• -Pelliculage :Poly (alcool vinylique), macrogola, talc, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172)
• +Pelliculage : Poly (alcool vinylique), macrogola, talc, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172)
• -Comprimé oblong de couleur jaune à jaune foncé,portant la mention "75" gravée sur une face et une barre de sécabilité sur l’autre face, sécable.
• +Comprimé oblong de couleur jaune à jaune foncé, portant la mention "75" gravée sur une face et une barre de sécabilité sur l’autre face, sécable.
• -Utilisation à long terme :la nécessité de poursuivre le traitement ainsi que la posologie appropriée doivent être évaluées régulièrement pendant le traitement à long terme des patients par SUNOSI.
• +Utilisation à long terme : la nécessité de poursuivre le traitement ainsi que la posologie appropriée doivent être évaluées régulièrement pendant le traitement à long terme des patients par SUNOSI.
• -Insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine < 15 ml/min) :SUNOSI n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale.
• +Insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine < 15 ml/min) : SUNOSI n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale.
• -Aucune différence cliniquement significativeen termes de sécurité ou d’efficacité n’a été observée entre les patients âgés et plus jeunes.
• +Aucune différence cliniquement significative en termes de sécurité ou d’efficacité n’a été observée entre les patients âgés et plus jeunes.
• --Utilisation concomitanted’inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ou utilisation dans les 14 jours qui suivent la fin du traitement par des IMAO (voir rubrique "Interactions" ).
• +-Utilisation concomitante d’inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ou utilisation dans les 14 jours qui suivent la fin du traitement par des IMAO (voir rubrique "Interactions" ).
• -Le risque d’augmentations de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque peut être accru chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou sévère en raison de l’allongement de la demi-vie deSUNOSI.
• +Le risque d’augmentations de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque peut être accru chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou sévère en raison de l’allongement de la demi-vie de SUNOSI.
• -Dans une étude portant sur le potentiel d’abus chez l’homme, SUNOSI a démontré un potentiel d’abus faible. Les résultats de cette étude clinique ont mis en évidence que SUNOSI a obtenu des scores plus élevés pour l’attractivitédumédicament ( "Drug Liking" ) que pour celle du placebo, mais généralement similaires ou plus faibles que pour celle de la phentermine (un psychostimulant faible). Une attention particulière doit être portée aux patientsayant des antécédents connus de toxicomanie; ces patients doivent être surveillés afin que des signes de mésusage ou d’abus de SUNOSI puissent être détectés.
• +Dans une étude portant sur le potentiel d’abus chez l’homme, SUNOSI a démontré un potentiel d’abus faible. Les résultats de cette étude clinique ont mis en évidence que SUNOSI a obtenu des scores plus élevés pour l’attractivité du médicament ( "Drug Liking" ) que pour celle du placebo, mais généralement similaires ou plus faibles que pour celle de la phentermine (un psychostimulant faible). Une attention particulière doit être portée aux patients ayant des antécédents connus de toxicomanie; ces patients doivent être surveillés afin que des signes de mésusage ou d’abus de SUNOSI puissent être détectés.
• -Les effets de l’arrêt brutal de SUNOSI après au moins 6 mois de traitement ont été évalués chez les patients souffrant de narcolepsie ou présentant un SAHOS dans le cadre d’une étude de sécurité et d’efficacité à long terme ainsi que pendant les périodes de suivi de sécurité de 2 semaines des études de phase 3. Rien ne suggère que l’arrêt brutal de SUNOSI chez certains sujetsait entraîné un schéma constant d’événements indésirables indiquant une dépendance physique ou des phénomènes de sevrage.
• +Les effets de l’arrêt brutal de SUNOSI après au moins 6 mois de traitement ont été évalués chez les patients souffrant de narcolepsie ou présentant un SAHOS dans le cadre d’une étude de sécurité et d’efficacité à long terme ainsi que pendant les périodes de suivi de sécurité de 2 semaines des études de phase 3. Rien ne suggère que l’arrêt brutal de SUNOSI chez certains sujets ait entraîné un schéma constant d’événements indésirables indiquant une dépendance physique ou des phénomènes de sevrage.
• -La prudence est de rigueur en cas d’utilisation concomitante de médicaments qui augmentent la pression artérielle et la fréquence cardiaque(voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• +La prudence est de rigueur en cas d’utilisation concomitante de médicaments qui augmentent la pression artérielle et la fréquence cardiaque (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• -Les médicaments dopaminergiques qui augmentent le taux de dopamine ou qui se lient directement aux récepteurs dopaminergiques peuvent entraîner des interactions pharmacodynamiques avec SUNOSI.Les interactions de SUNOSI avec les médicaments dopaminergiques n’ont pas été étudiées.L’utilisation de SUNOSI en association avec ces médicamentsdoit se faire avec précaution.
• +Les médicaments dopaminergiques qui augmentent le taux de dopamine ou qui se lient directement aux récepteurs dopaminergiques peuvent entraîner des interactions pharmacodynamiques avec SUNOSI. Les interactions de SUNOSI avec les médicaments dopaminergiques n’ont pas été étudiées. L’utilisation de SUNOSI en association avec ces médicaments doit se faire avec précaution.
