• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés pelliculés (sécables) à 20 mg, 40 mg, 60 mg et 80 mg.
• -À cause de ce risque, les patients chez lesquels une réduction suffisante du taux de LDL-cholestérol n'est pas atteinte avec 40 mg ne doivent pas passer à 80 mg de simvastatine, mais à un traitement pour baisser le taux de LDL-cholestérol alternatif permettant une réduction plus prononcée du taux de LDL-cholestérol. Le risque de myopathie est en principe un effet de classe dépendant de la dose pour toutes les statines (voir «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• +À cause de ce risque, les patients chez lesquels une réduction suffisante du taux de LDL-cholestérol n'est pas atteinte avec 40 mg ne doivent pas passer à 80 mg de simvastatine, mais à un traitement pour baisser le taux de LDL-cholestérol alternatif permettant une réduction plus prononcée du taux de LDL-cholestérol. Le risque de myopathie est en principe un effet de classe dépendant de la dose pour toutes les statines (voir "Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse" ).
• -Lors de l'administration simultanée de Simvastatine Spirig HC et de lomitapide, la dose de Simvastatine Spirig HC ne devrait pas dépasser 40 mg par jour (voir «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse» et «Interactions»).
• +Lors de l'administration simultanée de Simvastatine Spirig HC et de lomitapide, la dose de Simvastatine Spirig HC ne devrait pas dépasser 40 mg par jour (voir "Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse" et "Interactions" ).
• -Lors de l'administration simultanée de Simvastatine Spirig HC et de fibrates (à l'exception du gemfibrozil – voir «Contre-indications» – ou du fénofibrate), la dose de Simvastatine Spirig HC ne devrait pas dépasser 10 mg par jour.
• +Lors de l'administration simultanée de Simvastatine Spirig HC et de fibrates (à l'exception du gemfibrozil – voir "Contre-indications" – ou du fénofibrate), la dose de Simvastatine Spirig HC ne devrait pas dépasser 10 mg par jour.
• -Lors de l'administration simultanée de Simvastatine Spirig HC en association avec l'amiodarone, l'amlodipine ou la ranolazine, la dose de Simvastatine Spirig HC ne devrait pas dépasser 20 mg par jour (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse» et «Interactions»).
• -La tolérance et l'efficacité de Simvastatine Spirig HC en association avec des médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir n'ont pas été étudiées; l'administration concomitante peut cependant entraîner des concentrations plasmatiques plus élevées de simvastatine. Par conséquent, l'administration concomitante de simvastatine et de médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse» et «Interactions»).
• +Lors de l'administration simultanée de Simvastatine Spirig HC en association avec l'amiodarone, l'amlodipine ou la ranolazine, la dose de Simvastatine Spirig HC ne devrait pas dépasser 20 mg par jour (voir sous "Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse" et "Interactions" ).
• +La tolérance et l'efficacité de Simvastatine Spirig HC en association avec des médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir n'ont pas été étudiées; l'administration concomitante peut cependant entraîner des concentrations plasmatiques plus élevées de simvastatine. Par conséquent, l'administration concomitante de simvastatine et de médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir n'est pas recommandée (voir "Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse" et "Interactions" ).
• -Étant donné que la simvastatine n'est quasiment pas excrétée par voie rénale, une modification de la posologie n'est pas nécessaire pour les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), des doses quotidiennes supérieures à 10 mg ne devraient être utilisées qu'avec prudence (voir sous «Pharmacocinétique»).
• +Étant donné que la simvastatine n'est quasiment pas excrétée par voie rénale, une modification de la posologie n'est pas nécessaire pour les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), des doses quotidiennes supérieures à 10 mg ne devraient être utilisées qu'avec prudence (voir sous "Pharmacocinétique" ).
• -La dose initiale recommandée est de 10 mg une fois par jour, le soir. La fourchette des doses recommandées se situe entre 10 et 40 mg par jour. La dose recommandée maximale est de 40 mg par jour. La dose devrait être adaptée aux valeurs cibles individuelles du traitement (voir sous «Propriétés/Effets»). Les garçons devraient avoir atteint au moins le stade Tanner II. Les jeunes filles devraient avoir eu la ménarche depuis au moins une année (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• +La dose initiale recommandée est de 10 mg une fois par jour, le soir. La fourchette des doses recommandées se situe entre 10 et 40 mg par jour. La dose recommandée maximale est de 40 mg par jour. La dose devrait être adaptée aux valeurs cibles individuelles du traitement (voir sous "Propriétés/Effets" ). Les garçons devraient avoir atteint au moins le stade Tanner II. Les jeunes filles devraient avoir eu la ménarche depuis au moins une année (voir sous "Mises en garde et précautions" ).
• -·Hypersensibilité vis-à-vis du principe actif ou de l'un des excipients.
• -·Affection hépatique active ou élévation persistante inexpliquée des transaminases sériques.
• -·Grossesse et allaitement (voir aussi «Grossesse, Allaitement»).
• -·Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, néfazodone et médicaments contenant du cobicistat) (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse» et «Interactions»).
• -·Utilisation concomitante de gemfibrozil, de ciclosporine ou de danazol (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse» et «Interactions»).
• +-Hypersensibilité vis-à-vis du principe actif ou de l'un des excipients.
• +-Affection hépatique active ou élévation persistante inexpliquée des transaminases sériques.
• +-Grossesse et allaitement (voir aussi "Grossesse, Allaitement" ).
• +-Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, néfazodone et médicaments contenant du cobicistat) (voir sous "Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse" et "Interactions" ).
• +-Utilisation concomitante de gemfibrozil, de ciclosporine ou de danazol (voir sous "Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse" et "Interactions" ).
• -Comme d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, la simvastatine peut parfois provoquer une myopathie se traduisant par des myalgies, une faiblesse musculaire ou une sensibilité musculaire, accompagnées d'un taux de créatine kinase fortement augmenté (CK, jusqu'à dix fois la limite supérieure de la norme). La myopathie peut parfois se manifester sous la forme d'une rhabdomyolyse, accompagnée ou non d'une défaillance rénale aiguë suite à une myoglobinurie et des patients sont décédés dans de rares cas. Le risque de myopathie augmente en cas d'activité inhibitrice plasmatique élevée de la HMG-CoA-réductase (c'est-à-dire en cas de concentrations plasmatiques accrues de simvastatine et de simvastatine acide), qui peut être provoquée en partie par des interactions avec des médicaments qui interfèrent avec le métabolisme de la simvastatine et/ou les voies de signalisation de transporteurs (voir «Interactions»).
• +Comme d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, la simvastatine peut parfois provoquer une myopathie se traduisant par des myalgies, une faiblesse musculaire ou une sensibilité musculaire, accompagnées d'un taux de créatine kinase fortement augmenté (CK, jusqu'à dix fois la limite supérieure de la norme). La myopathie peut parfois se manifester sous la forme d'une rhabdomyolyse, accompagnée ou non d'une défaillance rénale aiguë suite à une myoglobinurie et des patients sont décédés dans de rares cas. Le risque de myopathie augmente en cas d'activité inhibitrice plasmatique élevée de la HMG-CoA-réductase (c'est-à-dire en cas de concentrations plasmatiques accrues de simvastatine et de simvastatine acide), qui peut être provoquée en partie par des interactions avec des médicaments qui interfèrent avec le métabolisme de la simvastatine et/ou les voies de signalisation de transporteurs (voir "Interactions" ).
