• -Ethanolum 96% 100 mg, Alcohol benzylicus (E1519) 100 mg, Benzylis benzoas 150 mg, Ricini oleum raffinatum q.s. ad solutionem pro 1 ml, corresp. Ethanolum 12.17%.
• +Ethanolum 96 % 100 mg, Alcohol benzylicus (E 1519) 100 mg, Benzylis benzoas 150 mg, Ricini oleum raffinatum q. s. ad solutionem pro 1 ml, corresp. Ethanolum 12.17 %.
• -Traitement du cancer du sein à récepteurs d’œstrogènes positifs et à récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) négatif, localement avancé ou métastasé, chez les femmes post-ménopausées n’ayant pas reçu de thérapie endocrine antérieurement.
• +Traitement du cancer du sein à récepteurs d'œstrogènes positifs et à récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) négatif, localement avancé ou métastasé, chez les femmes post-ménopausées n'ayant pas reçu de thérapie endocrine antérieurement.
• -Fulvestrant Xiromed est indiqué pour le traitement de femmes post-ménopausées souffrant d’un cancer du sein à récepteurs hormonaux (HR) positifs et à récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) négatif, localement avancé ou métastasé, ayant reçu une thérapie endocrine antérieurement, en combinaison avec le palbociclib.
• -Chez les femmes pré-ménopausées ou péri-ménopausées, la thérapie endocrine doit être combinée à un agoniste de l’hormone de libération de la lutéinostimuline (luteinizing hormone-releasing hormone, LHRH).
• +Fulvestrant Xiromed est indiqué pour le traitement de femmes post-ménopausées souffrant d'un cancer du sein à récepteurs hormonaux (HR) positifs et à récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) négatif, localement avancé ou métastasé, ayant reçu une thérapie endocrine antérieurement, en combinaison avec le palbociclib.
• +Chez les femmes pré-ménopausées ou péri-ménopausées, la thérapie endocrine doit être combinée à un agoniste de l'hormone de libération de la lutéinostimuline (luteinizing hormone-releasing hormone, LHRH).
• -Fulvestrant Xiromed est administré les jours 1, 15 et 29, puis une fois par mois, à une dose de 500 mg par voie i.m., soit l’administration d’une seringue préremplie dans chaque fesse (région glutéale). L’injection doit être administrée lentement, sur 1 à 2 minutes.
• -Il convient de faire preuve de prudence lors de l’injection de Fulvestrant Xiromed au niveau du site dorso-fessier en raison de la proximité du nerf sciatique sous-jacent.
• +Fulvestrant Xiromed est administré les jours 1, 15 et 29, puis une fois par mois, à une dose de 500 mg par voie i. m., soit l'administration d'une seringue préremplie dans chaque fesse (région glutéale). L'injection doit être administrée lentement, sur 1 à 2 minutes.
• +Il convient de faire preuve de prudence lors de l'injection de Fulvestrant Xiromed au niveau du site dorso-fessier en raison de la proximité du nerf sciatique sous-jacent.
• -Dans le cadre du traitement combiné par fulvestrant et palbociclib, la dose de palbociclib recommandée est de 125 mg une fois par jour pendant 21 jours, suivie d’une pause de sept jours (schéma 3/1), soit un cycle complet de 28 jours. Veuillez consulter l’Information professionnelle du palbociclib. En thérapie combinée par palbociclib, la posologie de Fulvestrant Xiromed est similaire à celle de la monothérapie.
• +Dans le cadre du traitement combiné par fulvestrant et palbociclib, la dose de palbociclib recommandée est de 125 mg une fois par jour pendant 21 jours, suivie d'une pause de sept jours (schéma 3/1), soit un cycle complet de 28 jours. Veuillez consulter l'Information professionnelle du palbociclib. En thérapie combinée par palbociclib, la posologie de Fulvestrant Xiromed est similaire à celle de la monothérapie.
• -Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Le fulvestrant est métabolisé principalement dans le foie. Aucune adaptation de la dose n’est recommandée chez les patientes ayant une insuffisance hépatique Child-Pugh A et B (voir «Pharmacocinétique»). L’utilisation de Fulvestrant Xiromed chez ces patientes se fera avec précaution. L’utilisation du fulvestrant chez les patientes ayant une insuffisance hépatique Child-Pugh C n’a pas été étudiée et est contre-indiquée (voir «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
• -Chez les patientes présentant des métastases hépatiques et une augmentation des transaminases et/ou de la bilirubine, aucun ajustement posologique n’est recommandé.
• -Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Chez les patientes avec une clairance de la créatinine supérieure à 30 ml/min, aucun ajustement posologique n’est recommandé. La sécurité et l’efficacité chez les patientes avec une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min n’ont pas été étudiées. Chez ces patientes, l’utilisation de Fulvestrant Xiromed requiert une prudence particulière.
• +Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Le fulvestrant est métabolisé principalement dans le foie. Aucune adaptation de la dose n'est recommandée chez les patientes ayant une insuffisance hépatique Child-Pugh A et B (voir «Pharmacocinétique»). L'utilisation de Fulvestrant Xiromed chez ces patientes se fera avec précaution. L'utilisation du fulvestrant chez les patientes ayant une insuffisance hépatique Child-Pugh C n'a pas été étudiée et est contre-indiquée (voir «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
• +Chez les patientes présentant des métastases hépatiques et une augmentation des transaminases et/ou de la bilirubine, aucun ajustement posologique n'est recommandé.
• +Patientes présentant des troubles de la fonction rénale
• +Chez les patientes avec une clairance de la créatinine supérieure à 30 ml/min, aucun ajustement posologique n'est recommandé. La sécurité et l'efficacité chez les patientes avec une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min n'ont pas été étudiées. Chez ces patientes, l'utilisation de Fulvestrant Xiromed requiert une prudence particulière.
• -Chez les patientes âgées, il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie.
• -Enfants et adolescents
• -Fulvestrant Xiromed n’est pas indiqué chez les enfants et les adolescents.
• +Chez les patientes âgées, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie.
• +Enfants et adolescentes
• +Fulvestrant Xiromed n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescentes.
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients selon la composition.
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
• -Pour la thérapie combinée par palbociclib, veuillez tenir compte des contre-indications spécifiques énumérées dans l’Information professionnelle du palbociclib (voir «Contre-indications»).
• +Pour la thérapie combinée par palbociclib, veuillez tenir compte des contre-indications spécifiques énumérées dans l'Information professionnelle du palbociclib (voir «Contre-indications»).
• -Dans des études cliniques menées chez des patientes souffrant d’un cancer du sein avancé, le fulvestrant a été administréchez certaines patientes présentant une augmentation des transaminases (ALAT au-dessus de la valeur limite supérieure de la zone de référence normale, mais inférieure au double de la valeur limite supérieure). Le rapport entre la clairance du fulvestrant et l’augmentation des transaminases n’a pas été clairement établi. Le profil de sécurité des patientes ayant des transaminases élevées était comparable à celui des patientes présentant des valeurs hépatiques normales.
• -Comme pour toute administration par voie i.m., le traitement par Fulvestrant Xiromed aura lieu avec prudence en cas de tendance aux hémorragies, de thrombocytopénie ou d’un traitement par des anticoagulants.
• -Des événements thromboemboliques ont été observés au cours des études cliniques; ce sont des événements fréquents chez la femme post-ménopausée atteinte d’un cancer du sein. Évaluer les facteurs de risque lors d’un traitement par Fulvestrant Xiromed.
• -Les effets à long terme du fulvestrant sur les os n’ont pas été étudiés. Un risque potentiel d’ostéoporose existe en raison du mécanisme d’action.
• -Les événements suivants ont été rapportés en lien avec le site d’injection lors de l’utilisation de fulvestrant en injection: troubles sciatiques, névralgies, douleurs neuropathiques et neuropathie périphérique. Il convient de faire preuve de prudence lors de l’injection de Fulvestrant Xiromed au niveau du site dorso-fessier en raison de la proximité du nerf sciatique sous-jacent (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Effets indésirables»).
