• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Poudre pour solution à diluer pour perfusion
• +À administrer par voie intraveineuse après reconstitution.
• +1 flacon contient 20 mg de chlorhydrate de daunorubicine.
• +Poudre agglomérée rouge-orange / poudre rouge-orange.
• +La solution reconstituée contient 2 mg de chlorhydrate de daunorubicine par ml (voir "Remarques particulières – Remarques concernant la manipulation" ).
• -La dose unique varie entre 0.5 mg/kg par voie intraveineuse et 3 mg/kg par voie intraveineuse, ce qui correspond respectivement à environ 20 mg/m² et 120 mg/m².
• -Des doses de 0.5 à 1 mg/kg par voie intraveineuse (environ 20 mg/m² et 40 mg/m²) peuvent être administrées après des intervalles d'un ou plusieurs jours, les doses de 2 mg/kg par voie intraveineuse (environ 80 mg/m²) seulement avec un intervalle de quatre jours ou plus.
• -Les doses uniques de 2.5 mg à 3 mg/kg par voie intraveineuse (environ 100 à 120 mg/m²), qui sont rarement utilisées, ne peuvent être répétées qu'après un intervalle de 7 à 14 jours.
• +La dose unique varie entre 0.5 mg/kg par voie intraveineuse et 3 mg/kg par voie intraveineuse, ce qui correspond respectivement à environ 20 mg/m² et 120 mg/m².
• +Des doses de 0.5 à 1 mg/kg par voie intraveineuse (environ 20 mg/m² et 40 mg/m²) peuvent être administrées après des intervalles d'un ou plusieurs jours, les doses de 2 mg/kg par voie intraveineuse (environ 80 mg/m²) seulement avec un intervalle de quatre jours ou plus.
• +Les doses uniques de 2.5 mg à 3 mg/kg par voie intraveineuse (environ 100 à 120 mg/m²), qui sont rarement utilisées, ne peuvent être répétées qu'après un intervalle de 7 à 14 jours.
• -En raison du risque d'atteintes cardiaques graves, la dose cumulée de 550 mg/m² par voie intraveineuse ne doit pas être dépassée chez l'adulte.
• -En cas de radiothérapie médiastinale préalable ou concomitante et en cas d'administration précédente ou concomitante d'autres substances potentiellement cardiotoxiques, la dose cumulée de 400 mg/m² par voie intraveineuse ne doit pas être dépassée.
• +En raison du risque d'atteintes cardiaques graves, la dose cumulée de 550 mg/m² par voie intraveineuse ne doit pas être dépassée chez l'adulte.
• +En cas de radiothérapie médiastinale préalable ou concomitante et en cas d'administration précédente ou concomitante d'autres substances potentiellement cardiotoxiques, la dose cumulée de 400 mg/m² par voie intraveineuse ne doit pas être dépassée.
• -Tableau 1: Posologie avec indication des doses uniques et quotidiennes
• +Tableau 1: Posologie avec indication des doses uniques et quotidiennes
• -Leucémie lymphoblastique aiguë (LLA)
• -1. Vincristine 1.5 mg/m² voie intraveineuse Jours 1, 8 et 15
• - Daunorubicine 40 mg/m² voie intraveineuse Jours 1 + 2, 8 + 9 et 15 + 16
• - Prednisone 60 mg/m² voie orale Jours 1 à 14, puis progressivement jusqu'au Jour 21
• -Le schéma est répété jusqu'à rémission complète au Jour 22. ou
• -2. Vincristine 1.5 mg/m² voie intraveineuse Jours 1, 8, 15 et 22
• - Daunorubicine 24 mg/m² voie intraveineuse Jours 1, 8, 15 et 22
• - Prednisone 60 mg/m² voie orale Jours 1 à 22, puis progressivement jusqu'au Jour 28
• - L-asparaginase 5'000 U.I./m² voie intraveineuse Jours 1 à 14
• -Le schéma est répété jusqu'à rémission complète au Jour 29.
• -Leucémie myéloblastique aiguë (LMA)
• -1. Thioguanine 100 mg/m² voie orale Jours 1 à 5 et 15 à 19
• - Daunorubicine 40 mg/m² voie intraveineuse Jours 1, 15
• - Cytarabine 100 mg/m² voie intraveineuse Jours 1 à 5 et 15 à 19
• - Prednisone 15 à 20 mg/m² voie orale Jours 1 à 5 et 15 à 19
• +Leucémie lymphoblast
• +ique aiguë (LLA)
• +1. Vincristine 1.5 mg/m² voie intraveineuse Jours 1, 8 et 15
• + Daunorubicine 40 mg/m² voie intraveineuse Jours 1 + 2, 8 + 9
• + et 15 + 16
• + Prednisone 60 mg/m² voie orale Jours 1 à 14, puis
• + progressivement
• + jusqu'au Jour 21
• +Le schéma est
• +répété jusqu'à
• +rémission complète
• +au Jour 22.ou
• +2. Vincristine 1.5 mg/m² voie intraveineuse Jours 1, 8, 15 et 22
• + Daunorubicine 24 mg/m² voie intraveineuse Jours 1, 8, 15 et 22
• + Prednisone 60 mg/m² voie orale Jours 1 à 22, puis
• + progressivement
• + jusqu'au Jour 28
• + L-asparaginase 5'000 U.I./m² voie intraveineuse Jours 1 à 14
• +Le schéma est
• +répété jusqu'à
• +rémission complète
• +au Jour 29.
