• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Lumasiran (als Lumasiran-Natrium).
• -Hilfsstoffe
• -Natriumhydroxid, Phosphorsäure, Wasser für Injektionszwecke. Enthält 5.5 mg Natrium pro 0,5 ml.
• -
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Oxlumo wird zur Behandlung der primären Hyperoxalurie Typ 1 (PH1) in allen Altersgruppen angewendet.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Therapie sollte unter der Aufsicht eines Arztes eingeleitet werden, der Erfahrung mit der Behandlung der Hyperoxalurie hat.
• -Dosierung
• -Oxlumo wird als subkutane Injektion verabreicht. Die empfohlene Dosis Oxlumo besteht aus Initialdosen einmal monatlich über 3 Monate, gefolgt von Erhaltungsdosen gemäss Tabelle 1. Die jeweilige Dosis richtet sich nach dem Körpergewicht.
• -Die dem Patienten zu verabreichende Menge (in mg) und das Volumen (in ml) sollten wie folgt berechnet werden:
• -Körpergewicht des Patienten (kg) × Dosis (mg/kg) = zu verabreichende Gesamtmenge (mg) des Arzneimittels.
• -Gesamtmenge (mg) geteilt durch die Konzentration (189 mg/ml) = zu injizierendes Gesamtvolumen des Arzneimittels (ml).
• -Tabelle 1: Gewichtsbasierte Dosierung von Oxlumo
• -Körpergewicht Initialdosis Erhaltungsdosis (die Erhaltungsdosis sollte einen Monat nach der letzten Initialdosis begonnen werden)
• -unter 10 kg 6 mg/kg einmal monatlich für 3 Monate 3 mg/kg einmal monatlich
• -10 kg bis unter 20 kg 6 mg/kg einmal monatlich für 3 Monate 6 mg/kg einmal alle 3 Monate (vierteljährlich)
• -ab 20 kg 3 mg/kg einmal monatlich für 3 Monate 3 mg/kg einmal alle 3 Monate (vierteljährlich)
• -
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Oxlumo wurde nicht bei Patienten mit Leberfunktionsstörung untersucht. Es muss keine Dosisanpassung vorgenommen werden bei Patienten mit vorübergehender Erhöhung des Gesamtbilirubins (Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 × ULN). Bei der Behandlung von Patienten mit mittlerer oder schwerer Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 60 bis < 90 ml/min/1,73 m²) oder mittelschwerer (eGFR 30 bis < 60 ml/min/1,73 m²) Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15 bis < 30 ml/min/1,73 m²), Nierenerkrankung im Endstadium (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) oder die dialysepflichtig sind, liegen nur beschränkt klinische Daten vor. Bei der Behandlung von Patienten mit schwerer oder terminaler Niereninsuffizienz ist eine Sicherheitsüberwachung angezeigt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Bei Patienten ≥ 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Von Patienten im ersten Lebensjahr sind nur begrenzte Daten verfügbar. Bei der Behandlung dieser Patienten ist daher Vorsicht geboten (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Verspätete Dosisgabe
• -Wenn sich der Erhalt einer Dosis verzögert oder die Dosis ausgelassen wurde, sollte die Dosis so bald wie möglich verabreicht werden. Die verordnete monatliche oder vierteljährliche Dosierung sollte ab der zuletzt verabreichten Dosis wieder aufgenommen werden.
• -Art der Anwendung
• -Nur zur subkutanen Anwendung.
• -Das Arzneimittel wird als gebrauchsfertige Lösung in einer Durchstechflasche zur einmaligen Anwendung bereitgestellt.
• -•Das benötigte Volumen von Oxlumo wird anhand der empfohlenen gewichtsbasierten Dosierung in Tabelle 1 berechnet.
• -•Bei einer Dosis über 0,5 ml (94,5 mg) ist mehr als eine Durchstechflasche erforderlich.
• -•Das maximal zulässige Volumen für eine Einzelinjektion beträgt 1,5 ml. Dosierungen mit einem Volumen über 1,5 ml sollten als Mehrfachinjektionen verabreicht werden, um mögliche Beschwerden an der Injektionsstelle aufgrund der Injektionsvolumina zu vermeiden. Dabei wird die Gesamtdosis gleichmässig auf mehrere Spritzen verteilt, sodass jede Injektion in etwa dasselbe Volumen enthält.
• -•Achten Sie darauf, dass sich kein Arzneimittel an der Nadelspitze befindet, bevor die Nadel in den Subkutanraum eingestochen wird.
• -•Das Arzneimittel wird subkutan in den Unterbauch, Oberarm oder Oberschenkel injiziert.
• -•Für nachfolgende Injektionen oder Dosen sollte die Injektionsstelle gewechselt werden.
• -•Die Injektion sollte nicht in Narbengewebe oder gerötete, entzündete oder geschwollene Hautbereiche erfolgen.
• -Oxlumo sollte von einer medizinischen Fachkraft verabreicht werden. Für Anweisungen zum Arzneimittel vor der Verabreichung siehe «Hinweise zur Handhabung».
• -Kontraindikationen
• -Schwere Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der unter «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Schwere oder terminale Niereninsuffizienz
• -Die Behandlung mit Lumasiran erhöht den Plasmaglykolatspiegel, was bei Patienten mit schwerer oder im Endstadium befindlicher Nierenerkrankung das Risiko einer metabolischen Azidose oder einer Verschlimmerung einer bereits bestehenden metabolischen Azidose erhöhen kann. Diese Patienten sollten daher auf Anzeichen und Symptome einer metabolischen Azidose überwacht werden.
• -Mässige oder schwere Leberfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung besteht die Möglichkeit einer verminderten Wirksamkeit. Daher sollte die Wirksamkeit bei diesen Patienten überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Sonstige Bestandteile
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt (siehe «Pharmakokinetik»).
• -In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Lumasiran weder ein Substrat noch ein Inhibitor von Cytochrom P450 (CYP)-Enzymen ist. Es wird nicht erwartet, dass Lumasiran CYP-Enzyme hemmt oder induziert oder die Aktivit��t der Arzneistofftransporter moduliert.
• -Gleichzeitige Anwendung mit Pyridoxin
• -Die gleichzeitige Anwendung von Pyridoxin hatte keinen bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakodynamik oder Pharmakokinetik von Lumasiran.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Lumasiran bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Wird eine Anwendung dieses Arzneimittels während der Schwangerschaft in Betracht gezogen, sollte der erwartete Nutzen für die Gesundheit der Frau gegenüber dem potenziellen Risiko für das Ungeborene abgewogen werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Lumasiran in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung getroffen werden, ob abgestillt oder die Behandlung mit Oxlumo unterbrochen bzw. auf eine Behandlung verzichtet werden sollte. Dabei ist der Nutzen des Stillens für das Kind gegenüber dem Nutzen der Behandlung für die Frau abzuwägen.
• -Fertilit��t
• -Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Lumasiran auf die Fertilit��t beim Menschen vor. In tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Oxlumo hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle (32 %).
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die folgende Tabelle zeigt die unerwünschten Wirkungen von Lumasiran in klinischen Studien. Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: „sehr häufig“ (≥1/10); „häufig“ (≥1/100, <1/10); „gelegentlich“ (≥1/1‘000, <1/100); „selten“ (≥1/10‘000, <1/1‘000); „sehr selten“ (<1/10‘000).
• -Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen
• -Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes Abdominalschmerza Sehr häufig (21,0%)
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Reaktionen an der Injektionsstelleb Sehr häufig (32,1%)
• -
• -a Umfasst Abdominalschmerz, Schmerzen im Oberbauch, Schmerzen im Unterbauch, abdominale Beschwerden und abdominalen Druckschmerz.
• -b Umfasst Reaktionen an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Juckreiz an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, Beschwerden an der Injektionsstelle, Verfärbung der Injektionsstelle, Raumforderung an der Injektionsstelle, Verhärtung an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle, Blutergüsse an der Injektionsstelle, Hämatome an der Injektionsstelle und Exfoliation der Haut.
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Reaktionen an der Injektionsstelle
• -In placebokontrollierten und offenen klinischen Studien wurden bei 26 von 81 Patienten (32,1 %) Reaktionen an der Injektionsstelle berichtet, die bei 10 % der Injektionen auftraten. Die am häufigsten gemeldeten Symptome waren Erythem, Schmerzen, Juckreiz und Schwellungen. Die meisten Reaktionen an der Injektionsstelle begannen am Tag der Verabreichung, wobei 7 der Patienten Reaktionen an der Injektionsstelle hatten, die 5 oder mehr Tage nach der Verabreichung begannen (bei 1,6 % der Injektionen). Die Reaktionen an der Injektionsstelle waren im Allgemeinen mild, klangen innerhalb von zwei Tagen ab und führten nicht zu einer Unterbrechung oder einem Abbruch der Behandlung.
