• -Principesactifs
• +Principes actifs
• -Contenu de la gélule: Cellulosummicrocristallinum (E460), Mannitolum (E421), Carmellosumnatricumconexum, Povidonum K30 (E1201), Magnesiistearas (E470b);
• -Enveloppe de la gélule: Ferri oxidumnigrum (E172) (uniquementSunitinib Zentiva 25 et 50 mg), Ferri oxidumrubrum (E172), Ferri oxidumflavum (E172) (uniquementSunitinib Zentiva 25 mg et 50 mg), Titaniidioxidum (E171), Gelatina, Lacca, Propylenglycolum (E1520).
• +Contenu de la gélule: Cellulosum microcristallinum (E460), Mannitolum (E421), Carmellosum natricum conexum, Povidonum K30 (E1201), Magnesii stearas (E470b);
• +Enveloppe de la gélule: Ferri oxidum nigrum (E172) (uniquement Sunitinib Zentiva 25 et 50 mg), Ferri oxidum rubrum (E172), Ferri oxidum flavum (E172) (uniquement Sunitinib Zentiva 25 mg et 50 mg), Titanii dioxidum (E171), Gelatina, Lacca, Propylenglycolum (E1520).
• -La dose recommandée est de 37.5 mg une fois par jour sans pause (continuousdailydosing).
• +La dose recommandée est de 37.5 mg une fois par jour sans pause (continuous daily dosing).
• -Quelques rares cas de pyodermagangraenosum généralement réversibles à l'arrêt du médicament ont été rapportés. Des rares cas de réactions cutanées sévères ont été rapportés, notamment des cas d'érythème polymorphe (EP) et des cas suggérant un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ, dont certains cas d'issue fatale) ou une nécrolyse épidermique toxique (NET). En cas d'apparition de signes ou de symptômes de SSJ, de NET ou d'EP (par ex. rash cutané évolutive, souvent accompagné d'ampoules ou de lésions muqueuses), le traitement par sunitinib doit être interrompu. Si le diagnostic de SSJ ou de NET est confirmé, le traitement ne doit pas être réintroduit. Dans certains cas de suspicion d'EP, la réintroduction du sunitinib à dose plus faible après la disparition de la réaction a été bien tolérée. Certains de ces patients ont également reçu un traitement concomitante par corticostéroïdes ou antihistaminiques.
• +Quelques rares cas de pyoderma gangraenosum généralement réversibles à l'arrêt du médicament ont été rapportés. Des rares cas de réactions cutanées sévères ont été rapportés, notamment des cas d'érythème polymorphe (EP) et des cas suggérant un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ, dont certains cas d'issue fatale) ou une nécrolyse épidermique toxique (NET). En cas d'apparition de signes ou de symptômes de SSJ, de NET ou d'EP (par ex. rash cutané évolutive, souvent accompagné d'ampoules ou de lésions muqueuses), le traitement par sunitinib doit être interrompu. Si le diagnostic de SSJ ou de NET est confirmé, le traitement ne doit pas être réintroduit. Dans certains cas de suspicion d'EP, la réintroduction du sunitinib à dose plus faible après la disparition de la réaction a été bien tolérée. Certains de ces patients ont également reçu un traitement concomitante par corticostéroïdes ou antihistaminiques.
• -Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire (ONJ, osteonecrosis of the jaw) ont été rapportés au cours du traitement par le sunitinib. La majorité des cas sont survenus chez des patients qui avaient auparavant reçu ou qui reçoivent un traitement associé par des bisphosphonates par voie i.v., pour lesquels un risque d'ostéonécrose de la mâchoire a été identifié. La prudence est donc recommandée lorsque le sunitinib et les bisphosphonatesi.v. sont administrés simultanément ou l'un après l'autre.
• +Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire (ONJ, osteonecrosis of the jaw) ont été rapportés au cours du traitement par le sunitinib. La majorité des cas sont survenus chez des patients qui avaient auparavant reçu ou qui reçoivent un traitement associé par des bisphosphonates par voie i.v., pour lesquels un risque d'ostéonécrose de la mâchoire a été identifié. La prudence est donc recommandée lorsque le sunitinib et les bisphosphonates i.v. sont administrés simultanément ou l'un après l'autre.
