• -Un comprimé filmé de 20 mg contient 26.29 mg de lactose et 0.14 mg de sodium.
• -Un comprimé filmé de 50 mg contient 65.72 mg de lactose et 0.36 mg de sodium.
• -Un comprimé filmé de 70 mg contient 92.01 mg de lactose et 0.50 mg de sodium.
• -Un comprimé filmé de 100 mg contient 131.44 mg de lactose et 0.72 mg de sodium.
• +Un comprimé filmé de 20 mg contient 26.29 mg de lactose et 0.14 mg de sodium.
• +Un comprimé filmé de 50 mg contient 65.72 mg de lactose et 0.36 mg de sodium.
• +Un comprimé filmé de 70 mg contient 92.01 mg de lactose et 0.50 mg de sodium.
• +Un comprimé filmé de 100 mg contient 131.44 mg de lactose et 0.72 mg de sodium.
• -Comprimés filmés de 20, 50, 70 et 100 mg de dasatinib.
• +Comprimés filmés de 20, 50, 70 et 100 mg de dasatinib.
• -Une résistance est définie comme la non-obtention d'une réponse hématologique (en l'espace de 3 mois) ou d'une réponse cytogénétique (réponse complète ou partielle en l'espace de 12 mois) sous traitement avec une dose optimale d'imatinib, ou comme la perte d'une réponse hématologique ou cytogénétique complète ou l'apparition d'une mutation résistante de la BCR-ABL kinase.
• +Une résistance est définie comme la non-obtention d'une réponse hématologique (en l'espace de 3 mois) ou d'une réponse cytogénétique (réponse complète ou partielle en l'espace de 12 mois) sous traitement avec une dose optimale d'imatinib, ou comme la perte d'une réponse hématologique ou cytogénétique complète ou l'apparition d'une mutation résistante de la BCR-ABL kinase.
• -La dose recommandée est de 100 mg une fois par jour, administrée par voie orale.
• +La dose recommandée est de 100 mg une fois par jour, administrée par voie orale.
• -La dose recommandée est de 140 mg une fois par jour, administrée par voie orale.
• +La dose recommandée est de 140 mg une fois par jour, administrée par voie orale.
• -La dose recommandée est de 140 mg une fois par jour, administrée par voie orale.
• +La dose recommandée est de 140 mg une fois par jour, administrée par voie orale.
• -La posologie chez les enfants et les adolescents est établie en fonction du poids (voir tableau 1). Le dasatinib est administré par voie orale une fois par jour sous la forme de Dasatinib Zentiva comprimés filmés. La posologie doit être recalculée tous les 3 mois en fonction des changements de poids corporel, ou plus souvent si nécessaire.
• -Les comprimés filmés ne doivent pas être écrasés, coupés ou mâchés. Les comprimés doivent être avalés entiers. Pour les patients pédiatriques qui ont des difficultés à avaler les comprimés entiers, il existe des instructions d'administration supplémentaires (voir "Mode d'administration" et "Pharmacocinétique - Enfants et adolescents" .
• -Les comprimés filmés ne sont pas recommandés chez les patients pesant moins de 10 kg.
• +La posologie chez les enfants et les adolescents est établie en fonction du poids (voir tableau 1). Le dasatinib est administré par voie orale une fois par jour sous la forme de Dasatinib Zentiva comprimés filmés. La posologie doit être recalculée tous les 3 mois en fonction des changements de poids corporel, ou plus souvent si nécessaire.
• +Les comprimés filmés ne doivent pas être écrasés, coupés ou mâchés. Les comprimés doivent être avalés entiers. Pour les patients pédiatriques qui ont des difficultés à avaler les comprimés entiers, il existe des instructions d'administration supplémentaires (voir "Mode d'administration" et "Pharmacocinétique - Enfants et adolescents" ).
• +Les comprimés filmés ne sont pas recommandés chez les patients pesant moins de 10 kg.
• -Tableau 1: Posologie de Dasatinib Zentiva comprimés filmés pour les
• + Tableau 1: Posologie de Dasatinib Zentiva comprimés filmés pour les
• - 
• -a Chez les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+, le traitement par Dasatinib Zentiva doit être commencé au plus tard le 15e jour de la chimiothérapie d'induction, une fois le diagnostic confirmé. La thérapie doit être poursuivie pendant deux ans.
• -b Les comprimés filmés ne sont pas recommandés chez les patients pesant moins de 10 kg
• +a Chez les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+, le traitement par Dasatinib Zentiva doit être commencé au plus tard le 15e jour de la chimiothérapie d'induction, une fois le diagnostic confirmé. La thérapie doit être poursuivie pendant deux ans.
• +b Les comprimés filmés ne sont pas recommandés chez les patients pesant moins de 10 kg.
• -Tableau 2: Augmentation de posologie pour les
• + Tableau 2: Augmentation de posologie pour les
• - 
• -Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• +Interactions
• +
• -40 mg par jour pour les patients prenant quotidiennement ≤140 mg et >100 mg de Dasatinib Zentiva.
• -20 mg par jour pour les patients prenant quotidiennement ≤100 mg et ≥70 mg de Dasatinib Zentiva.
• -Pour les patients prenant tous les jours 60 mg ou moins de Dasatinib Zentiva, envisagez d'interrompre la dose de Dasatinib Zentiva jusqu'à l'arrêt de l'inhibiteur du CYP3A4
• +40 mg par jour pour les patients prenant quotidiennement ≤140 mg et >100 mg de Dasatinib Zentiva.
• +20 mg par jour pour les patients prenant quotidiennement ≤100 mg et ≥70 mg de Dasatinib Zentiva.
• +Pour les patients prenant tous les jours 60 mg ou moins de Dasatinib Zentiva, envisagez d'interrompre la dose de Dasatinib Zentiva jusqu'à l'arrêt de l'inhibiteur du CYP3A4
• -En cas de nombre absolu de neutrophiles (NAN) <0,5 x 109/l et/ou de nombre de plaquettes <50 x 109/l, il est recommandé d'arrêter le traitement jusqu'au rétablissement du NAN ≥1,0 x 109/l et du nombre de plaquettes ≥50 x 109/l, puis de reprendre le traitement avec la dose initiale. En cas de nombre de plaquettes <25 x 109/l et/ou de réapparition du NAN <0,5 x 109/l, le traitement est arrêté, puis repris lors du deuxième épisode avec une dose réduite à 80 mg une fois par jour.
• -Lors d'un troisième épisode, le traitement devrait être repris avec une dose réduite de 50 mg une fois par jour (chez les patients nouvellement diagnostiqués) ou arrêté (chez les patients présentant une résistance ou une toxicité significative sous traitement par imatinib).
• +En cas de nombre absolu de neutrophiles (NAN) <0.5 x 109/l et/ou de nombre de plaquettes <50 x 109/l, il est recommandé d'arrêter le traitement jusqu'au rétablissement du NAN ≥1.0 x 109/l et du nombre de plaquettes ≥50 x 109/l, puis de reprendre le traitement avec la dose initiale. En cas de nombre de plaquettes <25 x 109/l et/ou de réapparition du NAN <0.5 x 109/l, le traitement est arrêté, puis repris lors du deuxième épisode avec une dose réduite à 80 mg une fois par jour.
• +Lors d'un troisième épisode, le traitement devrait être repris avec une dose réduite de 50 mg une fois par jour (chez les patients nouvellement diagnostiqués) ou arrêté (chez les patients présentant une résistance ou une toxicité significative sous traitement par imatinib).
• -En cas de NAN <0,5 x 109/l et/ou de nombre de plaquettes <10 x 109/l il est recommandé d'arrêter le traitement jusqu'au rétablissement du NAN ≥1,0 x 109/l et du nombre de plaquettes ≥20 x 109/l, puis de reprendre le traitement avec la dose initiale. En cas de réapparition de la cytopénie, le traitement est arrêté, puis repris avec une dose réduite à 100 mg une fois par jour, ou – si la dose a déjà été réduite préalablement – à 80 mg une fois par jour.
• +En cas de NAN <0.5 x 109/l et/ou de nombre de plaquettes <10 x 109/l il est recommandé d'arrêter le traitement jusqu'au rétablissement du NAN ≥1.0 x 109/l et du nombre de plaquettes ≥20 x 109/l, puis de reprendre le traitement avec la dose initiale. En cas de réapparition de la cytopénie, le traitement est arrêté, puis repris avec une dose réduite à 100 mg une fois par jour, ou – si la dose a déjà été réduite préalablement – à 80 mg une fois par jour.
• -1) Si la cytopénie persiste plus de 3 semaines, vérifier si la cytopénie est imputable à la leucémie (ponction ou biopsie médullaire). 2) Si la cytopénie n'est pas imputable à la leucémie, arrêter le traitement jusqu'à ce que PNN ≥1,0 × 109 /L et plaquettes ≥75 × 109 /L et reprendre le traitement à la dose initiale. 3) En cas de récidive de la cytopénie, recommencer une ponction/biopsie médullaire et reprendre le traitement à la dose réduite.