• -·Insuffisance rénale
• -·Hypothyroïdie non contrôlée
• -·Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires
• -·Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate
• -·Dépendance à l'alcool
• -·Chez les personnes âgées (≥65 ans), la nécessité d'une telle mesure devrait être envisagée en présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse
• -·Sexe féminin
• +-Insuffisance rénale
• +-Hypothyroïdie non contrôlée
• +-Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires
• +-Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate
• +-Dépendance à l'alcool
• +-Chez les personnes âgées (≥65 ans), la nécessité d'une telle mesure devrait être envisagée en présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse
• +-Sexe féminin
• -Tous les patients qui commencent un traitement à la simvastatine ou chez lesquels on prévoit une augmentation de la dose de simvastatine doivent être instruits du risque de myopathie et de la nécessité de signaler immédiatement les signes éventuels non expliqués tels que myalgie, faiblesse musculaire ou sensibilité musculaire. Le traitement à la simvastatine doit être stoppé immédiatement si une myopathie est constatée ou suspectée. Ces symptômes et un taux de CK >10x LSN sont évocateurs d'une myopathie. Un arrêt immédiat du traitement entraîne dans la plupart des cas une régression de tous les symptômes musculaires et des taux de CK (voir sous «Effets indésirables»).
• +Tous les patients qui commencent un traitement à la simvastatine ou chez lesquels on prévoit une augmentation de la dose de simvastatine doivent être instruits du risque de myopathie et de la nécessité de signaler immédiatement les signes éventuels non expliqués tels que myalgie, faiblesse musculaire ou sensibilité musculaire. Le traitement à la simvastatine doit être stoppé immédiatement si une myopathie est constatée ou suspectée. Ces symptômes et un taux de CK >10x LSN sont évocateurs d'une myopathie. Un arrêt immédiat du traitement entraîne dans la plupart des cas une régression de tous les symptômes musculaires et des taux de CK (voir sous "Effets indésirables" ).
• -Chez les patients traités avec 80 mg de simvastatine, le risque de développer une myopathie est plus élevé qu'avec d'autres traitements à base de statines offrant une efficacité similaire pour baisser le taux de LDL-cholestérol. La dose de 80 mg ne doit être utilisée que chez les patients prenant 80 mg de simvastatine de façon chronique sans signes de toxicité musculaire. Un traitement alternatif à base de statines, présentant un faible potentiel d'interactions médicamenteuses, doit être utilisé chez les patients sous simvastatine 80 mg chez lesquels il devient nécessaire d'utiliser une substance ayant un potentiel d'interactions (voir sous «Posologie/Mode d'emploi, Traitement concomitant» et «Contre-indications»).
• +Chez les patients traités avec 80 mg de simvastatine, le risque de développer une myopathie est plus élevé qu'avec d'autres traitements à base de statines offrant une efficacité similaire pour baisser le taux de LDL-cholestérol. La dose de 80 mg ne doit être utilisée que chez les patients prenant 80 mg de simvastatine de façon chronique sans signes de toxicité musculaire. Un traitement alternatif à base de statines, présentant un faible potentiel d'interactions médicamenteuses, doit être utilisé chez les patients sous simvastatine 80 mg chez lesquels il devient nécessaire d'utiliser une substance ayant un potentiel d'interactions (voir sous "Posologie/Mode d'emploi, Traitement concomitant" et "Contre-indications" ).
• -Les patients porteurs de l'allèle c.521T>C du gène SLCO1B1 codant une protéine OATP1B1 moins active présentent une exposition systémique accrue à la simvastatine acide et un plus grand risque de myopathie. Le risque de myopathie liée à une forte dose de simvastatine (80 mg) est d'environ 1% en général, sans test génétique. Selon les résultats de l'essai SEARCH, les porteurs homozygotes de l'allèle C (également appelés CC) traités avec une dose de 80 mg présentent un risque de myopathie de 15% sur un an, contre un risque de 1,5% chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT). Le risque correspondant est de 0,3% chez les patients présentant le génotype le plus courant (TT) (voir «Pharmacocinétique»). S'il est connu, le génotype correspondant à la présence de l'allèle C devrait être pris en considération lors de l'évaluation du bénéfice/risque du patient avant de prescrire une dose de 80 mg de simvastatine et les doses élevées devraient être évitées chez les porteurs du génotype CC. Cependant, l'absence de ce gène, une fois le génotype établi, n'exclut pas la survenue d'une myopathie.
• +Les patients porteurs de l'allèle c.521T>C du gène SLCO1B1 codant une protéine OATP1B1 moins active présentent une exposition systémique accrue à la simvastatine acide et un plus grand risque de myopathie. Le risque de myopathie liée à une forte dose de simvastatine (80 mg) est d'environ 1% en général, sans test génétique. Selon les résultats de l'essai SEARCH, les porteurs homozygotes de l'allèle C (également appelés CC) traités avec une dose de 80 mg présentent un risque de myopathie de 15% sur un an, contre un risque de 1,5% chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT). Le risque correspondant est de 0,3% chez les patients présentant le génotype le plus courant (TT) (voir "Pharmacocinétique" ). S'il est connu, le génotype correspondant à la présence de l'allèle C devrait être pris en considération lors de l'évaluation du bénéfice/risque du patient avant de prescrire une dose de 80 mg de simvastatine et les doses élevées devraient être évitées chez les porteurs du génotype CC. Cependant, l'absence de ce gène, une fois le génotype établi, n'exclut pas la survenue d'une myopathie.
• -Inhibiteurs puissants du CYP3A4: L'utilisation concomitante de médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 aux doses thérapeutiques (p.ex. itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, néfazodone ou médicaments contenant du cobicistat) est contre-indiquée. Si le traitement à court terme avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 est inévitable, le traitement à la simvastatine doit être suspendu pendant la durée de ces traitements (voir sous «Contre-indications», «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
• -Gemfibrozil, ciclosporine ou danazol: L'utilisation concomitante de la simvastatine et de ces médicaments est contre-indiquée (voir sous «Contre-indications», «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
• +Inhibiteurs puissants du CYP3A4: L'utilisation concomitante de médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 aux doses thérapeutiques (p.ex. itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, néfazodone ou médicaments contenant du cobicistat) est contre-indiquée. Si le traitement à court terme avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 est inévitable, le traitement à la simvastatine doit être suspendu pendant la durée de ces traitements (voir sous "Contre-indications" , "Interactions" et "Pharmacocinétique" ).
• +Gemfibrozil, ciclosporine ou danazol: L'utilisation concomitante de la simvastatine et de ces médicaments est contre-indiquée (voir sous "Contre-indications" , "Interactions" et "Pharmacocinétique" ).
• -Acide fusidique: les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (statine), y compris simvastatine, ne doivent pas être associés à des préparations systémiques à base d'acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (y compris des décès) ont été rapportés chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d'acide fusidique associées à des statines (voir «Interactions»). Le traitement par Simvastatine Spirig HC doit être interrompu pendant un traitement systémique par l'acide fusidique jugé indispensable. Il doit être indiqué aux patients de consulter immédiatement un médecin s'ils notent des signes de faiblesse, douleur ou sensibilité dans les muscles. Le traitement par la statine peut être repris 7 jours après la dernière dose d'acide fusidique. Dans des situations exceptionnelles, si un traitement systémique ininterrompu à l'acide fusidique est nécessaire, l'utilisation concomitante de simvastatine et d'acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et sous surveillance médicale étroite.