• +Dans des études cliniques menées chez des patientes souffrant d'un cancer du sein avancé, le fulvestrant a été administré chez certaines patientes présentant une augmentation des transaminases (ALAT au-dessus de la valeur limite supérieure de la zone de référence normale, mais inférieure au double de la valeur limite supérieure). Le rapport entre la clairance du fulvestrant et l'augmentation des transaminases n'a pas été clairement établi. Le profil de sécurité des patientes ayant des transaminases élevées était comparable à celui des patientes présentant des valeurs hépatiques normales.
• +Comme pour toute administration par voie i. m., le traitement par Fulvestrant Xiromed aura lieu avec prudence en cas de tendance aux hémorragies, de thrombocytopénie ou d'un traitement par des anticoagulants.
• +Des événements thromboemboliques ont été observés au cours des études cliniques; ce sont des événements fréquents chez la femme post-ménopausée atteinte d'un cancer du sein. Évaluer les facteurs de risque lors d'un traitement par Fulvestrant Xiromed.
• +Les effets à long terme du fulvestrant sur les os n'ont pas été étudiés. Un risque potentiel d'ostéoporose existe en raison du mécanisme d'action.
• +Les événements suivants ont été rapportés en lien avec le site d'injection lors de l'utilisation de fulvestrant en injection: troubles sciatiques, névralgies, douleurs neuropathiques et neuropathie périphérique. Il convient de faire preuve de prudence lors de l'injection de Fulvestrant Xiromed au niveau du site dorso-fessier en raison de la proximité du nerf sciatique sous-jacent (voir « Posologie/Mode d'emploi » et « Effets indésirables »).
• -Dans des études cliniques sur le palbociclib, des taux réduits de granulocytes neutrophiles ont été observés (voir «Effets indésirables»). Chez les patients ayant reçu du palbociclib en association avec du fulvestrant (étude 1023), une baisse de la numération des neutrophiles de grade 3 et de grade 4 a été rapportée dans respectivement 55% et 11% des cas.
• -La durée médiane jusqu’à l’apparition d’une neutropénie de tout grade a été de 15 jours (min. 13, max. 317 jours). La durée médiane des neutropénies de grade ≥ 3 était de 7 jours.
• -L’hémogramme complet doit être contrôlée avant l’instauration du traitement par le palbociclib, au début de chaque cycle, au jour 15 des deux premiers cycles et en cas d’indication clinique.
• -En cas de survenue d’une neutropénie, veuillez prendre connaissance des mesures indiquées dans l’Information professionnelle du palbociclib.
• +Dans des études cliniques sur le palbociclib, des taux réduits de granulocytes neutrophiles ont été observés (voir « Effets indésirables »). Chez les patientes ayant reçu du palbociclib en association avec du fulvestrant (étude 1023), une baisse de la numération des neutrophiles de grade 3 et de grade 4 a été rapportée dans respectivement 55 % et 11 % des cas.
• +La durée médiane jusqu'à l'apparition d'une neutropénie de tout grade a été de 15 jours (min. 13 jours à max. 317 jours). La durée médiane des neutropénies de grade ≥3 était de 7 jours.
• +L'hémogramme complet doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par le palbociclib, au début de chaque cycle, au jour 15 des deux premiers cycles et en cas d'indication clinique.
• +En cas de survenue d'une neutropénie, veuillez prendre connaissance des mesures indiquées dans l'Information professionnelle du palbociclib.
• -Des infections, toutes sévérités confondues, ont été plus souvent rapportées chez des patients traités avec du palbociclib plus fulvestrant (47%) que chez les patients des groupes témoins correspondants (31%). Des infections de grade 3 et 4 sont survenues chez respectivement 3% et 1% des patients traités par palbociclib et fulvestrant, contre 3% et 0% respectivement dans les groupes témoins correspondants.
• -Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes d’une infection et recevoir un traitement médical approprié. Il faut indiquer aux patients de consulter immédiatement leur médecin en cas de fièvre.
• -Veuillez consulter les mises en garde et précautions du palbociclib dans l’Information professionnelle du palbociclib (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Ce médicament contient 500 mg d’alcool benzylique par seringue préremplie (5 ml). L’alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques. Les volumes élevés doivent être utilisés avec prudence et en cas de nécessité uniquement, en particulier chez les personnes atteintes d’insuffisance hépatique ou rénale en raison du risque d’accumulation et de toxicité (acidose métabolique).
• -Ce médicament contient 12 % de vol d’ethanol (alcool), c.-à-d. jusqu’à 480 mg par seringue préremplie, ce qui équivaut à 12 ml de bière, 5 ml de vin par par seringue préremplie. Dangereux en cas d’utilisation chez les personnes alcooliques. À prendre en compte chez les groupes à haut risque tels que les insuffisants hépatiques ou les épileptiques.
• +Des infections, toutes sévérités confondues, ont été plus souvent rapportées chez des patientes traitées avec du palbociclib plus fulvestrant (47 %) que chez les patientes des groupes témoins correspondants (31 %). Des infections de grade 3 et 4 sont survenues chez respectivement 3 % et 1 % des patientes traitées par palbociclib et fulvestrant, contre 3 % et 0 % respectivement dans les groupes témoins correspondants.
• +Les patientes doivent être surveillées à la recherche de signes et de symptômes d'une infection et recevoir un traitement médical approprié. Il faut indiquer aux patientes de consulter immédiatement leur médecin en cas de fièvre.
• +Veuillez consulter les mises en garde et précautions du palbociclib dans l'Information professionnelle du palbociclib (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Excipients
• +Ce médicament contient 500 mg d'alcool benzylique par seringue préremplie (5 ml). L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques. En raison du risque d'accumulation et de toxicité (acidose métabolique), les volumes élevés doivent être utilisés avec prudence et uniquement en cas de nécessité, en particulier chez les personnes atteintes d'insuffisance hépatique ou rénale.
• +Ce médicament contient 12 % de vol d'ethanol (alcool), c.-à-d. jusqu'à 480 mg par seringue préremplie, ce qui équivaut à 12 ml de bière, 5 ml de vin par seringue préremplie. Il existe un risque pour la santé des patientes alcooliques. La teneur en alcool doit être prise en compte chez les patientes présentant un risque accru en raison d'une maladie du foie ou d'une épilepsie.
• -Aucune des principales isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) n’est significativement inhibée in vitro par le fulvestrant. Les résultats d’une étude clinique sur la pharmacocinétique, dans laquelle le fulvestrant a été associé au midazolam, suggèrent également que des doses thérapeutiques de fulvestrant n’exercent pas d’effet inhibiteur sur le CYP 3A4. Une étude clinique avec la rifampicine n’a montré aucune modification de la clairance du fulvestrant en raison de l’induction du CYP 3A4. Les résultats d’une étude clinique menée avec le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP 3A4, n’ont pas non plus révélé de modification cliniquement importante de la clairance du fulvestrant.
• -En raison des similitudes structurelles du fulvestrant et de l’estradiol, le fulvestrant peut générer des réactions croisées avec ce dernier dans les immuno-essais utilisant des anticorps, conduisant à des mesures d’estradiol faussement élevées.
• +Aucune des principales isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) n'est significativement inhibée in vitro par le fulvestrant. Les résultats d'une étude clinique sur la pharmacocinétique, dans laquelle le fulvestrant a été associé au midazolam, suggèrent également que des doses thérapeutiques de fulvestrant n'exercent pas d'effet inhibiteur sur le CYP 3A4. Une étude clinique avec la rifampicine n'a montré aucune modification de la clairance du fulvestrant en raison de l'induction du CYP 3A4. Les résultats d'une étude clinique menée avec le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP 3A4, n'ont pas non plus révélé de modification cliniquement importante de la clairance du fulvestrant.
• +En raison des similitudes structurelles du fulvestrant et de l'estradiol, le fulvestrant peut générer des réactions croisées avec ce dernier dans les immuno-essais utilisant des anticorps, conduisant à des mesures d'estradiol faussement élevées.
