• -Comprimés à 10 mg d'ézétimibe et soit 10,9 mg d'atorvastatine calcique trihydratée, correspondant à 10 mg d'atorvastatine (Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC 10 mg/10 mg), soit 21,7 mg d'atorvastatine calcique trihydratée, correspondant à 20 mg d'atorvastatine (Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC 10 mg/20 mg), soit 43,4 mg d'atorvastatine calcique trihydratée, correspondant à 40 mg d'atorvastatine (Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC 10 mg/40 mg), soit 86,8 mg d'atorvastatine calcique trihydratée, correspondant à 80 mg d'atorvastatine (Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC 10 mg/80 mg).
• +Comprimés à 10 mg d'ézétimibe et soit 10,9 mg d'atorvastatine calcique trihydratée, correspondant à 10 mg d'atorvastatine (Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC 10 mg/10 mg), soit 21,7 mg d'atorvastatine calcique trihydratée, correspondant à 20 mg d'atorvastatine (Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC 10 mg/20 mg), soit 43,4 mg d'atorvastatine calcique trihydratée, correspondant à 40 mg d'atorvastatine (Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC 10 mg/40 mg), soit 86,8 mg d'atorvastatine calcique trihydratée, correspondant à 80 mg d'atorvastatine (Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC 10 mg/80 mg).
• -La fourchette des doses d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC se situe entre 10/10 et 10/80 mg une fois par jour. La dose d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC recommandée au début du traitement est de 10/10 mg une fois par jour. Les ajustements posologiques doivent être effectués à intervalles de 4 semaines ou plus.
• +La fourchette des doses d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC se situe entre 10/10 et 10/80 mg une fois par jour. La dose d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC recommandée au début du traitement est de 10/10 mg une fois par jour. Les ajustements posologiques doivent être effectués à intervalles de 4 semaines ou plus.
• -La dose d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC recommandée chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote est de 10/40 ou 10/80 mg une fois par jour. Chez ces patients, Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC devrait être pris en complément d'autres traitements hypolipémiants (par ex. l'aphérèse LDL) ou lorsque ces traitements ne sont pas disponibles.
• +La dose d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC recommandée chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote est de 10/40 ou 10/80 mg une fois par jour. Chez ces patients, Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC devrait être pris en complément d'autres traitements hypolipémiants (par ex. l'aphérèse LDL) ou lorsque ces traitements ne sont pas disponibles.
• -On devrait éviter le traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC chez les patients prenant de la ciclosporine ou des inhibiteurs de protéase du VIH tipranavir plus ritonavir ou l'inhibiteur de protéase du virus de l'hépatite C télaprévir. Chez les patients infectés par le VIH qui prennent du lopinavir plus ritonavir, Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC ne doit être prescrit qu'avec prudence et à la plus faible dose nécessaire. Chez les patients qui prennent de la clarithromycine, de l'itraconazole ou certains médicaments contre l'hépatite C (elbasvir ou grazoprévir), ou chez les patients infectés par le VIH qui prennent une association de saquinavir plus ritonavir, de darunavir plus ritonavir, de fosamprénavir plus ritonavir ou du fosamprénavir seul, le traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC doit être limité à la dose de 10/20 mg. Il est en outre recommandé de procéder à une évaluation clinique appropriée afin de s'assurer que la plus faible dose nécessaire d'atorvastatine est utilisée. Chez les patients qui prennent l'inhibiteur de protéase du VIH nelfinavir ou l'inhibiteur de protéase du virus de l'hépatite C bocéprévir, le traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC doit être limité à la dose de 10/40 mg. Il est en outre recommandé de procéder à une évaluation clinique appropriée afin de s'assurer que la plus faible dose nécessaire d'atorvastatine est utilisée (voir "Mises en garde et précautions" , Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +On devrait éviter le traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC chez les patients prenant de la ciclosporine ou des inhibiteurs de protéase du VIH tipranavir plus ritonavir ou l'inhibiteur de protéase du virus de l'hépatite C télaprévir. Chez les patients infectés par le VIH qui prennent du lopinavir plus ritonavir, Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC ne doit être prescrit qu'avec prudence et à la plus faible dose nécessaire. Chez les patients qui prennent de la clarithromycine, de l'itraconazole ou certains médicaments contre l'hépatite C (elbasvir ou grazoprévir), ou chez les patients infectés par le VIH qui prennent une association de saquinavir plus ritonavir, de darunavir plus ritonavir, de fosamprénavir plus ritonavir ou du fosamprénavir seul, le traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC doit être limité à la dose de 10/20 mg. Il est en outre recommandé de procéder à une évaluation clinique appropriée afin de s'assurer que la plus faible dose nécessaire d'atorvastatine est utilisée. Chez les patients qui prennent l'inhibiteur de protéase du VIH nelfinavir ou l'inhibiteur de protéase du virus de l'hépatite C bocéprévir, le traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC doit être limité à la dose de 10/40 mg. Il est en outre recommandé de procéder à une évaluation clinique appropriée afin de s'assurer que la plus faible dose nécessaire d'atorvastatine est utilisée (voir "Mises en garde et précautions" , Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -Les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (statines), y compris Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC, ne doivent pas être associés à des préparations systémiques à base d'acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (y compris des décès) ont été rapportés chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d'acide fusidique associées à des statines (voir "Interactions" ). Le traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC doit être interrompu pendant un traitement systémique par l'acide fusidique jugé indispensable. Il doit être indiqué aux patients de consulter immédiatement un médecin s'ils notent des signes de faiblesse, douleur ou sensibilité dans les muscles. Le traitement par la statine peut être repris 7 jours après la dernière dose d'acide fusidique. Dans des situations exceptionnelles, si un traitement systémique ininterrompu à l'acide fusidique est nécessaire, l'utilisation concomitante d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC et de l'acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et sous surveillance médicale étroite.
• +Les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (statines), y compris Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC, ne doivent pas être associés à des préparations systémiques à base d'acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (y compris des décès) ont été rapportés chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d'acide fusidique associées à des statines (voir "Interactions" ). Le traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC doit être interrompu pendant un traitement systémique par l'acide fusidique jugé indispensable. Il doit être indiqué aux patients de consulter immédiatement un médecin s'ils notent des signes de faiblesse, douleur ou sensibilité dans les muscles. Le traitement par la statine peut être repris 7 jours après la dernière dose d'acide fusidique. Dans des situations exceptionnelles, si un traitement systémique ininterrompu à l'acide fusidique est nécessaire, l'utilisation concomitante d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC et de l'acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et sous surveillance médicale étroite.
• -Tableau 1:
• +Tableau 1:
• -Substances interagissantes Recommandations de
• + Substances interagissantes Recommandations de
• - 
• -Des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse ont été observés lors de la co-administration d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase et de la daptomycine. La prudence est de mise lors de la prescription d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase avec de la daptomycine, car chacun de ces deux médicaments administrés seul peut provoquer une myopathie et/ou une rhabdomyolyse. Il est généralement recommandé d'arrêter temporairement Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC chez les patients traités par la daptomycine (voir "Interactions" , Autres interactions).
• +Des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse ont été observés lors de la co-administration d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase et de la daptomycine. La prudence est de mise lors de la prescription d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase avec de la daptomycine, car chacun de ces deux médicaments administrés seul peut provoquer une myopathie et/ou une rhabdomyolyse. Il est généralement recommandé d'arrêter temporairement Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC chez les patients traités par la daptomycine, à moins que les bénéfices de l'administration concomitante l'emportent sur les risques. Si l'administration concomitante ne peut pas être évitée, les taux de CPK doivent être mesurés 2 à 3 fois par semaine et les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme évocateur d'une myopathie (voir "Interactions" , Autres interactions).
• -Comme avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, des valeurs sériques modérément élevées des transaminases ont été observées. Ces modifications sont survenues peu de temps après le début du traitement, étaient dépendantes de la dose et souvent transitoires. Elles n'étaient pas accompagnées de symptômes et n'ont pas exigé d'arrêt du traitement. Dans le cadre d'études cliniques, des élévations marquées persistantes des enzymes (plus de 3 fois la limite supérieure de la normale) sont apparues chez moins de 1% des patients. Dans les études cliniques, les fréquences de ces événements ont été respectivement de 0,2%, 0,2%, 0,6% et 2,3% pour les différents dosages d'atorvastatine de 10 mg, 20 mg, 40 mg et 80 mg. Ces élévations n'étaient généralement pas accompagnées de jaunisse ni d'autres symptômes cliniques. Après une réduction de la dose, l'interruption ou l'arrêt de l'administration du médicament, les transaminases sont redescendues aux valeurs antérieures au début du traitement. Après l'introduction sur le marché, on a rapporté dans de rares cas une défaillance hépatique mortelle ou non mortelle chez des patients sous statines. Le traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC doit être interrompu immédiatement si des atteintes hépatiques sévères accompagnées de symptômes cliniques et/ou d'hyperbilirubinémie ou d'ictère se développent au cours du traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC. Le traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC ne doit pas être repris si aucune autre cause de la maladie n'est constatée.