• -Hormis une faible inhibition du CYP2D6 (CI50 de 360 µM), le solriamfetol n’est ni un substrat ni un inhibiteur des principales enzymes du CYP (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) et ne provoque aucune induction des enzymes du CYP 1A2, 2B6, 3A4 ou UGT1A1 aux concentrations cliniquement significatives.Le solriamfetol ne semble être ni un substrat ni un inhibiteur des transporteurs membranaires tels que P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 ou OAT3. Il est principalement excrété dans les urines sous forme inchangée et est un substrat avec une faible affinité de plusieurs transporteurs rénaux de cations de principes actifs, sans forte affinité pour les différents transporteurs étudiés (OCT2, MATE1, OCTN1 et OCTN2). Ce n’est pas un inhibiteur des transporteurs rénaux OCT1, MATE2-K, OCTN1 ou OCTN2, et un inhibiteur très faible d’OCT2 (CI50 de 146 µM) et de MATE1 (CI20 de 211 µM). Dans l’ensemble, ces résultats permettent de conclure à une faible probabilité d’interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives chez les patients prenant du solriamfetol.
• +Hormis une faible inhibition du CYP2D6 (CI50 de 360 µM), le solriamfetol n’est ni un substrat ni un inhibiteur des principales enzymes du CYP (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) et ne provoque aucune induction des enzymes du CYP 1A2, 2B6, 3A4 ou UGT1A1 aux concentrations cliniquement significatives. Le solriamfetol ne semble être ni un substrat ni un inhibiteur des transporteurs membranaires tels que P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 ou OAT3. Il est principalement excrété dans les urines sous forme inchangée et est un substrat avec une faible affinité de plusieurs transporteurs rénaux de cations de principes actifs, sans forte affinité pour les différents transporteurs étudiés (OCT2, MATE1, OCTN1 et OCTN2). Ce n’est pas un inhibiteur des transporteurs rénaux OCT1, MATE2-K, OCTN1 ou OCTN2, et un inhibiteur très faible d’OCT2 (CI50 de 146 µM) et de MATE1 (CI20 de 211 µM). Dans l’ensemble, ces résultats permettent de conclure à une faible probabilité d’interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives chez les patients prenant du solriamfetol.
• -Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de solriamfetol chez la femme enceinte. Des études expérimentales animales ont mis en évidenceune toxicité maternelle, embryonnaire et fœtale ainsi que des effets tératogènes chez le rat et le lapin(voir rubrique "Données précliniques" ). Le risque potentiel chez l’homme étant inconnu, SUNOSI ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ni parles femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
• +Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de solriamfetol chez la femme enceinte. Des études expérimentales animales ont mis en évidence une toxicité maternelle, embryonnaire et fœtale ainsi que des effets tératogènes chez le rat et le lapin (voir rubrique "Données précliniques" ). Le risque potentiel chez l’homme étant inconnu, SUNOSI ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ni par les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
• -On ignore si le solriamfetol passe dans le lait maternel. Les études expérimentales animales ont mis en évidence que le solriamfetol passe dans le lait. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.SUNOSI ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
• +On ignore si le solriamfetol passe dans le lait maternel. Les études expérimentales animales ont mis en évidence que le solriamfetol passe dans le lait. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. SUNOSI ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
• -SUNOSIa une légère influence sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines.
• +SUNOSI a une légère influence sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines.
• -La sécurité de SUNOSI a été étudiée chez 935 patients (âgés de 18 à 75 ans) souffrant de narcolepsie ou présentant un SAHOS. Au cours des études contrôlées contre placebod’une durée de 12 semaines, 396 de ces patients ont été traités par SUNOSI à des doses de 37,5 mg (SAHOS uniquement), 75 mg et 150 mg une fois par jour. Les informations présentées ci-dessous se fondent sur les résultats groupés des études contrôlées contre placebo d’une durée de 12 semaines menées sur des patients souffrant de narcolepsie ou présentant un SAHOS.
• +La sécurité de SUNOSI a été étudiée chez 935 patients (âgés de 18 à 75 ans) souffrant de narcolepsie ou présentant un SAHOS. Au cours des études contrôlées contre placebo d’une durée de 12 semaines, 396 de ces patients ont été traités par SUNOSI à des doses de 37,5 mg (SAHOS uniquement), 75 mg et 150 mg une fois par jour. Les informations présentées ci-dessous se fondent sur les résultats groupés des études contrôlées contre placebo d’une durée de 12 semaines menées sur des patients souffrant de narcolepsie ou présentant un SAHOS.
• -Très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1000; très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1000; très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Dans les études cliniques d’une durée de12 semaines, ayant comparé SUNOSI aux doses de 37,5 mg, 75 mg et 150 mg par jour au placebo, les effets indésirables suivants ont été dosedépendants : céphalées, nausées, diminution de l’appétit, anxiété, diarrhée et bouche sèche. La relation doseeffet était généralement similaire chez les patients présentant un SAHOS et chez ceux souffrant de narcolepsie.