• +Leucémie myéloblasti
• +que aiguë (LMA)
• +1. Thioguanine 100 mg/m² voie orale Jours 1 à 5 et 15 à
• + 19
• + Daunorubicine 40 mg/m² voie intraveineuse Jours 1, 15
• + Cytarabine 100 mg/m² voie intraveineuse Jours 1 à 5 et 15 à
• + 19
• + Prednisone 15 à 20 mg/m² voie orale Jours 1 à 5 et 15 à
• + 19
• -2. Thioguanine 100 mg/m² voie orale toutes les 12 heures pendant 7 jours
• - Cytarabine 100 mg/m² voie intraveineuse en 30 minutes pendant 7 jours
• - Daunorubicine 60 mg/m² voie intraveineuse Jours 5 à 7
• +2. Thioguanine 100 mg/m² voie orale toutes les 12
• + heures pendant 7
• + jours
• + Cytarabine 100 mg/m² voie intraveineuse en 30 minutes
• + pendant 7 jours
• + Daunorubicine 60 mg/m² voie intraveineuse Jours 5 à 7
• -3. Cytarabine 100 mg/m² voie intraveineuse en perfusion de 24 heures les Jours 1 et 2, puis
• - Cytarabine 100 mg/m² voie intraveineuse en perfusion de 30 minutes toutes les 12 heures les Jours 3 à 8
• - Daunorubicine 60 mg/m² voie intraveineuse Jours 3, 4, 5
• - Thioguanine 100 mg/m² voie orale toutes les 12 heures les Jours 3 à 10 sur 7 jours
• +3. Cytarabine 100 mg/m² voie intraveineuse en perfusion de 24
• + heures les Jours 1
• + et 2, puis
• + Cytarabine 100 mg/m² voie intraveineuse en perfusion de 30
• + minutes toutes les
• + 12 heures les Jours
• + 3 à 8
• + Daunorubicine 60 mg/m² voie intraveineuse Jours 3, 4, 5
• + Thioguanine 100 mg/m² voie orale toutes les 12
• + heures les Jours 3
• + à 10 sur 7 jours
• -4. Daunorubicine 45 mg/m² voie intraveineuse Jours 1 à 3
• -Cytarabine 100 mg/m² voie intraveineuse sur 7 jours (1er cycle), puis
• -Daunorubicine 45 mg/m² voie intraveineuse Jours 1 et 2
• -Cytarabine 100 mg/m² voie intraveineuse sur 5 jours (tous les cycles suivants)
• +4. Daunorubicine 45 mg/m² voie intraveineuse Jours 1 à 3
• +Cytarabine 100 mg/m² voie intraveineuse sur 7 jours (1er
• + cycle), puis
• +Daunorubicine 45 mg/m² voie intraveineuse Jours 1 et 2
• +Cytarabine 100 mg/m² voie intraveineuse sur 5 jours (tous
• + les cycles suivants)
• + 
• +
• -La daunorubicine ne doit pas être administrée aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C [score total de 10-15]) (voir «Contre-indications»).
• -Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh classe A [score total de 5-6] et B [score total de 7-9]), une réduction de la dose sur la base des concentrations de bilirubine suivantes est recommandée:
• -·Bilirubine 1.2-3.0 mg/100 ml Moitié de la dose initiale recommandée
• -·Bilirubine >3 mg/100 ml ¼ de la dose initiale recommandée
• +La daunorubicine ne doit pas être administrée aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C [score total de 10-15]) (voir "Contre-indications" ).
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh classe A [score total de 5-6] et B [score total de 7-9]), une réduction de la dose sur la base des concentrations de bilirubine suivantes est recommandée:
• +-Bilirubine 1.2-3.0 mg/100 ml Moitié de la dose initiale recommandée
• +-Bilirubine >3 mg/100 ml ¼ de la dose initiale recommandée
• -Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (débit de filtration glomérulaire [DFG] de 30-59 ml/min), la dose de daunorubicine doit être réduite de moitié (voir «Contre-indications»). Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, la daunorubicine est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• -En cas d'insuffisance rénale (créatinine sérique >3 mg/100 ml), la dose de chlorhydrate de daunorubicine doit être réduite de 50%.
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (débit de filtration glomérulaire [DFG] de 30-59 ml/min), la dose de daunorubicine doit être réduite de moitié (voir "Contre-indications" ). Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, la daunorubicine est contre-indiquée (voir "Contre-indications" ).
• +En cas d'insuffisance rénale (créatinine sérique >3 mg/100 ml), la dose de chlorhydrate de daunorubicine doit être réduite de 50%.
• -Chez les patients âgés de 60 ans et plus, on s'interroge sur la pertinence d'une réduction de la dose, car les risques liés au traitement chimiothérapeutique (mortalité précoce) augmentent en fonction de la dose.
• -Chez les patients âgés (de 60 à 65 ans) qui ne doivent ou ne peuvent pas recevoir les posologies complètes de chlorhydrate de daunorubicine, la posologie réduite suivante peut être utilisée pour l'induction d'une rémission:
• -30 mg/m² de chlorhydrate de daunorubicine par voie intraveineuse les Jours 1 à 3 en association avec une perfusion intraveineuse continue de 100 mg/m² de cytarabine par jour les Jours 1 à 7.
• +Chez les patients âgés de 60 ans et plus, on s'interroge sur la pertinence d'une réduction de la dose, car les risques liés au traitement chimiothérapeutique (mortalité précoce) augmentent en fonction de la dose.
• +Chez les patients âgés (de 60 à 65 ans) qui ne doivent ou ne peuvent pas recevoir les posologies complètes de chlorhydrate de daunorubicine, la posologie réduite suivante peut être utilisée pour l'induction d'une rémission:
• +30 mg/m² de chlorhydrate de daunorubicine par voie intraveineuse les Jours 1 à 3 en association avec une perfusion intraveineuse continue de 100 mg/m² de cytarabine par jour les Jours 1 à 7.
• -Dans le cadre du traitement combiné, le chlorhydrate de daunorubicine est généralement administré à une posologie de 0.5 à 1.5 mg/kg/jour (25 à 45 mg/m²/jour).
• -La posologie de la daunorubicine chez les enfants (à partir de l'âge de 2 ans) et les adolescents est généralement calculée à l'aide de la surface corporelle et ajustée aux besoins individuels de chaque patient en fonction de la réponse clinique et du statut hématologique.