• -Abdominalschmerz
• -In der placebokontrollierten Studie wurde bei 1 von 13 Patienten (7,7 %), die Placebo erhielten, und 4 von 26 Patienten (15,4 %), die Lumasiran erhielten, Abdominalschmerz beobachtet. In den placebokontrollierten, und offenen klinischen Studien berichteten 17 von 81 Patienten (21,0 %) über Abdominalschmerz, darunter Schmerzen im Ober- oder Unterbauch, abdominale Beschwerden oder abdominalen Druckschmerz. Die meisten Ereignisse waren leicht, vorübergehend und bildeten sich ohne Behandlung zurück. Keines der Ereignisse führte zu einem Behandlungsabbruch.
• -Immunogenität
• -Bei Patienten mit PH1 und gesunden Freiwilligen wurden nach Verabreichung von Oxlumo 6 von 100 (6,0 %) Personen positiv auf Anti-Drug-Antikörper (ADA) getestet. Die ADA-Titer waren niedrig, im Allgemeinen vorübergehend und hatten keine Auswirkungen auf die klinische Wirksamkeit, Sicherheit oder das pharmakokinetische oder pharmakodynamische Profil des Arzneimittels.
• -Kinder und Jugendliche
• -Das Sicherheitsprofil von Lumasiran war bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 4 Monaten bis 17 Jahren) ähnlich wie bei Erwachsenen mit PH1.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Bei einer Überdosierung empfiehlt es sich, den Patienten bei entsprechender klinischer Indikation auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und gegebenenfalls eine geeignete symptomatische Behandlung einzuleiten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Composition
• +Principes actifs
• +Lumasiran (sous forme de lumasiran sodique).
• +Excipients
• +Hydroxyde de sodium, acide phosphorique, eau pour préparations injectables. Contient 5,5 mg de sodium dans 0,5 ml.
• +
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Oxlumo est indiqué dans le traitement de l’hyperoxalurie primitive de type 1 (HP1) dans tous les groupes d’âge.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’hyperoxalurie.
• +Posologie
• +Oxlumo est administré par injection sous-cutanée. La dose recommandée d’Oxlumo consiste en des doses d’attaque administrées une fois par mois pendant 3 mois suivies de doses d’entretien, comme indiqué dans le tableau 1. La posologie est calculée d’après le poids corporel.
• +La dose (en mg) et le volume (en ml) administrés au patient doivent être calculés comme suit:
• +poids corporel du patient (kg) × dose (mg/kg) = quantité totale (mg) du médicament à administrer.
• +Quantité totale (mg) divisée par la concentration (189 mg/ml) = volume total du médicament (ml) à injecter.
• +Tableau 1: Schéma posologique d’Oxlumo basé sur le poids
• +Poids corporel Dose d’attaque Dose d’entretien (la dose d’entretien doit débuter un mois après la dernière dose de charge)
• +Moins de 10 kg 6 mg/kg une fois par mois pendant 3 mois 3 mg/kg une fois par mois
• +10 kg à moins de 20 kg 6 mg/kg une fois par mois pendant 3 mois 6 mg/kg une fois tous les 3 mois (administration trimestrielle)
• +20 kg et plus 3 mg/kg une fois par mois pendant 3 mois 3 mg/kg une fois tous les 3 mois (administration trimestrielle)
• +
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Oxlumo n’a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour les patients présentant une hausse passagère de la bilirubine totale (bilirubine totale > 1,0 à 1,5 × LSN). La prudence s’impose dans le traitement des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] de 60 à < 90 ml/min/1,73 m²) ou modérée (DFGe de 30 à < 60 ml/min/1,73 m²) (voir «Pharmacocinétique»). Des données cliniques limitées sont disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe de 15 à < 30 ml/min/1,73 m²), une insuffisance rénale terminale (DFGe < 15 ml/min/1,73 m²) ou étant sous dialyse. Une surveillance de la sécurité est justifiée lors du traitement des patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour les patients ≥ 65 ans (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +Chez les patients âgés de moins de 1 an, les données disponibles sont limitées. Ces patients doivent donc être traités avec prudence (voir «Pharmacocinétique»).
• +Prise retardée
• +En cas de retard ou d’oubli d’une dose, le traitement doit être administré dès que possible. L’administration de la dose mensuelle ou trimestrielle prescrite doit reprendre à partir de la dose la plus récente.
• +Mode d’administration
• +Voie sous-cutanée uniquement.
• +Ce médicament est fourni sous forme de solution prête à l’emploi dans un flacon à usage unique.
• +•Le volume requis d’Oxlumo doit être calculé d’après la dose recommandée en fonction du poids, comme indiqué dans le tableau 1.
• +•Si la dose est supérieure à 0,5 ml (94,5 mg), plusieurs flacons sont nécessaires.
• +•Le volume maximal acceptable pour une injection unique est de 1,5 ml. Les doses nécessitant plus de 1,5 ml doivent être administrées par injections multiples (dose totale répartie à volume égal entre les seringues, chaque injection contenant à peu près le même volume) afin de minimiser la gêne potentielle au niveau du site d’injection due au volume d’injection.
• +•Vérifier qu’il n’y a pas de médicament sur l’embout de l’aiguille avant de l’introduire dans l’espace sous-cutané.
• +•Ce médicament doit être injecté par voie sous-cutanée dans l’abdomen, le haut du bras ou la cuisse.
• +•Pour les injections ou les doses suivantes, il est recommandé de changer de site d’injection.
• +•Ce médicament ne doit pas être injecté dans les tissus cicatriciels ou les zones cutanées rougies, enflammées ou enflées.
• +Oxlumo doit être administré par un professionnel de santé. Pour connaître les instructions avant administration du médicament, voir «Remarques concernant la manipulation».
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité sévère à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés sous «Composition».
• +Mises en garde et précautions
• +Insuffisance rénale sévère ou terminale
• +Le traitement par lumasiran augmente les taux plasmatiques de glycolate, ce qui peut augmenter le risque d’acidose métabolique ou d’aggravation d’une acidose métabolique préexistante chez les patients présentant une maladie rénale sévère ou terminale. Ces patients doivent donc être surveillés en vue de détecter tout signe ou symptôme d’acidose métabolique.
• +Insuffisance hépatique modérée ou sévère
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, il existe un risque de diminution de l’efficacité. Par conséquent, l’efficacité doit être surveillée chez ces patients (voir «Pharmacocinétique»).
• +Autres excipients
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Aucune étude clinique n’a été menée sur les interactions médicamenteuses (voir «Pharmacocinétique»).
• +Des études in vitro indiquent que le lumasiran n’est ni un substrat ni un inhibiteur des enzymes du cytochrome P450 (CYP). Le lumasiran ne devrait pas inhiber ou induire les enzymes du CYP ni moduler les activit��s des transporteurs de médicament.
• +Administration concomitante avec la pyridoxine
• +L’administration concomitante de pyridoxine n’a pas eu d’influence significative sur la pharmacodynamique ou la pharmacocinétique du lumasiran.
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Il n’existe pas de données sur l’utilisation du lumasiran chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas montré d’effets nocifs directs ou indirects en termes de toxicité reproductive (voir «Données précliniques»). L’utilisation de ce médicament peut être envisagée pendant la grossesse en tenant compte des bénéfices escomptés pour la santé de la femme et des risques potentiels pour le fœtus.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si le lumasiran est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement par Oxlumo en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• +Fertilit��
• +Il n’existe pas de données concernant les effets du lumasiran sur la fertilit�� humaine. Aucun impact sur la fertilité masculine ou féminine n’a été détecté dans les études effectuées chez l’animal (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Oxlumo n’a aucune influence ou une influence négligeable sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté était une réaction au site d’injection (32%).
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables associés au lumasiran dans les études cliniques sont présentés dans le tableau ci-dessous. Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100 à <1/10); «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100); «rares» (≥1/10 000 à <1/1000); «très rares» (<1/10 000).
• +Tableau 2: Effets indésirables
• +Classe de systèmes d’organes Effet indésirable Fréquence
• +Affections gastro-intestinales Douleurs abdominalesa Très fréquents (21,0%)
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration Réaction au site d’injectionb Très fréquents (32,1%)
• +
• +a Notamment douleurs abdominales, douleurs abdominales supérieures, douleurs abdominales inférieures, gêne abdominale et sensibilité abdominale.