• +Dans les études cliniques d’une durée de 12 semaines, ayant comparé SUNOSI aux doses de 37,5 mg, 75 mg et 150 mg par jour au placebo, les effets indésirables suivants ont été dosedépendants : céphalées, nausées, diminution de l’appétit, anxiété, diarrhée et bouche sèche. La relation doseeffet était généralement similaire chez les patients présentant un SAHOS et chez ceux souffrant de narcolepsie.
• -Dans les études cliniques contrôlées contre placebod’une durée de 12 semaines, 11 des 396 patients (3%) recevant SUNOSI ont arrêté le traitement en raison d’un effet indésirable contre 1 des 226 patients (<1%) recevant le placebo. Les effets indésirables ayant conduit à l’arrêt du traitement chez plus d’un patient traité par SUNOSI et survenus plus fréquemment qu’avec le placebo étaient l’anxiété (2/396 ; <1%), les palpitations (2/396; <1%) et les impatiences (2/396; <1%).
• +Dans les études cliniques contrôlées contre placebo d’une durée de 12 semaines, 11 des 396 patients (3%) recevant SUNOSI ont arrêté le traitement en raison d’un effet indésirable contre 1 des 226 patients (<1%) recevant le placebo. Les effets indésirables ayant conduit à l’arrêt du traitement chez plus d’un patient traité par SUNOSI et survenus plus fréquemment qu’avec le placebo étaient l’anxiété (2/396 ; <1%), les palpitations (2/396 ; <1%) et les impatiences (2/396 ; <1%).
• -Chez les sujets sains, les effets indésirablesont été une dyskinésie tardive légère et une akathisie modérée,survenus à une dose suprathérapeutique de 900 mg. Les symptômes ont disparu après l’arrêt du traitement.
• +Chez les sujets sains, les effets indésirables ont été une dyskinésie tardive légère et une akathisie modérée, survenus à une dose suprathérapeutique de 900 mg. Les symptômes ont disparu après l’arrêt du traitement.
• -Il n’existe pas d’antidote spécifique à SUNOSI. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale, l’hémodialyse a permis d’éliminer environ 21% d’une dose de 75 mg.En cas de surdosage accidentel, un traitement symptomatique et de soutien doit être instauré, et les patients doivent être étroitement surveillés, de la manière indiquée dans leur situation.
• +Il n’existe pas d’antidote spécifique à SUNOSI. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale, l’hémodialyse a permis d’éliminer environ 21% d’une dose de 75 mg. En cas de surdosage accidentel, un traitement symptomatique et de soutien doit être instauré, et les patients doivent être étroitement surveillés, de la manière indiquée dans leur situation.
• -Dans les essais de liaison d’un radioligand sur des cellules exprimant des récepteurs/transporteurs humains clonés, le solriamfetol a présenté une affinité pour les transporteurs de la dopamine (Ki lors de mesures répétées = 6,3 μM et 14,2 μM) et de la norépinéphrine (noradrénaline) (Ki lors de mesures répétées = 3,7 μM et >10 μM), mais pas d’affinité notable pour le transporteur de la sérotonine. Le solriamfetol a inhibé la recapture de la dopamine (CI50 lors de mesures répétées = 2,9 μM et 6,4 μM) et de la norépinéphrine (noradrénaline) (CI50 = 4,4 μM), mais pas celle de la sérotonine, par ces cellules.Le solriamfetol n’a pas d’affinité de liaison significative pour le transporteur de la sérotonine (Ki = 81,5 µM) et n’inhibe pas la recapture de la sérotonine (CI50 > 100 μM). Il se lie aux récepteurs 5HT1A et aux adrénorécepteurs alpha-2A et alpha-2B. Sa liaison aux récepteurs 5HT1A est associée à une faible activité agoniste, mais la liaison aux récepteurs alpha-2A et alpha-2B, mesurée lors d’études in vitrobasées sur des cellules, n’est pas associée à une activité fonctionnelle.
• +Dans les essais de liaison d’un radioligand sur des cellules exprimant des récepteurs/transporteurs humains clonés, le solriamfetol a présenté une affinité pour les transporteurs de la dopamine (Ki lors de mesures répétées = 6,3 μM et 14,2 μM) et de la norépinéphrine (noradrénaline) (Ki lors de mesures répétées = 3,7 μM et >10 μM), mais pas d’affinité notable pour le transporteur de la sérotonine. Le solriamfetol a inhibé la recapture de la dopamine (CI50 lors de mesures répétées = 2,9 μM et 6,4 μM) et de la norépinéphrine (noradrénaline) (CI50 = 4,4 μM), mais pas celle de la sérotonine, par ces cellules. Le solriamfetol n’a pas d’affinité de liaison significative pour le transporteur de la sérotonine (Ki = 81,5 µM) et n’inhibe pas la recapture de la sérotonine (CI50 > 100 μM). Il se lie aux récepteurs 5HT1A et aux adrénorécepteurs alpha-2A et alpha-2B. Sa liaison aux récepteurs 5HT1A est associée à une faible activité agoniste, mais la liaison aux récepteurs alpha-2A et alpha-2B, mesurée lors d’études in vitro basées sur des cellules, n’est pas associée à une activité fonctionnelle.