• +Comme avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, des valeurs sériques modérément élevées des transaminases ont été observées. Ces modifications sont survenues peu de temps après le début du traitement, étaient dépendantes de la dose et souvent transitoires. Elles n'étaient pas accompagnées de symptômes et n'ont pas exigé d'arrêt du traitement. Dans le cadre d'études cliniques, des élévations marquées persistantes des enzymes (plus de 3 fois la limite supérieure de la normale) sont apparues chez moins de 1% des patients. Dans les études cliniques, les fréquences de ces événements ont été respectivement de 0,2%, 0,2%, 0,6% et 2,3% pour les différents dosages d'atorvastatine de 10 mg, 20 mg, 40 mg et 80 mg. Ces élévations n'étaient généralement pas accompagnées de jaunisse ni d'autres symptômes cliniques. Après une réduction de la dose, l'interruption ou l'arrêt de l'administration du médicament, les transaminases sont redescendues aux valeurs antérieures au début du traitement. Après l'introduction sur le marché, on a rapporté dans de rares cas une défaillance hépatique mortelle ou non mortelle chez des patients sous statines. Le traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC doit être interrompu immédiatement si des atteintes hépatiques sévères accompagnées de symptômes cliniques et/ou d'hyperbilirubinémie ou d'ictère se développent au cours du traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC. Le traitement par Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC ne doit pas être repris si aucune autre cause de la maladie n'est constatée.
• -Dans une analyse post-hoc de l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), dans laquelle 4731 patients sans cardiopathie coronarienne et ayant subi un AVC ou un AIT au cours des 6 mois précédents ont été traités avec 80 mg d'atorvastatine ou un placebo, une incidence plus élevée d'AVC hémorragiques est apparue dans le groupe sous 80 mg d'atorvastatine par rapport au groupe sous placebo. L'élévation du risque a été observée en particulier chez les patients qui avaient souffert d'un accident hémorragique ou d'un infarctus lacunaire avant leur inclusion dans l'étude. Chez les patients avec des antécédents d'accident hémorragique ou d'infarctus lacunaire, le rapport bénéfice/risque d'un traitement par 80 mg d'atorvastatine est incertain. Par conséquent, il convient de clarifier soigneusement le risque potentiel d'accident hémorragique avant d'instaurer le traitement. L'incidence des AVC hémorragiques mortels a été similaire dans les deux groupes de traitement. Des AVC hémorragiques non mortels sont survenus significativement plus fréquemment dans le groupe sous atorvastatine que dans le groupe sous placebo.
• +Dans une analyse post-hoc de l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), dans laquelle 4731 patients sans cardiopathie coronarienne et ayant subi un AVC ou un AIT au cours des 6 mois précédents ont été traités avec 80 mg d'atorvastatine ou un placebo, une incidence plus élevée d'AVC hémorragiques est apparue dans le groupe sous 80 mg d'atorvastatine par rapport au groupe sous placebo. L'élévation du risque a été observée en particulier chez les patients qui avaient souffert d'un accident hémorragique ou d'un infarctus lacunaire avant leur inclusion dans l'étude. Chez les patients avec des antécédents d'accident hémorragique ou d'infarctus lacunaire, le rapport bénéfice/risque d'un traitement par 80 mg d'atorvastatine est incertain. Par conséquent, il convient de clarifier soigneusement le risque potentiel d'accident hémorragique avant d'instaurer le traitement. L'incidence des AVC hémorragiques mortels a été similaire dans les deux groupes de traitement. Des AVC hémorragiques non mortels sont survenus significativement plus fréquemment dans le groupe sous atorvastatine que dans le groupe sous placebo.
• -Il existe des indices suggérant que les statines en tant que classe de substances peuvent augmenter la glycémie, et que chez certains patients porteurs d'un risque élevé de développer un diabète, elles sont susceptibles de provoquer une hyperglycémie, qui requiert un traitement de diabète adéquat. Ce risque est toutefois compensé par la réduction du risque vasculaire par les statines et ne devrait donc pas conduire à une interruption du traitement par les statines. En accord avec les directives nationales, les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m2, valeur élevée de triglycérides, hypertension), doivent être surveillés tant sur le plan clinique qu'en ce qui concerne les valeurs de laboratoire importantes.
• +Il existe des indices suggérant que les statines en tant que classe de substances peuvent augmenter la glycémie, et que chez certains patients porteurs d'un risque élevé de développer un diabète, elles sont susceptibles de provoquer une hyperglycémie, qui requiert un traitement de diabète adéquat. Ce risque est toutefois compensé par la réduction du risque vasculaire par les statines et ne devrait donc pas conduire à une interruption du traitement par les statines. En accord avec les directives nationales, les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m2, valeur élevée de triglycérides, hypertension), doivent être surveillés tant sur le plan clinique qu'en ce qui concerne les valeurs de laboratoire importantes.
• -La créatine-phosphokinase (CPK) ne devrait pas être mesurée après des efforts physiques intenses ou si une autre cause est susceptible de provoquer une élévation du taux de CPK, car cela complique l'interprétation des données. Si, avant le début du traitement, les taux de CPK sont considérablement élevés (plus de 5 fois la limite supérieure de la normale) il faudrait procéder, à des fins de vérification, à de nouvelles mesures en l'espace de 5 à 7 jours.
• +La créatine-phosphokinase (CPK) ne devrait pas être mesurée après des efforts physiques intenses ou si une autre cause est susceptible de provoquer une élévation du taux de CPK, car cela complique l'interprétation des données. Si, avant le début du traitement, les taux de CPK sont considérablement élevés (plus de 5 fois la limite supérieure de la normale) il faudrait procéder, à des fins de vérification, à de nouvelles mesures en l'espace de 5 à 7 jours.
• -Erythromycine/clarithromycine: L'AUC de l'atorvastatine après administration simultanée de 80 mg d'atorvastatine et de clarithromycine (500 mg deux fois par jour) était élevée de manière significative par rapport à l'AUC mesurée sous administration d'atorvastatine seule (voir Tableau 7, "Pharmacocinétique" ). Par conséquent, Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC ne doit être utilisé qu'avec prudence chez les patients traités par la clarithromycine, et la dose de 10/20 mg d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC ne doit pas être dépassée (voir "Mises en garde et précautions" , Myopathie/Rhabdomyolyse, et "Posologie/Mode d'emploi" , Ciclosporine, clarithromycine, itraconazole ou certains inhibiteurs de protéase).
• -Association avec des inhibiteurs de protéase: Lors de l'utilisation concomitante d'atorvastatine et de diverses associations d'inhibiteurs de protéase du VIH ainsi que de l'inhibiteur de la protéase du virus de l'hépatite C télaprévir, l'AUC de l'atorvastatine était significativement augmentée par rapport à l'AUC mesurée sous administration d'atorvastatine seule (voir Tableau 7, "Pharmacocinétique" ). L'utilisation d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC chez les patients qui reçoivent l'inhibiteur de protéase du VIH tipranavir/ritonavir ou l'inhibiteur de protéase du virus de l'hépatite C télaprévir, doit donc être évitée. La prudence est de mise lors de la prescription d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC à des patients qui reçoivent l'inhibiteur de protéase du VIH lopinavir/ritonavir. On utilisera en outre la plus faible dose nécessaire. Chez les patients traités par des inhibiteurs de protéase du VIH saquinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, fosamprénavir seul ou fosamprénavir/ritonavir, la dose d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC ne doit pas dépasser 10/20 mg et doit être administrée avec prudence (voir "Mises en garde et précautions" , Myopathie/Rhabdomyolyse, et "Posologie/Mode d'emploi" , Ciclosporine, clarithromycine, itraconazole ou certains inhibiteurs de protéase). Chez les patients traités avec l'inhibiteur de protéase du VIH nelfinavir ou l'inhibiteur de protéase de l'hépatite C bocéprévir, la dose d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC ne doit pas dépasser 10/40 mg. En outre, une étroite surveillance clinique est recommandée.
• -Itraconazole: L'administration concomitante d'atorvastatine (20-40 mg) et d'itraconazole 200 mg était associée à une augmentation de l'AUC de l'atorvastatine (voir Tableau 7, "Pharmacocinétique" ). Chez les patients recevant cette association, la dose quotidienne d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC ne devrait pas dépasser 10/20 mg et devrait être utilisée avec prudence.