• -Les cycles de traitement peuvent être répétés après 3 à 6 semaines.
• +Dans le cadre du traitement combiné, le chlorhydrate de daunorubicine est généralement administré à une posologie de 0.5 à 1.5 mg/kg/jour (25 à 45 mg/m²/jour).
• +La posologie de la daunorubicine chez les enfants (à partir de l'âge de 2 ans) et les adolescents est généralement calculée à l'aide de la surface corporelle et ajustée aux besoins individuels de chaque patient en fonction de la réponse clinique et du statut hématologique.
• +Les cycles de traitement peuvent être répétés après 3 à 6 semaines.
• -Pour les enfants de moins de 2 ans (ou dont la surface corporelle est inférieure à 0.5 m²), la dose cumulée maximale est de 10 mg/kg.
• -Pour les enfants de plus de 2 ans et les adolescents, la dose cumulée maximale est de 300 mg/m².
• +Pour les enfants de moins de 2 ans (ou dont la surface corporelle est inférieure à 0.5 m²), la dose cumulée maximale est de 10 mg/kg.
• +Pour les enfants de plus de 2 ans et les adolescents, la dose cumulée maximale est de 300 mg/m².
• -L'injection de chlorhydrate de daunorubicine doit se faire strictement par voie intraveineuse. Étant donné que l'injection paravasculaire de chlorhydrate de daunorubicine peut provoquer des nécroses sévères, il est recommandé d'administrer le médicament de préférence dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse en cours de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%) ou de glucose à 50 mg/ml (5%). La durée de la perfusion peut varier entre 2 à 3 minutes et 30 à 45 minutes.
• -Pour les instructions de reconstitution du médicament avant utilisation, voir «Remarques particulières – Remarques concernant la manipulation»; pour l'administration, voir «Mises en garde et précautions».
• +L'injection de chlorhydrate de daunorubicine doit se faire strictement par voie intraveineuse. Étant donné que l'injection paravasculaire de chlorhydrate de daunorubicine peut provoquer des nécroses sévères, il est recommandé d'administrer le médicament de préférence dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse en cours de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%) ou de glucose à 50 mg/ml (5%). La durée de la perfusion peut varier entre 2 à 3 minutes et 30 à 45 minutes.
• +Pour les instructions de reconstitution du médicament avant utilisation, voir "Remarques particulières – Remarques concernant la manipulation" ; pour l'administration, voir "Mises en garde et précautions" .
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés sous «Composition».
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés sous "Composition" .
• -Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C [score total de 10-15]).
• -Insuffisance rénale sévère (DFG 15-29 ml/min).
• +Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C [score total de 10-15]).
• +Insuffisance rénale sévère (DFG 15-29 ml/min).
• -Le chlorhydrate de daunorubicine ne doit pas être utilisé lorsque la dose cumulée maximale de chlorhydrate de daunorubicine (500 à 600 mg/m² chez les adultes, 300 mg/m² chez les enfants à partir de deux ans et les adolescents, 10 mg/kg de poids corporel chez les enfants de moins de deux ans) ou d'une autre anthracycline cardiotoxique a déjà été administrée auparavant, car cela augmenterait le risque d'une atteinte cardiaque menaçant le pronostic vital.
• +Le chlorhydrate de daunorubicine ne doit pas être utilisé lorsque la dose cumulée maximale de chlorhydrate de daunorubicine (500 à 600 mg/m² chez les adultes, 300 mg/m² chez les enfants à partir de deux ans et les adolescents, 10 mg/kg de poids corporel chez les enfants de moins de deux ans) ou d'une autre anthracycline cardiotoxique a déjà été administrée auparavant, car cela augmenterait le risque d'une atteinte cardiaque menaçant le pronostic vital.
• -Après l'administration d'une dose thérapeutique, une dépression médullaire se produira chez tous les patients. Une dépression médullaire réversible survient en fonction de la dose et se manifeste principalement sous la forme d'une leucopénie, d'une granulocytopénie (neutropénie) et d'une thrombopénie. L'apparition d'une anémie est plus rare. Le nadir est atteint 8 à 10 jours après le début du traitement. Le rétablissement survient généralement 2 à 3 semaines après la dernière injection.
• +Après l'administration d'une dose thérapeutique, une dépression médullaire se produira chez tous les patients. Une dépression médullaire réversible survient en fonction de la dose et se manifeste principalement sous la forme d'une leucopénie, d'une granulocytopénie (neutropénie) et d'une thrombopénie. L'apparition d'une anémie est plus rare. Le nadir est atteint 8 à 10 jours après le début du traitement. Le rétablissement survient généralement 2 à 3 semaines après la dernière injection.
• -Une leucémie secondaire, avec ou sans phase préleucémique, a été décrite chez des patients traités par des anthracyclines, y compris le chlorhydrate de daunorubicine. L'apparition d'une leucémie secondaire est plus fréquente lorsque les anthracyclines sont administrées en association avec des substances antinéoplasiques qui provoquent des lésions de l'ADN ou en association avec une radiothérapie, lorsque les patients ont été au préalable traités par de hautes doses de cytostatiques, ou lorsque les doses d'anthracyclines ont été augmentées. Le temps de latence de ce type de leucémie est de 1 à 3 ans.
• +Une leucémie secondaire, avec ou sans phase préleucémique, a été décrite chez des patients traités par des anthracyclines, y compris le chlorhydrate de daunorubicine. L'apparition d'une leucémie secondaire est plus fréquente lorsque les anthracyclines sont administrées en association avec des substances antinéoplasiques qui provoquent des lésions de l'ADN ou en association avec une radiothérapie, lorsque les patients ont été au préalable traités par de hautes doses de cytostatiques, ou lorsque les doses d'anthracyclines ont été augmentées. Le temps de latence de ce type de leucémie est de 1 à 3 ans.