• -Tableau 3: Ajustement de la
• +1. Si la cytopénie persiste plus de 3 semaines, vérifier si la cytopénie est imputable à la leucémie (ponction ou biopsie médullaire). 2. Si la cytopénie n'est pas imputable à la leucémie, arrêter le traitement jusqu'à ce que PNN ≥1.0 × 109 /L et plaquettes ≥75 × 109 /L et reprendre le traitement à la dose initiale. 3. En cas de récidive de la cytopénie, recommencer une ponction/biopsie médullaire et reprendre le traitement à la dose réduite.
• + Tableau 3: Ajustement de la
• - 
• -Pour les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC, en cas de récurrence de neutropénie ou de thrombocytopénie de grade ≥3 durant une réponse hématologique complète (RHC), DASATINIB ZENTIVA doit être interrompu et pourra être repris ultérieurement à une dose réduite. Des réductions temporaires de dose pour des degrés intermédiaires de cytopénie et de réponse de la maladie doivent être instaurées si nécessaire.
• -Pour les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+, aucune modification posologique n'est recommandée en cas de toxicités hématologiques de grade 1 à 4. Si la neutropénie et/ou la thrombocytopénie imposent de reporter de plus de 14 jours la cure de traitement suivante, Dasatinib Zentiva doit être interrompu et repris, à la même dose, au début de la cure de traitement suivante. Si la neutropénie et/ou la thrombocytopénie persistent et que la cure de traitement suivante est reportée de 7 jours supplémentaires, un examen de la moelle osseuse devra être réalisé afin de déterminer la cellularité et le pourcentage de blastes. Si la cellularité médullaire est <10%, le traitement par Dasatinib Zentiva doit être interrompu jusqu'à PNN >500/μL (0,5 x 109/L). le traitement pourra alors être repris à la dose complète. Si la cellularité médullaire est >10%, la reprise du traitement par Dasatinib Zentiva pourra être envisagée.
• +Pour les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC, en cas de récurrence de neutropénie ou de thrombocytopénie de grade ≥3 durant une réponse hématologique complète (RHC), Dasatinib Zenetiva doit être interrompu et pourra être repris ultérieurement à une dose réduite. Des réductions temporaires de dose pour des degrés intermédiaires de cytopénie et de réponse de la maladie doivent être instaurées si nécessaire.
• +Pour les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+, aucune modification posologique n'est recommandée en cas de toxicités hématologiques de grade 1 à 4. Si la neutropénie et/ou la thrombocytopénie imposent de reporter de plus de 14 jours la cure de traitement suivante, Dasatinib Zentiva doit être interrompu et repris, à la même dose, au début de la cure de traitement suivante. Si la neutropénie et/ou la thrombocytopénie persistent et que la cure de traitement suivante est reportée de 7 jours supplémentaires, un examen de la moelle osseuse devra être réalisé afin de déterminer la cellularité et le pourcentage de blastes. Si la cellularité médullaire est <10%, le traitement par Dasatinib Zentiva doit être interrompu jusqu'à PNN >500/μL (0.5 x 109/L). le traitement pourra alors être repris à la dose complète. Si la cellularité médullaire est >10%, la reprise du traitement par Dasatinib Zentiva pourra être envisagée.
• -Pour les patients atteints de LMC en phase chronique qui ont reçu une dose de 100 mg une fois par jour, une réduction de posologie à 80 mg une fois par jour est recommandée avec, si nécessaire, une réduction supplémentaire de 80 mg une fois par jour à 50 mg une fois par jour. Pour les patients en phase avancée de LMC ou LAL Ph+ qui ont reçu une dose de 140 mg une fois par jour, une réduction de posologie à 100 mg une fois par jour est recommandée avec, si nécessaire, une réduction supplémentaire de 100 mg une fois par jour à 80 mg une fois par jour.
• +Pour les patients atteints de LMC en phase chronique qui ont reçu une dose de 100 mg une fois par jour, une réduction de posologie à 80 mg une fois par jour est recommandée avec, si nécessaire, une réduction supplémentaire de 80 mg une fois par jour à 50 mg une fois par jour. Pour les patients en phase avancée de LMC ou LAL Ph+ qui ont reçu une dose de 140 mg une fois par jour, une réduction de posologie à 100 mg une fois par jour est recommandée avec, si nécessaire, une réduction supplémentaire de 100 mg une fois par jour à 80 mg une fois par jour.
• -Recommandations relatives à la réduction de posologie pour les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC et LAL Ph+ atteints de toxicité non hématologiques: 1) En cas de toxicité non hématologique de grade 2 et si aucune amélioration ne se produit malgré un traitement symptomatique, l'arrêt de Dasatinib Zentiva doit être envisagé. Une fois qu'une amélioration au grade ≤1 est atteinte, le traitement peut être repris à la dose initiale. En cas d'événements récurrents, le traitement avec Dasatinib Zentiva doit être repris à une dose réduite. 2) En cas de toxicité non hématologique de grade 3, Dasatinib Zentiva doit être arrêté jusqu'à ce qu'une amélioration au grade ≤1 soit atteinte, puis repris à une dose réduite. 3) Si la bilirubine directe est >5 LSN ou ASAT/ALAT >15 LSN, le traitement avec Dasatinib Zentiva doit être interrompu jusqu'à ce que la bilirubine atteigne le grade ≤1 et peut alors être repris à la dose initiale. En cas d'événements récurrents, le traitement doit être poursuivi à une dose réduite.
• -Tableau 4: Ajustement de la
• +Recommandations relatives à la réduction de posologie pour les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC et LAL Ph+ atteints de toxicité non hématologiques: 1) En cas de toxicité non hématologique de grade 2 et si aucune amélioration ne se produit malgré un traitement symptomatique, l'arrêt de Dasatinib Zentiva doit être envisagé. Une fois qu'une amélioration au grade ≤1 est atteinte, le traitement peut être repris à la dose initiale. En cas d'événements récurrents, le traitement avec Dasatinib Zentiva doit être repris à une dose réduite. 2) En cas de toxicité non hématologique de grade 3, Dasatinib Zentiva doit être arrêté jusqu'à ce qu'une amélioration au grade ≤1 soit atteinte, puis repris à une dose réduite. 3) Si la bilirubine directe est >5 LSN ou ASAT/ALAT >15 LSN, le traitement avec Dasatinib Zentiva doit être interrompu jusqu'à ce que la bilirubine atteigne le grade ≤1 et peut alors être repris à la dose initiale. En cas d'événements récurrents, le traitement doit être poursuivi à une dose réduite.
• + Tableau 4: Ajustement de la
• - 
• -Les effets indésirables les plus fréquents qui conduisent à une limitation de la dose du dasatinib sont une neutropénie de grade 3/4 et une thrombocytopénie de grade 3/4. Pour les patients adultes et les enfants et les adolescents atteints de LMC en phase chronique, un hémogramme complet doit être fait toutes les 2 semaines pendant les 12 premières semaines du traitement, puis tous les 3 mois ou lorsque cela paraît cliniquement indiqué. Pour les patients atteints de LMC en phase accélérée ainsi que pour les patients atteints de LAL Ph+, un hémogramme complet doit être fait toutes les semaines lors des deux premiers mois, puis une fois par mois ou lorsque cela paraît cliniquement indiqué.
• -La myélosuppression est généralement réversible et peut être contrôlée dans la plupart des cas par l'arrêt temporaire du traitement par Dasatinib Zentiva ou par une réduction du dosage (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). Chez les enfants et les adolescents atteints de LAL Ph+ traités par dasatinib en association à une chimiothérapie, un hémogramme complet doit être effectué avant de débuter chaque cure de chimiothérapie et en fonction de l'état clinique. Pendant les cures de chimiothérapie de consolidation, , un hémogramme complet doit être effectué tous les 2 jours jusqu'au retour à la normale.
• +Les effets indésirables les plus fréquents qui conduisent à une limitation de la dose du dasatinib sont une neutropénie de grade 3/4 et une thrombocytopénie de grade 3/4. Pour les patients adultes et les enfants et les adolescents atteints de LMC en phase chronique, un hémogramme complet doit être fait toutes les 2 semaines pendant les 12 premières semaines du traitement, puis tous les 3 mois ou lorsque cela paraît cliniquement indiqué. Pour les patients atteints de LMC en phase accélérée ainsi que pour les patients atteints de LAL Ph+, un hémogramme complet doit être fait toutes les semaines lors des deux premiers mois, puis une fois par mois ou lorsque cela paraît cliniquement indiqué.
• +La myélosuppression est généralement réversible et peut être contrôlée dans la plupart des cas par l'arrêt temporaire du traitement par Dasatinib Zentiva ou par une réduction du dosage (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). Chez les enfants et les adolescents atteints de LAL Ph+ traités par dasatinib en association à une chimiothérapie, un hémogramme complet doit être effectué avant de débuter chaque cure de chimiothérapie et en fonction de l'état clinique. Pendant les cures de chimiothérapie de consolidation, un hémogramme complet doit être effectué tous les 2 jours jusqu'au retour à la normale.