• -Les données d’une étude clinique portant sur des patientes souffrant d’un cancer du sein ont démontré que l’administration concomitante du fulvestrant et du palbociclib n’entraînait pas d’interactions cliniquement significatives entre ces deux médicaments.
• -Grossesse, Allaitement
• +Les données d'une étude clinique portant sur des patientes souffrant d'un cancer du sein ont démontré que l'administration concomitante du fulvestrant et du palbociclib n'entraînait pas d'interactions cliniquement significatives entre ces deux médicaments.
• +Grossesse, allaitement
• -Les expérimentations sur l’animal ont révélé une toxicité de reproduction, conformément aux effets attendus d’un anti-estrogène efficace. À des doses comparables aux doses cliniques, le fulvestrant a eu des effets sur la reproduction et le développement embryonnaire/fœtal dans les essais sur l’animal en raison de son effet anti-estrogénique (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l’être humain est inconnu. Fulvestrant Xiromed ne doit, par conséquent, pas être utilisé chez la femme enceinte. Les patientes en âge de procréer doivent recourir à une méthode de contraception fiable pendant le traitement par Fulvestrant Xiromed et pendant les 2 années suivant la dernière dose.
• +Les expérimentations sur l'animal ont révélé une toxicité de reproduction, conformément aux effets attendus d'un anti-estrogène efficace. À des doses comparables aux doses cliniques, le fulvestrant a eu des effets sur la reproduction et le développement embryonnaire/fœtal dans les essais sur l'animal en raison de son effet anti-estrogénique (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain est inconnu. Fulvestrant Xiromed ne doit, par conséquent, pas être utilisé chez la femme enceinte. Les patientes en âge de procréer doivent recourir à une méthode de contraception fiable pendant le traitement par Fulvestrant Xiromed et pendant les 2 années suivant la dernière dose.
• -Chez le rat, le fulvestrant a été retrouvé dans le lait à des concentrations nettement plus élevées que dans le plasma. On ignore si le fulvestrant est excrété dans le lait maternel. Le risque potentiel pour l’être humain est inconnu. Les patientes qui reçoivent Fulvestrant Xiromed ne doivent pas allaiter.
• +Chez le rat, le fulvestrant a été retrouvé dans le lait à des concentrations nettement plus élevées que dans le plasma. On ignore si le fulvestrant est excrété dans le lait maternel. Le risque potentiel pour l'être humain est inconnu. Les patientes qui reçoivent Fulvestrant Xiromed ne doivent pas allaiter.
• -Au cours du traitement par Fulvestrant Xiromed, des cas d’asthénie ont été rapportés. C’est pourquoi les patientes présentant ce symptôme devraient être particulièrement prudentes en conduisant ou en utilisant des machines.
• +Au cours du traitement par Fulvestrant Xiromed, des cas d'asthénie ont été rapportés. C'est pourquoi les patientes présentant ce symptôme devraient être particulièrement prudentes en conduisant ou en utilisant des machines.
• -Environ 47% des patientes ont présenté des effets indésirables; cependant, seules 0,9% des patientes ont interrompu la thérapie pendant les études cliniques en raison d’un effet indésirable. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des bouffées de chaleur, des nausées et des réactions au site d’injection, normalement de nature légère.
• -Les données de sécurité suivantes se basent sur l’exposition de 889 patientes à une dose de 500 mg de fulvestrant lors de six études de phase II/III (voir «Propriétés/Effets»).
• -La fréquence des effets indésirables est définie selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1’000, <1/100), «rares» (≥1/10’000, <1/1000), «très rares» (<1/10’000).
• +Environ 47 % des patientes ont présenté des effets indésirables; cependant, seules 0.9 % des patientes ont interrompu la thérapie pendant les études cliniques en raison d'un effet indésirable. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des bouffées de chaleur, des nausées et des réactions au site d'injection, normalement de nature légère.
• +Les données de sécurité suivantes se basent sur l'exposition de 889 patientes à une dose de 500 mg de fulvestrant lors de six études de phase II/III (voir «Propriétés/Effets»).
• +La fréquence des effets indésirables est définie selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).
• -Très fréquents: réactions dhypersensibilité (14%).
• +Très fréquents: réactions d'hypersensibilité (14 %).
• -Très fréquents: bouffées de chaleur (13%).
• +Très fréquents: bouffées de chaleur (13 %).
• -Très fréquents: nausées (10%).
• +Très fréquents: nausées (10 %).
• -Très fréquents: élévation des enzymes hépatiques (majoritairement <2x la limite supérieure de la norme): AST 19%, ALP 18%, ALAT 17%.
• +Très fréquents: élévation des enzymes hépatiques (majoritairement < 2x la limite supérieure de la norme): AST 19 %, ALP 18 %, ALAT 17 %.
• -Très fréquents: éruption cutanée (généralement légère) (11%).
• +Très fréquents: éruption cutanée (généralement légère) (11 %).
• -Très fréquents: douleurs de l’appareil locomoteur (32%; en particulier arthralgies).
• +Très fréquents: douleurs de l'appareil locomoteur (32 %; en particulier arthralgies).
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• -Très fréquents: réactions au site d’injection (18%; telles que légères douleurs passagères, inflammations, névralgies et douleurs neuropathiques ou sciatiques), asthénie (14%).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: réactions au site d'injection (18 %; telles que légères douleurs passagères, inflammations, névralgies et douleurs neuropathiques ou sciatiques), asthénie (14 %).
• -Occasionnels: hémorragies au site d’injection, hématome au site d’injection, névralgie.
• +Occasionnels: hémorragies au site d'injection, hématome au site d'injection, névralgie.
• -Les données reproduites ici concernent l’exposition au palbociclib utilisé en association avec le fulvestrant chez 345 patients au total souffrant d’un cancer du sein HR-positif et HER2 négatif avancé dans le cadre d’une étude randomisée.
• -Chez 36% des patients, la dose a été réduite en raison d’effets indésirables.
• -Chez 6% des patients, le traitement a été interrompu durablement en raison d’effets indésirables.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥20%), tous grades confondus, ont été les suivants: neutropénie, leucopénie, infections, fatigue, nausées, anémie, stomatite, céphalées, diarrhée et thrombocytopénie.
• -Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés (≥1%) chez les patients ayant reçu du palbociclib plus fulvestrant (étude 1023) étaient les infections (4,1%), la pyrexie (1,4%) et la neutropénie (1,2%).
• -La fréquence des effets indésirables est définie selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1’000, <1/100), «rares» (≥1/10’000, <1/1’000), «très rares» (<1/10’000).
• +Les données reproduites ici concernent l'exposition au palbociclib utilisé en association avec le fulvestrant chez 345 patientes au total souffrant d'un cancer du sein HR-positif et HER2-négatif avancé dans le cadre d'une étude randomisée.
• +Chez 42 % des patientes, la dose a été réduite en raison d'effets indésirables.
• +Chez 8 % des patientes, le traitement a été interrompu durablement en raison d'effets indésirables.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥20 %), tous grades confondus, ont été les suivants: neutropénie (84 %), leucopénie (60 %), infections (55 %), fatigue (44 %), nausées (36 %), anémie (32 %), stomatite (30 %), céphalées (29 %), diarrhée (27 %), thrombocytopénie (26 %), toux (22 %), constipation (22 %), vomissements (22 %) et arthralgie (20 %).
• +Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés (≥1 %) chez les patientes ayant reçu du palbociclib plus fulvestrant (étude 1023) étaient les infections (4.9 %), la pyrexie (1.4 %) et la neutropénie (1.2 %).
• +La fréquence des effets indésirables est définie selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).
• -Très fréquents: infections (47,2%).
• +Très fréquents: infections (54.4 %).
• -Très fréquents: neutropénie (83,2%), leucopénie (53,0%), anémie (29,6%), thrombocytopénie (22,6%).
• +Très fréquents: neutropénie (84.1 %), leucopénie (60.0 %), anémie (31.6 %), thrombocytopénie (25.5 %).