• +b Notamment réaction au site d’injection, érythème au site d’injection, douleur au site d’injection, prurit au site d’injection, gonflement au site d’injection, gêne au site d’injection, altération de la couleur au site d’injection, masse au site d’injection, induration au site d’injection, rash au site d’injection, ecchymoses au site d’injection, hématomes au site d’injection et exfoliation au site d’injection.
• +Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Réactions au site d’injection
• +Dans les études cliniques contrôlées contre placebo et menées en ouvert, des réactions au site d’injection ont été rapportées chez 26 patients sur 81 (32,1%) et sont survenues dans 10% des injections. Les symptômes les plus fréquemment rapportés incluaient l’érythème, la douleur, le prurit et le gonflement. La majorité des réactions au site d’injection a débuté le jour de l’administration, 7 patients ayant développé des réactions au site d’injection au moins 5 jours après l’administration (survenues dans 1,6% des injections). Les réactions au site d’injection étaient généralement légères, réversibles en deux jours, et n’ont entrainé aucune interruption ou suspension du traitement.
• +Douleurs abdominales
• +Dans l’étude contrôlée contre placebo, des douleurs abdominales ont été rapportées chez 1 patient sur 13 (7,7%) sous placebo et 4 patients sur 26 (15,4%) sous lumasiran. Dans les études contrôlées contre placebo et menées en ouvert, 17 patients sur 81 (21,0%) ont rapporté des douleurs abdominales, dont des douleurs abdominales supérieures ou inférieures, une gêne abdominale ou une sensibilité abdominale. La plupart des cas étaient bénins, passagers et réversibles sans traitement. Aucun n’a nécessité l’interruption du traitement.
• +Immunogénicité
• +Chez les patients atteints de HP1 et les volontaires sains ayant reçu Oxlumo, 6 sujets sur 100 (6,0%) ont été testés positifs aux anticorps anti-médicament (AAM). Les titres d’AAM étaient bas et généralement passagers, sans impact sur les profils d’efficacité, de sécurité, pharmacocinétique ou pharmacodynamique du médicament.
• +Population pédiatrique
• +Le profil de sécurité du lumasiran était similaire chez les patients pédiatriques (âgés de 4 mois à 17 ans) et les patients adultes atteints de HP1.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient selon les indications médicales afin de déceler tout signe ou symptôme d’effets indésirables et d’instaurer le cas échéant un traitement symptomatique approprié.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Lumasiran ist eine doppelsträngige small interfering RNA (siRNA), die den Glykolat-Oxidase (GO)-Enzymspiegel senkt, indem sie in den Hepatozyten mittels RNA-Interferenz auf die Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA) des (für Glykolat-Oxidase kodierenden) Gens Hydroxysäureoxidase 1 (HAO1) abzielt. Verringerte GO-Enzymwerte reduzieren die Menge an verfügbarem Glyoxylat, einem Substrat für die Bildung von Oxalat. Dies führt zu einer Senkung der (erhöhten) Oxalatspiegel in Urin und Plasma, der eigentlichen Ursache für Krankheitsmanifestationen bei Patienten mit PH1. Da das GO-Enzym dem defizitären, PH1 verursachenden Alanin-Glyoxylat-Aminotransferase (AGT)-Enzym vorgeschaltet ist, ist der Wirkmechanismus von Lumasiran unabhängig von der zugrundeliegenden AGXT-Genmutation.
• -Pharmakodynamik
• -Nicht zutreffend.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von Lumasiran wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie an Patienten ab 6 Jahren mit PH1 (ILLUMINATE-A) und in einer einarmigen klinischen Studie an Patienten unter 6 Jahren mit PH1 (ILLUMINATE-B) untersucht.
• +Mécanisme d’action
• +Le lumasiran est un petit acide ribonucléique interférent (pARNi) double brin qui réduit les niveaux de l’enzyme glycolate oxydase (GO) en ciblant l’acide ribonucléique messager (ARNm) du gène de l’hydroxyacide oxydase 1 (HAO1) dans les hépatocytes par interférence ARN. La diminution des taux de l’enzyme GO réduit la quantité de glyoxylate disponible, un substrat pour la production d’oxalate. Cela entraîne une réduction des taux (élevés) d’oxalate urinaires et plasmatiques, la cause sous-jacente des manifestations de la maladie chez les patients atteints de HP1. L’enzyme GO étant en amont de l’enzyme déficiente alanine glyoxylate aminotransférase (AGT) à l’origine de la HP1, le mécanisme d’action du lumasiran est indépendant de la mutation du gène AGXT sous-jacente.
• +Pharmacodynamique
• +Sans objet.
• +Efficacité clinique
• +L’efficacité du lumasiran a été étudiée dans une étude clinique randomisée, contrôlée contre placebo, menée en double aveugle chez des patients de 6 ans et plus atteints de HP1 (ILLUMINATE-A) et dans une étude clinique à bras unique chez des patients de moins de 6 ans atteints de HP1 (ILLUMINATE-B).
• -Insgesamt 39 Patienten mit PH1 wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten während der 6monatigen doppelblinden, placebokontrollierten Studienphase subkutan Lumasiran oder Placebo. Eingeschlossen wurden Patienten ab 6 Jahren mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m². Sie erhielten 3 Initialdosen mit 3 mg/kg Lumasiran oder Placebo einmal monatlich und anschliessend vierteljährliche Erhaltungsdosen mit 3 mg/kg Lumasiran oder Placebo (siehe «Dosierung/Anwendung»). Nach der 6monatigen doppelblinden Behandlungsphase wurden die Patienten, einschließlich der ursprünglich Placebo zugeordneten Patienten, in eine Verlängerungsphase mit Verabreichung von Lumasiran aufgenommen.
• -Während der 6-monatigen doppelblinden, placebokontrollierten Phase erhielten 26 Patienten Lumasiran und 13 Placebo. Das mittlere Alter der Patienten bei der ersten Dosis betrug 14,9 Jahre (Bereich von 6,1 bis 61,0 Jahre). 66,7 % der Patienten waren männlich und 76,9 % waren weiss. Die mediane, nach Körperoberfläche (body surface area, BSA) korrigierte Oxalatausscheidung im 24-Stunden-Sammelurin betrug bei Studienbeginn 1,72 mmol/24 h/1,73 m². Der mediane Oxalat/Kreatinin-Quotient im Spontanurin betrug zu Studienbeginn 0,21 mmol/mmol und der mittlere Plasmaoxalatspiegel zu Studienbeginn 13,1 µmol/l. Insgesamt hatten 33,3 % der Patienten eine normale Nierenfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²), 48,7 % eine leichte Nierenfunktionsstörung (eGFR zwischen 60 und < 90 ml/min/1,73 m²) und 18 % eine mittelschwere Nierenfunktionsstörung (eGFR zwischen 30 und < 60 ml/min/1,73 m²). Von den in die Studie aufgenommenen Patienten berichteten zu Studienbeginn 84,6 % über symptomatische Nierensteine und 53,8 % über Nephrokalzinose in der Vorgeschichte. Die Behandlungsarme waren bei Studienbeginn hinsichtlich Alter, Oxalatspiegel im Urin und eGFR ausgeglichen.
• -Der primäre Endpunkt war die prozentuale Verringerung der nach Körperoberfläche korrigierten Oxalatausscheidung im 24-Stunden-Sammelurin gegenüber dem Ausgangswert, gemittelt über die Monate 3–6. Lumasiran war mit einer statistisch signifikanten Verringerung des nach Körperoberfläche korrigierten Oxalats im 24-Stunden-Sammelurin von 65,4 % gegenüber 11,8 % in der Placebogruppe assoziiert. Das entspricht einer Differenz von 53,5 % (95-%-KI: 44,8; 62,3; p < 0,0001). In Übereinstimmung mit dem primären Endpunkt wurde in Monat 6 im Lumasiran-Arm eine Verringerung des Oxalat/Kreatinin-Quotienten im Spontanurin um 60,5 % beobachtet, im Vergleich zu einem Anstieg von 8,5 % im Placeboarm. Darüber hinaus kam es bei den mit Lumasiran behandelten Patienten zu einer raschen und anhaltenden Verringerung des nach Körperoberfläche korrigierten Oxalats im 24-Stunden-Sammelurin, wie in Abbildung 1 dargestellt.