• -Dasatinib a été analysé dans une étude randomisée sur 519 patients atteints d'une LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée et qui incluait des patients souffrant de maladies cardiaques. Des cas d'insuffisance cardiaque congestive, épanchement péricardique, troubles du rythme cardiaque, tachycardie, allongement de l'intervalle QT et infarctus du myocarde (y compris d'issue fatale) ont été rapportés chez des patients traités par dasatinib. Les effets indésirables cardiaques étaient plus fréquents chez les patients avec des facteurs de risque ou des antécédents de maladies cardiaques (voir "Effets indésirables" ). Chez les patients avec des facteurs de risque ou des antécédents de maladie cardiaque, les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque devraient être étroitement surveillés, évalués et traités.
• +Dasatinib a été analysé dans une étude randomisée sur 519 patients atteints d'une LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée et qui incluait des patients souffrant de maladies cardiaques. Des cas d'insuffisance cardiaque congestive, épanchement péricardique, troubles du rythme cardiaque, tachycardie, allongement de l'intervalle QT et infarctus du myocarde (y compris d'issue fatale) ont été rapportés chez des patients traités par dasatinib. Les effets indésirables cardiaques étaient plus fréquents chez les patients avec des facteurs de risque ou des antécédents de maladies cardiaques (voir "Effets indésirables" ). Chez les patients avec des facteurs de risque ou des antécédents de maladie cardiaque, les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque devraient être étroitement surveillés, évalués et traités.
• -Tous les patients doivent faire l'objet d'un dépistage d'une infection par le VHB avant l'initiation d'un traitement par DASATINIB ZENTIVA. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du traitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive au cours du traitement. Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis pour les symptômes d'une infection active par le VHB tout au long du traitement par DASATINIB ZENTIVA et plusieurs mois après la fin du traitement.
• +Tous les patients doivent faire l'objet d'un dépistage d'une infection par le VHB avant l'initiation d'un traitement par Dasatinib Zentiva. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du traitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive au cours du traitement. Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis pour les symptômes d'une infection active par le VHB tout au long du traitement par Dasatinib Zentiva et plusieurs mois après la fin du traitement.
• -Dans les essais pédiatriques avec dasatinib menés chez des patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC résistants/intolérants à l'imatinib et des patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC naïfs de traitement, après au moins 2 ans de traitement, des événements indésirables liés au traitement associés à la croissance osseuse et au développement ont été rapportés chez 6 patients (4,6%), Chez l'un de patient l'intensité de l'événement était sévère (retard de croissance de grade 3). Ces 6 cas comprenaient des cas de fusion retardée des épiphyses, d'ostéopénie, de retard de croissance et de gynécomastie. Ces résultats sont difficiles à interpréter dans le contexte de maladies chroniques telles que la LMC, et nécessitent un suivi à long terme.
• -Dans les essais pédiatriques avec dasatinib en association avec une chimiothérapie chez des patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée après au maximum 2 ans de traitement, des événements indésirables liés au traitement associés à la croissance osseuse et au développement ont été rapportés chez 1 patient (0,6%). Ce cas était une ostéopénie de grade 1.
• -Chez les enfants et les adolescents la croissance osseuse et le développement doivent être surveillés.
• +Dans les essais pédiatriques avec dasatinib menés chez des patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC résistants/intolérants à l'imatinib et des patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC naïfs de traitement, après au moins 2 ans de traitement, des événements indésirables liés au traitement associés à la croissance osseuse et au développement ont été rapportés chez 6 patients (4.6%), Chez l'un de patient l'intensité de l'événement était sévère (retard de croissance de grade 3). Ces 6 cas comprenaient des cas de fusion retardée des épiphyses, d'ostéopénie, de retard de croissance et de gynécomastie. Ces résultats sont difficiles à interpréter dans le contexte de maladies chroniques telles que la LMC, et nécessitent un suivi à long terme.
• +Dans les essais pédiatriques avec dasatinib en association avec une chimiothérapie chez des patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée après au maximum 2 ans de traitement, des événements indésirables liés au traitement associés à la croissance osseuse et au développement ont été rapportés chez 1 patient (0.6%). Ce cas était une ostéopénie de grade 1.
• +Un retard de croissance a été observé chez les patients pédiatriques traités par dasatinib dans les essais cliniques (voir ci-dessus). En ce qui concerne la taille attendue, une diminution a été observée après une durée maximale de traitement de 2 ans. Cette diminution était du même ordre que celle observée avec un traitement par chimiothérapie seule, sans impact sur le poids corporel ou l'IMC attendus et sans corrélation evec des troubles hormonaux ou d'autres paramètres de laboratoire. Il est recommandé de surveiller la croissance et le développement osseux chez les patients pédiatriques.
• -L'administration concomitante de dasatinib et d'un substrat du CYP3A4 peut augmenter les taux plasmatiques du substrat du CYP3A4. Lors d'une étude menée sur des sujets sains, une dose unique de 100 mg de dasatinib a conduit à une augmentation de l'ASC et de la Cmax de la simvastatine de respectivement 20% et 37%. On ne dispose pas d'études sur les interactions avec les substrats du CYP2C8. La prudence est donc de mise lors d'une association du dasatinib avec un substrat du CYP3A4 ou du CYP2C8 présentant un spectre thérapeutique étroit.
• +L'administration concomitante de dasatinib et d'un substrat du CYP3A4 peut augmenter les taux plasmatiques du substrat du CYP3A4. Lors d'une étude menée sur des sujets sains, une dose unique de 100 mg de dasatinib a conduit à une augmentation de l'ASC et de la Cmax de la simvastatine de respectivement 20% et 37%. On ne dispose pas d'études sur les interactions avec les substrats du CYP2C8. La prudence est donc de mise lors d'une association du dasatinib avec un substrat du CYP3A4 ou du CYP2C8 présentant un spectre thérapeutique étroit.
• -Lors d'une association avec 600 mg de rifampicine (inducteur puissant du CYP3A4), l'ASC du dasatinib a diminué de 82%. D'autres inducteurs du CYP3A4 (par exemple dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis [Hypericum perforatum]) peuvent également augmenter le métabolisme du dasatinib et réduire ainsi le taux plasmatique du dasatinib. L'utilisation concomitante d'un inducteur puissant du CYP3A4 chez les patients traités par dasatinib n'est donc pas recommandée. L'utilisation concomitante de dexaméthasone, un inducteur faible du CYP3A4, est autorisée avec le dasatinib; l'ASC du dasatinib devrait diminuer d'environ 25% avec l'utilisation concomitante de dexaméthasone, ce qui est peu susceptible d'être cliniquement significatif.
• +Lors d'une association avec 600 mg de rifampicine (inducteur puissant du CYP3A4), l'ASC du dasatinib a diminué de 82%. D'autres inducteurs du CYP3A4 (par exemple dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis [Hypericum perforatum]) peuvent également augmenter le métabolisme du dasatinib et réduire ainsi le taux plasmatique du dasatinib. L'utilisation concomitante d'un inducteur puissant du CYP3A4 chez les patients traités par dasatinib n'est donc pas recommandée. L'utilisation concomitante de dexaméthasone, un inducteur faible du CYP3A4, est autorisée avec le dasatinib; l'ASC du dasatinib devrait diminuer d'environ 25% avec l'utilisation concomitante de dexaméthasone, ce qui est peu susceptible d'être cliniquement significatif.
• -Lors de l'administration de dasatinib 20 mg combiné au kétoconazole, la Cmax avait augmenté de 3,56 fois et l'ASCt de 4,8 fois. Donc, en cas de coadministration avec des inhibiteurs de CYP3A4, la dose de Dasatinib Zentiva doit être réduite. (voir "Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions" )
• +Lors de l'administration de dasatinib 20 mg combiné au kétoconazole, la Cmax avait augmenté de 3.56 fois et l'ASCt de 4.8 fois. Donc, en cas de coadministration avec des inhibiteurs de CYP3A4, la dose de Dasatinib Zentiva doit être réduite. (voir "Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions" )
• -Le profil général de tolérance de dasatinib dans la population pédiatrique atteinte de LMC Ph+ PC était similaire à celui de la population adulte, à l'exception de l'absence de cas rapporté d'épanchement péricardique, d'épanchement pleural, d'œdème pulmonaire ou hypertension pulmonaire chez enfants et adolescents. Parmi les 130 sujets pédiatriques atteints de LMC PC traités par dasatinib, 2 (1,5%) enfants ont présenté des effets indésirables entraînant l'arrêt du traitement.