• -Autres fibrates: chez les patients recevant des fibrates (à l'exception du gemfibrozil – voir sous «Contre-indications» – et du fénofibrate), la dose quotidienne de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg. La prudence est de rigueur lors d'une administration concomitante de simvastatine et de fénofibrate, étant donné que le fénofibrate peut provoquer à lui seul une myopathie. L'emploi de fibrates en même temps que la simvastatine provoque généralement de faibles diminutions supplémentaires du taux de cholestérol LDL; il permet cependant d'obtenir des réductions supplémentaires des triglycérides et de plus fortes augmentations du cholestérol HDL. L'association de fibrates ou de niacine et de simvastatine a été employée sous surveillance étroite dans le cadre d'études cliniques de petite envergure et de courte durée, sans que des myopathies aient été observées (voir sous «Interactions»).
• -Amiodarone (voir sous «Interactions»): dans une étude clinique, une myopathie a été rapportée chez 6% des patients ayant reçu 80 mg de simvastatine en association avec de l'amiodarone. Chez les patients prenant en même temps de l'amiodarone, la dose de simvastatine ne devrait pas dépasser 20 mg par jour.
• +Acide fusidique: les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (statine), y compris simvastatine, ne doivent pas être associés à des préparations systémiques à base d'acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (y compris des décès) ont été rapportés chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d'acide fusidique associées à des statines (voir "Interactions" ). Le traitement par Simvastatine Spirig HC doit être interrompu pendant un traitement systémique par l'acide fusidique jugé indispensable. Il doit être indiqué aux patients de consulter immédiatement un médecin s'ils notent des signes de faiblesse, douleur ou sensibilité dans les muscles. Le traitement par la statine peut être repris 7 jours après la dernière dose d'acide fusidique. Dans des situations exceptionnelles, si un traitement systémique ininterrompu à l'acide fusidique est nécessaire, l'utilisation concomitante de simvastatine et d'acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et sous surveillance médicale étroite.
• +Autres fibrates: chez les patients recevant des fibrates (à l'exception du gemfibrozil – voir sous "Contre-indications" – et du fénofibrate), la dose quotidienne de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg. La prudence est de rigueur lors d'une administration concomitante de simvastatine et de fénofibrate, étant donné que le fénofibrate peut provoquer à lui seul une myopathie. L'emploi de fibrates en même temps que la simvastatine provoque généralement de faibles diminutions supplémentaires du taux de cholestérol LDL; il permet cependant d'obtenir des réductions supplémentaires des triglycérides et de plus fortes augmentations du cholestérol HDL. L'association de fibrates ou de niacine et de simvastatine a été employée sous surveillance étroite dans le cadre d'études cliniques de petite envergure et de courte durée, sans que des myopathies aient été observées (voir sous "Interactions" ).
• +Amiodarone (voir sous "Interactions" ): dans une étude clinique, une myopathie a été rapportée chez 6% des patients ayant reçu 80 mg de simvastatine en association avec de l'amiodarone. Chez les patients prenant en même temps de l'amiodarone, la dose de simvastatine ne devrait pas dépasser 20 mg par jour.
• -Vérapamil ou diltiazem: dans une étude clinique, un risque accru de myopathie a été observé chez les patients ayant reçu 80 mg de simvastatine en association avec le diltiazem. Chez les patients traités en même temps au vérapamil ou au diltiazem, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg par jour (voir sous «Interactions, Autres interactions»).
• -Amlodipine: dans une étude clinique, les patients traités en même temps à l'amlodipine et à la simvastatine 80 mg avaient un risque légèrement accru de myopathie (voir sous «Interactions, Autres interactions»). Chez les patients prenant en même temps de l'amlodipine, la dose de simvastatine ne devrait pas dépasser 20 mg par jour.
• -Lomitapide: chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote prenant en même temps du lomitapide, la dose de simvastatine ne devrait pas dépasser 40 mg par jour (voir «Interactions, Autres interactions»).
• +Vérapamil ou diltiazem: dans une étude clinique, un risque accru de myopathie a été observé chez les patients ayant reçu 80 mg de simvastatine en association avec le diltiazem. Chez les patients traités en même temps au vérapamil ou au diltiazem, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg par jour (voir sous "Interactions, Autres interactions" ).
• +Amlodipine: dans une étude clinique, les patients traités en même temps à l'amlodipine et à la simvastatine 80 mg avaient un risque légèrement accru de myopathie (voir sous "Interactions, Autres interactions" ). Chez les patients prenant en même temps de l'amlodipine, la dose de simvastatine ne devrait pas dépasser 20 mg par jour.
• +Lomitapide: chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote prenant en même temps du lomitapide, la dose de simvastatine ne devrait pas dépasser 40 mg par jour (voir "Interactions, Autres interactions" ).
• -Inhibiteurs de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein): l'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP (p.ex. l'elbasvir et le grazoprévir) peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées de simvastatine et un risque accru de myopathie. L'association d'elbasvir et de grazoprévir à la simvastatine n'a pas été étudiée; par conséquent, l'administration simultanée de simvastatine et d'elbasvir ou de grazoprévir n'est pas recommandée (voir «Interactions, Autres interactions»).
• -Niacine (≥1 g par jour) (voir sous «Interactions, Autres interactions»): des cas de myopathie/rhabdomyolyse ont été observés lors d'une administration concomitante de simvastatine et de doses de niacine (≥1 g par jour) modifiant les lipides. Dans une étude clinique (avec une durée de suivi moyenne de 3,9 ans) des patients à risque cardio-vasculaire élevé ont été inclus qui avaient atteint un bon contrôle du taux de LDL-C sous un traitement par 40 mg de simvastatine par jour avec ou sans ajout de 10 mg d'ézétimibe. L'ajout de doses de niacine (≥1 g par jour) modifiant les lipides n'a apporté aucun bénéfice supplémentaire concernant les événements cardio-vasculaires. Le bénéfice d'une administration concomitante de simvastatine et de niacine doit donc être soupesé soigneusement face au risque d'une telle association médicamenteuse. De plus, l'incidence de myopathie dans cette étude était d'environ 0,24% chez les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimibe/simvastatine 10/40 mg, par rapport à une incidence de 1,24% chez les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimibe/simvastatine 10/40 mg qui recevaient en même temps une association de niacine/laropiprant 2 g/40 mg à libération prolongée. Les Chinois étant la seule population asiatique dans cette étude et le risque de myopathie étant plus élevé chez les patients chinois que chez les patients non chinois, l'utilisation concomitante de simvastatine et de doses de niacine (≥1 g/jour) modifiant les lipides n'est pas recommandée chez les patients asiatiques. (Voir sous «Interactions, Autres interactions»).
• -Daptomycine: des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse ont été observés lors de l'administration simultanée d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase et de la daptomycine. La prudence est de mise lors de la prescription d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase avec de la daptomycine, car chacun de ces deux médicaments administrés seul peuvent provoquer une myopathie et/ou une rhabdomyolyse. Il est généralement recommandé d'arrêter temporairement Simvastatine Spirig HC chez les patients traités par la daptomycine (voir «Interactions, Autres interactions»).