• -Abbildung 1: ILLUMINATE-A: Prozentuale Veränderung des nach Körperoberfläche korrigierten Oxalats im 24-Stunden-Sammelurin gegenüber dem Ausgangswert nach Monaten
• +En tout, 39 patients atteints de HP1 ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir des doses sous-cutanées de lumasiran ou de placebo pendant la période contrôlée contre placebo en double aveugle de 6 mois. Des patients de 6 ans et plus avec un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ³ 30 ml/min/1,73 m2 ont été inclus et ont reçu 3 doses d’attaque de 3 mg/kg de lumasiran ou de placebo administrées une fois par mois, suivies de doses d’entretien trimestrielles de 3 mg/kg de lumasiran ou de placebo (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Après la période de traitement en double aveugle de 6 mois, les patients, y compris ceux initialement affectés au groupe placebo, sont entrés dans une période d’extension avec l’administration de lumasiran.
• +Pendant la période contrôlée contre placebo en double aveugle de 6 mois, 26 patients ont reçu le lumasiran et 13 le placebo. L’âge médian des patients à la première dose était de 14,9 ans (6,1 à 61,0 ans); 66,7% étaient de sexe masculin et 76,9% étaient d’origine caucasienne. L’excrétion urinaire médiane sur 24 heures de l’oxalate corrigée en fonction de la surface corporelle (SC) à l’inclusion était de 1,72 mmol/24 h/1,73 m2, le rapport médian oxalate urinaire/créatinine urinaire à l’inclusion était de 0,21 mmol/mmol et le niveau médian d’oxalate plasmatique à l’inclusion était de 13,1 µmol/l. Dans l’ensemble, 33,3% des patients avaient une fonction rénale normale (DFGe ³ 90 ml/min/1,73 m2), 48,7% présentaient une insuffisance rénale légère (DFGe de 60 à < 90 ml/min/1,73 m2) et 18% présentaient une insuffisance rénale modérée (DFGe de 30 à < 60 ml/min/1,73 m2). Parmi les patients inclus dans l’étude, 84,6% ont rapporté des antécédents de calculs rénaux symptomatiques et 53,8% ont rapporté des antécédents de néphrocalcinose à l’inclusion. Les bras de traitement étaient équilibrés à l’inclusion en termes d’âge, de niveau d’oxalate urinaire et de DFGe.
• +Le critère d’évaluation principal était le pourcentage de réduction par rapport à l’inclusion de l’excrétion urinaire d’oxalate sur 24 heures corrigée en fonction de la SC et moyennée sur les mois 3 à 6. Le lumasiran était associé à une réduction statistiquement significative de 65,4% de l’oxalate urinaire sur 24 heures corrigé en fonction de la SC, contre 11,8% dans le groupe placebo, ce qui correspond à une différence de 53,5% (IC à 95%: 44,8 – 62,3; p < 0,0001). Conformément au critère d’évaluation principal, une réduction de 60,5% du rapport oxalate urinaire/créatinine urinaire a été observée à 6 mois dans le bras lumasiran, contre une augmentation de 8,5% dans le bras placebo. En outre, les patients traités par lumasiran présentaient une réduction rapide et durable de l’oxalate urinaire sur 24 heures corrigé en fonction de la SC, comme indiqué dans la figure 1.
• +Figure 1: ILLUMINATE-A: Pourcentage d’évolution par rapport à l’inclusion de l’oxalate urinaire sur 24 heures corrigé en fonction de la SC par mois
• -Prozentuale Veränderung des nach Körperoberfläche korrigierten Oxalats im 24-Stunden-Sammelurin (mmol/24 h/1,73 m²) gegenüber dem Ausgangswert (image)
• +Pourcentage d’évolution par rapport à l’inclusion de l’oxalate urinaire sur 24 heures corrigé en fonction de la SC (mmol/24 h/1,73 m²) (image)
• -Studientermin
• - Behandlungsgruppe —— Lumasiran —&#xF072;— Placebo
• -Anzahl Patienten:
• +Visite d’étude
• + Groupe de traitement —— Lumasiran —&#xF072;— Placebo
• +Nombre de patients:
• -Abkürzungen: BL = Ausgangswert (Baseline), , M = Monat, SEM = Standardfehler des Mittelwerts (Standard Error of Mean).
• -Die Ergebnisse werden als Mittelwert (± SEM) der prozentualen Veränderung gegenüber dem Ausgangswert dargestellt.
• -Bis Monat 6 erreichte ein im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten höherer Anteil der mit Lumasiran behandelten Patienten normale oder annähernd normale Werte des nach Körperoberfläche korrigierten Oxalats im 24-Stunden-Sammelurin (≤ 1,5 × ULN), wie in Tabelle 3 dargestellt.
• -Tabelle 3: ILLUMINATE-A: Ergebnisse zum sekundären Endpunkt der 6monatigen placebokontrollierten Doppelblindphase
• -Endpunkte Lumasiran (N = 26) Placebo (N = 13) Behandlungsdifferenz (95-%-KI) p-Wert
• -Anteil Patienten mit Oxalatspiegeln im 24-Stunden-Sammelurin ≤ ULN‡ 0,5 (0,3; 0,7)§ 0 (0; 0,2)§ 0,5 (0,2; 0,7)¶ 0,001#
• -Anteil Patienten mit Oxalatspiegeln im 24-Stunden-Sammelurin von ≤ 1,5 × ULN‡ 0,8 (0,6; 1,0)§ 0 (0; 0,2)§ 0,8 (0,5; 0,9)¶ 0,0001#
• -Prozentuale Verringerung des Oxalats im Plasma gegenüber Ausgangswert*Þ 39,8 (2,9)† 0,3 (4,3)† 39,5 (28,9; 50,1) < 0,0001
• -
• -Abkürzungen: ULN = obere Normgrenze (Upper Limit of Normal), SEM = Standardfehler des Mittelwerts (Standard Error of Mean)
• -Ergebnisse basierend auf Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie-Test (LC-MS/MS).
• -* Schätzung basierend auf Kleinste-Quadrate-Mittelwert der prozentualen Verringerung in Monat 3, 4, 5 und 6 unter Verwendung eines gemischten Modells für wiederholte Messungen.
• -† Kleinste-Quadrate (least squares, LS)-Mittelwert (SEM).
• -‡ ULN = 0,514 mmol/24 h/1,73 m² für nach Körperoberfläche korrigiertes Oxalat im 24-Stunden-Sammelurin.
• -§ 95-%-KI basierend auf exaktem Clopper-Pearson-Intervall.
• -¶ Berechnet mittels Newcombe-Methode basierend auf Wilson-Score-Intervallen.
• -# p-Wert basierend auf Cochran-Mantel-Haenszel-Test mit Stratifizierung gemäss nach Körperoberfläche korrigiertem Ausgangswert des Oxalats im 24-Stunden-Sammelurin (≤ 1,70 vs. > 1,70 mmol/24 h/1,73 m²).
• -Þ Auswertung bei 23 Lumasiran- und 10 Placebo-Patienten mit Ausgangswerten, die eine Verringerung zuliessen.
• -Die Verringerung des nach Körperoberfläche korrigierten Oxalats im 24-Stunden-Sammelurin gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo war bei den mit Lumasiran behandelten PH1-Patienten in allen vorspezifizierten Untergruppen ähnlich, einschliesslich Alter, Geschlecht, ethnischer Herkunft, Nierenfunktionsstörung, Anwendung von Pyridoxin (Vitamin B6) bei Studienbeginn und symptomatischer Nierenstein-Ereignisse in der Anamnese (Abbildung 2).
• -Abbildung 2: ILLUMINATE-A: Prozentuale Veränderung des nach Körperoberfläche korrigierten Oxalats im 24-Stunden-Sammelurin gegenüber dem Ausgangswert, Untergruppenanalyse
• +Abréviations: BL = inclusion (baseline); M = mois; ETM = écart-type de la moyenne.
• +Les résultats sont représentés sous forme de moyenne (± ETM) du pourcentage d’évolution par rapport à l’inclusion.
• +À 6 mois, une proportion plus élevée de patients traités par lumasiran présentait des niveaux normaux ou quasi normaux d’oxalate urinaire sur 24 heures corrigés en fonction de la SC (£ 1,5 × LSN) par rapport aux patients sous placebo, comme indiqué dans le tableau 3.
• +Tableau 3: ILLUMINATE-A: Résultats des critères d’évaluation secondaires sur la période contrôlée de 6 mois, contre placebo, menée en double aveugle
• +Critères d ’évaluation Lumasiran (N = 26) Placebo (N = 13) Différence thérapeutique (IC à 95%) Valeur de p
• +Proportion de patients avec des niveaux d’oxalate urinaire sur 24 heures ≤ LSN‡ 0,5 (0,3; 0,7)§ 0 (0; 0,2)§ 0,5 (0,2; 0,7)¶ 0,001#
• +Proportion de patients avec des niveaux d’oxalate urinaire sur 24 heures ≤ 1,5 × LSN‡ 0,8 (0,6; 1,0)§ 0 (0; 0,2)§ 0,8 (0,5; 0,9)¶ 0,0001#
• +Pourcentage de réduction de l’oxalate plasmatique par rapport à l’inclusion*Þ 39,8 (2,9)† 0,3 (4,3)† 39,5 (28,9; 50,1) < 0,0001
• +
• +Abréviations: LSN = limite supérieure de la normale (Upper Limit of Normal), ETM = écart-type de la moyenne
• +Les résultats se basent sur le dosage par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS).