• -Troubles du métabolisme et de l’alimentation
• -Très fréquents: perte d’appétit (15,9%).
• +Troubles du métabolisme et de l'alimentation
• +Très fréquents: perte d'appétit (17.4 %).
• -Très fréquents: céphalées (25,8%).
• +Très fréquents: céphalées (28.7 %).
• -Très fréquents: nausées (33,9%), stomatite (28,1%), diarrhée (23,5%), vomissements (18,8%).
• +Très fréquents: nausées (35.9 %), stomatite (30.1 %), diarrhée (27.2 %), vomissements (21.7 %).
• -Fréquents: augmentation de l’alanine-aminotransférase (ALT), augmentation de l’aspartate-aminotransférase (AST).
• +Très fréquents: augmentation de l'aspartate-aminotransférase (AST) (11.6 %).
• +Fréquents: augmentation de l'alanine-aminotransférase (ALT).
• -Très fréquents: alopécie (18,0%), éruption cutanée (16,8%).
• +Très fréquents: alopécie (19.4 %), éruption cutanée (18.3 %).
• -Très fréquents: arthralgie (15,9%).
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• -Très fréquents: fatigue (41,2%), pyrexie (12,8%).
• +Très fréquents: arthralgie (20.0 %).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: fatigue (44.1 %), pyrexie (13.6 %).
• -Veuillez consulter les effets indésirables du palbociclib dans l’Information professionnelle du palbociclib (voir «Effets indésirables»).
• -L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Veuillez consulter les effets indésirables du palbociclib dans l'Information professionnelle du palbociclib (voir «Effets indésirables»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -De rares cas de surdosage de fulvestrant ont été rapportés chez l’homme. En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique. Des expérimentations sur l’animal suggèrent que les effets de doses plus élevées de fulvestrant sont les mêmes que ceux liés directement ou indirectement à l’activité anti-estrogénique.
• -Veuillez consulter l’Information professionnelle du palbociclib concernant le surdosage du palbociclib.
• +De rares cas de surdosage de fulvestrant ont été rapportés chez l'homme. En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique. Des expérimentations sur l'animal suggèrent que les effets de doses plus élevées de fulvestrant sont les mêmes que ceux liés directement ou indirectement à l'activité anti-estrogénique.
• +Veuillez consulter l'Information professionnelle du palbociclib concernant le surdosage du palbociclib.
• -Mécanisme d’action
• -Le fulvestrant, stéroïde de synthèse, est un antagoniste des récepteurs estrogéniques, sans effet agoniste partiel (de type estrogénique). Il se lie aux récepteurs estrogéniques de manière compétitive et avec une affinité élevée comparable à celle de l’estradiol. Par ailleurs, le fulvestrant entraîne une régulation négative (down regulation) dose-dépendante du récepteur estrogénique et du récepteur de la progestérone.
• -In vitro, le fulvestrant inhibe, de manière réversible, la croissance de cellules mammaires cancéreuses humaines sensibles à l’estrogène et in vivo le développement de tumeurs de xénogreffes de cellules mammaires cancéreuses humaines chez les souris nude. Le fulvestrant inhibe in vitro la croissance de cellules mammaires cancéreuses résistantes au tamoxifène et in vivo la croissance de tumeurs mammaires résistantes au tamoxifène.
• +Mécanisme d'action
• +Le fulvestrant, stéroïde de synthèse, est un antagoniste des récepteurs estrogéniques, sans effet agoniste partiel (de type estrogénique). Il se lie aux récepteurs estrogéniques de manière compétitive et avec une affinité élevée comparable à celle de l'estradiol. Par ailleurs, le fulvestrant entraîne une régulation négative (down regulation) dose-dépendante du récepteur estrogénique et du récepteur de la progestérone.
• +In vitro, le fulvestrant inhibe, de manière réversible, la croissance de cellules mammaires cancéreuses humaines sensibles à l'estrogène et in vivo le développement de tumeurs de xénogreffes de cellules mammaires cancéreuses humaines chez les souris nude. Le fulvestrant inhibe in vitro la croissance de cellules mammaires cancéreuses résistantes au tamoxifène et in vivo la croissance de tumeurs mammaires résistantes au tamoxifène.
• -Des études cliniques auprès de femmes ménopausées souffrant d’un cancer du sein primaire ont montré que le fulvestrant réduit significativement l’expression de la protéine des récepteurs estrogéniques de manière dose-dépendante dans les tumeurs à récepteurs estrogéniques positifs. On a également observé une réduction significative des récepteurs de la progestérone (PR), marqueurs de l’activité estrogénique. Ces résultats sont en accord avec les résultats précliniques ayant montré que le fulvestrant ne présente pas d’activité estrogénique intrinsèque.
• +Des études cliniques auprès de femmes ménopausées souffrant d'un cancer du sein primaire ont montré que le fulvestrant réduit significativement l'expression de la protéine des récepteurs estrogéniques de manière dose-dépendante dans les tumeurs à récepteurs estrogéniques positifs. On a également observé une réduction significative des récepteurs de la progestérone (PR), marqueurs de l'activité estrogénique. Ces résultats sont en accord avec les résultats précliniques ayant montré que le fulvestrant ne présente pas d'activité estrogénique intrinsèque.
• -Dans l’étude CONFIRM, 736 femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé avec récidive pendant ou après une hormonothérapie adjuvante, ou avec progression à la suite d’une hormonothérapie, ont été traitées. L’étude a inclus 423 patientes dont la maladie a récidivé ou progressé sous traitement par anti-estrogène (sous-groupe AE) et 313 patientes dont la maladie a récidivé ou progressé sous traitement par inhibiteur de l’aromatase (sous-groupe AI). Dans cette étude, l’efficacité et la sécurité de fulvestrant 500 mg versus fulvestrant 250 mg ont été comparées.
• -Le critère principal était défini comme la survie sans progression (SSP). La SSP pour fulvestrant 500 mg a été significativement plus longue que celle pour fulvestrant 250 mg: 6,5 vs 5,5 mois (HR=0,80; CI 0,68-0,94; p=0,006). Les critères secondaires d’efficacité comprenaient le taux de réponse objective (RO), le bénéfice clinique (BC) et la survie globale (SG). L’analyse finale de survie à 75% de maturité a montré une survie globale moyenne de 26,4 sous fulvestrant 500 mg versus 22,3 mois sous fulvestrant 250 mg et une réduction du risque de mortalité de 19% sous fulvestrant 500 mg comparativement à fulvestrant 250 mg [HR = 81; IC à 95% 0,69-0,96; p = 0,016 (valeur p nominale sans ajustement de multiplicité). Le taux de réponse objective a été similaire sous fulvestrant 500 mg et fulvestrant 250 mg (13,8% vs 14,6%; Odds ratio 0,94 [IC à 95% 0,57, 1,55; p=0,795).
• -L’étude multicentrique de phase III, randomisée et en double aveugle FALCON (étude D699BC00001) a comparé l’efficacité et la sécurité de fulvestrant 500 mg et de l’anastrozole 1 mg chez des femmes post-ménopausées souffrant d’un cancer du sein ER-positif et/ou PgR-positif et HER2-négatif, localement avancé ou métastasé, n’ayant pas reçu de thérapie endocrine antérieurement. Au total, 462 patientes ont été randomisées selon un rapport de 1/1 dans le groupe Fulvestrant 500 mg ou dans le groupe Anastrozole 1 mg.
• +Dans l'étude CONFIRM, 736 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé avec récidive pendant ou après une hormonothérapie adjuvante, ou avec progression à la suite d'une hormonothérapie, ont été traitées. L'étude a inclus 423 patientes dont la maladie a récidivé ou progressé sous traitement par anti-estrogène (sous-groupe AE) et 313 patientes dont la maladie a récidivé ou progressé sous traitement par inhibiteur de l'aromatase (sous-groupe AI). Dans cette étude, l'efficacité et la sécurité de fulvestrant 500 mg versus fulvestrant 250 mg ont été comparées.