• +Le profil général de tolérance de dasatinib dans la population pédiatrique atteinte de LMC Ph+ PC était similaire à celui de la population adulte, à l'exception de l'absence de cas rapporté d'épanchement péricardique, d'épanchement pleural, d'œdème pulmonaire ou hypertension pulmonaire chez enfants et adolescents. Parmi les 130 sujets pédiatriques atteints de LMC PC traités par dasatinib, 2 (1.5%) enfants ont présenté des effets indésirables entraînant l'arrêt du traitement.
• -très fréquents ≥1/10; fréquents ≥1/100 à <1/10; occasionnels ≥1/1000 à <1/100; rares ≥1/10 000 à <1/1000; inconnus (la fréquence ne peut pas être estimée à partir de l'expérience post-marketing disponible).
• -Tableau 5 Résumé
• +très fréquents ≥1/10; fréquents ≥1/100 à <1/10; occasionnels ≥1/1000 à <1/100; rares ≥1/10 000 à <1/1000; inconnus (la fréquence ne peut pas être estimée à partir de l'expérience post-marketing disponible).
• + Tableau 5 Résumé
• - 
• -a Uniquement rapporté dans les études pédiatriques
• -b Douleur musculo-squelettique pendant ou après l'arrêt du traitement.
• -c Uniquement rapporté dans les études pédiatriques. Fréquence rapportée comme étant fréquente dans les études pédiatriques comparé aux cas rares rapportés dans l'ensemble de la population sous monothérapie
• -d Inclut gonflements périphériques (uniquement rapporté dans les études pédiatriques). Fréquence rapportée comme étant "fréquente" .
• -Dasatinib Zentiva en association avec une chimiothérapie
• +a Uniquement rapporté dans les études pédiatriques
• +b Douleur musculo-squelettique pendant ou après l'arrêt du traitement.
• +c Uniquement rapporté dans les études pédiatriques. Fréquence rapportée comme étant fréquente dans les études pédiatriques comparé aux cas rares rapportés dans l'ensemble de la population sous monothérapie
• +d Inclut gonflements périphériques (uniquement rapporté dans les études pédiatriques). Fréquence rapportée comme étant "fréquente" .
• +Dasatinib Zentiva en association avec une chimiothérapie:
• -Parmi les 126 enfants et adolescents atteints de LAL Ph+ recevant le traitement selon le schéma posologique continu, 2 patients (1,6%) ont présenté des effets indésirables entraînant l'arrêt du traitement
• +Parmi les 126 enfants et adolescents atteints de LAL Ph+ recevant le traitement selon le schéma posologique continu, 2 patients (1.6%) ont présenté des effets indésirables entraînant l'arrêt du traitement
• -Dans une étude de phase III ouverte randomisée, 519 patients adultes atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée ont reçu 100 mg de dasatinib en dose unique quotidienne ou 400 mg d'imatinib en dose unique quotidienne. Le critère principal était le taux de réponse cytogénétique complète confirmée (RCyCc) dans les 12 mois.
• +Dans une étude de phase III ouverte randomisée, 519 patients adultes atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée ont reçu 100 mg de dasatinib en dose unique quotidienne ou 400 mg d'imatinib en dose unique quotidienne. Le critère principal était le taux de réponse cytogénétique complète confirmée (RCyCc) dans les 12 mois.
• -Après 12 mois, le taux de RCyCc (défini comme la réponse lors de deux évaluations consécutives à au moins 28 jours d'intervalle) était de 76,8% pour le dasatinib contre 66,2% pour l'imatinib (p<0,007) et le taux de RCyC non confirmé (basé sur une analyse cytogénétique médullaire unique) était de 85,3% contre 73,5%. Le taux de réponse moléculaire pertinente (définie par un taux BCR-ABL ≤1% par RQ-PCR sur des échantillons de sang périphérique, standards internationaux), était de 52,1% pour le dasatinib et de 33,8% pour l'imatinib (p<0,00003).
• -Après un suivi de 60 mois, le délai médian jusqu'à RCyCc ètait de 3,1 mois pour le groupe dasatinib et 5,8 mois pour le groupe imatinib. Le délai médian jusqu'à la réponse moléculaire majeure (major molecular response, MMR) était de 9,3 et 15 mois. Si l'on compare le dasatinib à l'imatinib, les taux de réponse (en pourcentage) pour une RCyCc étaient respectivement de 54% contre 30% après 3 mois; de 70% contre 56% après 6 mois; de 75% contre 63% après 9 mois; de 80% contre 74% après 24 mois; de 83% contre 77% après 36 mois; de 83% contre 79% après 48 mois; et enfin de 83% contre 79% après 60 mois. Après 60 mois, le taux cumulé de réponse moléculaire complète (au moins une réduction 4,5-log de BCR-ABL) de dasatinib était de 44% contre 34% pour l'imatinib.
• -Le taux de réponse moléculaire majeure (MMR) dans chaque groupe à risque, déterminé à l'aide du score de Hasford, était tout le temps supérieur dans le groupe du dasatinib par rapport au groupe de l'imatinib (risque bas: 90% contre 69%; risque intermédiaire: 71% contre 65%; risque élevé: 67% contre 54%). La progression était définie par l'augmentation des globules blancs malgré un traitement adapté, la diminution de la RCH, RCy ou RCyC, l'évolution vers une phase accélérée ou une crise blastique, ou encore par le décès du patient. Les taux estimés de survie sans progression (progression-free survival, PFS) à 60 mois étaient de 88,9% (IC: 84,0% - 92,4%) pour le dasatinib et de 89,2% (IC: 84,3% à 92,7%) pour l'imatinib. L'évolution vers une phase d'accélération ou une crise blastique était moins fréquente chez les patients traités par dasatinib (n=8; 3,1%) que chez les patients traités par imatinib (n=15; 5,8%). Les taux de survie estimés à 60 mois des patients traités par dasatinib ou par imatinib étaient de 90,9% (IC: 86,6% - 93,8%) et 89,6% (IC: 85,2% - 92,8%), respectivement.
• -Après une période de suivi d'au moins 60 mois, aucune différence de survie globale (overall survival, OS) n'a été constatée entre le groupe par dasatinib et le groupe par imatinib (HR 1,01; 95% IC: 0,58 - 1,73; p=0,9800), ni pour la survie sans progression (PFS) (HR 1,00; 95% IC: 0,58 - 1,72; p=0,9998).
• +Après 12 mois, le taux de RCyCc (défini comme la réponse lors de deux évaluations consécutives à au moins 28 jours d'intervalle) était de 76.8% pour le dasatinib contre 66.2% pour l'imatinib (p<0,007) et le taux de RCyC non confirmé (basé sur une analyse cytogénétique médullaire unique) était de 85.3% contre 73.5%. Le taux de réponse moléculaire pertinente (définie par un taux BCR-ABL ≤1% par RQ-PCR sur des échantillons de sang périphérique, standards internationaux), était de 52.1% pour le dasatinib et de 33.8% pour l'imatinib (p<0.00003).
• +Après un suivi de 60 mois, le délai médian jusqu'à RCyCc ètait de 3.1 mois pour le groupe dasatinib et 5.8 mois pour le groupe imatinib. Le délai médian jusqu'à la réponse moléculaire majeure (major molecular response, MMR) était de 9.3 et 15 mois. Si l'on compare le dasatinib à l'imatinib, les taux de réponse (en pourcentage) pour une RCyCc étaient respectivement de 54% contre 30% après 3 mois; de 70% contre 56% après 6 mois; de 75% contre 63% après 9 mois; de 80% contre 74% après 24 mois; de 83% contre 77% après 36 mois; de 83% contre 79% après 48 mois; et enfin de 83% contre 79% après 60 mois. Après 60 mois, le taux cumulé de réponse moléculaire complète (au moins une réduction 4.5-log de BCR-ABL) de dasatinib était de 44% contre 34% pour l'imatinib.
• +Le taux de réponse moléculaire majeure (MMR) dans chaque groupe à risque, déterminé à l'aide du score de Hasford, était tout le temps supérieur dans le groupe du dasatinib par rapport au groupe de l'imatinib (risque bas: 90% contre 69%; risque intermédiaire: 71% contre 65%; risque élevé: 67% contre 54%). La progression était définie par l'augmentation des globules blancs malgré un traitement adapté, la diminution de la RCH, RCy ou RCyC, l'évolution vers une phase accélérée ou une crise blastique, ou encore par le décès du patient. Les taux estimés de survie sans progression (progression-free survival, PFS) à 60 mois étaient de 88,9% (IC: 84,0%-92,4%) pour le dasatinib et de 89,2% (IC: 84,3% à 92,7%) pour l'imatinib. L'évolution vers une phase d'accélération ou une crise blastique était moins fréquente chez les patients traités par dasatinib (n=8; 3,1%) que chez les patients traités par imatinib (n=15; 5,8%). Les taux de survie estimés à 60 mois des patients traités par dasatinib ou par imatinib étaient de 90,9% (IC: 86,6%-93,8%) et 89,6% (IC: 85,2%-92,8%), respectivement.