• -L'un des plus gros risques du traitement par le chlorhydrate de daunorubicine est une atteinte du muscle cardiaque. L'atteinte toxique du muscle cardiaque par le chlorhydrate de daunorubicine peut prendre deux formes. Le «type immédiat» non dose-dépendant se manifeste par des arythmies supraventriculaires (tachycardie sinusale, extrasystoles ventriculaires, bloc AV) et/ou des anomalies non spécifiques à l'ECG (modifications des ST-T, bas voltage du QRS, ondes T). Des cas d'angine de poitrine, d'infarctus du myocarde, de fibrose endomyocardique et de péricardite/myocardite ont également été décrits. Dans le cas du «type tardif», une cardiomyopathie congestive peut se développer, surtout après des doses cumulées élevées de chlorhydrate de daunorubicine. Celle-ci survient parfois pendant le traitement, mais souvent plusieurs mois à années après la fin du traitement. Sa manifestation clinique prend la forme d'une insuffisance cardiaque globale, qui dans des cas occasionnels peut se transformer en une insuffisance cardiaque aiguë et entraîner le décès. La sévérité et la fréquence de ces effets secondaires dépendent de la dose cumulée du chlorhydrate de daunorubicine.
• +L'un des plus gros risques du traitement par le chlorhydrate de daunorubicine est une atteinte du muscle cardiaque. L'atteinte toxique du muscle cardiaque par le chlorhydrate de daunorubicine peut prendre deux formes. Le "type immédiat" non dose-dépendant se manifeste par des arythmies supraventriculaires (tachycardie sinusale, extrasystoles ventriculaires, bloc AV) et/ou des anomalies non spécifiques à l'ECG (modifications des ST-T, bas voltage du QRS, ondes T). Des cas d'angine de poitrine, d'infarctus du myocarde, de fibrose endomyocardique et de péricardite/myocardite ont également été décrits. Dans le cas du "type tardif" , une cardiomyopathie congestive peut se développer, surtout après des doses cumulées élevées de chlorhydrate de daunorubicine. Celle-ci survient parfois pendant le traitement, mais souvent plusieurs mois à années après la fin du traitement. Sa manifestation clinique prend la forme d'une insuffisance cardiaque globale, qui dans des cas occasionnels peut se transformer en une insuffisance cardiaque aiguë et entraîner le décès. La sévérité et la fréquence de ces effets secondaires dépendent de la dose cumulée du chlorhydrate de daunorubicine.
• -La dose limite est d'environ 550 mg/m² chez les adultes, de 300 mg/m² chez les enfants de plus de deux ans et les adolescents, et de 10 mg/kg de poids corporel chez les enfants de moins de deux ans.
• -Parmi les facteurs de risque d'une cardiotoxicité figurent une affection cardiovasculaire active ou latente, une radiothérapie antérieure ou simultanée du médiastin ou de la zone péricardique, un traitement préalable par d'autres anthracyclines ou anthraquinones et un traitement simultané par des médicaments supprimant la contractilité cardiaque ou par des médicaments cardiotoxiques (tels que le trastuzumab). Les anthracyclines, y compris le chlorhydrate de daunorubicine, ne doivent pas être co-administrées avec d'autres médicaments cardiotoxiques, à moins que la fonction cardiaque du patient soit étroitement surveillée. En outre, les patients recevant des anthracyclines peuvent également présenter un risque accru de développer une cardiotoxicité après la fin du traitement par d'autres principes actifs cardiotoxiques, et en particulier ceux dont la demi-vie est longue, tels que le trastuzumab (demi-vie variable, période de wash-out pouvant aller jusqu'à 7 mois). Il est donc recommandé de renoncer à un traitement par des anthracyclines jusqu'à ce que l'exposition aux médicaments cardiotoxiques précédents soit négligeable. Si cela n'est pas possible, la fonction cardiaque du patient doit être surveillée attentivement. Dans ces circonstances, la dose cumulée totale de 400 mg/m² ne peut être dépassée chez les adultes qu'avec une extrême prudence.
• -Les patients âgés, les patients présentant un antécédent de cardiopathie ou une hypertension artérielle manifeste, les patients recevant une radiothérapie thoracique et les enfants sont particulièrement à risque. Dans ces circonstances, la dose cumulée totale de 400 mg/m² ne doit pas être dépassée chez les adultes. En raison du risque accru d'atteinte myocardique chez les enfants et les adolescents, un suivi cardiologique au long cours est recommandé dans ces cas.
• +La dose limite est d'environ 550 mg/m² chez les adultes, de 300 mg/m² chez les enfants de plus de deux ans et les adolescents, et de 10 mg/kg de poids corporel chez les enfants de moins de deux ans.
• +Parmi les facteurs de risque d'une cardiotoxicité figurent une affection cardiovasculaire active ou latente, une radiothérapie antérieure ou simultanée du médiastin ou de la zone péricardique, un traitement préalable par d'autres anthracyclines ou anthraquinones et un traitement simultané par des médicaments supprimant la contractilité cardiaque ou par des médicaments cardiotoxiques (tels que le trastuzumab). Les anthracyclines, y compris le chlorhydrate de daunorubicine, ne doivent pas être co-administrées avec d'autres médicaments cardiotoxiques, à moins que la fonction cardiaque du patient soit étroitement surveillée. En outre, les patients recevant des anthracyclines peuvent également présenter un risque accru de développer une cardiotoxicité après la fin du traitement par d'autres principes actifs cardiotoxiques, et en particulier ceux dont la demi-vie est longue, tels que le trastuzumab (demi-vie variable, période de wash-out pouvant aller jusqu'à 7 mois). Il est donc recommandé de renoncer à un traitement par des anthracyclines jusqu'à ce que l'exposition aux médicaments cardiotoxiques précédents soit négligeable. Si cela n'est pas possible, la fonction cardiaque du patient doit être surveillée attentivement. Dans ces circonstances, la dose cumulée totale de 400 mg/m² ne peut être dépassée chez les adultes qu'avec une extrême prudence.