• +Inhibiteurs de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein): l'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP (p.ex. l'elbasvir et le grazoprévir) peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées de simvastatine et un risque accru de myopathie. L'association d'elbasvir et de grazoprévir à la simvastatine n'a pas été étudiée; par conséquent, l'administration simultanée de simvastatine et d'elbasvir ou de grazoprévir n'est pas recommandée (voir "Interactions, Autres interactions" ).
• +Niacine (≥1 g par jour) (voir sous "Interactions, Autres interactions" ): des cas de myopathie/rhabdomyolyse ont été observés lors d'une administration concomitante de simvastatine et de doses de niacine (≥1 g par jour) modifiant les lipides. Dans une étude clinique (avec une durée de suivi moyenne de 3,9 ans) des patients à risque cardio-vasculaire élevé ont été inclus qui avaient atteint un bon contrôle du taux de LDL-C sous un traitement par 40 mg de simvastatine par jour avec ou sans ajout de 10 mg d'ézétimibe. L'ajout de doses de niacine (≥1 g par jour) modifiant les lipides n'a apporté aucun bénéfice supplémentaire concernant les événements cardio-vasculaires. Le bénéfice d'une administration concomitante de simvastatine et de niacine doit donc être soupesé soigneusement face au risque d'une telle association médicamenteuse. De plus, l'incidence de myopathie dans cette étude était d'environ 0,24% chez les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimibe/simvastatine 10/40 mg, par rapport à une incidence de 1,24% chez les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimibe/simvastatine 10/40 mg qui recevaient en même temps une association de niacine/laropiprant 2 g/40 mg à libération prolongée. Les Chinois étant la seule population asiatique dans cette étude et le risque de myopathie étant plus élevé chez les patients chinois que chez les patients non chinois, l'utilisation concomitante de simvastatine et de doses de niacine (≥1 g/jour) modifiant les lipides n'est pas recommandée chez les patients asiatiques. (Voir sous "Interactions, Autres interactions" ).
• +Daptomycine: des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse ont été observés lors de l'administration simultanée d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase et de la daptomycine. La prudence est de mise lors de la prescription d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase avec de la daptomycine, car chacun de ces deux médicaments administrés seul peuvent provoquer une myopathie et/ou une rhabdomyolyse. Il est généralement recommandé d'arrêter temporairement Simvastatine Spirig HC chez les patients traités par la daptomycine (voir "Interactions, Autres interactions" ).
• -Vu les interactions possibles (inhibition du CYP3A4), les patients doivent être instruits de ne pas boire de jus de pamplemousse (voir «Interactions, Autres interactions»).
• +Vu les interactions possibles (inhibition du CYP3A4), les patients doivent être instruits de ne pas boire de jus de pamplemousse (voir "Interactions, Autres interactions" ).
• -Dans quelques cas, il a été rapporté que les statines induisaient de novo ou aggravaient une myasthénie préexistante ou une myasthénie oculaire (voir «Effets indésirables»).
• +Dans quelques cas, il a été rapporté que les statines induisaient de novo ou aggravaient une myasthénie préexistante ou une myasthénie oculaire (voir "Effets indésirables" ).
• -Au cours de l'étude «Scandinavian Simvastatin Survival Study» [4S] (voir sous «Propriétés/Effets»), les valeurs des élévations persistantes du taux d'une transaminase (ALAT >3x la LSN) dans le groupe simvastatine et dans le groupe placebo ont été comparables (14 [0,7%] vs 12 [0,6%]). Toutefois, la fréquence d'une augmentation unique de l'ALAT jusqu'au triple de la valeur supérieure de la norme a été plus élevée de manière statistiquement significative dans le groupe simvastatine au cours de la première année (20 vs 8, p=0,023). L'augmentation des transaminases (ALAT, ASAT) a provoqué un arrêt du traitement chez 8 patients du groupe simvastatine (n=2221) et chez 5 patients du groupe placebo (n=2223).
• +Au cours de l'étude "Scandinavian Simvastatin Survival Study" [4S] (voir sous "Propriétés/Effets" ), les valeurs des élévations persistantes du taux d'une transaminase (ALAT >3x la LSN) dans le groupe simvastatine et dans le groupe placebo ont été comparables (14 [0,7%] vs 12 [0,6%]). Toutefois, la fréquence d'une augmentation unique de l'ALAT jusqu'au triple de la valeur supérieure de la norme a été plus élevée de manière statistiquement significative dans le groupe simvastatine au cours de la première année (20 vs 8, p=0,023). L'augmentation des transaminases (ALAT, ASAT) a provoqué un arrêt du traitement chez 8 patients du groupe simvastatine (n=2221) et chez 5 patients du groupe placebo (n=2223).
• -Lors de la «Heart Protection Study (HPS)», au cours de laquelle 20'536 patients ont été attribués par randomisation soit à un groupe traité à la simvastatine de 40 mg par jour, soit à un groupe recevant le placebo, la fréquence des élévations des transaminases (à des valeurs >3x la LSN) était de 0,21% (n=21) chez les patients traités à la simvastatine et de 0,09% (n=9) chez les patients sous placebo.
• -Les taux élevés de transaminases sériques imposent une surveillance particulière: Il est recommandé de procéder à des tests de la fonction hépatique avant le début du traitement et par la suite, en présence d'une indication clinique. Lorsque la dose est portée à 80 mg, il faut effectuer un test supplémentaire avant l'augmentation de la dose, 3 mois après le passage à 80 mg et par la suite à des intervalles réguliers (p.ex. tous les six mois) pendant la première année du traitement. Chez les patients qui développent des taux augmentés de transaminases, les analyses devraient être répétées immédiatement, puis à intervalles rapprochés par la suite. Si les taux des transaminases continuent à s'élever, particulièrement s'ils dépassent trois fois la valeur limite supérieure de la norme de manière persistante, le médicament devra être arrêté. Il faut tenir compte du fait que l'ALAT peut provenir du muscle et que des taux d'ALAT et de CK accrus simultanément peuvent indiquer une myopathie (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• +Lors de la "Heart Protection Study (HPS)" , au cours de laquelle 20'536 patients ont été attribués par randomisation soit à un groupe traité à la simvastatine de 40 mg par jour, soit à un groupe recevant le placebo, la fréquence des élévations des transaminases (à des valeurs >3x la LSN) était de 0,21% (n=21) chez les patients traités à la simvastatine et de 0,09% (n=9) chez les patients sous placebo.
• +Les taux élevés de transaminases sériques imposent une surveillance particulière: Il est recommandé de procéder à des tests de la fonction hépatique avant le début du traitement et par la suite, en présence d'une indication clinique. Lorsque la dose est portée à 80 mg, il faut effectuer un test supplémentaire avant l'augmentation de la dose, 3 mois après le passage à 80 mg et par la suite à des intervalles réguliers (p.ex. tous les six mois) pendant la première année du traitement. Chez les patients qui développent des taux augmentés de transaminases, les analyses devraient être répétées immédiatement, puis à intervalles rapprochés par la suite. Si les taux des transaminases continuent à s'élever, particulièrement s'ils dépassent trois fois la valeur limite supérieure de la norme de manière persistante, le médicament devra être arrêté. Il faut tenir compte du fait que l'ALAT peut provenir du muscle et que des taux d'ALAT et de CK accrus simultanément peuvent indiquer une myopathie (voir sous "Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse" ).
