• -Pneumopathie Grade 2 Arrêt jusqu'à un grade < 1; en cas de pneumopathie persistante ou récurrente de grade 2, envisager une réduction de dose d'un niveau.
• -Grade > 3 Arrêt définitif.
• +Pneumopathie / Pneumopathie interstitielle diffuse Grade 2 Arrêt jusqu'à un grade ≤1; en cas de pneumopathie persistante ou récurrente de grade 2, envisager une réduction de dose d'un niveau.
• +Grade ≥3 Arrêt définitif.
• -Pneumopathie
• -Des pneumopathies graves, menaçant le pronostic vital ou fatales ont été rapportées chez des patients traités par Padcev. Dans les études cliniques, 3,1% des 680 patients traités par Padcev ont présenté une pneumopathie de tout grade, 0,7% un grade 3-4. Dans les études cliniques, le délai moyen jusqu'à l'apparition de la pneumopathie se situait à 2,9 mois (plage: 0,6 à 6 mois).
• -Surveillez les patients quant aux signes et symptômes suggérant une pneumopathie, tels qu'hypoxie, toux, dyspnée ou infiltrat interstitiel lors des examens radiologiques. Il convient d'évaluer et d'exclure toute cause infectieuse, néoplasique et autre de ces signes et symptômes au moyen d'examens appropriés.
• -Chez les patients qui développent une pneumopathie de grade 2 persistante ou récurrente, Padcev doit être interrompu et une réduction de dose envisagée. Arrêtez définitivement PADCEV chez tous les patients atteints d'une pneumopathie de grade 3 ou 4 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Pneumopathie / Pneumopathie interstitielle diffuse
• +Des pneumopathies / pneumopathies interstitielles diffuses graves, menaçant le pronostic vital ou fatales ont été rapportées chez des patients traités par Padcev.
• +Surveillez les patients quant aux signes et symptômes suggérant une pneumopathie / pneumopathie interstitielle diffuse, tels qu'hypoxie, toux, dyspnée ou infiltrat interstitiel lors des examens radiologiques. Il convient d'évaluer et d'exclure toute cause infectieuse, néoplasique et autre de ces signes et symptômes au moyen d'examens appropriés.
• +Chez les patients qui développent une pneumopathie / pneumopathie interstitielle diffuse de grade 2, Padcev doit être interrompu et une réduction de dose envisagée. Arrêtez définitivement PADCEV chez tous les patients atteints d'une pneumopathie / pneumopathie interstitielle diffuse de grade 3 ou 4 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L'utilisation simultanée de l'enfortumab védotine n'a vraisemblablement pas d'influence sur l'exposition au midazolam (un substrat sensible de CYP3A4) et à la digoxine (un substrat de P-gp). Les études in vitro avec des microsomes hépatiques humains montrent que la MMAE inhibe le CYP3A4/5, mais pas les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6. La MMAE n'induit pas les CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4/5 dans les hépatocytes humains.
• +L'utilisation simultanée de l'enfortumab védotine n'a vraisemblablement pas d'influence sur l'exposition au midazolam (un substrat sensible de CYP3A4) et à la digoxine (un substrat de P-gp). Les études in vitro avec des microsomes hépatiques humains montrent que la MMAE non conjuguée inhibe le CYP3A4/5, mais pas les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6. La MMAE n'induit pas les CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4/5 dans les hépatocytes humains.
• -Les études in vitro montrent que la MMAE est un substrat du transporteur d'efflux P-gp. Les études in vitro ont montré que la MMAE n'est pas un substrat de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), de la protéine associée à la résistance multimédicament 2 (MRP2), aux polypeptides transporteurs d'anions organiques 1B1 et 1B3 (OATP1B1, OATP1B3), au transporteur de cations organiques 2 (OCT2) et aux transporteurs d'anions organiques 1 et 3 (OAT1, OAT3). En concentrations cliniquement pertinentes, la MMAE n'est pas un inhibiteur de la pompe d'exportation des sels biliaires (Bile Salt Export Pump, BSEP), des P-gp, BCRP, MRP2, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 et OATP1B3.
• +Les études in vitro montrent que la MMAE non conjuguée est un substrat du transporteur d'efflux P-gp. Les études in vitro ont montré que la MMAE non conjuguée n'est pas un substrat de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), de la protéine associée à la résistance multimédicament 2 (MRP2), aux polypeptides transporteurs d'anions organiques 1B1 et 1B3 (OATP1B1, OATP1B3), au transporteur de cations organiques 2 (OCT2) et aux transporteurs d'anions organiques 1 et 3 (OAT1, OAT3). En concentrations cliniquement pertinentes, la MMAE non conjuguée n'est pas un inhibiteur de la pompe d'exportation des sels biliaires (Bile Salt Export Pump, BSEP), des P-gp, BCRP, MRP2, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 et OATP1B3.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquence inconnue Pneumopathie2, pneumopathie interstitielle diffuse2
• +
• -1Terme préféré dans le Dictionnaire médical pour les activités réglementées (MedDRA) (v23.0). Les effets secondaires cités ci-dessus ont été observés dans des études cliniques (EV-101, EV-102, EV-201 et EV-301). 2Basé sur l'expérience globale après mise sur le marché.