• -Jus de pamplemousse: Le jus de pamplemousse contient une ou plusieurs substances inhibitrices du CYP3A4; il peut donc entraîner une élévation du taux plasmatique de l'atorvastatine, en particulier lors de consommation excessive (>1,2 l/jour) (voir Tableau 7, "Pharmacocinétique" ).
• -Ciclosporine: Lors d'un traitement concomitant par la ciclosporine et l'ézétimibe, des taux augmentés d'ézétimibe ont été observés chez des patients ayant subi une transplantation rénale (en moyenne de 3,4 fois, chez un patient atteint d'insuffisance rénale grave jusqu'à 12 fois) ainsi que des taux augmentés de ciclosporine chez des volontaires sains (+15% après des doses multiples de 20 mg d'ézétimibe).
• +Erythromycine/clarithromycine: L'AUC de l'atorvastatine après administration simultanée de 80 mg d'atorvastatine et de clarithromycine (500 mg deux fois par jour) était élevée de manière significative par rapport à l'AUC mesurée sous administration d'atorvastatine seule (voir Tableau 7, "Pharmacocinétique" ). Par conséquent, Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC ne doit être utilisé qu'avec prudence chez les patients traités par la clarithromycine, et la dose de 10/20 mg d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC ne doit pas être dépassée (voir "Mises en garde et précautions" , Myopathie/Rhabdomyolyse, et "Posologie/Mode d'emploi" , Ciclosporine, clarithromycine, itraconazole ou certains inhibiteurs de protéase).
• +Association avec des inhibiteurs de protéase: Lors de l'utilisation concomitante d'atorvastatine et de diverses associations d'inhibiteurs de protéase du VIH ainsi que de l'inhibiteur de la protéase du virus de l'hépatite C télaprévir, l'AUC de l'atorvastatine était significativement augmentée par rapport à l'AUC mesurée sous administration d'atorvastatine seule (voir Tableau 7, "Pharmacocinétique" ). L'utilisation d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC chez les patients qui reçoivent l'inhibiteur de protéase du VIH tipranavir/ritonavir ou l'inhibiteur de protéase du virus de l'hépatite C télaprévir, doit donc être évitée. La prudence est de mise lors de la prescription d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC à des patients qui reçoivent l'inhibiteur de protéase du VIH lopinavir/ritonavir. On utilisera en outre la plus faible dose nécessaire. Chez les patients traités par des inhibiteurs de protéase du VIH saquinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, fosamprénavir seul ou fosamprénavir/ritonavir, la dose d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC ne doit pas dépasser 10/20 mg et doit être administrée avec prudence (voir "Mises en garde et précautions" , Myopathie/Rhabdomyolyse, et "Posologie/Mode d'emploi" , Ciclosporine, clarithromycine, itraconazole ou certains inhibiteurs de protéase). Chez les patients traités avec l'inhibiteur de protéase du VIH nelfinavir ou l'inhibiteur de protéase de l'hépatite C bocéprévir, la dose d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC ne doit pas dépasser 10/40 mg. En outre, une étroite surveillance clinique est recommandée.
• +Itraconazole: L'administration concomitante d'atorvastatine (20-40 mg) et d'itraconazole 200 mg était associée à une augmentation de l'AUC de l'atorvastatine (voir Tableau 7, "Pharmacocinétique" ). Chez les patients recevant cette association, la dose quotidienne d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC ne devrait pas dépasser 10/20 mg et devrait être utilisée avec prudence.
• +Jus de pamplemousse: Le jus de pamplemousse contient une ou plusieurs substances inhibitrices du CYP3A4; il peut donc entraîner une élévation du taux plasmatique de l'atorvastatine, en particulier lors de consommation excessive (>1,2 l/jour) (voir Tableau 7, "Pharmacocinétique" ).
• +Ciclosporine: Lors d'un traitement concomitant par la ciclosporine et l'ézétimibe, des taux augmentés d'ézétimibe ont été observés chez des patients ayant subi une transplantation rénale (en moyenne de 3,4 fois, chez un patient atteint d'insuffisance rénale grave jusqu'à 12 fois) ainsi que des taux augmentés de ciclosporine chez des volontaires sains (+15% après des doses multiples de 20 mg d'ézétimibe).
• -Diltiazem: Lors de l'administration simultanée d'une dose unique d'atorvastatine (40 mg) et de diltiazem (240 mg par jour à l'état d'équilibre), on a observé des concentrations plasmatiques d'atorvastatine plus élevées (voir Tableau 7, "Pharmacocinétique" ).
• +Diltiazem: Lors de l'administration simultanée d'une dose unique d'atorvastatine (40 mg) et de diltiazem (240 mg par jour à l'état d'équilibre), on a observé des concentrations plasmatiques d'atorvastatine plus élevées (voir Tableau 7, "Pharmacocinétique" ).
• -Inhibiteurs du transporteur OATP1B1: L'atorvastatine et ses métabolites sont des substrats du transporteur OATP1B1. Les inhibiteurs de l'OATP1B1 (p.ex. la ciclosporine) peuvent augmenter la biodisponibilité de l'atorvastatine. L'administration concomitante de 10 mg d'atorvastatine et de 5,2 mg/kg/jour de ciclosporine a entraîné une augmentation significative de l'exposition à l'atorvastatine (rapport AUC: 8,7; voir Tableau 7, "Pharmacocinétique" ). L'administration simultanée d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC et de ciclosporine doit être évitée (voir "Mises en garde et précautions" , Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +Inhibiteurs du transporteur OATP1B1: L'atorvastatine et ses métabolites sont des substrats du transporteur OATP1B1. Les inhibiteurs de l'OATP1B1 (p.ex. la ciclosporine) peuvent augmenter la biodisponibilité de l'atorvastatine. L'administration concomitante de 10 mg d'atorvastatine et de 5,2 mg/kg/jour de ciclosporine a entraîné une augmentation significative de l'exposition à l'atorvastatine (rapport AUC: 8,7; voir Tableau 7, "Pharmacocinétique" ). L'administration simultanée d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC et de ciclosporine doit être évitée (voir "Mises en garde et précautions" , Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -Dérivés de la coumarine (warfarine): L'emploi simultané d'ézétimibe (10 mg une fois par jour) au cours d'une étude ayant fait appel à 12 adultes sains de sexe masculin n'a pas eu d'effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et sur le temps de prothrombine. Après la commercialisation, des valeurs augmentées d'INR ont été rapportées chez des patients qui recevaient de l'ézétimibe en plus d'un traitement à la warfarine (voir "Posologie/Mode d'emploi" , Anticoagulants).
• +Dérivés de la coumarine (warfarine): L'emploi simultané d'ézétimibe (10 mg une fois par jour) au cours d'une étude ayant fait appel à 12 adultes sains de sexe masculin n'a pas eu d'effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et sur le temps de prothrombine. Après la commercialisation, des valeurs augmentées d'INR ont été rapportées chez des patients qui recevaient de l'ézétimibe en plus d'un traitement à la warfarine (voir "Posologie/Mode d'emploi" , Anticoagulants).
• -Inhibiteurs de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): l'atorvastatine est un substrat de la BCRP, un transporteur d'efflux. L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP (p.ex. elbasvir et grazoprévir) peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées d'atorvastatine et un risque accru de myopathie. Il peut donc être nécessaire d'adapter la dose d'atorvastatine. L'administration concomitante d'elbasvir et de grazoprévir avec l'atorvastatine augmente la concentration plasmatique de l'atorvastatine d'un facteur 1,9, en partie par inhibition du CYP3A et/ou de la BCRP. La dose d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC ne doit donc pas dépasser 10/20 mg par jour chez les patients qui reçoivent simultanément des médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir (voir "Mises en garde et précautions" , Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +Inhibiteurs de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): l'atorvastatine est un substrat de la BCRP, un transporteur d'efflux. L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP (p.ex. elbasvir et grazoprévir) peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées d'atorvastatine et un risque accru de myopathie. Il peut donc être nécessaire d'adapter la dose d'atorvastatine. L'administration concomitante d'elbasvir et de grazoprévir avec l'atorvastatine augmente la concentration plasmatique de l'atorvastatine d'un facteur 1,9, en partie par inhibition du CYP3A et/ou de la BCRP. La dose d'Ezétimibe Atorvastatine Spirig HC ne doit donc pas dépasser 10/20 mg par jour chez les patients qui reçoivent simultanément des médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir (voir "Mises en garde et précautions" , Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -Digoxine: La prise concomitante de doses multiples de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine n'a entraîné aucune élévation de la concentration plasmatique de digoxine à l'état d'équilibre. En revanche, la concentration plasmatique de digoxine a augmenté après la prise concomitante de digoxine et de 80 mg d'atorvastatine par jour [rapport AUC: 1,15 (voir Tableau 8, "Pharmacocinétique" )]. Les patients sous digoxine doivent donc être surveillés en conséquence.