• -Le médicament est à utiliser avec précaution chez des patients qui consomment des quantités substantielles d'alcool et/ou dont les antécédents font état d'affections hépatiques. Des affections hépatiques actives ou des élévations inexpliquées des transaminases sont des contre-indications à l'utilisation de la simvastatine (voir sous «Contre-indications»).
• +Le médicament est à utiliser avec précaution chez des patients qui consomment des quantités substantielles d'alcool et/ou dont les antécédents font état d'affections hépatiques. Des affections hépatiques actives ou des élévations inexpliquées des transaminases sont des contre-indications à l'utilisation de la simvastatine (voir sous "Contre-indications" ).
• -Des cas inhabituels de maladies pulmonaires interstitielles ont été rapportés sous certaines statines, en particulier dans le cadre de traitements au long cours (voir sous «Effets indésirables»). Les symptômes peuvent englober une dyspnée, une toux sèche et une détérioration de l'état général (fatigue, perte de poids et fièvre). Si une maladie pulmonaire interstitielle est suspectée chez un patient, le traitement aux statines doit être interrompu.
• +Des cas inhabituels de maladies pulmonaires interstitielles ont été rapportés sous certaines statines, en particulier dans le cadre de traitements au long cours (voir sous "Effets indésirables" ). Les symptômes peuvent englober une dyspnée, une toux sèche et une détérioration de l'état général (fatigue, perte de poids et fièvre). Si une maladie pulmonaire interstitielle est suspectée chez un patient, le traitement aux statines doit être interrompu.
• -La sécurité et l'efficacité de la simvastatine chez les patients âgés de 10 à 17 ans atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été examinées au cours d'une étude clinique contrôlée chez des garçons ayant atteint au moins le stade Tanner II et chez des filles qui avaient eu la ménarche depuis au moins une année. Les patients traités à la simvastatine avaient généralement des effets secondaires similaires à ceux observés sous placebo. Des doses supérieures à 40 mg n'ont pas été examinées au sein de cette population. Au cours de cette étude contrôlée limitée, aucun effet détectable sur la croissance et la maturation sexuelle de jeunes filles et garçons n'a été noté, ni aucun effet sur la durée des cycles menstruels des filles (voir sous «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables», «Propriétés/Effets»). Les jeunes filles devraient recevoir des conseils quant aux méthodes contraceptives adéquates durant leur traitement à la simvastatine (voir sous «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», «Grossesse, Allaitement»). L'efficacité et la sécurité n'ont pas été étudiées pour une durée de plus de 48 semaines chez les patients de moins de 18 ans. Les effets à long terme sur le développement physique, intellectuel et sexuel ne sont pas connus à ce jour. La simvastatine n'a pas été étudiée chez les patients de moins de 10 ans, les enfants prépubères et les filles avant la ménarche.
• +La sécurité et l'efficacité de la simvastatine chez les patients âgés de 10 à 17 ans atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été examinées au cours d'une étude clinique contrôlée chez des garçons ayant atteint au moins le stade Tanner II et chez des filles qui avaient eu la ménarche depuis au moins une année. Les patients traités à la simvastatine avaient généralement des effets secondaires similaires à ceux observés sous placebo. Des doses supérieures à 40 mg n'ont pas été examinées au sein de cette population. Au cours de cette étude contrôlée limitée, aucun effet détectable sur la croissance et la maturation sexuelle de jeunes filles et garçons n'a été noté, ni aucun effet sur la durée des cycles menstruels des filles (voir sous "Posologie/Mode d'emploi" , "Effets indésirables" , "Propriétés/Effets" ). Les jeunes filles devraient recevoir des conseils quant aux méthodes contraceptives adéquates durant leur traitement à la simvastatine (voir sous "Contre-indications" , "Mises en garde et précautions" , "Grossesse, Allaitement" ). L'efficacité et la sécurité n'ont pas été étudiées pour une durée de plus de 48 semaines chez les patients de moins de 18 ans. Les effets à long terme sur le développement physique, intellectuel et sexuel ne sont pas connus à ce jour. La simvastatine n'a pas été étudiée chez les patients de moins de 10 ans, les enfants prépubères et les filles avant la ménarche.
• -Certains indices suggèrent que les statines provoquent une augmentation de la glycémie (effet de classe). Chez certains patients présentant un risque accru de développer un diabète, cet effet peut conduire à un degré d'hyperglycémie exigeant un traitement antidiabétique approprié. Ce phénomène n'est toutefois pas une raison d'arrêter le traitement aux statines, étant donné que la réduction du risque vasculaire obtenue sous statines l'emporte sur le risque de diabète. Les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m², taux accrus de triglycérides, hypertension) doivent être surveillés aussi bien cliniquement que biochimiquement (voir «Effets indésirables»).
• +Certains indices suggèrent que les statines provoquent une augmentation de la glycémie (effet de classe). Chez certains patients présentant un risque accru de développer un diabète, cet effet peut conduire à un degré d'hyperglycémie exigeant un traitement antidiabétique approprié. Ce phénomène n'est toutefois pas une raison d'arrêter le traitement aux statines, étant donné que la réduction du risque vasculaire obtenue sous statines l'emporte sur le risque de diabète. Les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m², taux accrus de triglycérides, hypertension) doivent être surveillés aussi bien cliniquement que biochimiquement (voir "Effets indésirables" ).
• -La simvastatine est métabolisée par le CYP3A4 mais n'exerce pas d'effet inhibiteur sur le CYP3A4. C'est pourquoi aucune influence sur les taux plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 n'est attendue. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent provoquer une hausse du risque de myopathie et de rhabdomyolyse par une diminution de l'élimination de la simvastatine. L'administration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4 aux doses thérapeutiques (p.ex. itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, néfazodone ou médicaments contenant du cobicistat) est contre-indiquée (voir sous «Contre-indications», «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse» et «Pharmacocinétique»).
• +La simvastatine est métabolisée par le CYP3A4 mais n'exerce pas d'effet inhibiteur sur le CYP3A4. C'est pourquoi aucune influence sur les taux plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 n'est attendue. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent provoquer une hausse du risque de myopathie et de rhabdomyolyse par une diminution de l'élimination de la simvastatine. L'administration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4 aux doses thérapeutiques (p.ex. itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, néfazodone ou médicaments contenant du cobicistat) est contre-indiquée (voir sous "Contre-indications" , "Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse" et "Pharmacocinétique" ).
• -Gemfibrozil, ciclosporine ou danazol: voir sous «Contre-indications», «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse» et «Pharmacocinétique».
• +Gemfibrozil, ciclosporine ou danazol: voir sous "Contre-indications" , "Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse" et "Pharmacocinétique" .
• -Le tableau ci-dessous donne un aperçu des recommandations concernant la prescription des médicaments présentant un risque d'interaction (pour plus de détails dans le texte, voir sous «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Le tableau ci-dessous donne un aperçu des recommandations concernant la prescription des médicaments présentant un risque d'interaction (pour plus de détails dans le texte, voir sous "Posologie/Mode d'emploi" , "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions" ).