• -Aux doses administrées par voie parentérale,qui ont eu des effets significatifs favorisant l’éveil chez le rat, le solriamfetol a augmenté le taux de dopamine dans le striatum et de norépinéphrine (noradrénaline) dans le cortex préfrontal, et n’a pas présenté de liaison significativeaux transporteurs de la dopamine et de la norépinéphrine (noradrénaline) dans une étude d’autoradiographie chez le rat.
• +Aux doses administrées par voie parentérale, qui ont eu des effets significatifs favorisant l’éveil chez le rat, le solriamfetol a augmenté le taux de dopamine dans le striatum et de norépinéphrine (noradrénaline) dans le cortex préfrontal, et n’a pas présenté de liaison significative aux transporteurs de la dopamine et de la norépinéphrine (noradrénaline) dans une étude d’autoradiographie chez le rat.
• -Dans cette étude, un total de 239 patients souffrant de narcolepsie ont été randomisés pour recevoir SUNOSI(75 mg, 150 mg ou 300 mg [deux fois la dose journalière maximale recommandée]) ou le placebo une fois par jour.Les patients devant prendre la dose de 150 mg ont reçu 75 mg les 3 premiers jours, avant que la dose ne soit augmentée à 150 mg.À la semaine 12, les patients randomisés dans le groupe 150 mg ont présenté des améliorations statistiquement et cliniquement significatives des scores TME (différence d’effet thérapeutique : 7,7 minutes)et ESS (différence d’effet thérapeutique: 3,8 points)ainsi que du score PGIc (critère d’évaluation secondaire important) par rapport aux patients recevant le placebo.Les patients randomisés pour recevoir la dose de 75 mg ont présenté des améliorations statistiquement significatives du score ESS, sans amélioration des scores TME ou PGIc. Ces effets étaient dose-dépendants, ont été observés dès la semaine 1 et se sont maintenus pendant toute la durée de l’étude. En général, aux mêmes doses, l’amplitude de l’effet a été plus faible chez les patients présentant des niveaux de somnolence plus sévères au début de l’étude que chez ceux dont le niveau de somnolence était moins sévère. À la semaine 12, les patients randomisés pour recevoir la dose de 150 mg de SUNOSI présentaient des améliorations statistiquement significatives du niveau d’éveil pendant toute la journée par rapport au placebo, pour chacun des 5 essais du TME. Cette amélioration persistait environ 9 heures après l’administration. Des améliorations dose-dépendantes de la capacité à effectuer les activités quotidiennes, mesurée par le score de la version abrégée de l’échelle évaluant le retentissement fonctionnel du sommeil FOSQ-10 (Functional Outcomes of Sleep Questionnaire Short Version), ont été observées.
• +Dans cette étude, un total de 239 patients souffrant de narcolepsie ont été randomisés pour recevoir SUNOSI (75 mg, 150 mg ou 300 mg [deux fois la dose journalière maximale recommandée]) ou le placebo une fois par jour. Les patients devant prendre la dose de 150 mg ont reçu 75 mg les 3 premiers jours, avant que la dose ne soit augmentée à 150 mg. À la semaine 12, les patients randomisés dans le groupe 150 mg ont présenté des améliorations statistiquement et cliniquement significatives des scores TME (différence d’effet thérapeutique : 7,7 minutes) et ESS (différence d’effet thérapeutique: 3,8 points) ainsi que du score PGIc (critère d’évaluation secondaire important) par rapport aux patients recevant le placebo. Les patients randomisés pour recevoir la dose de 75 mg ont présenté des améliorations statistiquement significatives du score ESS, sans amélioration des scores TME ou PGIc. Ces effets étaient dose-dépendants, ont été observés dès la semaine 1 et se sont maintenus pendant toute la durée de l’étude. En général, aux mêmes doses, l’amplitude de l’effet a été plus faible chez les patients présentant des niveaux de somnolence plus sévères au début de l’étude que chez ceux dont le niveau de somnolence était moins sévère. À la semaine 12, les patients randomisés pour recevoir la dose de 150 mg de SUNOSI présentaient des améliorations statistiquement significatives du niveau d’éveil pendant toute la journée par rapport au placebo, pour chacun des 5 essais du TME. Cette amélioration persistait environ 9 heures après l’administration. Des améliorations dose-dépendantes de la capacité à effectuer les activités quotidiennes, mesurée par le score de la version abrégée de l’échelle évaluant le retentissement fonctionnel du sommeil FOSQ-10 (Functional Outcomes of Sleep Questionnaire Short Version), ont été observées.
• -Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebod’une durée de 12 semaines (étude 2) menée sur des patients présentant un SAHOS a démontré l’efficacité de SUNOSIen termes d’amélioration de l’éveil et de la réduction de la somnolence excessive chez les patients adultes présentant un SAHOS. Les co-critères d’évaluation primairesde l’efficacité étaient l’évolution des scores TME et ESS entre le début de l’étude et la semaine 12. Le pourcentage de patients présentant une amélioration (minime, nette ou très nette) à la semaine 12, mesurée à l’aide de l’échelle PGIc, était un critère d’évaluation secondaire prédéfini.