• +Les patients âgés, les patients présentant un antécédent de cardiopathie ou une hypertension artérielle manifeste, les patients recevant une radiothérapie thoracique et les enfants sont particulièrement à risque. Dans ces circonstances, la dose cumulée totale de 400 mg/m² ne doit pas être dépassée chez les adultes. En raison du risque accru d'atteinte myocardique chez les enfants et les adolescents, un suivi cardiologique au long cours est recommandé dans ces cas.
• -Des doses cumulées totales plus faibles que chez l'adulte semblent déjà conduire à une dysfonction cardiaque cliniquement pertinente. Une publication de Steinherz et al. (JAMA, Sep 25, 1991 – Vol 266, no. 12) décrit les effets secondaires cardiotoxiques à long terme de la doxorubicine et du chlorhydrate de daunorubicine chez 201 enfants traités. Les patients ont reçu une dose cumulée totale de doxorubicine et/ou de chlorhydrate de daunorubicine entre 200 et 1'275 mg/m² (médiane de 450 mg/m²) et parfois également une radiothérapie médiastinale. Le traitement avait eu lieu 4 à 20 ans auparavant (médiane de 7 ans). Il a été supposé que la cardiotoxicité de la doxorubicine est similaire à celle du chlorhydrate de daunorubicine. Une défaillance de la fonction pompe était observée lorsque la «Shortening Fraction» (fraction de Raccourcissement) était <29% à l'échocardiogramme ou que la fraction d'éjection était <50% à la ventriculographie radionucléide ou en cas de déclin constaté lors d'une activité physique. L'incidence des défaillances cardiaques était de 11% lorsque la dose cumulée d'anthracycline était inférieure à 400 mg/m², de 28% à une dose située entre 400 et 599 mg/m², de 47% à une dose située entre 600 et 799 mg/m² et de 100% chez sept patients qui avaient reçu plus de 800 mg/m². Une radiothérapie complémentaire a augmenté l'incidence des troubles de la fonction cardiaque à tous les intervalles posologiques; neuf patients parmi les 201 examinés ont également présenté des symptômes cardiaques prenant la forme d'une insuffisance cardiaque, de troubles de la conduction cardiaque et d'arythmies. Chez 4 des 9 patients concernés, les symptômes sont survenus pour la première fois 12 à 18 ans après la fin de la chimiothérapie.
• +Des doses cumulées totales plus faibles que chez l'adulte semblent déjà conduire à une dysfonction cardiaque cliniquement pertinente. Une publication de Steinherz et al. (JAMA, Sep 25, 1991 – Vol 266, no. 12) décrit les effets secondaires cardiotoxiques à long terme de la doxorubicine et du chlorhydrate de daunorubicine chez 201 enfants traités. Les patients ont reçu une dose cumulée totale de doxorubicine et/ou de chlorhydrate de daunorubicine entre 200 et 1'275 mg/m² (médiane de 450 mg/m²) et parfois également une radiothérapie médiastinale. Le traitement avait eu lieu 4 à 20 ans auparavant (médiane de 7 ans). Il a été supposé que la cardiotoxicité de la doxorubicine est similaire à celle du chlorhydrate de daunorubicine. Une défaillance de la fonction pompe était observée lorsque la "Shortening Fraction" (fraction de Raccourcissement) était <29% à l'échocardiogramme ou que la fraction d'éjection était <50% à la ventriculographie radionucléide ou en cas de déclin constaté lors d'une activité physique. L'incidence des défaillances cardiaques était de 11% lorsque la dose cumulée d'anthracycline était inférieure à 400 mg/m², de 28% à une dose située entre 400 et 599 mg/m², de 47% à une dose située entre 600 et 799 mg/m² et de 100% chez sept patients qui avaient reçu plus de 800 mg/m². Une radiothérapie complémentaire a augmenté l'incidence des troubles de la fonction cardiaque à tous les intervalles posologiques; neuf patients parmi les 201 examinés ont également présenté des symptômes cardiaques prenant la forme d'une insuffisance cardiaque, de troubles de la conduction cardiaque et d'arythmies. Chez 4 des 9 patients concernés, les symptômes sont survenus pour la première fois 12 à 18 ans après la fin de la chimiothérapie.
• -Le chlorhydrate de daunorubicine est principalement métabolisé par le foie et excrété par les voies biliaires. Afin d'éviter les complications, un contrôle de la fonction hépatique est recommandé avant le début du traitement par le chlorhydrate de daunorubicine. Les insuffisances hépatiques nécessitent une réduction de la dose et sont définies en fonction de la concentration sérique de bilirubine (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas recevoir de daunorubicine (voir «Contre-indications»).
• -L'insuffisance rénale peut également renforcer la toxicité. La fonction rénale doit donc être contrôlée avant le début du traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
• +Le chlorhydrate de daunorubicine est principalement métabolisé par le foie et excrété par les voies biliaires. Afin d'éviter les complications, un contrôle de la fonction hépatique est recommandé avant le début du traitement par le chlorhydrate de daunorubicine. Les insuffisances hépatiques nécessitent une réduction de la dose et sont définies en fonction de la concentration sérique de bilirubine (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas recevoir de daunorubicine (voir "Contre-indications" ).
• +L'insuffisance rénale peut également renforcer la toxicité. La fonction rénale doit donc être contrôlée avant le début du traitement (voir "Posologie/Mode d'emploi" et "Contre-indications" ).
• -Après une administration paravasculaire, des irritations locales et, selon la quantité injectée par voie paravasculaire, une cellulite sévère, des ulcérations tissulaires douloureuses et des nécroses tissulaires apparaissent. Elles nécessitent des interventions chirurgicales dans certains cas. Des lésions tissulaires irréversibles sont possibles. Une phlébite locale, une thrombophlébite et/ou une sclérose/phlébosclérose veineuse sont également possibles, en particulier lorsque le chlorhydrate de daunorubicine est injecté dans de petits vaisseaux ou de manière répétée dans la même veine. Le respect de la procédure recommandée à la section «Posologie/Mode d'emploi» permet de réduire au maximum le risque de phlébite/thrombophlébite.