• -Agents capables d'interagir Recommandations concernant la prescription
• -Inhibiteurs puissants du CYP3A4, p.ex.: Itraconazole Kétoconazole Posaconazole Voriconazole Érythromycine Clarithromycine Télithromycine Inhibiteurs de la protéase du VIH Bocéprévir Télaprévir Néfazodone Cobicistat Ciclosporine Danazol Gemfibrozil Association avec la simvastatine contre-indiquée
• -Autres fibrates Vérapamil Diltiazem Ne pas dépasser une dose de 10 mg de simvastatine par jour
• -Acide fusidique Non recommandé en association avec la simvastatine
• -Elbasvir Grazoprévir Non recommandés en association avec la simvastatine
• -Niacine (≥1g/jour) Non recommandée en association avec la simvastatine chez les patients asiatiques
• -Amiodarone Amlodipine Ne pas dépasser une dose de 20 mg de simvastatine par jour
• -Lomitapide Ne pas dépasser la dose de 40 mg de simvastatine par jour chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote
• -Daptomycine Non recommandée en association avec la simvastatine
• -Ticagrelor Ne pas dépasser une dose de 40 mg de simvastatine par jour
• -Jus de pamplemousse Éviter le jus de pamplemousse pendant le traitement à la simvastatine.
• +Agents capables d'interagir Recommandations concernant la
• + prescription
• +Inhibiteurs puissants du CYP3A4, p.ex.:ItraconazoleKétoconazol Association avec la simvastatine
• +ePosaconazoleVoriconazoleÉrythromycineClarithromycineTélithrom contre-indiquée
• +ycineInhibiteurs de la protéase du VIHBocéprévirTélaprévirNéfa
• +zodoneCobicistatCiclosporineDanazolGemfibrozil
• +Autres fibratesVérapamilDiltiazem Ne pas dépasser une dose de 10 mg
• + de simvastatine par jour
• +Acide fusidique Non recommandé en association avec
• + la simvastatine
• +ElbasvirGrazoprévir Non recommandés en association
• + avec la simvastatine
• +Niacine (≥1g/jour) Non recommandée en association
• + avec la simvastatine chez les
• + patients asiatiques
• +AmiodaroneAmlodipine Ne pas dépasser une dose de 20 mg
• + de simvastatine par jour
• +Lomitapide Ne pas dépasser la dose de 40 mg
• + de simvastatine par jour chez les
• + patients présentant une
• + hypercholestérolémie familiale
• + homozygote
• +Daptomycine Non recommandée en association
• + avec la simvastatine
• +Ticagrelor Ne pas dépasser une dose de 40 mg
• + de simvastatine par jour
• +Jus de pamplemousse Éviter le jus de pamplemousse
• + pendant le traitement à la
• + simvastatine.
• + 
• +
• -Le risque de myopathie est accru avec le gemfibrozil (voir sous «Contre-indications») et avec d'autres fibrates. Ces médicaments hypolipémiants sont associés à un risque de myopathie également lorsqu'ils sont utilisés en monothérapie. Dans le cas d'une administration concomitante de simvastatine et de fénofibrate, il n'y a pas d'indices suggérant que le risque de myopathie soit supérieur à la somme des risques des deux monosubstances (voir sous «Contre-indications», «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• +Le risque de myopathie est accru avec le gemfibrozil (voir sous "Contre-indications" ) et avec d'autres fibrates. Ces médicaments hypolipémiants sont associés à un risque de myopathie également lorsqu'ils sont utilisés en monothérapie. Dans le cas d'une administration concomitante de simvastatine et de fénofibrate, il n'y a pas d'indices suggérant que le risque de myopathie soit supérieur à la somme des risques des deux monosubstances (voir sous "Contre-indications" , "Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse" ).
• -Des cas de rhabdomyolyse (y compris quelques décès) ont été rapportés chez des patients qui recevaient des préparations systémiques à base d'acide fusidique associées à des statines, y compris Simvastatine Spirig HC (voir «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu. Le traitement par Simvastatine Spirig HC doit être interrompu pendant un traitement systémique par l'acide fusidique jugé indispensable. Le traitement par Simvastatine Spirig HC peut être repris sept jours après l'administration de la dernière dose d'acide fusidique.
• +Des cas de rhabdomyolyse (y compris quelques décès) ont été rapportés chez des patients qui recevaient des préparations systémiques à base d'acide fusidique associées à des statines, y compris Simvastatine Spirig HC (voir "Mises en garde et précautions" ). Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu. Le traitement par Simvastatine Spirig HC doit être interrompu pendant un traitement systémique par l'acide fusidique jugé indispensable. Le traitement par Simvastatine Spirig HC peut être repris sept jours après l'administration de la dernière dose d'acide fusidique.
• -Le risque de myopathie/rhabdomyolyse augmente lorsque l'amiodarone est administrée en même temps que la simvastatine (voir sous «Mises en garde et précautions»). Dans une étude clinique, une myopathie a été rapportée chez 6% des patients traités avec 80 mg de simvastatine en association avec l'amiodarone. La dose de simvastatine ne doit par conséquent pas dépasser 20 mg par jour lors d'une association avec l'amiodarone.
• +Le risque de myopathie/rhabdomyolyse augmente lorsque l'amiodarone est administrée en même temps que la simvastatine (voir sous "Mises en garde et précautions" ). Dans une étude clinique, une myopathie a été rapportée chez 6% des patients traités avec 80 mg de simvastatine en association avec l'amiodarone. La dose de simvastatine ne doit par conséquent pas dépasser 20 mg par jour lors d'une association avec l'amiodarone.
• -Vérapamil: Le risque de myopathie/rhabdomyolyse est accru lors d'une utilisation concomitante de vérapamil et de doses de simvastatine de 40 ou de 80 mg (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• +Vérapamil: Le risque de myopathie/rhabdomyolyse est accru lors d'une utilisation concomitante de vérapamil et de doses de simvastatine de 40 ou de 80 mg (voir sous "Mises en garde et précautions" ).
• -Diltiazem: Le risque de myopathie/rhabdomyolyse est accru lors d'une utilisation concomitante de diltiazem et de simvastatine dosée à 80 mg (voir sous «Mises en garde et précautions»). Dans une étude pharmacocinétique, une administration en association avec du diltiazem a conduit à une multiplication par 2,7 de l'exposition à la simvastatine acide. Cet effet était probablement dû en partie à une inhibition du CYP3A4. La dose de simvastatine ne doit par conséquent pas dépasser 10 mg par jour lors d'une association avec le diltiazem.
• +Diltiazem: Le risque de myopathie/rhabdomyolyse est accru lors d'une utilisation concomitante de diltiazem et de simvastatine dosée à 80 mg (voir sous "Mises en garde et précautions" ). Dans une étude pharmacocinétique, une administration en association avec du diltiazem a conduit à une multiplication par 2,7 de l'exposition à la simvastatine acide. Cet effet était probablement dû en partie à une inhibition du CYP3A4. La dose de simvastatine ne doit par conséquent pas dépasser 10 mg par jour lors d'une association avec le diltiazem.
• -Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est accru lors d'une utilisation de simvastatine en association avec le lomitapide (voir «Posologie/mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• +Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est accru lors d'une utilisation de simvastatine en association avec le lomitapide (voir "Posologie/mode d'emploi" et "Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse" ).