• +Après une période de suivi d'au moins 60 mois, aucune différence de survie globale (overall survival, OS) n'a été constatée entre le groupe par dasatinib et le groupe par imatinib (HR 1,01; 95% IC: 0,58-1,73; p=0,9800), ni pour la survie sans progression (PFS) (HR 1,00; 95% IC: 0,58-1,72; p=0,9998).
• -Une étude comparative randomisée et quatre études cliniques ouvertes non comparatives de phase II ont été réalisées chez des patients souffrant d'une LMC Ph+ (en phase chronique, en phase accélérée ou en crise blastique) devenus résistants à l'imatinib, ayant présenté une progression de ou une résistance à la maladie ou ayant développé une toxicité significative sous imatinib.
• +Une étude comparative randomisée et quatre études cliniques ouvertes non comparatives de phase II ont été réalisées chez des patients souffrant d'une LMC Ph+ (en phase chronique, en phase accélérée ou en crise blastique) devenus résistants à l'imatinib, ayant présenté une progression de ou une résistance à la maladie ou ayant développé une toxicité significative sous imatinib.
• -Dans l'étude comparative de phase II menée auprès de 150 patients manifestant une progression de la maladie ou une résistance après un traitement préalable par l'imatinib à 400 ou 600 mg, on a comparé les traitements par dasatinib 70 mg deux fois par jour ou par imatinib 400 mg deux fois par jour, pour lesquels 33% des patients avaient reçu un traitement préalable par 400 mg quotidiens d'imatinib, 2% par 500 mg quotidiens et 64% par 600 mg quotidiens. Lors de l'analyse intermédiaire de l'étude, après 3 mois, la réponse cytogénétique majeure (RCyM) (critère principal) était de 36% pour le dasatinib contre 29% pour l'imatinib; la réponse cytogénétique complète (RCyC) était de 22% contre 8% et la réponse complète hématologique (RCH) était de 93% contre 82%, respectivement.
• -Après un traitement prolongé et un suivi avant changement de traitement (médian: 24 mois), 53% des patients traités par dasatinib et 33% des patients traités par imatinib avaient atteint une RCyM. Une réponse cytogénétique complète (RCyC) a été obtenue par 44% des patients sous dasatinib et 18% des patients sous imatinib.
• -Le taux de réponse moléculaire majeur (MMR, défini par un rapport BCR-ABL/transcrits contrôles ≤0,1% mesuré par RQ-PCR dans les échantillons de sang périphérique) avant changement de bras de traitement était de 29% avec dasatinib et de 12% avec imatinib.
• +Dans l'étude comparative de phase II menée auprès de 150 patients manifestant une progression de la maladie ou une résistance après un traitement préalable par l'imatinib à 400 ou 600 mg, on a comparé les traitements par dasatinib 70 mg deux fois par jour ou par imatinib 400 mg deux fois par jour, pour lesquels 33% des patients avaient reçu un traitement préalable par 400 mg quotidiens d'imatinib, 2% par 500 mg quotidiens et 64% par 600 mg quotidiens. Lors de l'analyse intermédiaire de l'étude, après 3 mois, la réponse cytogénétique majeure (RCyM) (critère principal) était de 36% pour le dasatinib contre 29% pour l'imatinib; la réponse cytogénétique complète (RCyC) était de 22% contre 8% et la réponse complète hématologique (RCH) était de 93% contre 82%, respectivement.
• +Après un traitement prolongé et un suivi avant changement de traitement (médian: 24 mois), 53% des patients traités par dasatinib et 33% des patients traités par imatinib avaient atteint une RCyM. Une réponse cytogénétique complète (RCyC) a été obtenue par 44% des patients sous dasatinib et 18% des patients sous imatinib.
• +Le taux de réponse moléculaire majeur (MMR, défini par un rapport BCR-ABL/transcrits contrôles ≤0.1% mesuré par RQ-PCR dans les échantillons de sang périphérique) avant changement de bras de traitement était de 29% avec dasatinib et de 12% avec imatinib.
• -387 patients, dont 288 étaient devenus résistants ou présentaient une progression de la maladie et dont 72% avaient été traités par plus de 600 mg d'imatinib par jour, ainsi que 99 patients ayant développé des toxicités significatives sous 400 mg d'imatinib par jour ont été examinés. 53% des patients ont été traités par imatinib pendant plus de 3 ans. Après un suivi de 24 mois minimum, la RCyM était de 55% chez les patients avec résistance ou progression et de 82% chez les patients ayant développé une toxicité significative sous imatinib; la RCyC a été respectivement de 45% et de 78%, et la RHC respectivement de 90% et de 94%.
• -On a observé 45 mutations BCR-ABL différentes chez 38% des patients inclus dans cette étude. Une réponse hématologique complète ou une RCyM a pu être obtenue pour tous les types de mutation BCR-ABL associés à une résistance à l'imatinib sauf la mutation T315I. Les taux de RCyM à 2 ans étaient semblables quel que soit le statut mutationnel initial: toute mutation BCR-ABL, mutation de la boucle P ou absence de mutation (respectivement 63%, 61% et 62%).
• -Le taux de réponse moléculaire majeure à 24 mois était de 45% (35% chez les patients résistants à l'imatinib et 74% chez les patients intolérants à l'imatinib).
• +387 patients, dont 288 étaient devenus résistants ou présentaient une progression de la maladie et dont 72% avaient été traités par plus de 600 mg d'imatinib par jour, ainsi que 99 patients ayant développé des toxicités significatives sous 400 mg d'imatinib par jour ont été examinés. 53% des patients ont été traités par imatinib pendant plus de 3 ans. Après un suivi de 24 mois minimum, la RCyM était de 55% chez les patients avec résistance ou progression et de 82% chez les patients ayant développé une toxicité significative sous imatinib; la RCyC a été respectivement de 45% et de 78%, et la RHC respectivement de 90% et de 94%.
• +On a observé 45 mutations BCR-ABL différentes chez 38% des patients inclus dans cette étude. Une réponse hématologique complète ou une RCyM a pu être obtenue pour tous les types de mutation BCR-ABL associés à une résistance à l'imatinib sauf la mutation T315I. Les taux de RCyM à 2 ans étaient semblables quel que soit le statut mutationnel initial: toute mutation BCR-ABL, mutation de la boucle P ou absence de mutation (respectivement 63%, 61% et 62%).
• +Le taux de réponse moléculaire majeure à 24 mois était de 45% (35% chez les patients résistants à l'imatinib et 74% chez les patients intolérants à l'imatinib).
• -174 patients, dont 161 devenus résistants ou ayant présenté une progression de la maladie, ainsi que 13 patients ayant développé des toxicités significatives sous 400 mg d'imatinib par jour ont été examinés. Une mutation BCR-ABL a été trouvée chez 56% des patients. 59% des patients avaient été traités plus de 3 ans par l'imatinib. Après un suivi de 24 mois minimum, la réponse hématologique majeure (RHMa) a été de 64% chez les patients avec résistance ou progression et de 69% chez les patients ayant développé une toxicité significative sous imatinib. La RCH était de 50% et 54% respectivement. La RCyM s'est généralement située vers 40% et la RCyC vers 33%.
• +174 patients, dont 161 devenus résistants ou ayant présenté une progression de la maladie, ainsi que 13 patients ayant développé des toxicités significatives sous 400 mg d'imatinib par jour ont été examinés. Une mutation BCR-ABL a été trouvée chez 56% des patients. 59% des patients avaient été traités plus de 3 ans par l'imatinib. Après un suivi de 24 mois minimum, la réponse hématologique majeure (RHMa) a été de 64% chez les patients avec résistance ou progression et de 69% chez les patients ayant développé une toxicité significative sous imatinib. La RCH était de 50% et 54% respectivement. La RCyM s'est généralement située vers 40% et la RCyC vers 33%.
• -109 patients, dont 99 devenus résistants ou ayant présenté une progression de la maladie, ainsi que 10 patients ayant développé des toxicités significatives sous imatinib ont été examinés. Une mutation BCR-ABL a été trouvée chez 41% des patients. Après un suivi de 24 mois minimum, la RHMa chez l'ensemble des 109 patients a été globalement de 33%, et la RHC de 26%. La RCyM s'est généralement située vers 34% et la RCyC vers 27%.
• +109 patients, dont 99 devenus résistants ou ayant présenté une progression de la maladie, ainsi que 10 patients ayant développé des toxicités significatives sous imatinib ont été examinés. Une mutation BCR-ABL a été trouvée chez 41% des patients. Après un suivi de 24 mois minimum, la RHMa chez l'ensemble des 109 patients a été globalement de 33%, et la RHC de 26%. La RCyM s'est généralement située vers 34% et la RCyC vers 27%.
