupe traité deux fois par jour se situait entre 2,42 (2,00) et 2,64 (2,0). La proportion estimée de patients présentant une progression du handicap confirmée (IC à 95%) entre le début d'ENDORSE et la huitième année de traitement par diméthylfumarate (deux fois par jour) se situait entre 0,326 (0,279; 0,380) et 0,343 (0,272; 0,427).
• +a À partir d'un modèle de régression binomiale négative, ajusté d'après le score EDSS au début de l'étude (≤2,0 contre > 2,0), l'âge au début de l'étude (< 40 contre ≥40), la région et le nombre de poussées au cours de l'année précédant l'inclusion dans l'étude DEFINE/CONFIRM.
• +b À partir d'un modèle de régression de Poisson, ajusté d'après le score EDSS au début de l'étude (≤2,0 contre > 2,0), l'âge au début de l'étude (< 40 contre ≥40), la région et le nombre de poussées au cours de l'année précédant l'inclusion dans l'étude DEFINE/CONFIRM.
• +Au cours de l'étude ENDORSE, le score EDSS moyen (médian) à l'état initial dans le groupe traité deux fois par jour se situait entre 2,42 (2,00) et 2,64 (2,0). La proportion estimée de patients présentant une progression du handicap confirmée (IC à 95%) entre le début d'ENDORSE et la huitième année de traitement par le diméthylfumarate (deux fois par jour) se situait entre 0,326 (0,279; 0,380) et 0,343 (0,272; 0,427).
• -Au cours de l'étude ENDORSE, 752 patients (367 dans le groupe recevant diméthylfumarate deux fois par jour) ont été inclus dans une cohorte IRM qui comportait également des patients qui avaient préalablement été inclus dans la cohorte IRM de l'étude DEFINE ou CONFIRM. En raison du nombre limité de cas, les résultats d'IRM ont été présentés uniquement jusqu'à l'année 6 de l'étude ENDORSE. Le pourcentage de patients sans lésions Gd+ à l'année 6 se situait entre 90% et 100%. Le nombre moyen de nouvelles lésions hypo-intenses en T1 sur 6 ans, ajusté en fonction de la région et du volume à l'état initial des lésions en T1 (sur la base de régression négative binomiale), se situait entre 1,060 (1,0) et 3,419 (2,0).
• +Au cours de l'étude ENDORSE, 752 patients (367 dans le groupe recevant le diméthylfumarate deux fois par jour) ont été inclus dans une cohorte IRM qui comportait également des patients qui avaient préalablement été inclus dans la cohorte IRM de l'étude DEFINE ou CONFIRM. En raison du nombre limité de cas, les résultats d'IRM ont été présentés uniquement jusqu'à l'année 6 de l'étude ENDORSE. Le pourcentage de patients sans lésions Gd+ à l'année 6 se situait entre 90% et 100%. Le nombre moyen de nouvelles lésions hypo-intenses en T1 sur 6 ans, ajusté en fonction de la région et du volume à l'état initial des lésions en T1 (sur la base de régression négative binomiale), se situait entre 1,060 (1,0) et 3,419 (2,0).
• -Le Tmax médian du monométhylfumarate est de 2.5 à 3 heures. Après administration de 462 mg de Vumerity deux fois par jour à des patients atteints de SEP (A301), la Cmax moyenne du monométhylfumarate était de 2.11 mg/l. L'ASC à l'état d'équilibre (steady state AUCss) moyenne quotidienne du monométhylfumarate a été estimée à 8.32 mg*h/l chez les patients atteints de SEP.
• +Le Tmax médian du monométhylfumarate est de 2,5 à 3 heures. Après administration de 462 mg de Vumerity deux fois par jour à des patients atteints de SEP (A301), la Cmax moyenne du monométhylfumarate était de 2,11 mg/l. L'ASC à l'état d'équilibre (steady state AUCss) moyenne quotidienne du monométhylfumarate a été estimée à 8,32 mg*h/l chez les patients atteints de SEP.