• +Digoxine: La prise concomitante de doses multiples de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine n'a entraîné aucune élévation de la concentration plasmatique de digoxine à l'état d'équilibre. En revanche, la concentration plasmatique de digoxine a augmenté après la prise concomitante de digoxine et de 80 mg d'atorvastatine par jour [rapport AUC: 1,15 (voir Tableau 8, "Pharmacocinétique" )]. Les patients sous digoxine doivent donc être surveillés en conséquence.
• -Amlodipine: Dans une étude d'interactions médicamenteuses chez des volontaires sains, l'administration concomitante de 80 mg d'atorvastatine et de 10 mg d'amlodipine a mis en évidence une augmentation cliniquement non significative de l'exposition à l'atorvastatine (rapport AUC: 1,18, voir Tableau 7, "Pharmacocinétique" ).
• +Amlodipine: Dans une étude d'interactions médicamenteuses chez des volontaires sains, l'administration concomitante de 80 mg d'atorvastatine et de 10 mg d'amlodipine a mis en évidence une augmentation cliniquement non significative de l'exposition à l'atorvastatine (rapport AUC: 1,18, voir Tableau 7, "Pharmacocinétique" ).
• -Azithromycine: L'administration simultanée d'atorvastatine (10 mg 1× par jour) et d'azithromycine (500 mg 1× par jour) n'a pas entraîné de modification de la concentration plasmatique de l'atorvastatine.
• -Daptomycine: Le risque de myopathie et/ou de rhabdomyolyse peut être augmenté par l'administration simultanée d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase et de la daptomycine (voir "Mises en garde et précautions" , Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +Azithromycine: L'administration simultanée d'atorvastatine (10 mg 1× par jour) et d'azithromycine (500 mg 1× par jour) n'a pas entraîné de modification de la concentration plasmatique de l'atorvastatine.
• +Daptomycine: Le risque de myopathie et/ou de rhabdomyolyse peut être augmenté par l'administration simultanée d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase et de la daptomycine. Si l'administration concomitante ne peut pas être évitée, une surveillance clinique appropriée est recommandée (voir "Mises en garde et précautions" , Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -La sécurité de la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine a été étudiée chez 2400 patients dans le cadre de 7 études cliniques.
• +La sécurité de la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine a été étudiée chez 2400 patients dans le cadre de 7 études cliniques.
• -Après l'introduction sur le marché, de rares cas d'altérations cognitives (p.ex. perte de mémoire, oublis, amnésie, altération de la capacité de mémorisation, confusion) ont été rapportés sous statines. Ces altérations cognitives ont été rapportées avec toutes les statines. Les rapports décrivent généralement des symptômes sans grande sévérité, réversibles après l'arrêt de prise de la statine, avec des délais variables jusqu'à la survenue des symptômes (entre 1 jour et plusieurs années) et jusqu'à leur disparition (temps médian de 3 semaines).
• +Après l'introduction sur le marché, de rares cas d'altérations cognitives (p.ex. perte de mémoire, oublis, amnésie, altération de la capacité de mémorisation, confusion) ont été rapportés sous statines. Ces altérations cognitives ont été rapportées avec toutes les statines. Les rapports décrivent généralement des symptômes sans grande sévérité, réversibles après l'arrêt de prise de la statine, avec des délais variables jusqu'à la survenue des symptômes (entre 1 jour et plusieurs années) et jusqu'à leur disparition (temps médian de 3 semaines).
• +Affections vasculaires:
• +Rares: vascularite
• +
• -Très rares: Insuffisance hépatique
• +Très rares: Insuffisance hépatique
• -Occasionnels: éruption cutanée, prurit, alopécie, urticaire.
• -Rares: angiœdème.
• +Occasionnels: éruption cutanée, prurit, alopécie, urticaire
• +Rares: angiœdème, réaction lichénoïde d'origine médicamenteuse
• -Dans des études cliniques, des traitements par l'ézétimibe à des doses de 50 mg/jour chez 15 volontaires sains sur une période allant jusqu'à 14 jours, de 40 mg/jour chez 18 patients atteints d'hyperlipidémie primaire sur une période allant jusqu'à 56 jours et de 40 mg/jour chez 27 patients atteints de sitostérolémie homozygote sur 26 semaines ont été généralement bien tolérés.
• +Dans des études cliniques, des traitements par l'ézétimibe à des doses de 50 mg/jour chez 15 volontaires sains sur une période allant jusqu'à 14 jours, de 40 mg/jour chez 18 patients atteints d'hyperlipidémie primaire sur une période allant jusqu'à 56 jours et de 40 mg/jour chez 27 patients atteints de sitostérolémie homozygote sur 26 semaines ont été généralement bien tolérés.
• -Dans une étude clinique multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo, menée chez des patients atteints d'hyperlipidémie, 628 patients ont été traités sur une période allant jusqu'à 12 semaines et 246 patients ont été traités pendant une période supplémentaire allant jusqu'à 48 semaines. Les patients de l'étude sur 12 semaines ont reçu de manière randomisée du placebo, de l'ézétimibe (10 mg), de l'atorvastatine (10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg) ou un traitement par l'ézétimibe et l'atorvastatine administrés simultanément (10/10, 10/20, 10/40 et 10/80). Au terme de l'étude de 12 semaines, des patients appropriés ont été assignés pour une période supplémentaire de 48 semaines à un traitement par l'ézétimibe et l'atorvastatine administrés simultanément (10/10 à 10/80) ou à un traitement par l'atorvastatine (10 à 80 mg/jour).
• -Les patients qui ont reçu toutes les doses de la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine ont été comparés avec les patients qui ont reçu toutes les doses d'atorvastatine. Par rapport à l'atorvastatine seule, la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine a entraîné une diminution significativement plus forte du cholestérol total, du LDL-C, de l'apo B, des TG et du non-HDL-C, ainsi qu'une augmentation significativement plus forte du HDL-C (voir Tableau 2).
• +Dans une étude clinique multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo, menée chez des patients atteints d'hyperlipidémie, 628 patients ont été traités sur une période allant jusqu'à 12 semaines et 246 patients ont été traités pendant une période supplémentaire allant jusqu'à 48 semaines. Les patients de l'étude sur 12 semaines ont reçu de manière randomisée du placebo, de l'ézétimibe (10 mg), de l'atorvastatine (10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg) ou un traitement par l'ézétimibe et l'atorvastatine administrés simultanément (10/10, 10/20, 10/40 et 10/80). Au terme de l'étude de 12 semaines, des patients appropriés ont été assignés pour une période supplémentaire de 48 semaines à un traitement par l'ézétimibe et l'atorvastatine administrés simultanément (10/10 à 10/80) ou à un traitement par l'atorvastatine (10 à 80 mg/jour).
• +Les patients qui ont reçu toutes les doses de la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine ont été comparés avec les patients qui ont reçu toutes les doses d'atorvastatine. Par rapport à l'atorvastatine seule, la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine a entraîné une diminution significativement plus forte du cholestérol total, du LDL-C, de l'apo B, des TG et du non-HDL-C, ainsi qu'une augmentation significativement plus forte du HDL-C (voir Tableau 2).
• -(Variation moyennea en % au bout de 12 semaines par rapport à la valeur initiale sans traitementb)
• -Traitement(dose N Cholestérol total LDL-C Apo B TGa HDL-C Non-HDL-C
• +(Variation moyennea en % au bout de 12 semaines par rapport à la valeur initiale sans traitementb)
• + Traitement(dose N Cholestérol total LDL-C Apo B TGa HDL-C Non-HDL-C
• - 
• -c La combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine groupé (10/10 à 10/80) a réduit de manière significative le cholestérol total, le LDL-C, l'apo B, les TG, le non-HDL-C et a élevé de manière significative le HDL-C en comparaison avec toutes les doses groupées d'atorvastatine (10 à 80 mg)
• +c La combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine groupé (10/10 à 10/80) a réduit de manière significative le cholestérol total, le LDL-C, l'apo B, les TG, le non-HDL-C et a élevé de manière significative le HDL-C en comparaison avec toutes les doses groupées d'atorvastatine (10 à 80 mg)
• -Une étude multicentrique contrôlée de 14 semaines, en double aveugle, a été menée auprès de 621 patients atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH), de cardiopathie coronarienne ou de facteurs de risque cardiovasculaire multiples (≥2) qui suivaient un régime conforme à NCEP Step I ou plus strict. Tous les patients ont reçu 10 mg d'atorvastatine sur une période d'au moins 4 semaines avant la randomisation. Ensuite, les patients ont été randomisés pour recevoir soit un traitement associé d'ézétimibe et d'atorvastatine (correspondant à la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/10) soit une monothérapie d'atorvastatine 20 mg/jour. Chez les patients qui, au bout de 4 et/ou 9 semaines de traitement randomisé, n'avaient pas atteint leur valeur cible de LDL-C, la dose d'atorvastatine a été doublée.