• +* Estimation basée sur la moyenne de la moyenne des moindres carrés du pourcentage de réduction à 3, 4, 5 et 6 mois à l’aide d’un modèle mixte pour mesures répétées.
• +† Moyenne des MC (ETM).
• +‡ LSN = 0,514 mmol/24 h/1,73 m² pour l’oxalate urinaire sur 24 heures corrigé en fonction de la SC.
• +§ IC à 95 % basé sur l’intervalle de confiance de Clopper Pearson Exact.
• +¶ Calculé à l’aide de la méthode de Newcombe basée sur le score Wilson.
• +# La valeur de p repose sur le test de Cochran–Mantel–Haenszel stratifié selon l’oxalate urinaire sur 24 heures corrigé en fonction de la SC (£ 1,70 vs > 1,70 mmol/24 h/1,73 m2).
• +Þ Analysé chez 23 patients sous lumasiran et 10 patients sous placebo qui présentaient des niveaux initiaux permettant une réduction.
• +La réduction de l’oxalate urinaire sur 24 heures corrigé en fonction de la SC par rapport à l’inclusion chez les patients atteints de HP1 sous lumasiran et sous placebo était comparable dans tous les sous-groupes pré-spécifiés, notamment pour l’âge, le sexe, la race, l’insuffisance rénale, la prise de pyridoxine (vitamine B6) à l’inclusion et les antécédents de calculs rénaux symptomatiques (figure 2).
• +Figure 2: ILLUMINATE-A: Pourcentage d’évolution par rapport à l’inclusion de l’oxalate urinaire sur 24 heures corrigé en fonction de la SC, analyse de sous-groupe
• -Untergruppe Lumasiran – Placebo Lumasiran Placebo
• +Sous-groupe Lumasiran – Placebo Lumasiran Placebo
• -Gesamt 26 13
• -Alter beim Screening
• -6 bis < 12 Jahre 9 7
• -12 bis < 18 Jahre 5 1
• -≥ 18 Jahre 12 5
• -Geschlecht
• -Männlich 18 8
• -Weiblich 8 5
• -Ethnische Herkunft
• -Weiß 21 9
• -Nicht-Weiß 5 4
• -Pyridoxin-Anwendung bei Studienbeginn
• -Ja 13 9
• -Nein 13 4
• -Nach Körperoberfläche korrigierter Oxalat-Ausgangswert im 24-Stunden-Sammelurin
• +Ensemble 26 13
• +Âge à la sélection
• +6 à < 12 ans 9 7
• +12 à < 18 ans 5 1
• +≥ 18 ans 12 5
• +Sexe
• +Masculin 18 8
• +Féminin 8 5
• +Origine ethnique
• +Caucasienne 21 9
• +Non caucasienne 5 4
• +Prise de pyridoxine à l’inclusion
• +Oui 13 9
• +Non 13 4
• +Oxalate urinaire sur 24 heures corrigé en fonction de la SC à l’inclusion
• -Ausgangswert eGFR
• +DFGe à l’inclusion
• -Vorgeschichte symptomatischer Nierenstein-Ereignisse im Verlauf des gesamten Lebens
• -Ja 23 10
• -Nein 3 3
• - Begünstigt Lumasiran Begünstigt Placebo
• +Antécédents de calculs rénaux symptomatiques
• +Oui 23 10
• +Non 3 3
• + En faveur du lumasiran En faveur du placebo
• -Die in der Doppelblindphase beobachtete Verringerung der Oxalatkonzentration blieb während der Verlängerungsphase der Studie über 12 Monate erhalten.
• -eGFR und Nierenstein-Ereignisse (berichtet nach Ereignissen pro 100 Personentage) wurden über die Doppelblind- und Verlängerungsphasen von insgesamt 12 Monaten beurteilt. Die eGFR blieb bei den mit Lumasiran behandelten Patienten stabil. Im Lumasiran-Arm lag die Rate der 12 Monate vor der Einwilligungserklärung gemeldeten Nierensteinereignisse bei 0,87 (95-%-KI: 0,70; 1,08). Die Rate der während der Doppelblindphase und in den ersten 6 Monaten des Verlängerungszeitraums beobachteten Ereignisse betrug 0,30 (95-%-KI: 0,17; 0,51) bzw. 0,23 (95-%-KI: 0,13; 0,43). Im Placebo-Arm lag die Rate der 12 Monate vor der Einwilligungserklärung gemeldeten Nierensteinereignisse bei 0,15 (95-%-KI: 0,07; 0,31) und die Rate der während der Doppelblindphase beobachteten Ereignisse betrug 0,18 (95-%-KI: 0,07; 0,48). Während der ersten 6 Monate der Lumasiranbehandlung im Verlängerungszeitraum wurde bei Patienten, die zuvor Placebo erhalten hatten, eine Rate von 0,05 (95-%-KI: 0,01; 0,32) beobachtet. Für Nephrokalzinose liegen Daten aus der 6monatigen Doppelblindphase vor. Von den 34 Patienten mit Ultraschallbefunden der Nieren bei Studienbeginn und in Monat 6 zeigten 3 von 22 Patienten der Lumasiran-Gruppe eine Verbesserung und 1 von 12 Patienten der Placebogruppe eine Verschlechterung der Nephrokalzinose. Die anderen mit Lumasiran (n = 19) oder Placebo (n = 11) behandelten Patienten zeigten keine Veränderung der Nephrokalzinose.
• +Les concentrations réduites d’oxalate observées pendant la période en double aveugle ont été maintenues pendant les 12 mois d’extension de l’étude.
• +Le DFGe et les calculs rénaux (rapportés par événements pour 100 personnes-jours) ont été évalués tout au long des périodes en double aveugle et d’extension pendant un total de 12 mois. Le DFGe est resté stable chez les patients sous lumasiran. Dans le bras lumasiran, le taux de calculs rénaux rapportés 12 mois avant le consentement était de 0,87 (IC à 95%: 0,70 – 1,08). Les événements observés pendant la période en double aveugle et les 6 premiers mois de la période d’extension étaient de 0,30 (IC à 95%: 0,17 – 0,51) et 0,23 (IC à 95%: 0,13 – 0,43), respectivement. Dans le bras placebo, le taux de calculs rénaux rapportés 12 mois avant le consentement était de 0,15 (IC à 95%: 0,07 – 0,31) et les événements observés pendant la période en double aveugle étaient de 0,18 (IC à 95%: 0,07 – 0,48). Durant les 6 premiers mois de traitement par lumasiran pendant la période d’extension, un taux d’événements de 0,05 (IC à 95%: 0,01 – 0,32) a été observé chez les patients recevant préalablement le placebo. Concernant la néphrocalcinose, les données sur la période en double aveugle de 6 mois sont disponibles. Sur les 34 patients ayant fait une échographie rénale à l’inclusion et à 6 mois, 3 des 22 patients du groupe lumasiran présentaient une amélioration de la néphrocalcinose et 1 des 12 patients du groupe placebo présentait une aggravation de la néphrocalcinose. Aucun des autres patients sous lumasiran (n = 19) ou placebo (n = 11) ne présentait d’évolution de la néphrocalcinose.
• -Insgesamt 18 Patienten wurden in eine laufende, multizentrische, einarmige Studie an PH1-Patienten (ILLUMINATE-B) aufgenommen und mit Lumasiran behandelt. Eingeschlossen wurden Patienten unter 6 Jahren mit einer eGFR > 45 ml/min/1,73 m2 bei Patienten ab einem Alter von 12 Monaten und normalem Serumkreatinin bei Patienten unter 12 Monaten. In der primären Interimsanalyse nach 6 Monaten, bei der ersten Dosis, wogen 3 Patienten weniger als 10 kg, 12 Patienten 10 bis unter 20 kg und 3 Patienten mindestens 20 kg. Das mediane Alter der Patienten bei der ersten Dosis betrug 51,4 Monate (Bereich von 4,0 bis 74,0 Monate). 55,6 % der Patienten waren weiblich, und 88,9 % waren weiss. Der mediane Oxalat/Kreatinin-Quotient im Spontanurin betrug zu Studienbeginn 0,47 mmol/mmol.