• +1Terme préféré dans le Dictionnaire médical pour les activités réglementées (MedDRA) (v24.0). Les effets secondaires cités ci-dessus ont été observés dans des études cliniques (EV-101, EV-102, EV-201 et EV-301). 2Basé sur l'expérience globale après mise sur le marché.
• +Pneumopathie / Pneumopathie interstitielle diffuse
• +Dans les études cliniques, 3,1% des 680 patients traités par Padcev ont présenté une pneumopathie de tout grade, 0,7% un grade 3-4. Dans les études cliniques, le délai moyen jusqu'à l'apparition de la pneumopathie se situait à 2,9 mois (plage: 0,6 à 6 mois).
• +
• -Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Il n'existe aucun antidote connu en cas de surdosage par l'enfortumab védotine. En cas de surdosage, le patient devrait être étroitement surveillé pour détecter tout effet secondaire et un traitement de soutien doit le cas échéant être utilisé en tenant compte de demi-vies de 3,6 jours (ADC [antibody-drug conjugate, conjugué anticorps-médicament]) et de 2,6 jours (MMAE).
• +Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Il n'existe aucun antidote connu en cas de surdosage par l'enfortumab védotine. En cas de surdosage, le patient devrait être étroitement surveillé pour détecter tout effet secondaire et un traitement de soutien doit le cas échéant être utilisé en tenant compte de demi-vies de 3,6 jours (ADC [antibodydrug conjugate, conjugué anticorps-médicament]) et de 2,6 jours (MMAE).
• -L'enfortumab védotine est un ADC ciblant la nectine-4, qui consiste en un anticorps IgG1-kappa entièrement humain, qui est conjugué par un lieur vc-maléimidocaproyle clivable par une protéase à la MMAE interférant avec les microtubules.
• +L'enfortumab védotine est un antibody drug conjugate (ADC) ciblant la nectine-4, qui consiste en un anticorps IgG1-kappa entièrement humain, qui est conjugué par un lieur vc-maléimidocaproyle clivable par une protéase à la MMAE interférant avec les microtubules.
• -L'enfortumab védotine est un ADC ciblant la nectine-4, une protéine d'adhésion, qui se trouve à la surface des cellules du carcinome urothélial. Il consiste en un anticorps IgG1-kappa entièrement humain, qui est conjugué par un lieur clivable par une protéase à la MMAE interférant avec les microtubules. Les données non cliniques montrent que l'activité antitumorale de l'enfortumab védotine repose sur la liaison de l'ADC aux cellules exprimant la nectine-4, l'internalisation du complexe ADC-nectine-4 et la libération de la MMAE par clivage protéolytique. La libération de la MMAE perturbe le réseau de microtubules au sein de la cellule et induit ainsi l'arrêt du cycle cellulaire et la mort cellulaire apoptotique.
• +L'enfortumab védotine est un ADC ciblant la nectine-4, une protéine d'adhésion, qui se trouve à la surface des cellules du carcinome urothélial. Il consiste en un anticorps IgG1-kappa entièrement humain, qui est conjugué par un lieur clivable par une protéase à la MMAE interférant avec les microtubules. Les données non cliniques montrent que l'activité antitumorale de l'enfortumab védotine repose sur la liaison de l'ADC aux cellules exprimant la nectine-4, l'internalisation du complexe ADC-nectine-4 et la libération de la MMAE par clivage protéolytique. La libération de la MMAE perturbe le réseau de microtubules au sein de la cellule et induit ainsi l'arrêt du cycle cellulaire, l'apoptose et la mort cellulaire immunogène.
• -Les paramètres de l'exposition à l'ADC et à la MMAE non conjuguée (le composant cytotoxique de l'enfortumab védotine) ont été résumés au tableau 4 ci-dessous. Les concentrations maximales en ADC ont été mesurées à la fin de la perfusion intraveineuse, alors que les concentrations maximales en MMAE ont été observées environ 2 jours après l'administration de l'enfortumab védotine. L'ADC et la MMAE ne s'accumulent que de manière minimale après administration répétée de l'enfortumab védotine et les concentrations de l'état stationnaire de l'ADC et de la MMAE ont été atteintes après un cycle de traitement.