• -L'administration d'une dose unique de sunitinib simultanément à de la rifampicine, un inducteur du CYP3A4, a provoqué chez des volontaires sains une baisse de la Cmax du sunitinib de plus de 56% et de son AUC0-∞ de 78%. L'administration concomitante de sunitinib et de rifampicine ou d'autres inducteurs du CYP3A4 comme la dexaméthasone, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou les produits à base de millepertuis (Hypericumperforatum) pourrait annuler l'effet du sunitinib et doit donc être évitée. Si une telle comédication s'avère nécessaire, la dose de Sunitinib Zentiva sera augmentée par paliers de 12.5 mg jusqu'à respectivement 75 mg (GIST et RCC) et 62.5 mg (pancreatic NET) après évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque. La dose de Sunitinib Zentiva sera réduite lors de l'arrêt de la comédication.
• +L'administration d'une dose unique de sunitinib simultanément à de la rifampicine, un inducteur du CYP3A4, a provoqué chez des volontaires sains une baisse de la Cmax du sunitinib de plus de 56% et de son AUC0-∞ de 78%. L'administration concomitante de sunitinib et de rifampicine ou d'autres inducteurs du CYP3A4 comme la dexaméthasone, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou les produits à base de millepertuis (Hypericum perforatum) pourrait annuler l'effet du sunitinib et doit donc être évitée. Si une telle comédication s'avère nécessaire, la dose de Sunitinib Zentiva sera augmentée par paliers de 12.5 mg jusqu'à respectivement 75 mg (GIST et RCC) et 62.5 mg (pancreatic NET) après évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque. La dose de Sunitinib Zentiva sera réduite lors de l'arrêt de la comédication.
• -Les effets indésirables les plus fréquents sont: fatigue, affections gastro-intestinales (par ex. diarrhée, nausée, stomatite, dyspepsie et vomissements), infections, appétit diminué, dysgueusie, hypertension, érythrodysesthésiepalmo-plantaire, inflammation muqueuse, altération de la couleur cutanée, œdème, rash.
• -Fatigue, érythrodysesthésiepalmo-plantaire, infections, hypertension et neutropénie étaient les événements indésirables de degré de sévérité 3 les plus fréquents. L'événement indésirable le plus fréquent de grade maximal 4 était la thrombopénie.
• +Les effets indésirables les plus fréquents sont: fatigue, affections gastro-intestinales (par ex. diarrhée, nausée, stomatite, dyspepsie et vomissements), infections, appétit diminué, dysgueusie, hypertension, érythrodysesthésie palmo-plantaire, inflammation muqueuse, altération de la couleur cutanée, œdème, rash.
• +Fatigue, érythrodysesthésie palmo-plantaire, infections, hypertension et neutropénie étaient les événements indésirables de degré de sévérité 3 les plus fréquents. L'événement indésirable le plus fréquent de grade maximal 4 était la thrombopénie.
• -Expérience post-marketing :thromboembolie artérielle (y compris des cas d’évolution fatale, voir "Mises en garde et précautions" ).
• +Expérience post-marketing : thromboembolie artérielle (y compris des cas d’évolution fatale, voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Très fréquents :érythrodysesthésiepalmo-plantaire (27.9% ; 7.7% de grade 3, <0.1% de grade 4), altération de la couleur cutanée (24.8%, y compris coloration jaune de la peau et trouble pigmentaire), rash (22.4%), couleur des cheveux ou des poils modifiée (12.1%), sécheresse cutanée (11.3%).
• +Très fréquents : érythrodysesthésie palmo-plantaire (27.9% ; 7.7% de grade 3, <0.1% de grade 4), altération de la couleur cutanée (24.8%, y compris coloration jaune de la peau et trouble pigmentaire), rash (22.4%), couleur des cheveux ou des poils modifiée (12.1%), sécheresse cutanée (11.3%).