• -In Monat 6 erreichten mit Lumasiran behandelte Patienten eine Reduktion von 72,0 % (95-%-KI: 66,4; 77,5) des Oxalat/Kreatinin-Quotienten im Spontanurin gegenüber dem Ausgangswert (gemittelt über die Monate 3 bis 6), den primären Endpunkt der Studie. Lumasiran wurde mit einer raschen und anhaltenden Verringerung des Oxalat/Kreatinin-Quotienten im Spontanurin (Abbildung 3) assoziiert, die in allen Gewichtsuntergruppen ähnlich ausfiel. Die prozentuale Verringerung der Oxalatausscheidung im Urin stimmte mit den Ergebnissen der Studie ILLUMINATE-A überein.
• -Abbildung 3: ILLUMINATE-B: Prozentuale Veränderung des Oxalat/Kreatinin-Quotienten im Spontanurin gegenüber dem Ausgangswert nach Monaten
• +En tout, 18 patients ont été inclus et traités avec du lumasiran dans une étude multicentrique en cours à bras unique menée chez des patients atteints de HP1 (ILLUMINATE-B). L’étude incluait des patients de moins de 6 ans avec un DFGe > 45 ml/min/1,73 m2 pour les patients de 12 mois et plus, et une créatininémie normale chez les patients de moins de 12 mois. Dans l’analyse intermédiaire primaire sur 6 mois, à la première dose, 3 patients pesaient moins de 10 kg, 12 pesaient entre 10 kg et moins de 20 kg et 3 pesaient 20 kg ou plus. L’âge médian des patients à la première dose était de 51,4 mois (4,0 à 74,0 mois); 55,6% étaient de sexe féminin et 88,9% étaient d’origine caucasienne. Le rapport oxalate urinaire/créatinine urinaire à l’inclusion était de 0,47 mmol/mmol.
• +À 6 mois, les patients traités par lumasiran avaient obtenu une réduction de 72,0% (IC à 95%: 66,4 – 77,5) du rapport oxalate urinaire/créatinine urinaire par rapport à l’inclusion (pondéré de 3 mois à 6 mois), le critère d’évaluation principal de l’étude. Le lumasiran était associé à des réductions rapides et durables du rapport oxalate urinaire/créatinine urinaire (figure 3), qui étaient similaires dans tous les groupes de poids. Le pourcentage de réduction de l’excrétion urinaire d’oxalate était cohérent avec les données d’ILLUMINATE-A.
• +Figure 3: ILLUMINATE-B: Pourcentage d’évolution par rapport à l’inclusion du ratio oxalate/créatinine urinaire par mois
• -Prozentuale Veränderung des Oxalat/Kreatinin-Quotienten im Spontanurin (mmol/mmol) gegenüber dem Ausgangswert (image)
• +Pourcentage d’évolution par rapport à l’inclusion du rapport oxalate urinaire/créatinine urinaire (mmol/mmol) (image)
• - Termin
• - Anfängliche Gewichtsgruppe in ILLUMINATE-B - – -- – - < 10 kg -●- 10 bis < 20 kg – –▲– – ≥ 20 kg -----&#xF0DB;----- alle mit Lumasiran behandelten Patienten
• -Anzahl Patienten:
• + Visite
• + Groupe de poids initial dans ILLUMINATE-B - – -- – - < 10 kg -●- 10 à < 20 kg – –▲– – ≥ 20 kg -----&#xF0DB;----- Tous traités par lumasiran
• +Nombre de patients:
• -Neun Patienten erreichten nahezu eine Normalisierung (≤ 1,5 × ULN), darunter 1 Patient, der in Monat 6 eine Normalisierung (≤ ULN) des Oxalat/Kreatinin-Quotienten im Spontanurin erreicht hatte.
• -Darüber hinaus wurde von Studienbeginn bis Monat 6 (Durchschnitt aus Monat 3 bis Monat 6) eine mittlere Verringerung des Oxalats im Plasma von 31,7 % (95 %-KI: 23,9; 39,5) beobachtet. Die eGFR blieb während der 6monatigen Studienphase stabil. Zwei Nierensteinereignisse nach Studienbeginn wurden gemeldet, im Vergleich zu 4 Nierensteinereignissen bei 3 Patienten in der 12monatigen Phase vor der Einwilligungserklärung. 14 von 18 Patienten hatten bei Studienbeginn eine Nephrokalzinose. Ultraschallbefunde der Nieren nach dem 6. Monat zeigten bei 8 Patienten eine Verbesserung, darunter eine beidseitige Verbesserung bei 3 Patienten. Bei keinem der 18 Patienten kam es zu einer neu auftretenden oder sich verschlechternden Nephrokalzinose.
• -P��diatrie
• -Swissmedic hat für dieses Arzneimittel eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung von AHP anerkannt.
• -Pharmakokinetik
• +Neuf patients ont obtenu une quasi normalisation (≤ 1,5 × LSN), dont 1 patient ayant obtenu une normalisation (≤ LSN) à 6 mois du rapport oxalate urinaire/créatinine urinaire.
• +En outre, entre l’inclusion et le mois 6 (moyenne de 3 mois à 6 mois), une réduction moyenne de l’oxalate plasmatique de 31,7% (IC à 95% : 23,9 – 39,5) a été observée. Au cours de la période de 6 mois, le DFGe est resté stable et 2 événements de calculs rénaux post-inclusion ont été rapportés, contre 4 événements de calculs rénaux chez 3 patients pendant la période de 12 mois précédant le consentement. 14 des 18 patients présentaient une néphrocalcinose à l’inclusion. Les données d’échographie rénale après le 6e mois indiquaient une amélioration chez 8 patients, dont 3 avec une amélioration bilatérale. Aucun des 18 patients n’a présenté d’apparition ou d’aggravation de la néphrocalcinose.
• +P��diatrie
• +Swissmedic a accordé une exemption pour ce médicament de l’obligation de présenter les résultats d’études dans toutes les tranches d’âge pédiatriques pour le traitement de la PHA.
• +Pharmacocinétique
• -Nach subkutaner Gabe wird Lumasiran rasch absorbiert. Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax) beträgt 4,0 Stunden (Bereich: 0,5–12,0 Stunden). Bei Kindern und Erwachsenen mit PH1 und einem Gewicht ≥ 20 kg lagen die maximale Lumasiran-Konzentration im Plasma (Cmax) und die Fläche unter der Konzentrationskurve vom Zeitpunkt Null bis zur letzten messbaren Konzentration nach Verabreichung (AUC0-Endwert) nach einer empfohlenen Lumasiran-Dosis von 3 mg/kg bei jeweils 529 (205–1.130) ng/ml bzw. 7.400 (2.890–10.700) ng·h/ml. Bei Kindern unter 20 kg lagen die Cmax und AUC0-Endwert von Lumasiran nach der empfohlenen Lumasiran-Dosis von 6 mg/kg bei jeweils 912 (523–1.760) bzw. 7.960 (5.920–13.300). Die Lumasiran-Konzentrationen waren bis zu 24–48 Stunden nach Verabreichung messbar.
• +Après administration sous-cutanée, le lumasiran est rapidement absorbé. Le délai médian (intervalle) pour atteindre des concentrations plasmatiques maximales (tmax) de 4,0 (0,5 à 12) heures. Chez les enfants et les adultes atteints de HP1 pesant ³ 20 kg, le pic plasmatique de lumasiran (Cmax) et l’aire sous la courbe de concentration entre zéro et la dernière concentration mesurable après l’administration (ASC0–last) suite à la dose recommandée de lumasiran de 3 mg/kg étaient de 529 (205 à 1130) ng/ml et 7400 (2890 à 10 700) ng·h/ml, respectivement. Chez les enfants de moins de 20 kg, la Cmax et l’ASC0–last de lumasiran après la dose recommandée de 6 mg/kg étaient de 912 (523 à 1760) et 7960 (5920 à 13 300). Les concentrations de lumasiran étaient mesurables jusqu’à 24 à 48 heures après l’administration de la dose.
• -In Plasmaproben gesunder Erwachsener zeigt Lumasiran in klinisch relevanten Konzentrationen eine mittelstarke bis starke Proteinbindung (77–85 %). Bei einem erwachsenen Patienten mit PH1 beträgt die Populationsschätzung für das scheinbare zentrale Verteilungsvolumen (Vd/F) für Lumasiran 4,9 Liter. Lumasiran wird nach subkutaner Verabreichung primär in die Leber verteilt.
• -Metabolismus
• -Lumasiran wird durch Endo- und Exonukleasen zu kürzeren Oligonukleotiden metabolisiert. In-vitro-Studien zeigen, dass Lumasiran nicht über CYP450-Enzyme metabolisiert wird.