• +Le critère principal était défini comme la survie sans progression (SSP). La SSP pour fulvestrant 500 mg a été significativement plus longue que celle pour fulvestrant 250 mg: 6.5 vs 5.5 mois (HR = 0.80; CI à 95 % 0.68–0.94; p = 0.006). Les critères secondaires d'efficacité comprenaient le taux de réponse objective (RO), le bénéfice clinique (BC) et la survie globale (SG). L'analyse finale de survie à 75 % de maturité a montré une survie globale moyenne de 26.4 sous fulvestrant 500 mg versus 22.3 mois sous fulvestrant 250 mg et une réduction du risque de mortalité de 19 % sous fulvestrant 500 mg comparativement à fulvestrant 250 mg [HR = 0.81; CI à 95 % 0.69–0.96; p = 0.016 (valeur p nominale sans ajustement de multiplicité)]. Le taux de réponse objective a été similaire sous fulvestrant 500 mg et fulvestrant 250 mg (13.8 % vs 14.6 %; Odds ratio 0.94 [CI à 95 % 0.57–1.55]; p = 0.795).
• +L'étude multicentrique de phase III, randomisée et en double aveugle FALCON (étude D699BC00001) a comparé l'efficacité et la sécurité de fulvestrant 500 mg et de l'anastrozole 1 mg chez des femmes post-ménopausées souffrant d'un cancer du sein ER-positif et/ou PgR-positif et HER2-négatif, localement avancé ou métastasé, n'ayant pas reçu de thérapie endocrine antérieurement. Au total, 462 patientes ont été randomisées selon un rapport de 1/1 dans le groupe Fulvestrant 500 mg ou dans le groupe Anastrozole 1 mg.
• -Le principal critère d’évaluation de l’efficacité de l’étude était la SSP évaluée par l’Investigateur selon les critères RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Les critères d’évaluation secondaires les plus importants concernant l’efficacité étaient la SG et le TRO.
• -Les patientes qui ont participé à l’étude avaient en moyenne 63 ans (36-90). La majorité d’entre-elles (87,0%) présentait des métastases au début de l’étude. 55,0% des patientes présentaient des métastases viscérales. Au total, 17,1% des patientes avaient précédemment reçu un cycle de chimiothérapie pour leur maladie avancée; 84,2% des patientes avaient des métastases mesurables. Environ 40% des patientes ont été enrôlées en Russie et en Ukraine. Les patients inscrits en Europe de l’Est ont reçu une chimiothérapie néoadjuvante et/ou adjuvante antérieure plus fréquemment que le reste de la population de l’étude (27,1% contre 9,8%).
• -Dans le groupe fulvestrant, une amélioration statistiquement significative de la SSP a été observée par rapport au groupe anastrozole [RR=0,797 (IC à 95%: 0,637-0,999; p bilatéral=0,0486)]. Au moment de l’évaluation, 143 patientes (62,2%) du groupe fulvestrant ne présentaient aucune progression, contre 166 (71,6%) dans le groupe anastrozole. La SSP médiane était de 16,6 mois (IC à 95%: 13,83; 20,99) dans le groupe fulvestrant et de 13,8 mois (IC à 95%: 11,99;16,59) dans le groupe anastrozole. Au moment de l’analyse, les données relatives à la survie globale (SG) n’étaient pas encore connues (31%). À ce moment-là, il n’y avait aucune différence de SG statistiquement significative entre les deux groupes de traitement (RR 0,875; IC à 95% 0,629–1,217; p bilatéral=0,4277).
• -Dans le sous-groupe de patientes ne présentant pas de métastases viscérales (n=208), le RR était de 0,592 (IC à 95%: 0,419; 0,837) entre le fulvestrant et l’anastrozole, avec une SPP médiane de 22,3 mois (IC à 95% 16,62–32,79) dans le groupe fulvestrant contre 13,8 mois (11,04–16,59) dans le groupe anastrozole. Dans le sous-groupe de patientes présentant des métastases viscérales (n=254), le RR était de 0,993 (IC à 95%: 0,740; 1,331) entre le fulvestrant et l’anastrozole, avec une SPP médiane de 13,8 mois (11,04–16,53) dans le groupe fulvestrant contre 15,9 mois (11,27–16,89) dans le groupe anastrozole.
• -Deux études cliniques de phase III ont été effectuées auprès d’un total de 851 femmes en post-ménopause avec un cancer du sein avancé ayant développé une récidive pendant ou après une hormonothérapie adjuvante ou une progression sous hormonothérapie.
• -Dans les deux études, le fulvestrant 250 mg 1× par mois a été comparé à l’anastrozole 1 mg. Le fulvestrant 250 mg était au moins aussi efficace que l’anastrozole en ce qui concerne la réponse objective, le bénéfice clinique (CR, PR et SD), le délai jusqu’à la progression, la durée jusqu’à l’échec thérapeutique et la qualité de vie.
• +Le principal critère d'évaluation de l'efficacité de l'étude était la SSP évaluée par l'Investigateur selon les critères RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Les critères d'évaluation secondaires les plus importants concernant l'efficacité étaient la SG et le TRO.
• +Les patientes qui ont participé à l'étude avaient en moyenne 63 ans (36–90). La majorité d'entre-elles (87.0 %) présentait des métastases au début de l'étude. 55.0 % des patientes présentaient des métastases viscérales. Au total, 17.1 % des patientes avaient précédemment reçu un cycle de chimiothérapie pour leur maladie avancée; 84.2 % des patientes avaient des métastases mesurables. Environ 40 % des patientes ont été enrôlées en Russie et en Ukraine. Les patients inscrits en Europe de l'Est ont reçu une chimiothérapie néoadjuvante et/ou adjuvante antérieure plus fréquemment que le reste de la population de l'étude (27.1 % contre 9.8 %).
• +Dans le groupe fulvestrant, une amélioration statistiquement significative de la SSP a été observée par rapport au groupe anastrozole [RR=0.797 (CI à 95 %: 0.637–0.999; p bilatéral=0.0486)]. Au moment de l'évaluation, 143 patientes (62.2 %) du groupe fulvestrant ne présentaient aucune progression, contre 166 (71.6 %) dans le groupe anastrozole. La SSP médiane était de 16.6 mois (CI à 95 %: 13.83–20.99) dans le groupe fulvestrant et de 13.8 mois (CI à 95 %: 11.99–16.59) dans le groupe anastrozole. Au moment de l'analyse, les données relatives à la survie globale (SG) n'étaient pas encore connues (31 %). À ce moment-là, il n'y avait aucune différence de SG statistiquement significative entre les deux groupes de traitement (RR 0.875; CI à 95 % 0.629–1.217; p bilatéral = 0.4277).
• +Dans le sous-groupe de patientes ne présentant pas de métastases viscérales (n=208), le RR était de 0.592 (CI à 95 %: 0.419–0.837) entre le fulvestrant et l'anastrozole, avec une SPP médiane de 22.3 mois (CI à 95 % 16.62–32.79) dans le groupe fulvestrant contre 13.8 mois (11.04–16.59) dans le groupe anastrozole. Dans le sous-groupe de patientes présentant des métastases viscérales (n=254), le RR était de 0.993 (CI à 95 %: 0.740; 1.331) entre le fulvestrant et l'anastrozole, avec une SPP médiane de 13.8 mois (11.04–16.53) dans le groupe fulvestrant contre 15.9 mois (11.27–16.89) dans le groupe anastrozole.
• +Deux études cliniques de phase III ont été effectuées auprès d'un total de 851 femmes en post-ménopause avec un cancer du sein avancé ayant développé une récidive pendant ou après une hormonothérapie adjuvante ou une progression sous hormonothérapie.
• +Dans les deux études, le fulvestrant 250 mg 1× par mois a été comparé à l'anastrozole 1 mg. Le fulvestrant 250 mg était au moins aussi efficace que l'anastrozole en ce qui concerne la réponse objective, le bénéfice clinique (CR, PR et SD), le délai jusqu'à la progression, la durée jusqu'à l'échec thérapeutique et la qualité de vie.