• -Expérience post-marketing : rares cas de nécrolyse épidermique toxique, de Pyodermagangraenosum (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +Expérience post-marketing : rares cas de nécrolyse épidermique toxique, de Pyoderma gangraenosum (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Au cours des études de toxicité à doses répétées, d'une durée allant jusqu'à 9 mois et réalisées chez le rat et le singe, ainsi qu'au cours d'une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat, les principaux effets ont été constatés au niveau des organes cibles suivants: tractus gastro-intestinal (vomissements et diarrhée chez le singe), surrénales (congestion et/ou hémorragie dans la corticosurrénale chez le rat et le singe, avec nécroses suivies de fibroses chez le rat; dégénérescence kystique chez le rat), système hématolymphopoïétique (hypocellularité médullaire, augmentation des adipocytes dans les zones de densité cellulaire réduite de la moelle osseuse, ainsi que déplétion lymphoïde du thymus, de la rate et des ganglions lymphatiques), pancréas exocrine (dégranulation des cellules acineuses avec nécrose de cellules isolées), glande salivaire (hypertrophie des cellules acineuses), jonctions osseuses (épaississement du cartilage de conjugaison), utérus (atrophie), ovaire (diminution du développement folliculaire) et testicules (atrophie tubulaire). Les autres effets observés dans d'autres études ont été une augmentation de la matrice mésangiale ainsi qu'une néphropathie chronique progressive (CPN), une hyperparathyroïdie et une minéralisation de l'épithélium glandulaire gastrique secondaire à la CPN, des hémorragies gastro-intestinales et de la muqueuse buccale, une hypertrophie des cellules du lobe antérieur de l'hypophyse et une incidence accrue de traumatismes des incisives en phase de croissance. Les modifications de l'utérus (atrophie de l'endomètre), du cartilage de conjugaison (épaississement du cartilage ou dysplasie du cartilage) et des incisives en phase de croissance ont été mises en relation avec l'effet pharmacologique du sunitinib. La plupart des observations ont régressé après 2 à 6 semaines sans traitement. La toxicité a augmenté avec le nombre de cycles de traitement. L'exposition correspondant au niveau auquel aucun effet indésirable n'est observé (noobserved-adverseeffectlevel, NOAEL) chez le rat et le singe a été inférieure à l'exposition systémique chez les patients.
• +Au cours des études de toxicité à doses répétées, d'une durée allant jusqu'à 9 mois et réalisées chez le rat et le singe, ainsi qu'au cours d'une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat, les principaux effets ont été constatés au niveau des organes cibles suivants: tractus gastro-intestinal (vomissements et diarrhée chez le singe), surrénales (congestion et/ou hémorragie dans la corticosurrénale chez le rat et le singe, avec nécroses suivies de fibroses chez le rat; dégénérescence kystique chez le rat), système hématolymphopoïétique (hypocellularité médullaire, augmentation des adipocytes dans les zones de densité cellulaire réduite de la moelle osseuse, ainsi que déplétion lymphoïde du thymus, de la rate et des ganglions lymphatiques), pancréas exocrine (dégranulation des cellules acineuses avec nécrose de cellules isolées), glande salivaire (hypertrophie des cellules acineuses), jonctions osseuses (épaississement du cartilage de conjugaison), utérus (atrophie), ovaire (diminution du développement folliculaire) et testicules (atrophie tubulaire). Les autres effets observés dans d'autres études ont été une augmentation de la matrice mésangiale ainsi qu'une néphropathie chronique progressive (CPN), une hyperparathyroïdie et une minéralisation de l'épithélium glandulaire gastrique secondaire à la CPN, des hémorragies gastro-intestinales et de la muqueuse buccale, une hypertrophie des cellules du lobe antérieur de l'hypophyse et une incidence accrue de traumatismes des incisives en phase de croissance. Les modifications de l'utérus (atrophie de l'endomètre), du cartilage de conjugaison (épaississement du cartilage ou dysplasie du cartilage) et des incisives en phase de croissance ont été mises en relation avec l'effet pharmacologique du sunitinib. La plupart des observations ont régressé après 2 à 6 semaines sans traitement. La toxicité a augmenté avec le nombre de cycles de traitement. L'exposition correspondant au niveau auquel aucun effet indésirable n'est observé (noobserved-adverseeffect level, NOAEL) chez le rat et le singe a été inférieure à l'exposition systémique chez les patients.