• -Au total, 476 patientsprésentant un SAHOS ont été randomisés pour recevoir le solriamfetol (37,5 mg, 75 mg, 150 mg ou 300 mg) ou le placebo une fois par jour. À la semaine 12, les patients randomisés dans les groupes 75 mg et 150 mg présentaient des améliorations statistiquement significatives des co-critères d’évaluation primaires, à savoir les scores TME(différence d’effet thérapeutique: 8,9 minuteset 10,7 minutes, respectivement) et ESS(différence d’effet thérapeutique: 1,7 pointet 4,5 points, respectivement) ainsi que le score PGIc (critère d’évaluation secondaire important), par rapport aux patients recevant le placebo. Les patients randomisés pour recevoir la dose de 37,5 mg de solriamfetol ont présenté des améliorations statistiquement significatives des scores TME(différence d’effet thérapeutique : 4,5 minutes)et ESS(différence d’effet thérapeutique: 1,9 point) par rapport au placebo. Ces effets, dose-dépendants, ont été observés dès la semaine 1 et se sont maintenus pendant toute la durée de l’étude.L’évolution du pourcentage de patients présentant une amélioration selon l’échelle PGIc était aussi statistiquement significative par rapport au placebo aux doses de 75 mg et 150 mg.Des améliorations dose-dépendantes de la capacité à effectuer les activités quotidiennes, mesurées par l’échelle FOSQ-10, ont été observées.
• -Les caractéristiques démographiques et pathologiques au début de l’étude étaient comparables dans les groupes traités par SUNOSI et par le placebo. L’âge médian était de 55 ans (plage allant de 20 à75 ans), 37% étaient des femmes, 76% étaient d’origine européenne, 19% étaient d’afro-américaine et 4% étaient d’origine asiatique.
• +Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo d’une durée de 12 semaines (étude 2) menée sur des patients présentant un SAHOS a démontré l’efficacité de SUNOSI en termes d’amélioration de l’éveil et de la réduction de la somnolence excessive chez les patients adultes présentant un SAHOS. Les co-critères d’évaluation primaires de l’efficacité étaient l’évolution des scores TME et ESS entre le début de l’étude et la semaine 12. Le pourcentage de patients présentant une amélioration (minime, nette ou très nette) à la semaine 12, mesurée à l’aide de l’échelle PGIc, était un critère d’évaluation secondaire prédéfini.
• +Au total, 476 patients présentant un SAHOS ont été randomisés pour recevoir le solriamfetol (37,5 mg, 75 mg, 150 mg ou 300 mg) ou le placebo une fois par jour. À la semaine 12, les patients randomisés dans les groupes 75 mg et 150 mg présentaient des améliorations statistiquement significatives des co-critères d’évaluation primaires, à savoir les scores TME (différence d’effet thérapeutique: 8,9 minutes et 10,7 minutes, respectivement) et ESS (différence d’effet thérapeutique: 1,7 point et 4,5 points, respectivement) ainsi que le score PGIc (critère d’évaluation secondaire important), par rapport aux patients recevant le placebo. Les patients randomisés pour recevoir la dose de 37,5 mg de solriamfetol ont présenté des améliorations statistiquement significatives des scores TME (différence d’effet thérapeutique : 4,5 minutes) et ESS (différence d’effet thérapeutique: 1,9 point) par rapport au placebo. Ces effets, dose-dépendants, ont été observés dès la semaine 1 et se sont maintenus pendant toute la durée de l’étude. L’évolution du pourcentage de patients présentant une amélioration selon l’échelle PGIc était aussi statistiquement significative par rapport au placebo aux doses de 75 mg et 150 mg. Des améliorations dose-dépendantes de la capacité à effectuer les activités quotidiennes, mesurées par l’échelle FOSQ-10, ont été observées.
• +Les caractéristiques démographiques et pathologiques au début de l’étude étaient comparables dans les groupes traités par SUNOSI et par le placebo. L’âge médian était de 55 ans (plage allant de 20 à 75 ans), 37% étaient des femmes, 76% étaient d’origine européenne, 19% étaient d’afro-américaine et 4% étaient d’origine asiatique.
• -L’étude 3 était une étude de sevrage multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo d’une durée de 6 semaines menée sur 174 patients adultes présentant un SAHOS avait été diagnostiqué. Les cocritères d’évaluation primaires de l’efficacité étaient l’évolution du temps moyen d’éveil et ESS entre le début et la fin de la phase de sevrage randomisée. Au cours d’une phase de titration en ouvert d’une durée de 2 semaines, le traitement par SUNOSI des patients a étéinitié à une dose de 75 mg une fois par jour, qui a ensuite été augmentée jusqu’à la dose maximale tolérée (entre 75 mg et 300 mg par jour). À cette posologie, les patients ont poursuivi le traitement avec une dose stable pendant une phase de 2 semaines. À la fin de cette phase à dose stable, 124 patients ayant rapporté une "nette" ou "très nette" amélioration sur l’échelle PGIc ainsi que des améliorations des scores TME et ESS ont été inclus dans une phase de sevrage en double aveugle et randomisés en deux groupes égaux soit pour continuer le traitement par SUNOSI à la même posologie que pendant la phase à dose stable, soit pour passer au placebo. Les patients traités par le placebo ont présenté une dégradation statistiquement significative de la somnolence, mesurée par les scores TME et ESS, par rapport aux patients qui ont continué le traitement par SUNOSI.