• -La combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/10 s'est révélé significativement plus efficace pour la poursuite de la réduction du cholestérol total, du LDL-C, des TG et du non-HDL-C qu'un doublement de la dose d'atorvastatine à 20 mg. Les résultats concernant le HDL-C n'ont pas montré de différences significatives entre les deux groupes de traitement (voir Tableau 3). En outre, lors de la 4ème semaine, les patients qui avaient atteint un LDL-C <2,6 mmol/l (<100 mg/dl) étaient significativement plus nombreux dans le groupe sous la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/10 que dans le groupe sous 20 mg d'atorvastatine: 12% vs. 2%. Les valeurs initiales moyennes de LDL-C chez les patients sous la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/10 et 20 mg d'atorvastatine étaient respectivement de 186 mg/dl et de 187 mg/dl.
• +Une étude multicentrique contrôlée de 14 semaines, en double aveugle, a été menée auprès de 621 patients atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH), de cardiopathie coronarienne ou de facteurs de risque cardiovasculaire multiples (≥2) qui suivaient un régime conforme à NCEP Step I ou plus strict. Tous les patients ont reçu 10 mg d'atorvastatine sur une période d'au moins 4 semaines avant la randomisation. Ensuite, les patients ont été randomisés pour recevoir soit un traitement associé d'ézétimibe et d'atorvastatine (correspondant à la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/10) soit une monothérapie d'atorvastatine 20 mg/jour. Chez les patients qui, au bout de 4 et/ou 9 semaines de traitement randomisé, n'avaient pas atteint leur valeur cible de LDL-C, la dose d'atorvastatine a été doublée.
• +La combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/10 s'est révélé significativement plus efficace pour la poursuite de la réduction du cholestérol total, du LDL-C, des TG et du non-HDL-C qu'un doublement de la dose d'atorvastatine à 20 mg. Les résultats concernant le HDL-C n'ont pas montré de différences significatives entre les deux groupes de traitement (voir Tableau 3). En outre, lors de la 4ème semaine, les patients qui avaient atteint un LDL-C <2,6 mmol/l (<100 mg/dl) étaient significativement plus nombreux dans le groupe sous la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/10 que dans le groupe sous 20 mg d'atorvastatine: 12% vs. 2%. Les valeurs initiales moyennes de LDL-C chez les patients sous la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/10 et 20 mg d'atorvastatine étaient respectivement de 186 mg/dl et de 187 mg/dl.
• -Réponse à la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine au bout de 4 semaines chez des patients atteints de cardiopathie coronarienne ou présentant des facteurs de risque cardiovasculaire multiples et une valeur de LDL-C ≥130 mg/dl
• -(Variation moyenne* en % par rapport à la valeur initiale†)
• -Traitement(dose N Cholestérol total LDL-C HDL-C TG* Non-HDL-C
• +Réponse à la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine au bout de 4 semaines chez des patients atteints de cardiopathie coronarienne ou présentant des facteurs de risque cardiovasculaire multiples et une valeur de LDL-C ≥130 mg/dl
• +(Variation moyenne* en % par rapport à la valeur initiale†)
• + Traitement(dose N Cholestérol total LDL-C HDL-C TG* Non-HDL-C
• - 
• -† Patients sous 10 mg d'atorvastatine passant ensuite à la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/10 ou à un titrage de la dose d'atorvastatine à 20 mg
• +† Patients sous 10 mg d'atorvastatine passant ensuite à la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/10 ou à un titrage de la dose d'atorvastatine à 20 mg
• -L'essai "Titration of Atorvastatin Versus Ezetimibe Add-On to Atorvastatin in Patients with Hypercholesterolemia" (TEMPO), une étude multicentrique contrôlée de 6 semaines, en double aveugle, a inclus 184 patients présentant une valeur de LDL-C ≥2,6 mmol/l et ≤4,1 mmol/l (≥100 mg/dl et ≤160 mg/dl) et un risque modérément accru de cardiopathie coronarienne. Tous les patients ont reçu 20 mg d'atorvastatine sur une période d'au moins 4 semaines avant la randomisation. Les patients qui ne présentaient pas la valeur de LDL-C NCEP-ATP-III optionnelle (<2,6 mmol/l [<100 mg/dl]), ont été randomisés pour un traitement soit avec de l'ézétimibe et de l'atorvastatine administrés simultanément (correspondant à la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/20) soit avec 40 mg d'atorvastatine pendant 6 semaines.
• -La combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/20 s'est révélé significativement plus efficace pour la poursuite de la réduction du cholestérol total, du LDL-C, de l'apo B et du non-HDL-C qu'un doublement de la dose d'atorvastatine à 40 mg. Les résultats concernant le HDL-C et les TG n'ont pas montré de différences significatives entre les deux groupes de traitement (voir Tableau 4). En outre, un nombre significativement plus élevé de patients sous la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/20 que de patients sous 40 mg d'atorvastatine ont atteint une valeur de LDL-C <2,6 mmol/l (<100 mg/dl): 84% vs. 49%.
• +L'essai "Titration of Atorvastatin Versus Ezetimibe Add-On to Atorvastatin in Patients with Hypercholesterolemia" (TEMPO), une étude multicentrique contrôlée de 6 semaines, en double aveugle, a inclus 184 patients présentant une valeur de LDL-C ≥2,6 mmol/l et ≤4,1 mmol/l (≥100 mg/dl et ≤160 mg/dl) et un risque modérément accru de cardiopathie coronarienne. Tous les patients ont reçu 20 mg d'atorvastatine sur une période d'au moins 4 semaines avant la randomisation. Les patients qui ne présentaient pas la valeur de LDL-C NCEP-ATP-III optionnelle (<2,6 mmol/l [<100 mg/dl]), ont été randomisés pour un traitement soit avec de l'ézétimibe et de l'atorvastatine administrés simultanément (correspondant à la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/20) soit avec 40 mg d'atorvastatine pendant 6 semaines.
• +La combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/20 s'est révélé significativement plus efficace pour la poursuite de la réduction du cholestérol total, du LDL-C, de l'apo B et du non-HDL-C qu'un doublement de la dose d'atorvastatine à 40 mg. Les résultats concernant le HDL-C et les TG n'ont pas montré de différences significatives entre les deux groupes de traitement (voir Tableau 4). En outre, un nombre significativement plus élevé de patients sous la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/20 que de patients sous 40 mg d'atorvastatine ont atteint une valeur de LDL-C <2,6 mmol/l (<100 mg/dl): 84% vs. 49%.
• -Traitement(dose N Cholestérol total LDL-C Apo B HDL-C TGa Non-HDL-C
• + Traitement(dose N Cholestérol total LDL-C Apo B HDL-C TGa Non-HDL-C
• - 
• -b Patients sous 20 mg d'atorvastatine passant ensuite à la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/20 ou à un titrage de la dose d'atorvastatine à 40 mg
• +b Patients sous 20 mg d'atorvastatine passant ensuite à la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/20 ou à un titrage de la dose d'atorvastatine à 40 mg
• -L'essai "The Ezetimibe Plus Atorvastatin Versus Atorvastatin Titration in Achieving Lower LDL-C Targets in Hypercholesterolemic Patients" (EZ-PATH) était une étude multicentrique contrôlée de 6 semaines, en double aveugle, dans laquelle ont été inclus 556 patients qui présentaient une valeur de LDL-C ≥1,8 mmol/l et ≤4,1 mmol/l (≥70 mg/dl et ≤160 mg/dl) et un risque élevé de cardiopathie coronarienne. Tous les patients ont reçu 40 mg d'atorvastatine pendant au moins 4 semaines avant la randomisation. Les patients qui ne présentaient pas la valeur de LDL-C NCEP-ATP-III optionnelle (<1,8 mmol/l [<70 mg/dl]), ont été randomisés pour recevoir soit de l'ézétimibe et de l'atorvastatine administrés simultanément (correspondant à la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/40) soit 80 mg d'atorvastatine pendant 6 semaines.
• -La combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/40 s'est avéré significativement plus efficace qu'un doublement de la dose d'atorvastatine à 80 mg en ce qui concerne la poursuite de la réduction du cholestérol total, du LDL-C, de l'apo B, des TG et du non-HDL-C. Les résultats relatifs au HDL-C n'ont pas présenté de différences significatives entre les deux groupes de traitement (voir Tableau 5). En outre, un nombre significativement plus élevé de patients sous la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/40 que de patients sous 80 mg d'atorvastatine ont atteint une valeur de LDL-C <1,8 mmol/l (<70 mg/dl): 74% vs. 32%.