• -Les patients recevant simultanément de la simvastatine et des médicaments exerçant un effet modérément inhibiteur sur le CYP3A4 peuvent présenter un risque accru de myopathie, surtout si la dose de simvastatine est élevée (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• +Les patients recevant simultanément de la simvastatine et des médicaments exerçant un effet modérément inhibiteur sur le CYP3A4 peuvent présenter un risque accru de myopathie, surtout si la dose de simvastatine est élevée (voir sous "Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse" ).
• -La simvastatine acide est un substrat de la protéine de transport OATP1B1. L'administration concomitante d'inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1 (par exemple la ciclosporine) pourrait conduire à des concentrations plasmatiques augmentées de simvastatine acide et à un risque accru de myopathie et de rhabdomyolyse (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• +La simvastatine acide est un substrat de la protéine de transport OATP1B1. L'administration concomitante d'inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1 (par exemple la ciclosporine) pourrait conduire à des concentrations plasmatiques augmentées de simvastatine acide et à un risque accru de myopathie et de rhabdomyolyse (voir "Contre-indications" , "Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse" ).
• -La simvastatine est un substrat de la BCRP, un transporteur d'efflux. L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP (p.ex. elbasvir et grazoprévir) peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées de simvastatine et un risque accru de myopathie. L'administration concomitante de simvastatine avec des médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir n'est pas recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• +La simvastatine est un substrat de la BCRP, un transporteur d'efflux. L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP (p.ex. elbasvir et grazoprévir) peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées de simvastatine et un risque accru de myopathie. L'administration concomitante de simvastatine avec des médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir n'est pas recommandée (voir "Posologie/Mode d'emploi" et "Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse" ).
• -L'association de simvastatine et de niacine (acide nicotinique) à des doses modifiant les lipides (≥1 g par jour) a été mise en rapport avec de rares cas de myopathie/rhabdomyolyse. Dans une étude pharmacocinétique, l'administration concomitante d'une dose unique de 2 g d'acide nicotinique en formule à libération prolongée et de 20 mg de simvastatine a entraîné une augmentation modérée de l'AUC de la simvastatine et de la simvastatine acide ainsi qu'une augmentation de la Cmax plasmatique de la simvastatine acide. (Voir «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• +L'association de simvastatine et de niacine (acide nicotinique) à des doses modifiant les lipides (≥1 g par jour) a été mise en rapport avec de rares cas de myopathie/rhabdomyolyse. Dans une étude pharmacocinétique, l'administration concomitante d'une dose unique de 2 g d'acide nicotinique en formule à libération prolongée et de 20 mg de simvastatine a entraîné une augmentation modérée de l'AUC de la simvastatine et de la simvastatine acide ainsi qu'une augmentation de la Cmax plasmatique de la simvastatine acide. (Voir "Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse" ).
• -Le risque de myopathie et/ou de rhabdomyolyse peut être augmenté par l'administration simultanée d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase et de la daptomycine (voir «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• +Le risque de myopathie et/ou de rhabdomyolyse peut être augmenté par l'administration simultanée d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase et de la daptomycine (voir "Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse" ).
• -Simvastatine Spirig HC ne devrait pas être utilisé chez des femmes enceintes, qui souhaitent le devenir ou qui suspectent une grossesse. Le traitement par Simvastatine Spirig HC devrait être interrompu durant la grossesse ou jusqu'à ce que l'éventualité d'une grossesse ait été exclue avec certitude (voir sous «Contre-indications»).
• +Simvastatine Spirig HC ne devrait pas être utilisé chez des femmes enceintes, qui souhaitent le devenir ou qui suspectent une grossesse. Le traitement par Simvastatine Spirig HC devrait être interrompu durant la grossesse ou jusqu'à ce que l'éventualité d'une grossesse ait été exclue avec certitude (voir sous "Contre-indications" ).
• -On ignore si la simvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Au vu du risque possible pour le nourrisson, les mères traitées par Simvastatine Spirig HC ne devraient pas allaiter (voir sous «Contre-indications»).
• +On ignore si la simvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Au vu du risque possible pour le nourrisson, les mères traitées par Simvastatine Spirig HC ne devraient pas allaiter (voir sous "Contre-indications" ).
• -Les fréquences des effets indésirables ci-après, observés au cours des études cliniques et/ou après la mise sur le marché, ont été classifiées sur la base de leurs taux d'incidence au cours de vastes études cliniques à long terme contrôlées par placebo, notamment l'étude HPS (Heart Protection Study), qui incluait 20'536 patients, et l'étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), qui incluait 4444 patients. Au cours de l'étude HPS, seuls les effets indésirables sévères ont été enregistrés, ainsi que la myalgie, les hausses des transaminases sériques et de la créatine kinase. Au cours de l'étude 4S, tous les effets indésirables mentionnés ci-après ont été enregistrés. Lorsque les taux d'incidence pour la simvastatine au cours de ces études étaient plus faibles ou similaires à ceux relevés sous placebo et que les rapports spontanés présentaient un lien causal similaire, ces effets indésirables étaient considérés comme «rares».
• +Les fréquences des effets indésirables ci-après, observés au cours des études cliniques et/ou après la mise sur le marché, ont été classifiées sur la base de leurs taux d'incidence au cours de vastes études cliniques à long terme contrôlées par placebo, notamment l'étude HPS (Heart Protection Study), qui incluait 20'536 patients, et l'étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), qui incluait 4444 patients. Au cours de l'étude HPS, seuls les effets indésirables sévères ont été enregistrés, ainsi que la myalgie, les hausses des transaminases sériques et de la créatine kinase. Au cours de l'étude 4S, tous les effets indésirables mentionnés ci-après ont été enregistrés. Lorsque les taux d'incidence pour la simvastatine au cours de ces études étaient plus faibles ou similaires à ceux relevés sous placebo et que les rapports spontanés présentaient un lien causal similaire, ces effets indésirables étaient considérés comme "rares" .
• -Rares: élévations des transaminases sériques (alanine-amino-transférase, aspartate-amino-transférase, γ-glutamyl-transpeptidase (voir sous «Mises en garde et Précautions, Effets sur le foie»), élévation de la phosphatase alcaline, élévation du taux sérique de créatine kinase (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• -Diabète: la fréquence de diabète dépend de la présence ou non de facteurs de risque préexistants (glycémie à jeun ≥5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m², taux accrus de triglycérides, antécédent d'hypertension) (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• +Rares: élévations des transaminases sériques (alanine-amino-transférase, aspartate-amino-transférase, γ-glutamyl-transpeptidase (voir sous "Mises en garde et Précautions, Effets sur le foie" ), élévation de la phosphatase alcaline, élévation du taux sérique de créatine kinase (voir sous "Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse" ).
• +Diabète: la fréquence de diabète dépend de la présence ou non de facteurs de risque préexistants (glycémie à jeun ≥5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m², taux accrus de triglycérides, antécédent d'hypertension) (voir sous "Mises en garde et précautions" ).
• -Rares: myopathie: dans une étude clinique, une myopathie a été observée fréquemment chez les patients recevant 80 mg de simvastatine par jour (1,0%) en comparaison avec les patients recevant 20 mg de simvastatine par jour (0,02%). Rhabdomyolyse (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse»), myalgie, crampes musculaires.