• -48 patients en phase blastique lymphoïde de LMC, dont 42 devenus résistants ou ayant présenté une progression de la maladie, ainsi que 6 patients ayant développé des toxicités significatives sous imatinib ont été examinés. Une mutation BCR-ABL a été trouvée chez 64% des patients. Après un suivi de 24 mois minimum, la RHMa chez l'ensemble des 48 patients a été globalement de 35%, et la RHC de 29%. La RCyM s'est généralement située vers 52% et la RCyC vers 46%.
• -De plus, 46 patients atteints de LAL Ph+, dont 44 devenus résistants ou ayant présenté une progression de la maladie, ainsi que 2 patients ayant développé des toxicités significatives sous imatinib ont été examinés. Après un suivi de 24 mois minimum, la RHMa chez l'ensemble des 46 patients a été globalement de 41%, et la RHC de 35%. La RCyM s'est généralement située vers 57% et la RCyC vers 54%. Après 24 mois, le taux de réponse moléculaire majeur (MMR) a été de 52% (une RCyC a été obtenue par tous les 25 patients traités). La durée médiane de la RHMa était de 8 mois. La survie sans progression médiane (PFS) était de 3 mois, la survie globale médiane (OS) de 8 mois.
• +48 patients en phase blastique lymphoïde de LMC, dont 42 devenus résistants ou ayant présenté une progression de la maladie, ainsi que 6 patients ayant développé des toxicités significatives sous imatinib ont été examinés. Une mutation BCR-ABL a été trouvée chez 64% des patients. Après un suivi de 24 mois minimum, la RHMa chez l'ensemble des 48 patients a été globalement de 35%, et la RHC de 29%. La RCyM s'est généralement située vers 52% et la RCyC vers 46%.
• +De plus, 46 patients atteints de LAL Ph+, dont 44 devenus résistants ou ayant présenté une progression de la maladie, ainsi que 2 patients ayant développé des toxicités significatives sous imatinib ont été examinés. Après un suivi de 24 mois minimum, la RHMa chez l'ensemble des 46 patients a été globalement de 41%, et la RHC de 35%. La RCyM s'est généralement située vers 57% et la RCyC vers 54%. Après 24 mois, le taux de réponse moléculaire majeur (MMR) a été de 52% (une RCyC a été obtenue par tous les 25 patients traités). La durée médiane de la RHMa était de 8 mois. La survie sans progression médiane (PFS) était de 3 mois, la survie globale médiane (OS) de 8 mois.
• -670 patients, dont 497 étaient devenus résistants ou présentaient une progression de la maladie, ainsi que 173 patients ayant développé des toxicités significatives sous l'imatinib ont été examinés. Les patients ont été randomisés dans les groupes suivants: 100 mg une fois par jour, 140 mg une fois par jour, 50 mg deux fois par jour et 70 mg deux fois par jour. La durée médiane du traitement s'est élevée à environ 29 mois.
• -Une efficacité comparable (non-infériorité) s'est démontrée concernant la RCyM, RCyC et RHC pour le dosage une fois par jour en comparaison du dosage deux fois par jour. La RCyM a été atteinte par 59% (la RCyC par 44%) des patients présentant une résistance à l'imatinib traités par 100 mg de dasatinib une fois par jour; la RCH par 89% et la MMR par 72% d'entre eux; la réponse a été durable. La PFS et l'OS étaient similaires pour les quatre groupes de traitement. La médiane de survie globale n'a pas été atteinte, dans aucun des quatre groupes de traitement.
• -77% des patients traités par 100 mg de dasatinib une fois par jour ayant développé une toxicité élevée au traitement par imatinib ont obtenu une RCyM; 67% d'entre eux ont obtenu une RCyC; 64% d'entre eux une MMR. La MMR était de 55% après un suivi sur 7 ans. Pour les patients présentant une résistance à l'imatinib, la MMR était de 43% dans le cas d'un suivi sur au moins 7 ans. Pour cette population, les taux de la PFS estimée et le taux de l'OS étaient de 39% (95% IC:[29% - 49%]) et 63% (95% IC:[53% - 71%]), respectivement.
• -L'incidence des épanchements pleuraux et des insuffisances cardiaques congestives/dysfonctionnements cardiaques a été plus faible chez les patients traités avec dasatinib 100 mg une fois par jour (7% resp. 0%) que chez des patients traités avec dasatinib 70 mg deux fois par jour (16% resp. 3%). La myélosuppression (grade 3/4) a été rapportée moins fréquemment avec 100 mg une fois par jour (neutropénie 33% au lieu de 42%, thrombocytopénie 22% au lieu de 37%, anémie 10% au lieu de 16%).
• +670 patients, dont 497 étaient devenus résistants ou présentaient une progression de la maladie, ainsi que 173 patients ayant développé des toxicités significatives sous l'imatinib ont été examinés. Les patients ont été randomisés dans les groupes suivants: 100 mg une fois par jour, 140 mg une fois par jour, 50 mg deux fois par jour et 70 mg deux fois par jour. La durée médiane du traitement s'est élevée à environ 29 mois.
• +Une efficacité comparable (non-infériorité) s'est démontrée concernant la RCyM, RCyC et RHC pour le dosage une fois par jour en comparaison du dosage deux fois par jour. La RCyM a été atteinte par 59% (la RCyC par 44%) des patients présentant une résistance à l'imatinib traités par 100 mg de dasatinib une fois par jour; la RCH par 89% et la MMR par 72% d'entre eux; la réponse a été durable. La PFS et l'OS étaient similaires pour les quatre groupes de traitement. La médiane de survie globale n'a pas été atteinte, dans aucun des quatre groupes de traitement.
• +77% des patients traités par 100 mg de dasatinib une fois par jour ayant développé une toxicité élevée au traitement par imatinib ont obtenu une RCyM; 67% d'entre eux ont obtenu une RCyC; 64% d'entre eux une MMR. La MMR était de 55% après un suivi sur 7 ans. Pour les patients présentant une résistance à l'imatinib, la MMR était de 43% dans le cas d'un suivi sur au moins 7 ans. Pour cette population, les taux de la PFS estimée et le taux de l'OS étaient de 39% (95% IC: [29%-49%]) et 63% (95% IC: [53%-71%]), respectivement.
• +L'incidence des épanchements pleuraux et des insuffisances cardiaques congestives/dysfonctionnements cardiaques a été plus faible chez les patients traités avec dasatinib 100 mg une fois par jour (7% resp. 0%) que chez des patients traités avec dasatinib 70 mg deux fois par jour (16% resp. 3%). La myélosuppression (grade 3/4) a été rapportée moins fréquemment avec 100 mg une fois par jour (neutropénie 33% au lieu de 42%, thrombocytopénie 22% au lieu de 37%, anémie 10% au lieu de 16%).
• -611 patients ont été randomisés dans le groupe de dose 140 mg dasatinib une fois par jour ou dans celui de 70 mg dasatinib deux fois par jour. La durée médiane de traitement était approximativement de 6 mois. Le schéma une prise par jour a démontré une efficacité comparable (non-infériorité) pour RHMa à celle du schéma deux prises par jour. Dans le groupe sous 140 mg de dasatinib une fois par jour, une RHMa a été obtenue chez 66% des patients en phase accélérée de LMC, chez 28% des patients en crise blastique myéloïde de LMC et chez 42% des patients en crise blastique lymphoïde de LMC. Une RCyM a été obtenue chez respectivement 39%, 28% et 52% des patients.
• -La durée médiane de la RHMa n'a pas été obtenue à la phase accélérée de LMC. Elle atteignait 8 mois en crise blastique myéloïde de LMC et 5 mois en crise blastique lymphoïde de la LMC. La PFS médiane atteignait respectivement 25 mois, 4 mois et 5 mois. La durée médiane de survie globale n'a pas été atteinte en phase accélérée de LMC. Elle atteignait 8 mois en crise blastique myéloïde de la LMC et 11 mois en crise blastique lymphoïde de la LMC.
• +611 patients ont été randomisés dans le groupe de dose 140 mg dasatinib une fois par jour ou dans celui de 70 mg dasatinib deux fois par jour. La durée médiane de traitement était approximativement de 6 mois. Le schéma une prise par jour a démontré une efficacité comparable (non-infériorité) pour RHMa à celle du schéma deux prises par jour. Dans le groupe sous 140 mg de dasatinib une fois par jour, une RHMa a été obtenue chez 66% des patients en phase accélérée de LMC, chez 28% des patients en crise blastique myéloïde de LMC et chez 42% des patients en crise blastique lymphoïde de LMC. Une RCyM a été obtenue chez respectivement 39%, 28% et 52% des patients.
• +La durée médiane de la RHMa n'a pas été obtenue à la phase accélérée de LMC. Elle atteignait 8 mois en crise blastique myéloïde de LMC et 5 mois en crise blastique lymphoïde de la LMC. La PFS médiane atteignait respectivement 25 mois, 4 mois et 5 mois. La durée médiane de survie globale n'a pas été atteinte en phase accélérée de LMC. Elle atteignait 8 mois en crise blastique myéloïde de la LMC et 11 mois en crise blastique lymphoïde de la LMC.