• +L'essai "The Ezetimibe Plus Atorvastatin Versus Atorvastatin Titration in Achieving Lower LDL-C Targets in Hypercholesterolemic Patients" (EZ-PATH) était une étude multicentrique contrôlée de 6 semaines, en double aveugle, dans laquelle ont été inclus 556 patients qui présentaient une valeur de LDL-C ≥1,8 mmol/l et ≤4,1 mmol/l (≥70 mg/dl et ≤160 mg/dl) et un risque élevé de cardiopathie coronarienne. Tous les patients ont reçu 40 mg d'atorvastatine pendant au moins 4 semaines avant la randomisation. Les patients qui ne présentaient pas la valeur de LDL-C NCEP-ATP-III optionnelle (<1,8 mmol/l [<70 mg/dl]), ont été randomisés pour recevoir soit de l'ézétimibe et de l'atorvastatine administrés simultanément (correspondant à la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/40) soit 80 mg d'atorvastatine pendant 6 semaines.
• +La combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/40 s'est avéré significativement plus efficace qu'un doublement de la dose d'atorvastatine à 80 mg en ce qui concerne la poursuite de la réduction du cholestérol total, du LDL-C, de l'apo B, des TG et du non-HDL-C. Les résultats relatifs au HDL-C n'ont pas présenté de différences significatives entre les deux groupes de traitement (voir Tableau 5). En outre, un nombre significativement plus élevé de patients sous la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/40 que de patients sous 80 mg d'atorvastatine ont atteint une valeur de LDL-C <1,8 mmol/l (<70 mg/dl): 74% vs. 32%.
• -Traitement(dose N Cholestérol total LDL-C Apo B HDL-C TGa Non-HDL-C
• + Traitement(dose N Cholestérol total LDL-C Apo B HDL-C TGa Non-HDL-C
• - 
• -b Patients sous 40 mg d'atorvastatine passant ensuite à la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/40 ou à un titrage de la dose d'atorvastatine à 80 mg
• +b Patients sous 40 mg d'atorvastatine passant ensuite à la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/40 ou à un titrage de la dose d'atorvastatine à 80 mg
• -Dans une étude de 8 semaines contrôlée par placebo, en double aveugle, 308 patients présentant une hypercholestérolémie et déjà sous une monothérapie d'atorvastatine, qui n'avaient pas atteint la valeur cible de LDL-C du National Cholesterol Education Program (NCEP) (valeur cible de LDL-C basée sur la valeur initiale de LDL-C et sur le risque de cardiopathie coronarienne), ont été assignés par randomisation à un traitement par 10 mg d'ézétimibe ou à un placebo en complément de leur traitement par l'atorvastatine en cours.
• -Parmi les patients traités par l'atorvastatine qui n'avaient pas atteint la valeur cible de LDL-C au début du traitement (~83%), un nombre significativement plus élevé de patients qui avaient reçu par randomisation une administration concomitante d'ézétimibe et d'atorvastatine que de patients randomisés pour recevoir le placebo en association avec l'atorvastatine ont atteint leur valeur cible de LDL-C au moment fixé de l'étude: 72% vs. 27%. L'ézétimibe en complément de l'atorvastatine a permis d'abaisser la valeur du LDL-C de façon significativement plus forte (25%) que le placebo ajouté à l'atorvastatine (4%). En outre, l'ézétimibe en complément de l'atorvastatine a permis d'abaisser le cholestérol total, l'apo B et les TG de façon significative par rapport au placebo ajouté à l'atorvastatine.
• -Dans une étude multicentrique contrôlée de 12 semaines, en double aveugle, avec 2 phases, 1539 patients qui présentaient un risque cardio-vasculaire élevé et une valeur initiale de LDL-C comprise entre 100 et 160 mg/dl sous 10 mg par jour d'atorvastatine ont été assignés par randomisation à l'un des trois groupes de traitement suivants: 20 mg d'atorvastatine, 10 mg de rosuvastatine ou la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/10. Après un traitement de 6 semaines (phase I), les patients sous 20 mg d'atorvastatine qui n'avaient pas atteint la valeur cible de LDL-C <100 mg/dl sont passés, conformément à un schéma de randomisation établi au début de la phase I, à un traitement par soit 40 mg d'atorvastatine soit la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/20 pendant 6 semaines (phase II). Les patients qui avaient pris 10 mg de rosuvastatine pendant la phase I sont passés, de façon analogue, à 20 mg de rosuvastatine ou à la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/20 pendant la phase II. Les réductions du LDL-C et des comparaisons entre le groupe la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine et les autres groupes de traitement examinés sont présentées dans le Tableau 6.
• +Dans une étude de 8 semaines contrôlée par placebo, en double aveugle, 308 patients présentant une hypercholestérolémie et déjà sous une monothérapie d'atorvastatine, qui n'avaient pas atteint la valeur cible de LDL-C du National Cholesterol Education Program (NCEP) (valeur cible de LDL-C basée sur la valeur initiale de LDL-C et sur le risque de cardiopathie coronarienne), ont été assignés par randomisation à un traitement par 10 mg d'ézétimibe ou à un placebo en complément de leur traitement par l'atorvastatine en cours.
• +Parmi les patients traités par l'atorvastatine qui n'avaient pas atteint la valeur cible de LDL-C au début du traitement (~83%), un nombre significativement plus élevé de patients qui avaient reçu par randomisation une administration concomitante d'ézétimibe et d'atorvastatine que de patients randomisés pour recevoir le placebo en association avec l'atorvastatine ont atteint leur valeur cible de LDL-C au moment fixé de l'étude: 72% vs. 27%. L'ézétimibe en complément de l'atorvastatine a permis d'abaisser la valeur du LDL-C de façon significativement plus forte (25%) que le placebo ajouté à l'atorvastatine (4%). En outre, l'ézétimibe en complément de l'atorvastatine a permis d'abaisser le cholestérol total, l'apo B et les TG de façon significative par rapport au placebo ajouté à l'atorvastatine.
• +Dans une étude multicentrique contrôlée de 12 semaines, en double aveugle, avec 2 phases, 1539 patients qui présentaient un risque cardio-vasculaire élevé et une valeur initiale de LDL-C comprise entre 100 et 160 mg/dl sous 10 mg par jour d'atorvastatine ont été assignés par randomisation à l'un des trois groupes de traitement suivants: 20 mg d'atorvastatine, 10 mg de rosuvastatine ou la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/10. Après un traitement de 6 semaines (phase I), les patients sous 20 mg d'atorvastatine qui n'avaient pas atteint la valeur cible de LDL-C <100 mg/dl sont passés, conformément à un schéma de randomisation établi au début de la phase I, à un traitement par soit 40 mg d'atorvastatine soit la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/20 pendant 6 semaines (phase II). Les patients qui avaient pris 10 mg de rosuvastatine pendant la phase I sont passés, de façon analogue, à 20 mg de rosuvastatine ou à la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/20 pendant la phase II. Les réductions du LDL-C et des comparaisons entre le groupe la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine et les autres groupes de traitement examinés sont présentées dans le Tableau 6.
• -Réponse à la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine* chez des patients à haut risque présentant une valeur de LDL-C comprise entre 100 et 160 mg/dl sous 10 mg par jour d'atorvastatine au début de l'étude
• -Traitement N Variation en pour
• +Réponse à la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine* chez des patients à haut risque présentant une valeur de LDL-C comprise entre 100 et 160 mg/dl sous 10 mg par jour d'atorvastatine au début de l'étude
• + Traitement N Variation en pour
• - 
• -Le Tableau 6 ne contient pas de données sur la comparaison des effets de la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/10 avec ceux de doses supérieures à 20 mg d'atorvastatine ou à 10 mg de rosuvastatine.
• -À la semaine 12 (phase II), dans la comparaison entre les patients ayant reçu la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/20 et ceux ayant reçu 40 mg d'atorvastatine seule ou 20 mg de rosuvastatine seule, la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine a entraîné une baisse du LDL-C significativement supérieure à celle de l'atorvastatine seule (-17,4% vs. -6,9%) ou la rosuvastatine seule (-17,1% vs. -7,5%). La combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine a également entraîné une baisse plus importante du cholestérol total, de l'apo B, des TG et du non-HDL-C que l'atorvastatine seule ou la rosuvastatine seule.
• +Le Tableau 6 ne contient pas de données sur la comparaison des effets de la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/10 avec ceux de doses supérieures à 20 mg d'atorvastatine ou à 10 mg de rosuvastatine.