• +L’étude 3 était une étude de sevrage multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo d’une durée de 6 semaines menée sur 174 patients adultes présentant un SAHOS avait été diagnostiqué. Les cocritères d’évaluation primaires de l’efficacité étaient l’évolution du temps moyen d’éveil et ESS entre le début et la fin de la phase de sevrage randomisée. Au cours d’une phase de titration en ouvert d’une durée de 2 semaines, le traitement par SUNOSI des patients a été initié à une dose de 75 mg une fois par jour, qui a ensuite été augmentée jusqu’à la dose maximale tolérée (entre 75 mg et 300 mg par jour). À cette posologie, les patients ont poursuivi le traitement avec une dose stable pendant une phase de 2 semaines. À la fin de cette phase à dose stable, 124 patients ayant rapporté une "nette" ou "très nette" amélioration sur l’échelle PGIc ainsi que des améliorations des scores TME et ESS ont été inclus dans une phase de sevrage en double aveugle et randomisés en deux groupes égaux soit pour continuer le traitement par SUNOSI à la même posologie que pendant la phase à dose stable, soit pour passer au placebo. Les patients traités par le placebo ont présenté une dégradation statistiquement significative de la somnolence, mesurée par les scores TME et ESS, par rapport aux patients qui ont continué le traitement par SUNOSI.
• -L’étude 4 était une étude en ouvert d’une durée de 52 semaines menée sur 638 patients souffrant de narcolepsie ou présentant un SAHOS et qui avaient déjà terminé une étude précédente. Au cours d’une phase de titration en ouvert d’une durée de 2 semaines, le traitement par SUNOSI des patients a été initié à une dose de 75 mg une fois par jour, qui a ensuite été augmentée jusqu’à la dose maximale tolérée (entre 75 mg et 300 mg par jour). Les patients ont ensuite pris cette dose pendant la phase de traitement en ouvert d’une durée de 38 semaines (patients ayant participé auparavant aux études 1 et 2) ou de 50 semaines (tous les autres patients). L’étude comportait aussi une phase de sevrage randomisée d’une durée de 2 semaines. Après 6 mois de traitement à dose stable, 282 patients (79 souffrants de narcolepsie et 203 présentant un SAHOS) ont été inclus dans la phase de sevrage randomisée. Ils ont été randomisés en deux groupes égaux soit pour continuer letraitement par SUNOSI à la même posologique que pendant la phase d’entretien, soit pour passer au placebo. Le critère d’évaluation primaire de l’efficacité était l’évolution du score ESS entre le début et la fin de la phase de sevrage randomisée.Les patients traités par SUNOSI ont montré une amélioration durable, tandis que les patients traités par le placebo ont montré une aggravationpendant la phase de sevrage randomisée, après au moins 6 mois de traitement en ouvert (variation de la moyenne des moindres carrés de -3,7 pour le score ESS ; p <0,0001). Le nombre de patients rapportant une aggravation du score PGIc a été plus faible chez les patients traités par SUNOSI (variation en pourcentage de -36,2% ; p <0,0001).
• -Les résultats de l’étude 4ont démontré le maintien de l’efficacité à long terme lors de la poursuite du traitement par SUNOSI et une inversion du bénéfice à l’arrêt du traitement. Chez les patients qui prenaient un traitement primaire du SAHOS au début de l’étude, la prise n’a pas été modifiée au cours de l’étude à long terme.
• +L’étude 4 était une étude en ouvert d’une durée de 52 semaines menée sur 638 patients souffrant de narcolepsie ou présentant un SAHOS et qui avaient déjà terminé une étude précédente. Au cours d’une phase de titration en ouvert d’une durée de 2 semaines, le traitement par SUNOSI des patients a été initié à une dose de 75 mg une fois par jour, qui a ensuite été augmentée jusqu’à la dose maximale tolérée (entre 75 mg et 300 mg par jour). Les patients ont ensuite pris cette dose pendant la phase de traitement en ouvert d’une durée de 38 semaines (patients ayant participé auparavant aux études 1 et 2) ou de 50 semaines (tous les autres patients). L’étude comportait aussi une phase de sevrage randomisée d’une durée de 2 semaines. Après 6 mois de traitement à dose stable, 282 patients (79 souffrants de narcolepsie et 203 présentant un SAHOS) ont été inclus dans la phase de sevrage randomisée. Ils ont été randomisés en deux groupes égaux soit pour continuer le traitement par SUNOSI à la même posologique que pendant la phase d’entretien, soit pour passer au placebo. Le critère d’évaluation primaire de l’efficacité était l’évolution du score ESS entre le début et la fin de la phase de sevrage randomisée. Les patients traités par SUNOSI ont montré une amélioration durable, tandis que les patients traités par le placebo ont montré une aggravation pendant la phase de sevrage randomisée, après au moins 6 mois de traitement en ouvert (variation de la moyenne des moindres carrés de -3,7 pour le score ESS ; p <0,0001). Le nombre de patients rapportant une aggravation du score PGIc a été plus faible chez les patients traités par SUNOSI (variation en pourcentage de -36,2% ; p <0,0001).