• +Rares: myopathie: dans une étude clinique, une myopathie a été observée fréquemment chez les patients recevant 80 mg de simvastatine par jour (1,0%) en comparaison avec les patients recevant 20 mg de simvastatine par jour (0,02%). Rhabdomyolyse (voir sous "Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse" ), myalgie, crampes musculaires.
• -Inconnu: myopathie nécrosante immuno-médiée (voir «Mises en garde et précautions»)**.
• +Inconnu: myopathie nécrosante immuno-médiée (voir "Mises en garde et précautions" )**.
• -**De très rares cas de myopathie nécrosante immuno-médiée (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) ont été rapportés sous statines. L'IMNM est caractérisée par une faiblesse musculaire proximale et des taux sériques accrus de créatine kinase, persistants malgré l'arrêt d'administration de la statine. Des examens de la musculature révèlent une myopathie nécrosante sans inflammation significative. Les médicaments immunosuppresseurs permettent une amélioration (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• +**De très rares cas de myopathie nécrosante immuno-médiée (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) ont été rapportés sous statines. L'IMNM est caractérisée par une faiblesse musculaire proximale et des taux sériques accrus de créatine kinase, persistants malgré l'arrêt d'administration de la statine. Des examens de la musculature révèlent une myopathie nécrosante sans inflammation significative. Les médicaments immunosuppresseurs permettent une amélioration (voir sous "Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse" ).
• -·Troubles du sommeil, dont cauchemars
• -·Dysfonction sexuelle
• +-Troubles du sommeil, dont cauchemars
• +-Dysfonction sexuelle
• -Dans le cadre de la «Heart Protection Study (HPS)», les effets du traitement à la simvastatine ont été évalués chez 20'536 patients – avec ou sans hyperlipidémie – exposés à un risque élevé de souffrir d'une cardiopathie coronarienne en raison de diabète, d'antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'autres maladies cérébrovasculaires, de maladie vasculaire périphérique ou de cardiopathie coronarienne préexistante. Au cours de cette étude multicentrique, randomisée, menée en double aveugle, contrôlée par placebo, 10'269 patients ont été traités à la simvastatine 40 mg par jour et 10'267 patients ont reçu le placebo pendant une durée moyenne d'étude de 5 ans. 6793 patients (33%) présentaient des taux initiaux de cholestérol LDL inférieurs à 116 mg/dl, 5'063 patients (25%) présentaient des valeurs initiales situées entre 116 mg/dl et 135 mg/dl et 8680 patients (42%) présentaient des valeurs initiales supérieures à 135 mg/dl.
• +Dans le cadre de la "Heart Protection Study (HPS)" , les effets du traitement à la simvastatine ont été évalués chez 20'536 patients – avec ou sans hyperlipidémie – exposés à un risque élevé de souffrir d'une cardiopathie coronarienne en raison de diabète, d'antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'autres maladies cérébrovasculaires, de maladie vasculaire périphérique ou de cardiopathie coronarienne préexistante. Au cours de cette étude multicentrique, randomisée, menée en double aveugle, contrôlée par placebo, 10'269 patients ont été traités à la simvastatine 40 mg par jour et 10'267 patients ont reçu le placebo pendant une durée moyenne d'étude de 5 ans. 6793 patients (33%) présentaient des taux initiaux de cholestérol LDL inférieurs à 116 mg/dl, 5'063 patients (25%) présentaient des valeurs initiales situées entre 116 mg/dl et 135 mg/dl et 8680 patients (42%) présentaient des valeurs initiales supérieures à 135 mg/dl.
• -La biodisponibilité du métabolite L-654.969 dans la circulation après une administration orale de simvastatine a été estimée à l'aide d'une dose de référence de L-654.969 administrée par voie i.v. (voir sous «Métabolisme»). En raison de l'effet prononcé de premier passage, la valeur obtenue était inférieure à 5% de la dose administrée.
• +La biodisponibilité du métabolite L-654.969 dans la circulation après une administration orale de simvastatine a été estimée à l'aide d'une dose de référence de L-654.969 administrée par voie i.v. (voir sous "Métabolisme" ). En raison de l'effet prononcé de premier passage, la valeur obtenue était inférieure à 5% de la dose administrée.
• -La simvastatine est extraite par effet de premier passage dans le foie, son site d'action primaire, avec excrétion subséquente des équivalents du médicament dans la bile (voir sous «Élimination»). La simvastatine et son métabolite L-654.969 sont tous deux fortement liés aux protéines plasmatiques humaines (95%). C'est pourquoi la disponibilité systémique du principe actif est faible.
• +La simvastatine est extraite par effet de premier passage dans le foie, son site d'action primaire, avec excrétion subséquente des équivalents du médicament dans la bile (voir sous "Élimination" ). La simvastatine et son métabolite L-654.969 sont tous deux fortement liés aux protéines plasmatiques humaines (95%). C'est pourquoi la disponibilité systémique du principe actif est faible.
• -Les porteurs de l'allèle c.521T>C du gène SLCO1B1 présentent une activité OATP1B1 réduite. L'exposition moyenne (AUC) au principal métabolite actif la simvastatine acide est de 120% chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT) et de 221% chez les porteurs homozygotes (CC) par rapport à celle des patients présentant le génotype le plus courant (TT). L'allèle C est présent chez 18% de la population européenne. Chez les patients présentant un polymorphisme SLCO1B1, il existe un risque d'exposition accrue à la simvastatine acide, pouvant entraîner une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• +Les porteurs de l'allèle c.521T>C du gène SLCO1B1 présentent une activité OATP1B1 réduite. L'exposition moyenne (AUC) au principal métabolite actif la simvastatine acide est de 120% chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT) et de 221% chez les porteurs homozygotes (CC) par rapport à celle des patients présentant le génotype le plus courant (TT). L'allèle C est présent chez 18% de la population européenne. Chez les patients présentant un polymorphisme SLCO1B1, il existe un risque d'exposition accrue à la simvastatine acide, pouvant entraîner une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir "Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse" ).
• -Lors d'études conventionnelles d'expérimentation animale concernant la pharmacodynamie, la toxicologie lors d'administration de doses multiples, la génotoxicité et la cancérogénicité, aucun autre risque n'a été observé, à l'exception de ceux attendus au vu des mécanismes pharmacologiques. Sous les doses maximales tolérées chez le rat et le lapin, la simvastatine n'a pas provoqué de malformation fœtale et n'a eu aucun effet sur la fertilité, la reproduction ou le développement néonatal. Les recommandations émises dans le paragraphe «Grossesse, Allaitement» doivent toutefois être prises en compte.
• +Lors d'études conventionnelles d'expérimentation animale concernant la pharmacodynamie, la toxicologie lors d'administration de doses multiples, la génotoxicité et la cancérogénicité, aucun autre risque n'a été observé, à l'exception de ceux attendus au vu des mécanismes pharmacologiques. Sous les doses maximales tolérées chez le rat et le lapin, la simvastatine n'a pas provoqué de malformation fœtale et n'a eu aucun effet sur la fertilité, la reproduction ou le développement néonatal. Les recommandations émises dans le paragraphe "Grossesse, Allaitement" doivent toutefois être prises en compte.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur le récipient.