• +À la semaine 12 (phase II), dans la comparaison entre les patients ayant reçu la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine 10/20 et ceux ayant reçu 40 mg d'atorvastatine seule ou 20 mg de rosuvastatine seule, la combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine a entraîné une baisse du LDL-C significativement supérieure à celle de l'atorvastatine seule (-17,4% vs. -6,9%) ou la rosuvastatine seule (-17,1% vs. -7,5%). La combinaison d'ézétimibe et d'atorvastatine a également entraîné une baisse plus importante du cholestérol total, de l'apo B, des TG et du non-HDL-C que l'atorvastatine seule ou la rosuvastatine seule.
• -Dans une étude contrôlée par placebo ( "Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial" , ASCOT), l'effet de 10 mg d'atorvastatine sur les cardiopathies coronariennes létales et non létales a été évalué chez 10305 patients hypertendus âgés de 40 à 80 ans qui présentaient des valeurs de cholestérol total ≤251 mg/dl (6,5 mmol/l) et au moins trois facteurs de risque cardio-vasculaire. Les patients ont été observés sur une période médiane de 3,3 ans. À la dose de 10 mg, l'atorvastatine a induit une réduction significative (p = 0,0005) de la fréquence des événements coronariens (cardiopathies coronariennes létales [46 événements dans le groupe sous placebo vs. 40 événements dans le groupe sous atorvastatine] ou IM non létaux [108 événements dans le groupe sous placebo vs. 60 événements dans le groupe sous atorvastatine]) de 36% (sur la base d'une incidence de 1,9% pour l'atorvastatine vs. 3,0% pour le placebo).
• +Dans une étude contrôlée par placebo ( "Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial" , ASCOT), l'effet de 10 mg d'atorvastatine sur les cardiopathies coronariennes létales et non létales a été évalué chez 10305 patients hypertendus âgés de 40 à 80 ans qui présentaient des valeurs de cholestérol total ≤251 mg/dl (6,5 mmol/l) et au moins trois facteurs de risque cardio-vasculaire. Les patients ont été observés sur une période médiane de 3,3 ans. À la dose de 10 mg, l'atorvastatine a induit une réduction significative (p = 0,0005) de la fréquence des événements coronariens (cardiopathies coronariennes létales [46 événements dans le groupe sous placebo vs. 40 événements dans le groupe sous atorvastatine] ou IM non létaux [108 événements dans le groupe sous placebo vs. 60 événements dans le groupe sous atorvastatine]) de 36% (sur la base d'une incidence de 1,9% pour l'atorvastatine vs. 3,0% pour le placebo).
• -Le volume de distribution moyen de l'atorvastatine est d'environ 381 l. L'atorvastatine est liée à ≥98% à des protéines plasmatiques.
• +Le volume de distribution moyen de l'atorvastatine est d'environ 381 l. L'atorvastatine est liée à ≥98% à des protéines plasmatiques.
• -Après administration orale d'une dose radiomarquée de 20 mg de [14C]-ézétimibe à des volontaires, environ 93% de la radioactivité totale est retrouvée dans le plasma sous forme d'ézétimibe total. Sur une période d'observation de 10 jours, environ 78% de la dose radioactive administrée ont été retrouvés dans les fèces et 11% dans l'urine. Après 48 heures, la radioactivité avait disparu du plasma.
• +Après administration orale d'une dose radiomarquée de 20 mg de [14C]-ézétimibe à des volontaires, environ 93% de la radioactivité totale est retrouvée dans le plasma sous forme d'ézétimibe total. Sur une période d'observation de 10 jours, environ 78% de la dose radioactive administrée ont été retrouvés dans les fèces et 11% dans l'urine. Après 48 heures, la radioactivité avait disparu du plasma.
• -Enfants et adolescents
• +Enfants et adolescents
• -Patients âgés
• +Patients âgés
• -Après administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5 ou 6), l'AUC pour l'ézétimibe total était environ 1,7 fois plus élevée que chez les volontaires sains. Dans une étude d'une durée de 14 jours avec administrations multiples (10 mg par jour) chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7-9), l'AUC moyenne pour l'ézétimibe total au premier et au quatorzième jour était environ 4 fois plus élevée que celle de volontaires sains. Pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Étant donné que les suites d'une exposition accrue à l'ézétimibe total des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child Pugh >9) ne sont pas connues, l'ézétimibe n'est pas recommandé chez ces patients (voir "Mises en garde et précautions" , Insuffisance hépatique).
• +Après administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5 ou 6), l'AUC pour l'ézétimibe total était environ 1,7 fois plus élevée que chez les volontaires sains. Dans une étude d'une durée de 14 jours avec administrations multiples (10 mg par jour) chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7-9), l'AUC moyenne pour l'ézétimibe total au premier et au quatorzième jour était environ 4 fois plus élevée que celle de volontaires sains. Pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Étant donné que les suites d'une exposition accrue à l'ézétimibe total des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child Pugh >9) ne sont pas connues, l'ézétimibe n'est pas recommandé chez ces patients (voir "Mises en garde et précautions" , Insuffisance hépatique).
• -Après une dose unique de 10 mg d'ézétimibe administrée à des patients (n = 8) atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance moyenne de la créatinine ≤30 ml/min/1,73 m²), l'AUC moyenne pour l'ézétimibe total était augmentée d'environ 1,5 fois en comparaison avec celle chez des volontaires sains (n = 9).
• +Après une dose unique de 10 mg d'ézétimibe administrée à des patients (n = 8) atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance moyenne de la créatinine ≤30 ml/min/1,73 m²), l'AUC moyenne pour l'ézétimibe total était augmentée d'environ 1,5 fois en comparaison avec celle chez des volontaires sains (n = 9).
• -Médicament administré Atorvastatine
• + Médicament administré Atorvastatine
• - 
• -# Pour la signification clinique, voir "Mises en garde et précautions" , Myopathie/Rhabdomyolyse et "Interactions" .
• -* Lors de consommation excessive de jus de pamplemousse (≥750 ml-1,2 l/jour), des augmentations plus importantes de l'AUC (rapport AUC jusqu'à 2,5) et/ou de la Cmax (rapport Cmax jusqu'à 1,71) ont été rapportées.
• -** Rapport basé sur la valeur unique, 8-16 h selon le dosage.
• +# Pour la signification clinique, voir "Mises en garde et précautions" , Myopathie/Rhabdomyolyse et "Interactions" .
• +* Lors de consommation excessive de jus de pamplemousse (≥750 ml-1,2 l/jour), des augmentations plus importantes de l'AUC (rapport AUC jusqu'à 2,5) et/ou de la Cmax (rapport Cmax jusqu'à 1,71) ont été rapportées.
• +** Rapport basé sur la valeur unique, 8-16 h selon le dosage.
• -Atorvastatine Médicaments administrés
• + Atorvastatine Médicaments administrés
• - 
• -& Rapport entre la co-médication et l'utilisation d'atorvastatine seule.
• +& Rapport entre la co-médication et l'utilisation d'atorvastatine seule.
• -L'effet hypocholestérolémiant de l'ézétimibe a été étudié chez le singe rhésus, un modèle du métabolisme du cholestérol chez l'humain, et chez le chien. Des singes rhésus ont été alimentés avec une nourriture contenant du cholestérol censée reproduire l'alimentation occidentale humaine. Il s'est avéré que l'ézétimibe possède une ED50 de 0,0005 mg/kg/jour pour l'inhibition d'une élévation du taux plasmatique de cholestérol (ED100 = 0,003 mg/kg/jour). L'ED50 chez le chien était de 0,007 mg/kg/jour. Ces résultats soulignent le fait que l'ézétimibe est un très puissant inhibiteur de l'absorption du cholestérol.
• -Chez des chiens traités par l'ézétimibe (≥0,03 mg/kg/jour), la concentration de cholestérol dans le liquide biliaire était environ 2 à 3 fois plus élevée. Toutefois, l'administration de 300 mg/kg/jour pendant plus d'un an à des chiens n'a pas entraîné de lithiase biliaire ni d'autres effets indésirables hépato-biliaires. Chez des souris traitées par l'ézétimibe (0,3 à 5 mg/kg/jour) et nourries avec un régime normal ou riche en cholestérol, la concentration de cholestérol dans la vésicule biliaire était soit inchangée soit diminuée dans les limites de la normale. La signification de ces données précliniques pour l'homme n'est pas connue.