• -L'exposition au Vumerity a augmenté de façon pratiquement proportionnelle à la dose dans l'intervalle des doses quotidiennes recommandées (462 mg à 924 mg).
• +L'exposition à Vumerity a augmenté de façon pratiquement proportionnelle à la dose dans l'intervalle des doses quotidiennes recommandées (462 mg à 924 mg).
• -Une étude clinique menée avec l'administration d'une dose unique de Vumerity a examiné l'effet d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique des métabolites de Vumerity, le monométhylfumarate et l'HES. L'étude a inclus des collectifs de patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère, ainsi qu'un collectif de volontaires sains. Aucune modification cliniquement pertinente de l'exposition au monométhylfumarate n'a été mise en évidence. L'exposition à l'HES a augmenté respectivement d'un facteur 1.3, 1.8 et 2.7 en cas d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère. Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation à long terme de Vumerity chez les patients présentant une insuffisance rénale modérément sévère ou sévère.
• +Une étude clinique menée avec l'administration d'une dose unique de Vumerity a examiné l'effet d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique des métabolites de Vumerity, le monométhylfumarate et l'HES. L'étude a inclus des collectifs de patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère, ainsi qu'un collectif de volontaires sains. Aucune modification cliniquement pertinente de l'exposition au monométhylfumarate n'a été mise en évidence. L'exposition à l'HES a augmenté respectivement d'un facteur 1,3, 1,8 et 2,7 en cas d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère. Dans EVOLVE-MS-1, 205 patients présentaient des troubles légers de la fonction rénale (TFG ≥60 et < 90 ml/min/1,73 m2) et aucune différence cliniquement pertinente des critères de sécurité n'a été observée dans ce groupe par comparaison aux patients sans trouble de la fonction rénale. Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation à long terme de Vumerity chez les patients présentant une insuffisance rénale modérément sévère ou sévère.
• -Une toxicité rénale a été mise en évidence après l'administration orale répétée de fumarate de diroximel chez le rat et le singe. Les altérations au niveau du rein consistaient en une dégénérescence tubulaire/nécrose tubulaire avec régénération, une hypertrophie tubulaire et/ou fibrose interstitielle, une augmentation du poids rénal et des altérations fonctionnelles des paramètres clinico-pathologiques (volume urinaire, poids spécifique et biomarqueurs d'atteinte rénale). Au cours des études de toxicologie chronique, des résultats indésirables rénaux ont été mis en évidence chez le rat et le singe à des expositions au monométhylfumarate correspondant respectivement à env. ≥1 × et ≥2.6 × l'exposition à la RHD de fumarate de diroximel sur la base de l'ASC.
• -La toxicité gastro-intestinale chez la souris et le rat s'est manifestée par une hyperplasie de la muqueuse et une hyperkératose au niveau du pré-estomac et du duodénum chez la souris et chez le rat à une exposition correspondant respectivement à 11 fois et 3 fois l'exposition à la RHD de fumarate de diroximel sur la base de l'ASC. Chez l'être humain, il n'existe aucun organe correspondant au pré-estomac de la souris et du rat.
• -Une toxicité cardiaque, constituée par une inflammation du coeur et une nécrose, a été observée dans le cadre d'une étude de 91 jours menée chez le rat, chez trois rats mâles à des expositions correpondant à 4 fois la RHD de fumarate de diroximel sur la base de l'ASC. Ces résultats n'ont pas été observés lors de l'étude chronique à long terme menée chez le rat.
• -Une toxicité osseuse, consistant en des dommages en partie réversibles du cartilage de croissance au niveau du fémur proximal et distal et du tibia proximal, a été observée dans une étude de 91 jours menée chez le singe à des expositions correspondant à 15 fois la RHD de fumarate de diroximel sur la base de l'ASC. Ces résultats n'ont pas été observés lors de l'étude chronique à long terme menée chez le singe.