• -L’utilisation de palbociclib plus fulvestrant a été comparée à l’utilisation d’un placebo plus fulvestrant chez des femmes souffrant d’un cancer du sein HR-positif et HER2-négatif avancé, dont la maladie avait progressé ayant reçu une thérapie endocrine antérieurement dans le cadre d’une étude multicentrique internationale en groupes parallèle, randomisée et en double aveugle, (étude 1023, N=521).
• -Les patientes ont été stratifiées en fonction de leur sensibilité documentée à une hormonothérapie antérieure, de leur statut ménopausique à l’inclusion dans l’étude (pré, péri ou post-ménopause) et de la présence ou non de métastases viscérales. Les deux groupes étaient bien équilibrés en termes de données démographiques et de caractéristiques pronostiques. Dans les deux groupes de traitement, la plupart des patientes avaient suivi un cycle de chimiothérapie antérieur. 61,8% avaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0, 59,7% présentaient des métastases viscérales et 59,7% avaient reçu plus d’un traitement hormonal antérieur pour leur diagnostic initial. L’âge médian était de 57 ans (29-88).
• -Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était la SSP évaluée par l’Investigateur selon les critères RECIST. Les critères d’évaluation secondaires étaient entre autres la SG et le TRO.
• -Concernant le critère d’évaluation principal de la SSP, palbociclib plus fulvestrant (N=347) ont présenté un bénéfice significatif par rapport au groupe témoin (N=174), avec une SSP médiane de 11,2 mois (IC à 95%: 9,5-12,9) contre 4,6 mois (IC à 95%: 3,5-5,6) (RR 0,497, IC à 95%: 0,398-0,620; p unilatéral<0,0001).
• -Le TRO était de 21,0% pour palbociclib plus fulvestrant contre 8,6% dans le groupe témoin (p unilatéral=0,0001).
• -Au total, il y a eu 112 décès, 71 (20,5%) dans le groupe Palbociclib plus fulvestrant et 41 (23,6%) dans le groupe témoin.
• -Effets sur l’endomètre post-ménopausique
• -Les données précliniques permettent de supposer que le fulvestrant n’exerce pas d’effet stimulant sur l’endomètre post-ménopausique. Dans une étude menée chez des volontaires sains en post-ménopause recevant 20 μg d’éthinylestradiol par jour, un prétraitement par 250 mg de fulvestrant a réduit la stimulation de l’endomètre de manière significative par rapport au placebo. Cela signifie que le fulvestrant exerce un puissant effet anti-estrogène sur l’endomètre post-ménopausique.
• +L'utilisation de palbociclib plus fulvestrant a été comparée à l'utilisation d'un placebo plus fulvestrant chez des femmes souffrant d'un cancer du sein HR-positif et HER2-négatif avancé, dont la maladie avait progressé ayant reçu une thérapie endocrine antérieurement dans le cadre d'une étude multicentrique internationale en groupes parallèle, randomisée et en double aveugle, (étude 1023, n=521).
• +Les patientes ont été stratifiées en fonction de leur sensibilité documentée à une hormonothérapie antérieure, de leur statut ménopausique à l'inclusion dans l'étude (pré, péri ou post-ménopause) et de la présence ou non de métastases viscérales. Les deux groupes étaient bien équilibrés en termes de données démographiques et de caractéristiques pronostiques. Dans les deux groupes de traitement, la plupart des patientes avaient suivi un cycle de chimiothérapie antérieur. 61.8 % avaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0, 59.7 % présentaient des métastases viscérales et 59.7 % avaient reçu plus d'un traitement hormonal antérieur pour leur diagnostic initial. L'âge médian était de 57 ans (29–88).
• +Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était la SSP évaluée par l'Investigateur selon les critères RECIST. Les critères d'évaluation secondaires étaient entre autres la SG et le TRO.
• +Concernant le critère d'évaluation principal de la SSP, palbociclib plus fulvestrant (n=347) ont présenté un bénéfice significatif par rapport au groupe témoin (n=174), avec une SSP médiane de 11.2 mois (CI à 95 %: 9.5–12.9) contre 4.6 mois (CI à 95 %: 3.5–5.6) (RR 0.497, CI à 95 %: 0.398–0.620; p unilatéral < 0.0001).
• +Le TRO était de 21.0 % pour palbociclib plus fulvestrant contre 8.6 % dans le groupe témoin (p unilatéral = 0.0001).
• +Au total, il y a eu 112 décès, 71 (20.5 %) dans le groupe Palbociclib plus fulvestrant et 41 (23.6 %) dans le groupe témoin.
• +Après un suivi médian de 45 mois, l'analyse finale de l'OS a été effectuée sur la base de 310 événements (59.5 % des patientes randomisées). Une différence de 6.9 mois sur l'OS médiane a été constatée pour le groupe sous palbociclib plus fulvestrant (34.9 mois [CI à 95 % (28.8–40.0)]) par rapport au bras comparateur (28.0 mois [CI à 95 % (23.6–34.6)]) (HR 0.814, CI à 95 % 0.644–1.029; p unilatéral = 0.0429); ce résultat n'est pas statistiquement significatif puisque le niveau de signification prédéfini était de 0.0235 (unilatéral).
• +Effets sur l'endomètre post-ménopausique
• +Les données précliniques permettent de supposer que le fulvestrant n'exerce pas d'effet stimulant sur l'endomètre post-ménopausique. Dans une étude menée chez des volontaires sains en post-ménopause recevant 20 μg d'éthinylestradiol par jour, un prétraitement par 250 mg de fulvestrant a réduit la stimulation de l'endomètre de manière significative par rapport au placebo. Cela signifie que le fulvestrant exerce un puissant effet anti-estrogène sur l'endomètre post-ménopausique.
• -Lors d’une injection intramusculaire de Fulvestrant Xiromed, la biodisponibilité est de 90%. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après env. 7 jours après une injection unique. En raison de l’absorption lente à partir du site d’injection, les concentrations plasmatiques du fulvestrant varient par contre dans une zone restreinte pendant au moins 28 jours après l’injection (variations de la concentration d’un facteur allant jusqu’à 3). Lors de l’administration de Fulvestrant Xiromed 500 mg, les concentrations proches de l’état d’équilibre sont obtenues au cours du premier mois d’administration.
• +Lors d'une injection intramusculaire de Fulvestrant Xiromed, la biodisponibilité est de 90 %. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après env. 7 jours après une injection unique. En raison de l'absorption lente à partir du site d'injection, les concentrations plasmatiques du fulvestrant varient par contre dans une zone restreinte pendant au moins 28 jours après l'injection (variations de la concentration d'un facteur allant jusqu'à 3). Lors de l'administration de Fulvestrant Xiromed 500 mg, les concentrations proches de l'état d'équilibre sont obtenues au cours du premier mois d'administration.
• -Le fulvestrant subit une distribution extensive et rapide, le volume apparent de distribution à l’équilibre est élevé (environ 3 à 5 l/kg). Le fulvestrant est fortement lié aux protéines plasmatiques (99%). Des fractions de lipoprotéines VLDL, LDL et HDL semblent être les principaux partenaires de liaison. Le rôle des globulines SHBG (sex hormone-binding globulin) n’a pas pu être déterminé.
• +Le fulvestrant subit une distribution extensive et rapide, le volume apparent de distribution à l'équilibre est élevé (environ 3 à 5 l/kg). Le fulvestrant est fortement lié aux protéines plasmatiques (99 %). Des fractions de lipoprotéines VLDL, LDL et HDL semblent être les principaux partenaires de liaison. Le rôle des globulines SHBG (sex hormone-binding globulin) n'a pas pu être déterminé.