• -Chez les patients présentant une LAL Ph+ qui recevaient 140 mg de dasatinib une fois par jour, on obtenait une RHMa de 38%, une RHC de 33%, une RCyM de 70% et une RCyC de 50%. La durée médiane de la RHMa était de 5 mois. La PFS médiane et la survie globale médiane atteignaient respectivement 4 mois et 7 mois.
• +Chez les patients présentant une LAL Ph+ qui recevaient 140 mg de dasatinib une fois par jour, on obtenait une RHMa de 38%, une RHC de 33%, une RCyM de 70% et une RCyC de 50%. La durée médiane de la RHMa était de 5 mois. La PFS médiane et la survie globale médiane atteignaient respectivement 4 mois et 7 mois.
• -Parmi les 130 patients atteints de LMC en phase chronique (LMC PC) traités dans les deux études pédiatriques, un essai de recherche de dose de Phase I, non randomisé, en ouvert et un essai de Phase II non randomisé en ouvert, 84 patients (exclusivement inclus dans l'essai de Phase II) étaient atteints d'une LMC PC nouvellement diagnostiquée et 46 patients (17 dans l'essai de Phase I et 29 dans l'essai de Phase II) étaient résistants ou intolérants au précédent traitement par imatinib. 97 des 130 enfants et adolescents atteints de LMC PC ont été traités avec dasatinib comprimés à la dose de 60 mg/m2 une fois par jour (dose maximale de 100 mg une fois par jour pour les patients ayant une surface corporelle importante). Tous les patients ont été traités jusqu'à une progression de la maladie ou l'atteinte d'un niveau de toxicité inacceptable.
• +Parmi les 130 patients atteints de LMC en phase chronique (LMC PC) traités dans les deux études pédiatriques, un essai de recherche de dose de Phase I, non randomisé, en ouvert et un essai de Phase II non randomisé en ouvert, 84 patients (exclusivement inclus dans l'essai de Phase II) étaient atteints d'une LMC PC nouvellement diagnostiquée et 46 patients (17 dans l'essai de Phase I et 29 dans l'essai de Phase II) étaient résistants ou intolérants au précédent traitement par imatinib. 97 des 130 enfants et adolescents atteints de LMC PC ont été traités avec dasatinib comprimés à la dose de 60 mg/m2 une fois par jour (dose maximale de 100 mg une fois par jour pour les patients ayant une surface corporelle importante). Tous les patients ont été traités jusqu'à une progression de la maladie ou l'atteinte d'un niveau de toxicité inacceptable.
• -Tableau 6: Efficacit
• + Tableau 6: Efficacit
• - 
• -a Patients de l'étude pédiatrique de Phase II sur la LMC PC nouvellement diagnostiquée recevant la formulation en comprimés par voie orale
• -b Patients des études pédiatriques de Phase I et Phase II sur la LMC PC résistants ou intolérants à l'imatinib recevant la formulation en comprimés par voie orale
• +a Patients de l'étude pédiatrique de Phase II sur la LMC PC nouvellement diagnostiquée recevant la formulation en comprimés par voie orale
• +b Patients des études pédiatriques de Phase I et Phase II sur la LMC PC résistants ou intolérants à l'imatinib recevant la formulation en comprimés par voie orale
• -33 enfants et adolescents atteints de LMC PC nouvellement diagnostiquée ont reçu dasatinib poudre pour suspension buvable à une dose de 72 mg/m2 . Cette dose correspond à une exposition 30% plus faible comparativement à la dose recommandée. Chez ces patients, la RCyC était de 87,9% [IC à 95%: (71,8 - 96,6)] et la RMM était de 45,5% [IC à 95%: (28,1 - 63,6)] à 12 mois.
• +33 enfants et adolescents atteints de LMC PC nouvellement diagnostiquée ont reçu dasatinib poudre pour suspension buvable à une dose de 72 mg/m2 . Cette dose correspond à une exposition 30% plus faible comparativement à la dose recommandée. Chez ces patients, la RCyC était de 87,9% [IC à 95%: (71,8-96,6)] et la RMM était de 45,5% [IC à 95%: (28,1-63,6)] à 12 mois.
• -Après administration orale, le dasatinib est rapidement absorbé et atteint ses concentrations plasmatiques maximales en l'espace de 0,5 à 6 heures. On ne dispose pas de données sur la biodisponibilité absolue. La biodisponibilité n'est pas influencée par l'ingestion de nourriture. L'augmentation de l'exposition moyenne (ASCτ) est approximativement proportionnelle à la dose pour les posologies de 15 mg à 240 mg administrées deux fois par jour.
• -Les données obtenues chez les sujets adultes sains après une dose unique de 100 mg de dasatinib 30 minutes après un repas riche en graisses ont révélé une augmentation de 14% de l'ASC moyenne de dasatinib. L'absorption d'un repas pauvre en graisses 30 minutes avant l'administration de dasatinib a entraîné une augmentation moyenne de 21% de l'ASC de dasatinib. Les effets de la prise alimentaire sur l'exposition à dasatinib ne sont pas cliniquement significatifs.
• +Après administration orale, le dasatinib est rapidement absorbé et atteint ses concentrations plasmatiques maximales en l'espace de 0,5 à 6 heures. On ne dispose pas de données sur la biodisponibilité absolue. La biodisponibilité n'est pas influencée par l'ingestion de nourriture. L'augmentation de l'exposition moyenne (ASCτ) est approximativement proportionnelle à la dose pour les posologies de 15 mg à 240 mg administrées deux fois par jour.
• +Les données obtenues chez les sujets adultes sains après une dose unique de 100 mg de dasatinib 30 minutes après un repas riche en graisses ont révélé une augmentation de 14% de l'ASC moyenne de dasatinib. L'absorption d'un repas pauvre en graisses 30 minutes avant l'administration de dasatinib a entraîné une augmentation moyenne de 21% de l'ASC de dasatinib. Les effets de la prise alimentaire sur l'exposition à dasatinib ne sont pas cliniquement significatifs.
• -Le volume de distribution apparent est d'environ 2505 l. La liaison aux protéines plasmatiques est élevée, d'environ 96%. On ne dispose pas de données sur le passage de la barrière hématoencéphalique.
• +Le volume de distribution apparent est d'environ 2505 l. La liaison aux protéines plasmatiques est élevée, d'environ 96%. On ne dispose pas de données sur le passage de la barrière hématoencéphalique.
• -Le dasatinib est fortement métabolisé. 17 métabolites ont été caractérisés. Les étapes principales sont une hydroxylation par voie du CYP3A4, une N-oxydation par l'enzyme FMO3 (chez l'homme, le dérivé N-oxyde M5 est retrouvé en proportion de 39,8% dans l'urine, mais de 3% seulement dans le plasma) et une glucuronoconjugaison. Tous les métabolites sont inactifs.
• +Le dasatinib est fortement métabolisé. 17 métabolites ont été caractérisés. Les étapes principales sont une hydroxylation par voie du CYP3A4, une N-oxydation par l'enzyme FMO3 (chez l'homme, le dérivé N-oxyde M5 est retrouvé en proportion de 39.8% dans l'urine, mais de 3% seulement dans le plasma) et une glucuronoconjugaison. Tous les métabolites sont inactifs.
• -L'élimination se fait dans les selles, essentiellement sous forme de métabolites (19% de la dose dans les selles sont du dasatinib sous sa forme inchangée, 36,6% le métabolite M20 formé par voie du CYP3A4). La demi-vie d'élimination terminale moyenne est de 5 à 6 heures.
• +L'élimination se fait dans les selles, essentiellement sous forme de métabolites (19% de la dose dans les selles sont du dasatinib sous sa forme inchangée, 36.6% le métabolite M20 formé par voie du CYP3A4). La demi-vie d'élimination terminale moyenne est de 5 à 6 heures.
• -La pharmacocinétique de la formulation en comprimés du dasatinib a été évaluée chez 72 patients pédiatriques atteints de leucémie ou de tumeurs solides récidivantes ou réfractaires à des posologies par voie orale allant de 60 à 120 mg/m2 une fois par jour et de 50 à 110 mg/m2 deux fois par jour. Les données ont été groupées à travers deux études et indiquent que le dasatinib était rapidement absorbé. La Tmax moyenne a été observée entre 0,5 et 6 heures et la demi-vie moyenne se situait entre 2 et 5 heures à travers tous les niveaux de doses et de groupes d'âge. La PK du dasatinib a montré une proportionnalité de dose avec une augmentation de l'exposition liée à la dose observée chez les enfants et les adolescents. Il n'y a pas eu de différence significative de la PK du dasatinib entre les enfants et les adolescents. Les moyennes géométriques de la Cmax, ASC (0-T), et l'ASC (INF) normalisées en fonction de la dose ont semblé similaires entre les enfants et les adolescents à différents niveaux de dose. Une simulation basée sur un modèle pharmacocinétique de la population (PPK) a permis de prédire que la recommandation de dosage selon des intervalles de poids décrite pour le comprimé, dans la rubrique "Posologie/Mode d'emploi" , devrait fournir une exposition similaire à celle d'un comprimé à la dose de 60 mg/m2.