• +L'effet hypocholestérolémiant de l'ézétimibe a été étudié chez le singe rhésus, un modèle du métabolisme du cholestérol chez l'humain, et chez le chien. Des singes rhésus ont été alimentés avec une nourriture contenant du cholestérol censée reproduire l'alimentation occidentale humaine. Il s'est avéré que l'ézétimibe possède une ED50 de 0,0005 mg/kg/jour pour l'inhibition d'une élévation du taux plasmatique de cholestérol (ED100 = 0,003 mg/kg/jour). L'ED50 chez le chien était de 0,007 mg/kg/jour. Ces résultats soulignent le fait que l'ézétimibe est un très puissant inhibiteur de l'absorption du cholestérol.
• +Chez des chiens traités par l'ézétimibe (≥0,03 mg/kg/jour), la concentration de cholestérol dans le liquide biliaire était environ 2 à 3 fois plus élevée. Toutefois, l'administration de 300 mg/kg/jour pendant plus d'un an à des chiens n'a pas entraîné de lithiase biliaire ni d'autres effets indésirables hépato-biliaires. Chez des souris traitées par l'ézétimibe (0,3 à 5 mg/kg/jour) et nourries avec un régime normal ou riche en cholestérol, la concentration de cholestérol dans la vésicule biliaire était soit inchangée soit diminuée dans les limites de la normale. La signification de ces données précliniques pour l'homme n'est pas connue.
• -Chez l'animal, après l'administration de doses orales uniques de 5000 mg/kg d'ézétimibe à des rats et des souris ou de 3000 mg/kg d'ézétimibe à des chiens, aucun effet toxique n'a été observé.
• +Chez l'animal, après l'administration de doses orales uniques de 5000 mg/kg d'ézétimibe à des rats et des souris ou de 3000 mg/kg d'ézétimibe à des chiens, aucun effet toxique n'a été observé.
• -L'ézétimibe a été bien toléré par les souris, les rats et les chiens. Au cours d'études à long terme avec administration de doses journalières allant jusqu'à 1500 mg/kg à des rats mâles et jusqu'à 500 mg/kg à des rats femelles, jusqu'à 500 mg/kg à des souris et jusqu'à 300 mg/kg à des chiens, aucune toxicité spécifique d'un organe n'a été trouvée.
• +L'ézétimibe a été bien toléré par les souris, les rats et les chiens. Au cours d'études à long terme avec administration de doses journalières allant jusqu'à 1500 mg/kg à des rats mâles et jusqu'à 500 mg/kg à des rats femelles, jusqu'à 500 mg/kg à des souris et jusqu'à 300 mg/kg à des chiens, aucune toxicité spécifique d'un organe n'a été trouvée.
• -Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat avec des paliers de doses de 10, 30 et 100 mg/kg/jour, on a constaté 2 tumeurs rares dans le tissu musculaire d'animaux femelles recevant de hautes doses: dans un cas, il s'agissait d'un rhabdomyosarcome, dans l'autre d'un fibrosarcome. Cette dose correspond à une valeur de l'AUC0-24 plasmatique d'environ 16 fois l'exposition humaine moyenne plasmatique après la prise d'une dose orale de 80 mg.
• -Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans menée chez la souris, l'application de 100, 200 ou 400 mg/kg/jour a entraîné une augmentation significative d'adénomes hépatiques chez les mâles du groupe recevant la dose élevée et de carcinomes hépatiques chez les femelles du groupe recevant la dose élevée. Ces constatations ont été faites pour des valeurs de l'AUC0-24 plasmatique correspondant à environ 6 fois l'exposition humaine moyenne plasmatique après la prise d'une dose orale de 80 mg.
• +Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat avec des paliers de doses de 10, 30 et 100 mg/kg/jour, on a constaté 2 tumeurs rares dans le tissu musculaire d'animaux femelles recevant de hautes doses: dans un cas, il s'agissait d'un rhabdomyosarcome, dans l'autre d'un fibrosarcome. Cette dose correspond à une valeur de l'AUC0-24 plasmatique d'environ 16 fois l'exposition humaine moyenne plasmatique après la prise d'une dose orale de 80 mg.
• +Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans menée chez la souris, l'application de 100, 200 ou 400 mg/kg/jour a entraîné une augmentation significative d'adénomes hépatiques chez les mâles du groupe recevant la dose élevée et de carcinomes hépatiques chez les femelles du groupe recevant la dose élevée. Ces constatations ont été faites pour des valeurs de l'AUC0-24 plasmatique correspondant à environ 6 fois l'exposition humaine moyenne plasmatique après la prise d'une dose orale de 80 mg.
• -Dans des études menées chez le rat avec des doses allant jusqu'à 175 mg/kg (15 fois l'exposition chez l'humain), aucune altération de la fertilité n'a été constatée. Chez 2 rats sur 10 qui ont été traités pendant 3 mois par 100 mg/kg/jour d'atorvastatine (16 fois l'AUC humaine à la dose de 80 mg), une aplasie et une aspermie de l'épididyme ont été observées; sous 30 et 100 mg/kg est apparue une réduction significative du poids des testicules et, sous 100 mg/kg, une réduction du poids des épididymes. Des rats mâles auxquels on a administré, sur une période de 11 semaines avant l'accouplement, une dose de 100 mg/kg/jour, ont présenté une baisse de la motilité des spermatozoïdes et de la concentration des spermatozoïdes, ainsi qu'une augmentation des spermatozoïdes anormaux. Chez des chiens qui ont reçu pendant deux ans des doses de 10, 40 ou 120 mg/kg, l'atorvastatine n'a provoqué aucun effet indésirable sur les paramètres du sperme ni aucune modification histopathologique des organes de reproduction.
• +Dans des études menées chez le rat avec des doses allant jusqu'à 175 mg/kg (15 fois l'exposition chez l'humain), aucune altération de la fertilité n'a été constatée. Chez 2 rats sur 10 qui ont été traités pendant 3 mois par 100 mg/kg/jour d'atorvastatine (16 fois l'AUC humaine à la dose de 80 mg), une aplasie et une aspermie de l'épididyme ont été observées; sous 30 et 100 mg/kg est apparue une réduction significative du poids des testicules et, sous 100 mg/kg, une réduction du poids des épididymes. Des rats mâles auxquels on a administré, sur une période de 11 semaines avant l'accouplement, une dose de 100 mg/kg/jour, ont présenté une baisse de la motilité des spermatozoïdes et de la concentration des spermatozoïdes, ainsi qu'une augmentation des spermatozoïdes anormaux. Chez des chiens qui ont reçu pendant deux ans des doses de 10, 40 ou 120 mg/kg, l'atorvastatine n'a provoqué aucun effet indésirable sur les paramètres du sperme ni aucune modification histopathologique des organes de reproduction.
• -L'utilisation simultanée d'ézétimibe et d'atorvastatine ne s'est pas révélée tératogène chez le rat. Chez des lapines gestantes, une faible incidence de malformations squelettiques (fusion des sternèbres et des vertèbres caudales) a été observée après administration simultanée d'ézétimibe (1000 mg/kg; ≥146 fois l'exposition humaine sous 10 mg par jour, sur la base de l'AUC0-24hr de l'ézétimibe total) et d'atorvastatine (5, 25 et 50 mg/kg). L'exposition à la forme pharmacologiquement active de l'atorvastatine correspondait à ≥1,4 fois l'exposition humaine sous 10 mg par jour, sur la base de l'AUC0-24hr.
• +L'utilisation simultanée d'ézétimibe et d'atorvastatine ne s'est pas révélée tératogène chez le rat. Chez des lapines gestantes, une faible incidence de malformations squelettiques (fusion des sternèbres et des vertèbres caudales) a été observée après administration simultanée d'ézétimibe (1000 mg/kg; ≥146 fois l'exposition humaine sous 10 mg par jour, sur la base de l'AUC0-24hr de l'ézétimibe total) et d'atorvastatine (5, 25 et 50 mg/kg). L'exposition à la forme pharmacologiquement active de l'atorvastatine correspondait à ≥1,4 fois l'exposition humaine sous 10 mg par jour, sur la base de l'AUC0-24hr.
• -L'atorvastatine ne s'est pas révélée tératogène à des doses allant jusqu'à 300 mg/kg/jour chez le rat et jusqu'à 100 mg/kg/jour chez le lapin. Ces doses ont entraîné une exposition environ 30 fois supérieure à l'exposition humaine chez le rat et 20 fois supérieure à l'exposition humaine chez le lapin, sur la base de la surface corporelle (mg/m2).
• +L'atorvastatine ne s'est pas révélée tératogène à des doses allant jusqu'à 300 mg/kg/jour chez le rat et jusqu'à 100 mg/kg/jour chez le lapin. Ces doses ont entraîné une exposition environ 30 fois supérieure à l'exposition humaine chez le rat et 20 fois supérieure à l'exposition humaine chez le lapin, sur la base de la surface corporelle (mg/m2).
• -Avril 2025.
• +Décembre 2025.