• +Après une administration paravasculaire, des irritations locales et, selon la quantité injectée par voie paravasculaire, une cellulite sévère, des ulcérations tissulaires douloureuses et des nécroses tissulaires apparaissent. Elles nécessitent des interventions chirurgicales dans certains cas. Des lésions tissulaires irréversibles sont possibles. Une phlébite locale, une thrombophlébite et/ou une sclérose/phlébosclérose veineuse sont également possibles, en particulier lorsque le chlorhydrate de daunorubicine est injecté dans de petits vaisseaux ou de manière répétée dans la même veine. Le respect de la procédure recommandée à la section "Posologie/Mode d'emploi" permet de réduire au maximum le risque de phlébite/thrombophlébite.
• -Le chlorhydrate de daunorubicine peut provoquer une génotoxicité et nuit à la fertilité. Une aménorrhée et une azoospermie sont possibles. Leur sévérité est dose-dépendante. Des troubles irréversibles de la fertilité sont possibles. Les patients de sexe masculin aussi bien que de sexe féminin doivent utiliser une méthode de contraception fiable au cours du traitement par la daunorubicine et pendant un certain temps après le traitement. Les patients ayant un désir d'enfant après la fin du traitement doivent être orientés vers une consultation génétique, si cela est approprié et possible (voir «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»).
• +Le chlorhydrate de daunorubicine peut provoquer une génotoxicité et nuit à la fertilité. Une aménorrhée et une azoospermie sont possibles. Leur sévérité est dose-dépendante. Des troubles irréversibles de la fertilité sont possibles. Les patients de sexe masculin aussi bien que de sexe féminin doivent utiliser une méthode de contraception fiable au cours du traitement par la daunorubicine et pendant un certain temps après le traitement. Les patients ayant un désir d'enfant après la fin du traitement doivent être orientés vers une consultation génétique, si cela est approprié et possible (voir "Grossesse, Allaitement" et "Données précliniques" ).
• -Une toxicité sur la reproduction a été observée dans les études chez l'animal (voir «Données précliniques»). Comme la plupart des médicaments anticancéreux, la daunorubicine a également montré un potentiel embryotoxique, tératogène, mutagène et cancérogène chez l'animal. Il n'existe aucune donnée ou seulement des données limitées concernant l'administration de daunorubicine chez la femme enceinte, bien que certaines femmes ayant reçu de la daunorubicine pendant le deuxième et le troisième trimestre de grossesse aient mis au monde des enfants apparemment normaux.
• +Une toxicité sur la reproduction a été observée dans les études chez l'animal (voir "Données précliniques" ). Comme la plupart des médicaments anticancéreux, la daunorubicine a également montré un potentiel embryotoxique, tératogène, mutagène et cancérogène chez l'animal. Il n'existe aucune donnée ou seulement des données limitées concernant l'administration de daunorubicine chez la femme enceinte, bien que certaines femmes ayant reçu de la daunorubicine pendant le deuxième et le troisième trimestre de grossesse aient mis au monde des enfants apparemment normaux.
• -Il n'existe aucune donnée concernant le passage du chlorhydrate de daunorubicine dans le lait maternel. Comme de nombreux médicaments, y compris d'autres anthracyclines, passent dans le lait maternel et que des effets secondaires sévères dus à la daunorubicine peuvent survenir chez les nourrissons allaités, l'allaitement est contre-indiqué (voir «Contre-indications»). Indiquer aux femmes qui allaitent de ne pas allaiter pendant le traitement par la daunorubicine et pendant au moins 6 jours après la dernière dose.
• +Il n'existe aucune donnée concernant le passage du chlorhydrate de daunorubicine dans le lait maternel. Comme de nombreux médicaments, y compris d'autres anthracyclines, passent dans le lait maternel et que des effets secondaires sévères dus à la daunorubicine peuvent survenir chez les nourrissons allaités, l'allaitement est contre-indiqué (voir "Contre-indications" ). Indiquer aux femmes qui allaitent de ne pas allaiter pendant le traitement par la daunorubicine et pendant au moins 6 jours après la dernière dose.
• -Il n'existe aucune donnée clinique. Aucune étude préclinique sur la fertilité n'a été réalisée; toutefois, des effets indésirables sur les testicules ont été observés dans une étude chez le chien (voir «Données précliniques»).
• +Il n'existe aucune donnée clinique. Aucune étude préclinique sur la fertilité n'a été réalisée; toutefois, des effets indésirables sur les testicules ont été observés dans une étude chez le chien (voir "Données précliniques" ).
• -La daunorubicine pourrait induire des lésions chromosomiques des spermatozoïdes humains. En raison de la possibilité d'une infertilité irréversible, les hommes doivent bénéficier d'une consultation sur la conservation du sperme avant le début du traitement par la daunorubicine. Les hommes traités par la daunorubicine doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant tout le traitement et au moins 14 semaines après l'administration de la dernière dose.
• -Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception fiable pendant tout le traitement par le chlorhydrate de daunorubicine et au moins 27 semaines après l'administration de la dernière dose.
• +La daunorubicine pourrait induire des lésions chromosomiques des spermatozoïdes humains. En raison de la possibilité d'une infertilité irréversible, les hommes doivent bénéficier d'une consultation sur la conservation du sperme avant le début du traitement par la daunorubicine. Les hommes traités par la daunorubicine doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant tout le traitement et au moins 14 semaines après l'administration de la dernière dose.
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception fiable pendant tout le traitement par le chlorhydrate de daunorubicine et au moins 27 semaines après l'administration de la dernière dose.