• -Dans une étude pédiatrique de pharmacocinétique, l'exposition au dasatinib à des doses normalisées (Cavg, Cmin et Cmax) est similaire entre les 21 patients atteints de LMC PC et les 16 patients atteints de LAL Ph+.
• +La pharmacocinétique de la formulation en comprimés du dasatinib a été évaluée chez 72 patients pédiatriques atteints de leucémie ou de tumeurs solides récidivantes ou réfractaires à des posologies par voie orale allant de 60 à 120 mg/m2 une fois par jour et de 50 à 110 mg/m2 deux fois par jour. Les données ont été groupées à travers deux études et indiquent que le dasatinib était rapidement absorbé. La Tmax moyenne a été observée entre 0,5 et 6 heures et la demi-vie moyenne se situait entre 2 et 5 heures à travers tous les niveaux de doses et de groupes d'âge. La PK du dasatinib a montré une proportionnalité de dose avec une augmentation de l'exposition liée à la dose observée chez les enfants et les adolescents. Il n'y a pas eu de différence significative de la PK du dasatinib entre les enfants et les adolescents. Les moyennes géométriques de la Cmax, ASC(0-T), et l'ASC(INF) normalisées en fonction de la dose ont semblé similaires entre les enfants et les adolescents à différents niveaux de dose. Une simulation basée sur un modèle pharmacocinétique de la population (PPK) a permis de prédire que la recommandation de dosage selon des intervalles de poids décrite pour le comprimé, dans la rubrique "Posologie/Mode d'emploi" , devrait fournir une exposition similaire à celle d'un comprimé à la dose de 60 mg/m2.
• +Dans une étude pédiatrique de pharmacocinétique, l'exposition au dasatinib à des doses normalisées (Cavg, Cmin et Cmax) est similaire entre les 21 patients atteints de LMC PC et les 16 patients atteints de LAL Ph+.
• -Les modifications rénales observées chez des singes traités pour une période allant jusqu'à 9 mois se sont limitées à une augmentation des dépôts minéraux dans le tissu rénal.
• -Des hémorragies cutanées ont été observées dans une étude aiguë à dose unique chez le singe, mais non dans les études avec des doses multiples chez le singe ou le rat. Chez les rats, le dasatinib a inhibé in vitro l'agrégation des thrombocytes et a prolongé in vivo la durée de saignement de l'épiderme, mais il n'a pas provoqué d'hémorragies spontanées.
• -L'activité in vitro sur hERG et sur les fibres de Purkinje suggère que cette substance pourrait provoquer un allongement de la repolarisation cardiaque ventriculaire (intervalle QT). Dans le cadre d'une étude à dose unique in vivo sur des singes éveillés soumis à des mesures télémétriques, il n'a pas été constaté une altération de l'intervalle QT ou de l'aspect des ondes de l'ECG.
• +Les modifications rénales observées chez des singes traités pour une période allant jusqu'à 9 mois se sont limitées à une augmentation des dépôts minéraux dans le tissu rénal.
• +Des hémorragies cutanées ont été observées dans une étude aiguë à dose unique chez le singe, mais non dans les études avec des doses multiples chez le singe ou le rat. Chez les rats, le dasatinib a inhibé in vitro l'agrégation des thrombocytes et a prolongé in vivo la durée de saignement de l'épiderme, mais il n'a pas provoqué d'hémorragies spontanées.
• +L'activité in vitro sur hERG et sur les fibres de Purkinje suggère que cette substance pourrait provoquer un allongement de la repolarisation cardiaque ventriculaire (intervalle QT). Dans le cadre d'une étude à dose unique in vivo sur des singes éveillés soumis à des mesures télémétriques, il n'a pas été constaté une altération de l'intervalle QT ou de l'aspect des ondes de l'ECG.
• -Le dasatinib s'est avéré non mutagène dans des tests cellulaires bactériens in vitro (test d'Ames) et non génotoxique dans un test in vivo des micronoyaux sur le rat. Le dasatinib a présenté in vitro des effets clastogènes sur les cellules ovariennes en mitose du hamster chinois.
• +Le dasatinib s'est avéré non mutagène dans des tests cellulaires bactériens in vitro (test d'Ames) et non génotoxique dans un test in vivo des micronoyaux sur le rat. Le dasatinib a présenté in vitro des effets clastogènes sur les cellules ovariennes en mitose du hamster chinois.
• -Le dasatinib n'a pas montré de potentiel cancérigène chez le rat avec une administration orale de la dose de 3 mg/kg/jour sur une période de 2 ans.
• +Le dasatinib n'a pas montré de potentiel cancérigène chez le rat avec une administration orale de la dose de 3 mg/kg/jour sur une période de 2 ans.
• -Dans une étude conventionnelle évaluant la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat, dasatinib n'a pas affecté la fertilité des males ou des femelles, mais a induit une létalité embryonnaire à des niveaux de doses avoisinant l'exposition humaine en clinique. Dans les études de développement embryofœtal, dasatinib a également induit chez le rat une létalité embryonnaire associée à une diminution de la taille des portées, ainsi qu'une altération du squelette fœtal, y compris les malformations, chez le rat et le lapin. Ces effets se sont produits à des niveaux de posologie qui n'étaient pas toxiques pour la mère. Cela signifie que le dasatinib est un toxique sélectif de la reproduction depuis l'implantation jusqu'à l'achèvement de l'organogenèse.
• +Dans une étude conventionnelle évaluant la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat, dasatinib n'a pas affecté la fertilité des mâles ou des femelles, mais a induit une létalité embryonnaire à des niveaux de doses avoisinant l'exposition humaine en clinique. Dans les études de développement embryofœtal, dasatinib a également induit chez le rat une létalité embryonnaire associée à une diminution de la taille des portées, ainsi qu'une altération du squelette fœtal, y compris les malformations, chez le rat et le lapin. Ces effets se sont produits à des niveaux de posologie qui n'étaient pas toxiques pour la mère. Cela signifie que le dasatinib est un toxique sélectif de la reproduction depuis l'implantation jusqu'à l'achèvement de l'organogenèse.
• -Chez la souris, le dasatinib a induit une immunosuppression dépendante de la dose, qui a pu être traitée efficacement par une réduction de la dose et/ou une modification du schéma posologique. Le dasatinib a montré un potentiel phototoxique dans un test in vitro d'absorption de rouge neutre sur des fibroblastes de la souris. Après administration in vivo d'une dose orale unique sur des souris femelles glabres, le dasatinib s'est avéré non phototoxique. La dose administrée correspondait à une exposition triple par rapport à la dose thérapeutique recommandée pour les humains (basée sur l'ASC).
• +Chez la souris, le dasatinib a induit une immunosuppression dépendante de la dose, qui a pu être traitée efficacement par une réduction de la dose et/ou une modification du schéma posologique. Le dasatinib a montré un potentiel phototoxique dans un test in vitro d'absorption de rouge neutre sur des fibroblastes de la souris. Après administration in vivo d'une dose orale unique sur des souris femelles glabres, le dasatinib s'est avéré non phototoxique. La dose administrée correspondait à une exposition triple par rapport à la dose thérapeutique recommandée pour les humains (basée sur l'ASC).
• -Conserver à une température ne dépassant pas 30 oC, dans l'emballage d'origine et hors de la portée des enfants.
• +Conserver à une température ne dépassant pas 30oC, dans l'emballage d'origine et hors de la portée des enfants.
• -Dasatinib Zentiva, comprimés filmés de 20 mg: Boîtes de 60 comprimés filmés en plaquettes thermoformées
• -Dasatinib Zentiva, comprimés filmés de 50 mg: Boîtes de 60 comprimés filmés en plaquettes thermoformées
• -Dasatinib Zentiva, comprimés filmés de 70 mg: Boîtes de 60 comprimés filmés en plaquettes thermoformées
• -Dasatinib Zentiva, comprimés filmés de 100 mg: Boîtes de 30 comprimés filmés en plaquettes thermoformées
• +Dasatinib Zentiva, comprimés filmés de 20 mg: Boîtes de 60 comprimés filmés en plaquettes thermoformées
• +Dasatinib Zentiva, comprimés filmés de 50 mg: Boîtes de 60 comprimés filmés en plaquettes thermoformées
• +Dasatinib Zentiva, comprimés filmés de 70 mg: Boîtes de 60 comprimés filmés en plaquettes thermoformées
• +Dasatinib Zentiva, comprimés filmés de 100 mg: Boîtes de 30 comprimés filmés en plaquettes thermoformées
• -Novembre 2023
• - 
• +Février 2025