• +Les résultats de l’étude 4 ont démontré le maintien de l’efficacité à long terme lors de la poursuite du traitement par SUNOSI et une inversion du bénéfice à l’arrêt du traitement. Chez les patients qui prenaient un traitement primaire du SAHOS au début de l’étude, la prise n’a pas été modifiée au cours de l’étude à long terme.
• -La biodisponibilité orale du solriamfetol est d’environ 95%, avec des picsde concentration plasmatique atteints après un temps médian (Tmax) de 2 heures (plage allant de 1,25 à 3 heures) après une administration à jeun.
• -La prise du solriamfetol avec un repas riche en lipides a uniquement entraîné des modifications minimes de la Cmax et de l’aire sous la courbe (ASC); cependant,un délaisupplémentaire d’environ 1 heure a été observé pour atteindre le Tmax.
• +La biodisponibilité orale du solriamfetol est d’environ 95%, avec des pics de concentration plasmatique atteints après un temps médian (Tmax) de 2 heures (plage allant de 1,25 à 3 heures) après une administration à jeun.
• +La prise du solriamfetol avec un repas riche en lipides a uniquement entraîné des modifications minimes de la Cmax et de l’aire sous la courbe (ASC); cependant, un délai supplémentaire d’environ 1 heure a été observé pour atteindre le Tmax.
• -Le volume apparent de distribution du solriamfetol est d’environ 199 litres, indiquant une distribution tissulaire importante au-delà du compartiment vasculaire. La liaison aux protéines plasmatiques étaitde 13,3% à 19,4% pour des concentrations de solriamfetol allant de 0,059 à 10,1 μg/ml dans le plasma humain. Le rapport moyen des concentrations sang/plasma allait de 1,16 à 1,29, suggérant une faible liaison du solriamfetol aux cellules sanguines.
• +Le volume apparent de distribution du solriamfetol est d’environ 199 litres, indiquant une distribution tissulaire importante au-delà du compartiment vasculaire. La liaison aux protéines plasmatiques était de 13,3% à 19,4% pour des concentrations de solriamfetol allant de 0,059 à 10,1 μg/ml dans le plasma humain. Le rapport moyen des concentrations sang/plasma allait de 1,16 à 1,29, suggérant une faible liaison du solriamfetol aux cellules sanguines.
• -Le solriamfetol présente une pharmacocinétique linéairesur la plage de doses allant de 42 à 1008 mg (environ 0,28 à 6,7 fois la dose maximale recommandée). L’état d’équilibre est atteint en 3 jours et l’administration d’une dose de 150 mg une fois par jour est susceptible d’entraîner une accumulation minime du solriamfetol (1,06 fois l’exposition après l’administration d’une dose unique)avec une Cmaxde 835 ng/ml et une ASCtau de 8874 ng*h/ml.
• +Le solriamfetol présente une pharmacocinétique linéaire sur la plage de doses allant de 42 à 1008 mg (environ 0,28 à 6,7 fois la dose maximale recommandée). L’état d’équilibre est atteint en 3 jours et l’administration d’une dose de 150 mg une fois par jour est susceptible d’entraîner une accumulation minime du solriamfetol (1,06 fois l’exposition après l’administration d’une dose unique) avec une Cmax de 835 ng/ml et une ASCtau de 8874 ng*h/ml.
• -L’ASC du solriamfetol était environ 1,5 fois, 2,3 fois et 4,4 fois, respectivement,supérieure et le T1/2 environ 1,2 fois, 1,9 fois et 3,9 fois, respectivement,supérieur chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe de 60 à 89 ml/min/1,73 m2), modérée (DFGe de 30 à 59 ml/min/1,73 m2) ou sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2) par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2). En général, les valeurs de la Cmax moyenne et du Tmax médian n’étaient pas influencées par l’insuffisance rénale.
• -L’ASC du solriamfetol était environ 6,2 et 4,6 fois, respectivement, supérieure et le T1/2 au moins 13 fois supérieur chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale non hémodialysés et ceux hémodialysés par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2).L’administration de SUNOSI aux patients atteints d’insuffisance rénale terminale n’est pas recommandée.Chez ces patients, l’hémodialyse a permis d’éliminer en moyenne 21% de la dose de solriamfetol.
• +L’ASC du solriamfetol était environ 1,5 fois, 2,3 fois et 4,4 fois, respectivement, supérieure et le T1/2 environ 1,2 fois, 1,9 fois et 3,9 fois, respectivement, supérieur chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe de 60 à 89 ml/min/1,73 m2), modérée (DFGe de 30 à 59 ml/min/1,73 m2) ou sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2) par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2). En général, les valeurs de la Cmax moyenne et du Tmax médian n’étaient pas influencées par l’insuffisance rénale.