• +Les paramètres de l'exposition à l'ADC et à la MMAE non conjuguée (le composant cytotoxique de l'enfortumab védotine) ont été résumés au tableau 4 ci-dessous. Les concentrations maximales en ADC ont été mesurées à la fin de la perfusion intraveineuse, alors que les concentrations maximales en MMAE non conjuguée ont été observées environ 2 jours après l'administration de l'enfortumab védotine. L'ADC et la MMAE non conjuguée ne s'accumulent que de manière minimale après administration répétée de l'enfortumab védotine et les concentrations de l'état stationnaire de l'ADC et de la MMAE non conjuguée ont été atteintes après un cycle de traitement.
• -La liaison de la MMAE aux protéines plasmatiques humaines se situait, in vitro, entre 68% et 82%. Il est peu probable que la MMAE évince les médicaments fortement liés aux protéines ou qu'elle soit évincée par ceux-ci. Les études in vitro ont montré que la MMAE est un substrat de la glycoprotéine P.
• +La liaison de la MMAE non conjuguée aux protéines plasmatiques humaines se situait, in vitro, entre 68% et 82%. Il est peu probable que la MMAE non conjuguée évince les médicaments fortement liés aux protéines ou qu'elle soit évincée par ceux-ci. Les études in vitro ont montré que la MMAE non conjuguée est un substrat de la glycoprotéine P.
• -Le métabolisme de l'enfortumab védotine n'a pas été examiné dans les études cliniques. Mais on suppose que l'enfortumab védotine est décomposé en petits peptides, acides aminés, MMAE libre et ses métabolites. La MMAE est libérée de l'enfortumab védotine de manière protéolytique et sur base des données in vitro, vraisemblablement métabolisée par oxydation par CYP3A4.
• +Le métabolisme de l'enfortumab védotine n'a pas été examiné dans les études cliniques. Mais on suppose que l'enfortumab védotine est décomposé en petits peptides, acides aminés, MMAE libre et ses métabolites. La MMAE non conjuguée est libérée de l'enfortumab védotine de manière protéolytique et sur base des données in vitro, vraisemblablement métabolisée par oxydation par CYP3A4.
• -La clairance moyenne (CL) de l'ADC et de la MMAE non conjuguée se situe à 0,11 l/h et respectivement, 2,1 l/h chez les patients. L'élimination de l'ADC présente une baisse multi-exponentielle avec un temps de demi-vie de 3,6 jours. L'élimination de la MMAE semble être limitée par sa vitesse de libération de l'enfortumab védotine. L'élimination de la MMAE présente une baisse multi-exponentielle avec un temps de demi-vie de 2,6 jours.
• +La clairance moyenne (CL) de l'ADC et de la MMAE non conjuguée se situe à 0,11 l/h et respectivement, 2,1 l/h chez les patients. L'élimination de l'ADC présente une baisse multi-exponentielle avec un temps de demi-vie de 3,6 jours. L'élimination de la MMAE non conjuguée semble être limitée par sa vitesse de libération de l'enfortumab védotine. L'élimination de la MMAE non conjuguée présente une baisse multi-exponentielle avec un temps de demi-vie de 2,6 jours.
• -Sur la base de l'analyse de la pharmacocinétique de population en utilisant les données des études cliniques pour les patients avec CU métastatique, on n'observe aucune différence significative au niveau de l'exposition à l'ADC, et pour les patients présentant une légère insuffisance hépatique (bilirubine totale de 1 à 1,5 x LSN et tout ASAT, ou bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN, n = 65), une augmentation de l'ASC de la MMAE non conjuguée de 37% a été observée par comparaison aux patients ayant une fonction hépatique normale. L'enfortumab védotine n'a été étudié que chez un nombre limité de patients ayant une insuffisance hépatique modérée (n = 3), et pas du tout chez les patients ayant une insuffisance hépatique grave (bilirubine totale > 1,5 x LSN et tout ASAT). Une étude clinique a été réalisée avec un autre ADC, qui contient la MMAE, pour évaluer la PK du brentuximab védotine et de la MMAE après administration d'une dose de 1,2 mg/kg à des patients ayant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A; n = 1), modérée (Child-Pugh B; n = 5) et grave (Child-Pugh C; n = 1). Par comparaison aux patients ayant une fonction hépatique normale, l'exposition à la MMAE augmente chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère à modérée, d'environ 1,77 à 3,51 fois. Une exposition plus élevée à la MMAE est associée à une augmentation de la toxicité. C'est pourquoi l'administration de Padcev à des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée peut entrainer une exposition plus élevée à la MMAE et à une plus grande toxicité.