• -Le traitement par la daunorubicine est associé à des toxicités potentiellement graves, y compris une dépression médullaire, une leucémie secondaire, une cardiotoxicité, des infections, une déshydratation consécutive aux nausées et vomissements intenses, une mucite, un syndrome de lyse tumorale et une nécrose tissulaire ou une thrombophlébite au site d'injection (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le traitement par la daunorubicine est associé à des toxicités potentiellement graves, y compris une dépression médullaire, une leucémie secondaire, une cardiotoxicité, des infections, une déshydratation consécutive aux nausées et vomissements intenses, une mucite, un syndrome de lyse tumorale et une nécrose tissulaire ou une thrombophlébite au site d'injection (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Classe de systèmes d'organes Fréquence Effets indésirables
• -Infections et infestations Très fréquents Sepsis/septicémie*, infections*
• -Fréquence inconnue Choc septique*
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes) Occasionnels Leucémie myéloïde aiguë
• -Fréquence inconnue Syndrome myélodysplasique
• -Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquents Insuffisance médullaire, pancytopénie, leucopénie, granulocytopénie (neutropénie), thrombopénie, anémie
• -Affections du système immunitaire Fréquence inconnue Anaphylaxie/réactions anaphylactoïdes
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquence inconnue Déshydratation, hyperuricémie aiguë (avec atteinte potentielle de la fonction rénale, surtout en présence d'une numération leucocytaire accrue avant le début du traitement)
• -Affections cardiaques Très fréquents Cardiomyopathie (dont la manifestation comporte une dyspnée, une cyanose, des œdèmes (périphériques, cardiaques), une hépatomégalie, une ascite, un épanchement pleural et une insuffisance cardiaque congestive manifeste)
• -Occasionnels Infarctus du myocarde
• -Fréquence inconnue Ischémie myocardique (angine de poitrine), fibrose endomyocardique, péricardite/myocardite, tachyarythmies supraventriculaires (telles que tachycardie sinusale, extrasystoles ventriculaires, bloc cardiaque)
• -Affections vasculaires Très fréquents Hémorragie
• -Fréquence inconnue Bouffée congestive, choc, thrombophlébite, phlébosclérose (des scléroses veineuses peuvent survenir à la suite d'une injection du médicament dans un petit vaisseau ou d'une injection répétée dans la même veine)
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquence inconnue Hypoxie
• -Affections gastro-intestinales Très fréquents Nausées/vomissements, diarrhée, œsophagite, mucite/stomatite (douleurs ou sensation de brûlure, érythème, érosions, ulcérations, hémorragie, infections)
• -Fréquents Douleurs abdominales
• -Fréquence inconnue Colite
• -Affections hépatobiliaires Fréquence inconnue Hépatite, insuffisance hépatique
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquents Alopécie (réversible), érythème, rash cutané
• -Fréquence inconnue Dermite de contact, hypersensibilité à la radiothérapie (phénomène de rappel), prurit, hyperpigmentation de la peau et des ongles, urticaire
• -Affections du rein et des voies urinaires Fréquence inconnue Chromaturie (coloration rouge de l'urine pendant 1 à 2 jours après l'administration)
• -Affections des organes de reproduction et du sein Fréquence inconnue Aménorrhée, azoospermie
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquents Pyrexie, douleurs
• -Fréquents Phlébite au site de perfusion
• -Fréquence inconnue Décès, hyperpyrexie, extravasation au site de perfusion (douleur/sensation de brûlure locale immédiate, cellulite sévère, ulcération douloureuse et nécrose tissulaire), sclérose veineuse, frissons
• -Investigations Très fréquents Bilirubine sanguine augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, phosphatase alcaline sanguine augmentée
• -Fréquents Anomalies à l'ECG (par ex. modifications non spécifiques des ondes ST-T, bas voltage du QRS, ondes T).
• +Classe de systèmes Fréquence Effets indésirables
• +d'organes
• +Infections et Très fréquents Sepsis/septicémie*, infections*
• +infestations
• +Fréquence inconnue Choc septique*
• +Tumeurs bénignes, Occasionnels Leucémie myéloïde aiguë
• +malignes et non
• +précisées (incl
• +kystes et polypes)
• +Fréquence inconnue Syndrome myélodysplasique
• +Affections hématolog Très fréquents Insuffisance médullaire,
• +iques et du système pancytopénie, leucopénie,
• +lymphatique granulocytopénie (neutropénie),
• + thrombopénie, anémie
• +Affections du Fréquence inconnue Anaphylaxie/réactions anaphylactoïdes
• +système immunitaire
• +Troubles du métaboli Fréquence inconnue Déshydratation, hyperuricémie aiguë
• +sme et de la nutriti (avec atteinte potentielle de la
• +on fonction rénale, surtout en présence
• + d'une numération leucocytaire accrue
• + avant le début du traitement)
• +Affections cardiaque Très fréquents Cardiomyopathie (dont la
• +s manifestation comporte une dyspnée,
• + une cyanose, des œdèmes
• + (périphériques, cardiaques), une
• + hépatomégalie, une ascite, un
• + épanchement pleural et une
• + insuffisance cardiaque congestive
• + manifeste)
• +Occasionnels Infarctus du myocarde
• +Fréquence inconnue Ischémie myocardique (angine de
• + poitrine), fibrose endomyocardique,
• + péricardite/myocardite,
• + tachyarythmies supraventriculaires
• + (telles que tachycardie sinusale,
• + extrasystoles ventriculaires, bloc
• + cardiaque)
• +Affections vasculair Très fréquents Hémorragie
• +es
• +Fréquence inconnue Bouffée congestive, choc,
• + thrombophlébite, phlébosclérose (des
• + scléroses veineuses peuvent survenir
• + à la suite d'une injection du
• + médicament dans un petit vaisseau ou
• + d'une injection répétée dans la même
• + veine)
• +Affections respirato Fréquence inconnue Hypoxie
• +ires, thoraciques
• +et médiastinales
• +Affections gastro-in Très fréquents Nausées/vomissements, diarrhée,
• +testinales œsophagite, mucite/stomatite
• + (douleurs ou sensation de brûlure,
• + érythème, érosions, ulcérations,
• + hémorragie, infections)
• +Fréquents Douleurs abdominales
• +Fréquence inconnue Colite
• +Affections hépatobil Fréquence inconnue Hépatite, insuffisance hépatique
• +iaires
• +Affections de la Très fréquents Alopécie (réversible), érythème, rash
• +peau et du tissu cutané
• +sous-cutané
• +Fréquence inconnue Dermite de contact, hypersensibilité
• + à la radiothérapie (phénomène de
• + rappel), prurit, hyperpigmentation de
• + la peau et des ongles, urticaire
• +Affections du rein Fréquence inconnue Chromaturie (coloration rouge de
• +et des voies urinair l'urine pendant 1 à 2 jours après
• +es l'administration)
• +Affections des Fréquence inconnue Aménorrhée, azoospermie
• +organes de reproduct
• +ion et du sein
• +Troubles généraux Très fréquents Pyrexie, douleurs
• +et anomalies au
• +site d'administratio
• +n
• +Fréquents Phlébite au site de perfusion
• +Fréquence inconnue Décès, hyperpyrexie, extravasation au
• + site de perfusion (douleur/sensation
• + de brûlure locale immédiate,
• + cellulite sévère, ulcération
• + douloureuse et nécrose tissulaire),
• + sclérose veineuse, frissons
• +Investigations Très fréquents Bilirubine sanguine augmentée,
• + aspartate aminotransférase augmentée,
• + phosphatase alcaline sanguine
• + augmentée
• +Fréquents Anomalies à l'ECG (par ex.