• -Lors de l'administration de fumarate de diroximel à de jeunes rats du jour après la naissance (PND) 25 au PND 63, on a observé une diminution de la longueur, de la masse et de la densité osseuse du fémur, des modifications de la géométrie osseuse ainsi qu'une réduction du poids corporel. Une toxicité osseuse indésirable est survenue chez les jeunes rats à des expositions correspondant à au moins 6 fois l'exposition à la RHD de fumarate de diroximel (ASC).
• -Une toxicité testiculaire, constituée d'une dégénérescence minime de l'épithélium germinal, d'une incidence accrue de spermatides géants, d'une légère diminution des spermatides dans l'épithélium tubulaire et d'une diminution du poids testiculaire, a été observée au cours d'une étude de 28 jours menée chez des souris CByB6F1 (souris rasH2 issues de la même portée de type sauvage). Ces résultats ont été observés à une exposition correspondant à 15 fois la RHD de fumarate de diroximel sur la base de l'ASC.
• +Une toxicité rénale a été mise en évidence après l'administration orale répétée de fumarate de diroximel chez le rat et le singe. Les altérations au niveau du rein consistaient en une dégénérescence tubulaire/nécrose tubulaire avec régénération, une hypertrophie tubulaire et/ou fibrose interstitielle, une augmentation du poids rénal et des altérations fonctionnelles des paramètres clinico-pathologiques (volume urinaire, poids spécifique et biomarqueurs d'atteinte rénale). Au cours des études de toxicologie chronique, des résultats indésirables rénaux ont été mis en évidence chez le rat et le singe à des expositions au monométhylfumarate correspondant respectivement à env. ≥1 × et ≥2,6 × l'exposition à la RHD du fumarate de diroximel sur la base de l'ASC.
• +La toxicité gastro-intestinale chez la souris et le rat s'est manifestée par une hyperplasie de la muqueuse et une hyperkératose au niveau du pré-estomac et du duodénum chez la souris et chez le rat à une exposition correspondant respectivement à 11 fois et 3 fois l'exposition à la RHD du fumarate de diroximel sur la base de l'ASC. Chez l'être humain, il n'existe aucun organe correspondant au pré-estomac de la souris et du rat.
• +Une toxicité cardiaque, constituée par une inflammation du cœur et une nécrose, a été observée dans le cadre d'une étude de 91 jours menée chez le rat, chez trois rats mâles à des expositions correspondant à 4 fois la RHD du fumarate de diroximel sur la base de l'ASC. Ces résultats n'ont pas été observés lors de l'étude chronique à long terme menée chez le rat.
• +Une toxicité osseuse, consistant en des dommages en partie réversibles du cartilage de croissance au niveau du fémur proximal et distal et du tibia proximal, a été observée dans une étude de 91 jours menée chez le singe à des expositions correspondant à 15 fois la RHD du fumarate de diroximel sur la base de l'ASC. Ces résultats n'ont pas été observés lors de l'étude chronique à long terme menée chez le singe.
• +Lors de l'administration de fumarate de diroximel à de jeunes rats du jour après la naissance (PND) 25 au PND 63, on a observé une diminution de la longueur, de la masse et de la densité osseuse du fémur, des modifications de la géométrie osseuse ainsi qu'une réduction du poids corporel. Une toxicité osseuse indésirable est survenue chez les jeunes rats à des expositions correspondant à au moins 6 fois l'exposition à la RHD du fumarate de diroximel (ASC).
• +Une toxicité testiculaire, constituée d'une dégénérescence minime de l'épithélium germinal, d'une incidence accrue de spermatides géants, d'une légère diminution des spermatides dans l'épithélium tubulaire et d'une diminution du poids testiculaire, a été observée au cours d'une étude de 28 jours menée chez des souris CByB6F1 (souris rasH2 issues de la même portée de type sauvage). Ces résultats ont été observés à une exposition correspondant à 15 fois la RHD du fumarate de diroximel sur la base de l'ASC.
• -Conserver hors de la portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de 25°C et conserver dans l'emballage d'origine.
• +Conserver hors de la portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de 25 °C et conserver dans l'emballage d'origine.
• -Mai 2022
• +Janvier 2023.