• +Sur la base de l'analyse de la pharmacocinétique de population en utilisant les données des études cliniques pour les patients avec CU métastatique, on n'observe aucune différence significative au niveau de l'exposition à l'ADC, et pour les patients présentant une légère insuffisance hépatique (bilirubine totale de 1 à 1,5 x LSN et indépendamment du taux d'ASAT, ou bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN, n = 65), une augmentation de l'ASC de la MMAE non conjuguée de 37% a été observée par comparaison aux patients ayant une fonction hépatique normale. L'enfortumab védotine n'a été étudié que chez un nombre limité de patients ayant une insuffisance hépatique modérée (n = 3), et pas du tout chez les patients ayant une insuffisance hépatique grave (bilirubine totale > 1,5 x LSN et indépendamment du taux d'ASAT). Une étude clinique a été réalisée avec un autre ADC, qui contient la MMAE, pour évaluer la PK du brentuximab védotine et de la MMAE après administration d'une dose de 1,2 mg/kg à des patients ayant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A; n = 1), modérée (Child-Pugh B; n = 5) et grave (Child-Pugh C; n = 1). Par comparaison aux patients ayant une fonction hépatique normale, l'exposition à la MMAE augmente chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère à modérée, d'environ 1,77 à 3,51 fois. Une exposition plus élevée à la MMAE est associée à une augmentation de la toxicité. C'est pourquoi l'administration de Padcev à des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée peut entrainer une exposition plus élevée à la MMAE et à une plus grande toxicité.
• -Des études de toxicité avec administration répétée de l'enfortumab védotine à des rats ont toutefois montré une détérioration potentielle de la fonction reproductive masculine et de la fertilité. L'administration répétée de doses ≥2 mg/kg d'enfortumab védotine [l'exposition (ASC) correspond à l'exposition humaine à la posologie thérapeutique recommandée] pendant jusqu'à 13 semaines entraîne une réduction des poids testiculaire et épididymaire, une dégénérescence des tubes séminifères, un appauvrissement en spermatides/spermatocytes dans les testicules et les débris cellulaires, ainsi qu'un granulome spermatique et une hypospermie/des spermatides anomaux dans l'épididyme. Les observations dans les testicules et l'épididyme étaient partiellement réversibles à la fin de la phase sans traitement.
• +Des études de toxicité avec administration répétée de l'enfortumab védotine à des rats ont toutefois montré une détérioration potentielle de la fonction reproductive masculine et de la fertilité. L'administration répétée de doses ≥ 2 mg/kg d'enfortumab védotine [l'exposition (ASC) correspond à l'exposition humaine à la posologie thérapeutique recommandée] pendant jusqu'à 13 semaines entraîne une réduction des poids testiculaire et épididymaire, une dégénérescence des tubes séminifères, un appauvrissement en spermatides/spermatocytes dans les testicules et les débris cellulaires, ainsi qu'un granulome spermatique et une hypospermie/des spermatides anomaux dans l'épididyme. Les observations dans les testicules et l'épididyme étaient partiellement réversibles à la fin de la phase sans traitement.
• -Avant utilisation, le flacon de Padcev est reconstitué avec de l'eau stérile pour préparation injectable. La solution reconstituée est ensuite diluée dans une poche pour perfusion intraveineuse contenant du dextrose stérile à 5%, du chlorure de sodium stérile à 0,9% ou une solution Ringer Lactate stérile.
• +Avant utilisation, le flacon de Padcev est reconstitué avec de l'eau stérile pour préparation injectable. La solution reconstituée est ensuite diluée dans une poche pour perfusion intraveineuse contenant du dextrose stérile à 5%, ou du chlorure de sodium stérile à 0,9% ou une solution Ringer Lactate stérile.
• -4.Reconstituez chaque flacon à bouchon perforable comme suit et si possible, orientez le jet d'eau stérile pour préparation injectable sur les parois du flacon et non directement sur la poudre lyophilisée:
• -a.Flacon de 20 mg: ajouter 2,3 ml d'eau stérile pour préparation injectable, pour donner Padcev à 10 mg/ml.
• -b.Flacon de 30 mg: ajouter 3,3 ml d'eau stérile pour préparation injectable, pour donner Padcev à 10 mg/ml.
• +4.Reconstituez chaque flacon à bouchon perforable comme suit et si possible, orientez le jet d'eau stérile pour préparation injectable sur les parois du flacon et non directement sur la poudre lyophilisée:a. Flacon de 20 mg: ajouter 2,3 ml d'eau stérile pour préparation injectable, pour donner Padcev à 10 mg/ml.b. Flacon de 30 mg: ajouter 3,3 ml d'eau stérile pour préparation injectable, pour donner Padcev à 10 mg/ml.
• -Février 2023
• +Mai 2023