• -Elimination
• -Lumasiran wird primär über die Leber aus dem Plasma eliminiert. Gemäss gepoolten Daten von gesunden erwachsenen Personen und PH1-Patienten im Alter über 6 Jahren werden nur 7–26 % der verabreichten Dosis als Lumasiran im Urin wiedergefunden. Die mittlere (%CV) terminale Plasmahalbwertszeit von Lumasiran beträgt 5,2 (47,0 %) Stunden. Die Populationsschätzung für die apparente Plasma-Clearance betrug für einen typischen Erwachsenen mit 70 kg Körpergewicht 26,5 l/h. Lumasiran zeigte bei pädiatrischen und erwachsenen PH1-Patienten eine unbedeutende mittlere renale Clearance zwischen 2,0 und 3,4 l/h.
• -Linearität/Nicht Linearität
• -Nach einmaliger subkutaner Verabreichung von Dosen zwischen 0,3 und 6 mg/kg und Mehrfachdosen von 1 und 3 mg/kg einmal monatlich oder 3 mg/kg vierteljährlich zeigte sich für Lumasiran eine lineare bis leicht nichtlineare, zeitunabhängige Pharmakokinetik im Plasma. Nach wiederholter einmal monatlicher oder vierteljährlicher Verabreichung kam es zu keiner Akkumulation von Lumasiran im Plasma.
• -Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
• -Die Plasmakonzentrationen von Lumasiran spiegeln das Ausmass oder die Dauer der pharmakodynamischen Aktivität von Lumasiran nicht wider. Die rasche und gezielte Aufnahme von Lumasiran in der Leber führt zu einer schnellen Verringerung der Plasmakonzentration. In der Leber hat Lumasiran eine lange Halbwertszeit. Dadurch kann die pharmakodynamische Wirkung über das monatliche oder vierteljährliche Dosierungsintervall aufrechterhalten werden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Es wurden keine Studien zu Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt (siehe «Dosierung/Anwendung»). Begrenzte pharmakokinetische Daten zu Patienten mit leichter und vorübergehender Erhöhung des Gesamtbilirubins (Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 × ULN) zeigten eine vergleichbare Plasmaexposition gegenüber Lumasiran und eine ähnliche Pharmakodynamik wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Nach Literaturdaten ist die hepatische Expression des Asialoglycoprotein-Rezeptors – also des für die Aufnahme von Lumasiran verantwortlichen Rezeptors – bei Patienten mit Leberfunktionsstörung vermindert. Nichtklinische Daten deuten darauf hin, dass dies möglicherweise keinen Einfluss auf die Leberaufnahme oder die Pharmakodynamik bei therapeutischen Dosen hat. Die klinische Relevanz dieser Daten ist unbekannt.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter (eGFR 60 bis < 90 ml/min/1,73 m²) Nierenfunktionsstörung waren die Plasmaexposition gegenüber Lumasiran und die Pharmakodynamik ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²). Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis < 60 ml/min/1,73 m²) war Cmax ��hnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion; die AUC lag, basierend auf begrenzten Daten, 25 % höher. Zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15 bis < 30 ml/min/1,73 m²), Nierenerkrankung im Endstadium (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) oder die dialysepflichtig sind, liegen nur beschränkt klinische Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»). Bei dialysepflichtigen ESRD-Patienten innerhalb derselben Körpergewichtkategorie wurden vorübergehend ein 3- bis 7fach höheres Cmax und eine 2- bis 3,5fach höhere AUC0-Endwert beobachtet (siehe «Pharmakokinetik», Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge). Allerdings fallen die Plasmakonzentrationen, ähnlich wie bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörung, innerhalb von 24–48 Stunden unter die Nachweisgrenze ab.
• -Ältere Patienten
• -Es wurden keine Studien an Patienten im Alter ≥ 65 Jahren durchgeführt. Das Alter war kein signifikantes Kovariat für die Pharmakokinetik von Lumasiran.
• -Kinder und Jugendliche
• -Zu unter 1 Jahr alten Kindern liegen nur begrenzte Daten vor. Bei Kindern mit einem Körpergewicht < 20 kg war die Cmax von Lumasiran aufgrund der nominell höheren Dosis von 6 mg/kg und der schnelleren Absorptionsrate um das 2fache höher. Die Pharmakodynamik von Lumasiran war bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 4 Monaten bis 17 Jahren) trotz der vorübergehend höheren Plasmakonzentrationen bei Kindern mit einem Gewicht < 20 kg ähnlich wie bei Erwachsenen, was auf die rasche und vorwiegende Verteilung von Lumasiran in die Leber zurückzuführen ist.
• -Körpergewicht
• -Die empfohlenen Dosierungsschemata ergaben bei Kindern < 20 kg Körpergewicht ein bis zu 2fach höheres Cmax, während die AUC über die untersuchten Körpergewichte (6,2 bis 110 kg) ähnlich blieb.
• -Geschlecht und ethnische Herkunft
• -In klinischen Studien wurden keine Unterschiede in der Plasmaexposition oder Pharmakodynamik von Lumasiran aufgrund des Geschlechts oder der ethnischen Herkunft festgestellt.
• -Präklinische Daten
• -Sicherheitspharmakologie
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Bei Ratten, nicht aber bei Affen, wurden mikroskopische Veränderungen in der Leber (z. B. hepatozelluläre Vakuolisierung, Mitose und Karyomegalie) beobachtet, begleitet durch eine Abnahme der Plasmafibrinogenspiegel und anderer Veränderungen von Laborwerten. Der Grund für die offensichtliche Nagetierspezifität ist nicht verstanden und die Relevanz für den Menschen ist unklar.
• -Kanzerogenität
• -Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Beurteilung des kanzerogenen Potentials von Lumasiran durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Lumasiran zeigte keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität und die pr��- und postnatale Entwicklung bei Ratten. In embryofötalen Entwicklungsstudien bei Ratten und Kaninchen wurden skelettale Anomalien beobachtet, allerdings verglichen mit der therapeutischen Exposition beim Menschen in hohen Expositionsabständen. Die NOAELs lagen ungefähr 20- bis 70mal höher (basierend auf einer monatlichen Exposition).
• -Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren
• -Eine Toxizitätsstudie zur Dosisfindung an neugeborenen Ratten ergab keine erhöhte Empfindlichkeit sich entwickelnder Ratten gegenüber der Toxikologie oder Pharmakologie von Lumasiran bei Expositionen, die im Vergleich zu den therapeutischen Expositionen beim Menschen zweimal höher lagen (basierend auf einer monatlichen Exposition).
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Da keine Kompatibilit��tsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Nach Anbruch der Durchstechflasche ist das Arzneimittel sofort zu verwenden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C lagern.
• -Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Das Arzneimittel ist gebrauchsfertig und nur für die einmalige Anwendung vorgesehen.
• -Nur zur subkutanen Anwendung.
• -•Die Materialien, die nicht in der Packung enthalten sind, aber für die Verabreichung notwendig sind sollten breitgehalten werden, darunter eine sterile Spritze (0,3 ml, 1 ml oder 3 ml), eine 18-Gauge (G) Nadel, sowie eine 25G- bis 31G-Nadel.
• -•Das benötigte Volumen von Oxlumo sollte anhand der empfohlenen gewichtsbasierten Dosierung berechnet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -•Zur Entnahme von Oxlumo aus der Durchstechflasche sollte eine 18-Gauge-Nadel verwendet werden. Die Durchstechflasche sollte aufrecht oder leicht geneigt gehalten werden und die abgeflachte Seite der Nadel sollte nach unten zeigt.
• -•Für Volumina unter 0,3 ml wird eine sterile 0,3-ml-Spritze empfohlen.
• -•Das Arzneimittel sollte mit einer sterilen 25-G- bis 31-G-Nadel mit einer Nadellänge von 13 mm oder 16 mm für die subkutane Injektion verabreicht werden.
• -•Hinweis: Dieses Arzneimittel sollte nicht in die 25-G- bis 31-G-Nadel gedrückt werden.
• -•Spritzen, Übertragungsnadeln und Injektionsnadeln dürfen nur einmal verwendet werden.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den örtlichen Anforderungen zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• +Dans les échantillons de plasma d’adultes en bonne santé, la liaison aux protéines du lumasiran est modérée à forte (77 à 85%) aux concentrations cliniquement pertinentes. Chez un patient adulte atteint de HP1, l’estimation de population du volume de distribution central apparent (Vd/F) pour le lumasiran est de 4,9 l. Le lumasiran est essentiellement distribué dans le foie après l’administration par voie sous-cutanée.