• -Le fulvestrant est métabolisé dans le foie de manière extensive. Le métabolisme comprend entre autres une oxydation, une hydroxylation aromatique, une glucurono-conjugaison et/ou une sulfo-conjugaison au niveau des groupes hydroxyles des positions 2, 3 et 17 de la structure stéroïde et une oxydation du sulfoxyde des chaînes latérales. Les métabolites identifiés ont une activité pharmacologique inférieure ou comparable à celle du fulvestrant dans les modèles d’étude de l’activité anti-estrogénique. Des études réalisées sur des préparations de foie humain et des enzymes humaines recombinantes montrent que le CYP 3A4 est la seule isoenzyme P450 impliquée dans l’oxydation du fulvestrant, alors que des voies de biotransformation autres que la voie P450 semblent prédominer in vivo.
• +Le fulvestrant est métabolisé dans le foie de manière extensive. Le métabolisme comprend entre autres une oxydation, une hydroxylation aromatique, une glucurono-conjugaison et/ou une sulfo-conjugaison au niveau des groupes hydroxyles des positions 2, 3 et 17 de la structure stéroïde et une oxydation du sulfoxyde des chaînes latérales. Les métabolites identifiés ont une activité pharmacologique inférieure ou comparable à celle du fulvestrant dans les modèles d'étude de l'activité anti-estrogénique. Des études réalisées sur des préparations de foie humain et des enzymes humaines recombinantes montrent que le CYP 3A4 est la seule isoenzyme P450 impliquée dans l'oxydation du fulvestrant, alors que des voies de biotransformation autres que la voie P450 semblent prédominer in vivo.
• -La demi-vie est de 40–50 jours et elle est déterminée par l’absorption lente. L’élimination se produit sous forme de métabolites dans les fèces. L’élimination rénale est négligeable (moins de 1%).
• -Cinétique pour certains groupes de patients
• +La demi-vie est de 40–50 jours et elle est déterminée par l'absorption lente. L'élimination se produit sous forme de métabolites dans les fèces. L'élimination rénale est négligeable (moins de 1 %).
• +Cinétique pour certains groupes de patientes
• -La clairance moyenne était réduite de 30% resp. 50% chez les volontaires atteintes d’une insuffisance hépatique Child-Pugh A resp. B. Les patientes souffrant d’une insuffisance hépatique Child-Pugh C n’ont pas été étudiées.
• +La clairance moyenne était réduite de 30 % resp. 50 % chez les volontaires atteintes d'une insuffisance hépatique Child-Pugh A resp. B. Les patientes souffrant d'une insuffisance hépatique Child-Pugh C n'ont pas été étudiées.
• -Chez les patientes avec une clairance de la créatinine supérieure à 30 ml/min, la clairance du fulvestrant est inchangée. Aucune donnée sur la pharmacocinétique n’est disponible chez les patientes avec une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min.
• -Patients âgés
• -Aucune différence due à l’âge n’a été constatée dans le profil pharmacocinétique du fulvestrant (âge compris entre 33 et 89 ans).
• +Chez les patientes avec une clairance de la créatinine supérieure à 30 ml/min, la clairance du fulvestrant est inchangée. Aucune donnée sur la pharmacocinétique n'est disponible chez les patientes avec une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min.
• +Patientes âgées
• +Aucune différence due à l'âge n'a été constatée dans le profil pharmacocinétique du fulvestrant (âge compris entre 33 et 89 ans).
• -Le fulvestrant a été bien toléré par toutes les espèces animales sur lesquelles il a été testé. Dans des études de toxicité avec des doses intramusculaires répétées chez des rats et des chiens, la plupart des effets observés étaient dus à l’activité anti-estrogénique du fulvestrant, en particulier les effets sur les organes reproducteurs des femelles, mais aussi sur les autres organes sensibles aux hormones des mâles et des femelles. Dans des études menées sur des chiens, des effets sur le système cardiovasculaire ont été observés après l’administration orale et intraveineuse de doses élevées (Cmax >15 fois): léger allongement du segment S-T dans l’ECG [voie orale] et pause sinusale chez un chien [voie intraveineuse].
• -Des études de tolérance locale sur des lapins ont montré de légères nécroses musculaires réversibles et une myosite au site d’injection.
• +Le fulvestrant a été bien toléré par toutes les espèces animales sur lesquelles il a été testé. Dans des études de toxicité avec des doses intramusculaires répétées chez des rats et des chiens, la plupart des effets observés étaient dus à l'activité anti-estrogénique du fulvestrant, en particulier les effets sur les organes reproducteurs des femelles, mais aussi sur les autres organes sensibles aux hormones des mâles et des femelles. Dans des études menées sur des chiens, des effets sur le système cardiovasculaire ont été observés après l'administration orale et intraveineuse de doses élevées (Cmax > 15 fois): léger allongement du segment S-T dans l'ECG [voie orale] et pause sinusale chez un chien [voie intraveineuse].
• +Des études de tolérance locale sur des lapins ont montré de légères nécroses musculaires réversibles et une myosite au site d'injection.
• -Le fulvestrant n’a pas montré de potentiel génotoxique.
• +Le fulvestrant n'a pas montré de potentiel génotoxique.
• -Une étude de carcinogénicité menée pendant 2 ans (administration intramusculaire) a montré une incidence augmentée de tumeurs bénignes des cellules de la granulosa des ovaires chez des rates recevant des doses très élevées de 10 mg/rate/15 jours. Dans une étude de carcinogénicité menée pendant 2 ans sur des souris, l’administration orale de doses de 150 et de 500 mg/kg/jour a été associée à une augmentation de l’incidence des tumeurs bénignes et malignes du stroma et des cordons sexuels de l’ovaire. La dose sans effet observé (no observed effect level, NOEL) pour ces manifestations était de 10 mg/rate/30 jours et de 20 mg/kg/jour chez la souris. L’induction de telles tumeurs correspond aux modifications des concentrations de gonadotrophines dues à des mécanismes de feed-back déclenchés pharmacologiquement par l’anti-estrogène chez les animaux avec cycle. C’est pourquoi ces résultats ne sont pas considérés comme significatifs dans le cadre de l’utilisation de fulvestrant chez des femmes pré-ménopausées, péri-ménopausées et post-ménopausées dans le cadre d’un traitement concomitant avec un analogue de la LHRH.
• -Toxicité sur la reproduction
• -Chez des rats, le fulvestrant a entraîné une diminution réversible de la fertilité de la femelle et du taux de survie des embryons à la dose de 0,01 mg/kg/jour et, à des doses plus élevées, une dystocie et une apparition accrue de malformations fœtales, y compris des flexions tarsiennes. Chez les lapines ayant reçu des doses de fulvestrant de ≥1 mg/kg/jour, la gestation n’a pas été maintenue et, à des doses allant jusqu’à 0,25 mg/kg/jour, une augmentation du poids placentaire et des pertes post-implantatoires ont été observées, mais pas d’effets sur le développement fœtal.
• +Une étude de carcinogénicité menée pendant 2 ans (administration intramusculaire) a montré une incidence augmentée de tumeurs bénignes des cellules de la granulosa des ovaires chez des rates recevant des doses très élevées de 10 mg/rate/15 jours. Dans une étude de carcinogénicité menée pendant 2 ans sur des souris, l'administration orale de doses de 150 et de 500 mg/kg/jour a été associée à une augmentation de l'incidence des tumeurs bénignes et malignes du stroma et des cordons sexuels de l'ovaire. La dose sans effet observé (no observed effect level, NOEL) pour ces manifestations était de 10 mg/rate/30 jours et de 20 mg/kg/jour chez la souris. L'induction de telles tumeurs correspond aux modifications des concentrations de gonadotrophines dues à des mécanismes de feed-back déclenchés pharmacologiquement par l'anti-estrogène chez les animaux avec cycle. C'est pourquoi ces résultats ne sont pas considérés comme significatifs dans le cadre de l'utilisation de fulvestrant chez des femmes pré-ménopausées, péri-ménopausées et post-ménopausées dans le cadre d'un traitement concomitant avec un analogue de la LHRH.