• +L’ASC du solriamfetol était environ 6,2 et 4,6 fois, respectivement, supérieure et le T1/2 au moins 13 fois supérieur chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale non hémodialysés et ceux hémodialysés par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2). L’administration de SUNOSI aux patients atteints d’insuffisance rénale terminale n’est pas recommandée. Chez ces patients, l’hémodialyse a permis d’éliminer en moyenne 21% de la dose de solriamfetol.
• -Les effets possibles sur le développement embryonnaire et fœtal ont été étudiés chez des rates et des lapines gravides. Une toxicité embryonnaire et fœtale (augmentation des pertes post-implantation chez le rat, augmentation de l’incidence d’anomalies squelettiques incluant des défauts d’alignement des sternèbres, une rotation des membres postérieurs, une déformation des os des membres et un situs inversus chez le rat,des défauts d’alignement des sternèbres chez le lapin et une diminution du poids des fœtus chez les deux espèces) n’a été observéechez les deux espèces qu’en présence d’une toxicité maternelle (diminution du poids corporel chez les deux espèces). Il n’est pas possible de déterminer si latoxicité embryonnaire était une conséquence de la toxicité maternelle ou un effet direct du solriamfetol. Dans une étude de distribution chez des rates gravides, le 14C-solriamfetol a été détecté dans les membranes fœtales (à une concentration environ deux fois plus élevée que dans le sang), dans le placenta et dans l’ensemble dufœtus (à une concentration quasi similaire à la concentration sanguine), et un effet toxique direct sur le fœtus ne peut donc être exclu. Chez le rat, les marges d’exposition, par rapport aux DSENO maternelle et pour le processus de développement, sont inférieures à l’exposition chez l’hommeà la DMRH (0,6 à 0,7 fois sur la base de l’ASC), tandis que chez le lapin, les marges d’exposition, par rapport aux DSENO maternelle et pour le processus de développement, sont <6 (sur la base d’une dose en mg/m2 de surface corporelle).
• +Les effets possibles sur le développement embryonnaire et fœtal ont été étudiés chez des rates et des lapines gravides. Une toxicité embryonnaire et fœtale (augmentation des pertes post-implantation chez le rat, augmentation de l’incidence d’anomalies squelettiques incluant des défauts d’alignement des sternèbres, une rotation des membres postérieurs, une déformation des os des membres et un situs inversus chez le rat, des défauts d’alignement des sternèbres chez le lapin et une diminution du poids des fœtus chez les deux espèces) n’a été observée chez les deux espèces qu’en présence d’une toxicité maternelle (diminution du poids corporel chez les deux espèces). Il n’est pas possible de déterminer si la toxicité embryonnaire était une conséquence de la toxicité maternelle ou un effet direct du solriamfetol. Dans une étude de distribution chez des rates gravides, le 14C-solriamfetol a été détecté dans les membranes fœtales (à une concentration environ deux fois plus élevée que dans le sang), dans le placenta et dans l’ensemble du fœtus (à une concentration quasi similaire à la concentration sanguine), et un effet toxique direct sur le fœtus ne peut donc être exclu. Chez le rat, les marges d’exposition, par rapport aux DSENO maternelle et pour le processus de développement, sont inférieures à l’exposition chez l’homme à la DMRH (0,6 à 0,7 fois sur la base de l’ASC), tandis que chez le lapin, les marges d’exposition, par rapport aux DSENO maternelle et pour le processus de développement, sont <6 (sur la base d’une dose en mg/m2 de surface corporelle).
• -Chez le rat, des niveaux d’exposition (ASC) pendant la gestation et l’allaitement supérieurs à 0,6 à 0,7 fois l’exposition (ASC) chez l’hommeà la DMRH ont entraîné une toxicité maternelle et des effets nocifs sur la croissance ainsi que le développement de la progéniture. Aux niveaux d’exposition (ASC) représentant 8 à 12 fois l’exposition (ASC) chez l’homme à la DMRH, aucun effet à long terme sur l’apprentissage et la mémoire n’a été observé, mais une diminution des indices d’accouplement et de gestation de la progéniture a été constatée.
• +Chez le rat, des niveaux d’exposition (ASC) pendant la gestation et l’allaitement supérieurs à 0,6 à 0,7 fois l’exposition (ASC) chez l’homme à la DMRH ont entraîné une toxicité maternelle et des effets nocifs sur la croissance ainsi que le développement de la progéniture. Aux niveaux d’exposition (ASC) représentant 8 à 12 fois l’exposition (ASC) chez l’homme à la DMRH, aucun effet à long terme sur l’apprentissage et la mémoire n’a été observé, mais une diminution des indices d’accouplement et de gestation de la progéniture a été constatée.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l’emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l’emballage.
• -SUNOSI 75 mg: Emballage à28 comprimés pelliculés (sécables) [B]
• -SUNOSI 150 mg: Emballage à28 comprimés pelliculés [B]
• +SUNOSI 75 mg:  Emballage à 28 comprimés pelliculés (sécables) [B]
• +SUNOSI 150 mg:  Emballage à 28 comprimés pelliculés [B]