• +Métabolisme
• +Le lumasiran est métabolisé par des endo- et exonucléases en oligonucléotides de plus courtes longueurs. Des études in vitro indiquent que le lumasiran ne subit pas de métabolisme par les enzymes du CYP450.
• +Élimination
• +Le lumasiran est principalement éliminé du plasma par capture hépatique, avec seulement 7 à 26% de la dose administrée récupérés sous forme de lumasiran dans les urines d’après les données regroupées issues de sujets adultes en bonne santé et de patients atteints de HP1 âgés de plus de 6 ans. La demi-vie plasmatique terminale moyenne (%CV) du lumasiran est de 5,2 (47,0%) heures. L’estimation de population pour la clairance plasmatique apparente a été de 26,5 l/h chez un adulte type de 70 kg. La clairance rénale moyenne du lumasiran était insignifiante et était comprise entre 2,0 et 3,4 l/h chez les patients pédiatriques et adultes atteints de HP1.
• +Linéarité/non-linéarité
• +Le lumasiran présentait une pharmacocinétique linéaire à légèrement non linéaire, indépendante du temps, dans le plasma après l’administration de doses sous-cutanées uniques allant de 0,3 à 6 mg/kg et de doses multiples de 1 et 3 mg/kg une fois par mois ou de 3 mg/kg par trimestre. Aucune accumulation du lumasiran dans le plasma n’a été observée après plusieurs doses administrées une fois par mois ou par trimestre.
• +Relations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques
• +Les concentrations plasmatiques de lumasiran ne reflètent pas la portée ou la durée de l’activité pharmacodynamique du lumasiran. La capture rapide et ciblée du lumasiran par le foie donne lieu à un déclin rapide des concentrations plasmatiques. Dans le foie, le lumasiran affiche une demi-vie longue qui fait perdurer l’effet pharmacodynamique dans l’intervalle d’administration mensuel ou trimestriel.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude n’a été menée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Les données pharmacocinétiques limitées chez les patients présentant des hausses légères et passagères de la bilirubine totale (bilirubine totale > 1,0 à 1,5 × LSN) montraient une exposition plasmatique comparable au lumasiran et une pharmacodynamique similaire à celles des patients ayant une fonction hépatique normale. La littérature publiée montre une expression plus faible des récepteurs des asialoglycoprotéines dans le foie, c’est-à-dire les récepteurs responsables de l’absorption du lumasiran, chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Des données non cliniques suggèrent que cela peut ne pas influencer l’absorption hépatique ou la pharmacodynamie aux doses thérapeutiques. La pertinence clinique de ces données est inconnue.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Les patients atteints d’une insuffisance rénale légère (DFGe de 60 à < 90 ml/min/1,73 m2) présentaient une exposition plasmatique comparable de lumasiran et une pharmacodynamique similaire à celles des patients ayant une fonction rénale normale (DFGe ³ 90 ml/min/1,73 m2). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe de 30 à < 60 ml/min/1,73 m2), la Cmax ��tait similaire à celle des patients ayant une fonction rénale normale; l’ASC était 25% plus élevée selon des données limitées. Seules des données cliniques limitées sont disponibles pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe de 15 à < 30 ml/min/1,73 m2), une insuffisance rénale terminale (DFGe < 15 ml/min/1,73 m2), ou étant sous dialyse (voir «Pharmacocinétique»). Pour les patients présentant une insuffisance rénale terminale et sous dialyse, appartenant à la même catégorie de poids corporel, une hausse passagère 3 à 7 fois plus élevée de la Cmax et 2 à 3,5 fois plus élevée de l’ASC0–last a été observée (voir «Pharmacocinétique», «Relations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques»). Cependant, les concentrations plasmatiques diminuent sous le seuil de détection sous 24 à 48 heures, comme chez les patients qui ne présentent pas d’insuffisance rénale.
• +Patients âgés
• +Aucune étude n’a été menée chez les patients âgés de ³ 65 ans. L’âge n’était pas une co-variable significative dans la pharmacocinétique du lumasiran.
• +Enfants et adolescents
• +Les données chez les enfants âgés de moins d’un an sont limitées. Chez les enfants pesant < 20 kg, la Cmax du lumasiran était 2 fois plus élevée en raison de la dose nominalement supérieure de 6 mg/kg et de la vitesse d’absorption plus rapide. La pharmacodynamique du lumasiran était comparable chez les patients pédiatriques (âgés de 4 mois à 17 ans) et chez les adultes, malgré les concentrations plasmatiques momentanément supérieures chez les enfants pesant < 20 kg, en raison de la distribution rapide et prédominante du lumasiran vers le foie.
• +Poids corporel
• +Le schéma posologique recommandé produisait une Cmax jusqu’à 2 fois plus élevée chez les enfants pesant < 20 kg, tandis que l’ASC était similaire pour les poids corporels étudiés (6,2 à 110 kg).
• +Sexe et origine ethnique
• +Au cours des études cliniques, aucune différence n’a été observée en termes d’exposition plasmatique ou de pharmacodynamique du lumasiran en fonction du sexe ou de l’origine ethnique.
• +Données précliniques
• +Pharmacologie de sécurité
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité et la génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
• +Chez les rats, mais pas chez les singes, des changements microscopiques dans le foie (par exemple vacuolisation hépatocellulaire, mitose et caryomégalie) ont été observés, accompagnés d’une baisse des taux de fibrinogène plasmatique et d’autres modifications des valeurs de laboratoire. La raison de cette spécificité apparente aux rongeurs n’est pas comprise et sa pertinence envers l’homme reste floue.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude animale n’a été réalisée pour évaluer le potentiel cancérigène du lumasiran.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Le lumasiran n’a produit aucun effet indésirable sur la fertilité des mâles et des femelles et sur le développement pr��-natal et post-natal des rats. Des anomalies squelettiques ont été observées lors d’études sur le développement embryo-fœtal de rats et de lapins, mais à des fréquences d’exposition élevées par rapport aux expositions thérapeutiques humaines. Les niveaux sans effet nocif observé (NOAEL) étaient environ 20 à 70 fois plus élevés (d’après des expositions mensuelles).
• +Analyses de toxicité chez des animaux juvéniles
• +Une étude de toxicité de détermination de dose réalisée sur des rats nouveau-nés n’a pas montré de sensibilité accrue chez le rat en développement du fait de la toxicologie ou de la pharmacologie du lumasiran à des multiples d’exposition de 2 par rapport aux expositions thérapeutiques humaines (d’après des expositions mensuelles).
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +En l’absence d’études de compatibilit��, ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Stabilité après ouverture
• +Une fois le flacon ouvert, le médicament doit être utilisé immédiatement.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Conserver le flacon dans son carton pour le protéger de la lumière.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Ce médicament est prêt à l’emploi et à usage unique exclusivement.
• +Voie sous-cutanée uniquement.
• +•Avant l’administration, le matériel, non inclus dans la boîte, nécessaire à l’administration et qui comprend une seringue stérile (0,3 ml, 1 ml ou 3 ml), une aiguille de calibre 18 (G) et une aiguille de calibre 25 G à 31 G, doit être rassemblé.
• +•Le volume requis d’Oxlumo doit être calculé d’après la dose recommandée en fonction du poids (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +•Une aiguille de calibre 18 doit être utilisée pour prélever Oxlumo dans le flacon. Le flacon doit être tenu à la verticale ou légèrement incliné et le bord plat de l’aiguille doit être dirigé vers le bas.
• +•Pour les volumes inférieurs à 0,3 ml, une seringue stérile de 0,3 ml est recommandée.
• +•Le médicament doit être administré avec une aiguille stérile de calibre 25 à 31 G et de longueur 13 mm ou 16 mm pour injection sous-cutanée.
• +•Remarque: ce médicament ne doit pas être poussé dans l’aiguille de calibre 25 G à 31 G.
• +•Les seringues, aiguilles de transfert et aiguilles d’injection ne doivent être utilisées qu’une seule fois.
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Jede Packung enthält eine Durchstechflasche aus Glas mit Fluorpolymer-beschichtetem Gummistopfen und Aluminiumversiegelung mit Flip-off-Knopf. Jede Durchstechflasche enthält 0,5 ml Injektionslösung. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Alnylam Switzerland GmbH, Zug.
• -Stand der Information
• -Dezember 2021
• +Présentation
• +Chaque emballage comporte un flacon en verre avec bouchon en caoutchouc recouvert de fluoropolymère et bague en aluminium avec capsule amovible. Chaque flacon contient 0,5 ml de solution injectable. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Alnylam Switzerland GmbH, Zoug.
• +Mise à jour de l’information
• +Décembre 2021