• +Toxicité de reproduction
• +Chez des rats, le fulvestrant a entraîné une diminution réversible de la fertilité de la femelle et du taux de survie des embryons à la dose de 0.01 mg/kg/jour et, à des doses plus élevées, une dystocie et une apparition accrue de malformations fœtales, y compris des flexions tarsiennes. Chez les lapines ayant reçu des doses de fulvestrant de ≥1 mg/kg/jour, la gestation n'a pas été maintenue et, à des doses allant jusqu'à 0.25 mg/kg/jour, une augmentation du poids placentaire et des pertes post-implantatoires ont été observées, mais pas d'effets sur le développement fœtal.
• -En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments.
• +En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Conserver au réfrigérateur (2 °C – 8 °C). Conserver dans l’emballage d’origine pour protéger le récipient de la lumière. Conserver hors de portée des enfants.
• -Limiter les variations de température hors de l’intervalle 2 °C – 8 °C. Éviter des températures supérieures à 30 °C. Dans un intervalle de 28 jours, la température de conservation moyenne du médicament doit être maintenue entre 2 °C et 25 °C. Immédiatement après des variations de température, le médicament doit être de nouveau conservé dans les conditions de conservation recommandées (conserver au réfrigérateur (2 °C – 8 °C)). Les variations de température ont des effets cumulatifs sur la qualité du médicament et la période de 28 jours ne doit pas dépasser la date de péremption de Fulvestrant Xiromed. Une exposition à une température inférieure à 2 °C ne présente aucun effet sur le médicament, à condition qu’il ne soit pas conservé à une température inférieure à – 20 °C.
• +Conserver au réfrigérateur (2–8 °C). Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le récipient de la lumière. Conserver hors de portée des enfants.
• +Limiter les variations de température hors de l'intervalle 2–8 °C. Éviter des températures supérieures à 30 °C. Dans un intervalle de 28 jours, la température de conservation moyenne du médicament doit être maintenue entre 2 °C et 25 °C. Immédiatement après des variations de température, le médicament doit être de nouveau conservé dans les conditions de conservation recommandées (conserver au réfrigérateur (2–8 °C)). Les variations de température ont des effets cumulatifs sur la qualité du médicament et la période de 28 jours ne doit pas dépasser la date de péremption de Fulvestrant Xiromed. Une exposition à une température inférieure à 2 °C ne présente aucun effet sur le médicament, à condition qu'il ne soit pas conservé à une température inférieure à –20 °C.
• -L’emballage d’origine contient une, deux ou six seringues préremplies de 5 ml en verre avec piston en polystyrène, placées dans un étui de protection, accompagnées chacune d’une aiguille avec système de sécurité (SafetyGlideTM). La seringue préremplie contient une solution claire, incolore à jaune, visqueuse.
• -La seringue préremplie est réservée à l’usage unique.
• -L’injection doit être réalisée conformément aux recommandations locales concernant l’administration d’une injection intramusculaire de grand volume.
• -Remarque: il convient de faire preuve de prudence lors de l’injection de Fulvestrant Xiromed au niveau du site dorso-fessier en raison de la proximité du nerf sciatique sous-jacent (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Ne pas autoclaver l’aiguille SafetyGlideTM avant l’emploi.
• +L'emballage d'origine contient une, deux ou six seringues préremplies de 5 ml en verre avec piston en polystyrène accompagnées chacune d'une aiguille avec système de sécurité (SafetyGlideTM). La seringue pré-remplie contient une solution claire, incolore à jaune, visqueuse.
• +La seringue pré-remplie est réservée à l'usage unique.
• +L'injection doit être réalisée conformément aux recommandations locales concernant l'administration d'une injection intramusculaire de grand volume.
• +Remarque: il convient de faire preuve de prudence lors de l'injection de Fulvestrant Xiromed au niveau du site dorso-fessier en raison de la proximité du nerf sciatique sous-jacent (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Ne pas autoclaver l'aiguille SafetyGlideTM avant l'emploi.
• -Retirez la seringue préremplie de l’étui de protection et vérifiez qu’elle n’est pas endommagée.
• -Ouvrez l’emballage extérieur de l’aiguille sécurisée (SafetyGlideTM).
• -Avant leur administration, les solutions parentérales doivent être inspectées visuellement pour détecter d’éventuelles particules ou changements de couleur.
• +Retirez la seringue pré-remplie de l'étui de protection et vérifiez qu'elle n'est pas endommagée.
• +Ouvrez l'emballage extérieur de l'aiguille sécurisée (SafetyGlideTM).
• +Avant leur administration, les solutions parentérales doivent être inspectées visuellement pour détecter d'éventuelles particules ou changements de couleur.
• -Tenez la seringue en position verticale par la partie nervurée (C) avec une main. Avec l’autre main, saisissez le bouchon (A) et dévissez délicatement le bouchon en plastique dans le sens contraire des aiguilles d’une montre (voir Figure 1).
• +Tenez la seringue en position verticale par la partie nervurée (C) avec une main. Avec l'autre main, saisissez le bouchon (A) et dévissez délicatement le bouchon en plastique dans le sens contraire des aiguilles d'une montre (voir Figure 1).
• -Retirez le bouchon (A) en tirant légèrement vers le haut. Afin de garantir la stérilité, ne touchez pas au connecteur de l’aiguille (B) (voir Figure 2).
• +Retirez le bouchon (A) en tirant légèrement vers le haut. Afin de garantir la stérilité, ne touchez pas au connecteur de l'aiguille (B) (voir Figure 2).
• -Reliez l’aiguille au connecteur d’aiguille (connecteur Luer) et tournez jusqu’à ce que les deux éléments soient fermement connectés.
• -Vérifiez que l’aiguille est fermement fixée au connecteur Luer avant de passer la seringue de la position verticale à une autre position. Retirez le capuchon protecteur de la seringue, sans endommager l’aiguille.
• -Placez la seringue remplie au point d’administration.
• -Enlevez le manchon de l’aiguille. Chassez l’excès d’air de la seringue.
• +Reliez l'aiguille au connecteur d'aiguille (connecteur Luer) et tournez jusqu'à ce que les deux éléments soient fermement connectés.
• +Vérifiez que l'aiguille est fermement fixée au connecteur Luer avant de passer la seringue de la position verticale à une autre position. Retirez le capuchon protecteur de la seringue, sans endommager l'aiguille.
• +Placez la seringue remplie au point d'administration.
• +Enlevez le manchon de l'aiguille. Chassez l'excès d'air de la seringue.
• -Pour faciliter l’utilisation, le côté biseauté de l’aiguille est orienté vers le bras de levier, voir figure 4.
• +Pour faciliter l'utilisation, le côté biseauté de l'aiguille est orienté vers le bras de levier, voir figure 4.
• -Immédiatement après avoir retiré l’aiguille, activez le système de sécurité d’une pression du doigt vers l’avant (voir figure 5).
• -Conseil: en activant le système de sécurité, évitez de pointer l’aiguille vers vous ou vers d’autres personnes. Le système s’enclenche avec un clic sonore. Assurez-vous alors que la pointe de l’aiguille est bien entièrement couverte.
• +Immédiatement après avoir retiré l'aiguille, activez le système de sécurité d'une pression du doigt vers l'avant (voir figure 5).
• +Conseil: en activant le système de sécurité, évitez de pointer l'aiguille vers vous ou vers d'autres personnes. Le système s'enclenche avec un clic sonore. Assurez-vous alors que la pointe de l'aiguille est bien entièrement couverte.
• -1 seringue préremplie avec SafetyGlideTM, chacune à 250 mg/5 ml. [B]
• -2 seringues préremplies avec SafetyGlideTM, chacune à 250 mg/5 ml. [B]
• -6 seringues préremplies avec SafetyGlideTM, chacune à 250 mg/5 ml. [B]
• +1 seringue préremplie avec SafetyGlideTM à 250 mg/5 ml [B].
• +2 seringues préremplies avec SafetyGlideTM, chacune à 250 mg/5 ml [B].
• +6 seringues préremplies avec SafetyGlideTM, chacune à 250 mg/5 ml [B].
• -Février 2020.
• +Juin 2021.