• + modifications non spécifiques des
• + ondes ST-T, bas voltage du QRS, ondes
• + T).
• -* peuvent parfois avoir une issue fatale
• + 
• +* peuvent parfois avoir une issue fatale
• -Les très hautes doses uniques de chlorhydrate de daunorubicine peuvent provoquer une dégénérescence du muscle cardiaque dans les 24 heures et une dépression médullaire sévère dans les 10 à 14 jours.
• +Les très hautes doses uniques de chlorhydrate de daunorubicine peuvent provoquer une dégénérescence du muscle cardiaque dans les 24 heures et une dépression médullaire sévère dans les 10 à 14 jours.
• -Lorsqu'une extravasation s'est produite, la perfusion ou l'injection doit être arrêtée immédiatement; l'aiguille doit d'abord être laissée en place afin de la retirer après une courte aspiration. Il est recommandé d'appliquer localement du diméthylsulfoxyde à 99% (DMSO à 99%) sur une zone deux fois plus grande que la zone concernée (4 gouttes sur une surface cutanée de 10 cm²) et de répéter cette procédure trois fois par jour sur une période d'au moins 14 jours. Un débridement doit éventuellement être envisagé. En raison du mécanisme contraire, un refroidissement de la zone doit être effectué de manière successive avec l'application du DMSO, par ex. en vue d'une réduction de la douleur (vasoconstriction vs vasodilatation). D'autres mesures font l'objet de débats dans la littérature et leur intérêt n'est pas clair.
• +Lorsqu'une extravasation s'est produite, la perfusion ou l'injection doit être arrêtée immédiatement; l'aiguille doit d'abord être laissée en place afin de la retirer après une courte aspiration. Il est recommandé d'appliquer localement du diméthylsulfoxyde à 99% (DMSO à 99%) sur une zone deux fois plus grande que la zone concernée (4 gouttes sur une surface cutanée de 10 cm²) et de répéter cette procédure trois fois par jour sur une période d'au moins 14 jours. Un débridement doit éventuellement être envisagé. En raison du mécanisme contraire, un refroidissement de la zone doit être effectué de manière successive avec l'application du DMSO, par ex. en vue d'une réduction de la douleur (vasoconstriction vs vasodilatation). D'autres mesures font l'objet de débats dans la littérature et leur intérêt n'est pas clair.
• -Son mécanisme d'action consiste en une inhibition de la synthèse de l'ADN et de l'ARN, induite par l'intercalation du chlorhydrate de daunorubicine dans l'ADN, l'inhibition de l'activité des topoisomérases II et la formation de radicaux libres. La formation de radicaux réactifs contribue vraisemblablement à l'effet cytotoxique du chlorhydrate de daunorubicine. Elle est également associée à ses propriétés cardiotoxiques. Les cellules en phase S du cycle cellulaire sont les plus sensibles au chlorhydrate de daunorubicine. Les cellules en phase de quiescence (G0) sont moins sensibles. Les cellules résistantes au chlorhydrate de daunorubicine expriment davantage une protéine de transport liée à la membrane (glycoprotéine P), qui assure un transport rapide du chlorhydrate de daunorubicine intracellulaire vers l'extérieur de la cellule.
• +Son mécanisme d'action consiste en une inhibition de la synthèse de l'ADN et de l'ARN, induite par l'intercalation du chlorhydrate de daunorubicine dans l'ADN, l'inhibition de l'activité des topoisomérases II et la formation de radicaux libres. La formation de radicaux réactifs contribue vraisemblablement à l'effet cytotoxique du chlorhydrate de daunorubicine. Elle est également associée à ses propriétés cardiotoxiques. Les cellules en phase S du cycle cellulaire sont les plus sensibles au chlorhydrate de daunorubicine. Les cellules en phase de quiescence (G0) sont moins sensibles. Les cellules résistantes au chlorhydrate de daunorubicine expriment davantage une protéine de transport liée à la membrane (glycoprotéine P), qui assure un transport rapide du chlorhydrate de daunorubicine intracellulaire vers l'extérieur de la cellule.
• -La pharmacocinétique du chlorhydrate de daunorubicine après administration IV évolue de manière biphasique, avec des demi-vies de 45 minutes et 55 heures respectivement. L'excrétion a lieu principalement par voie biliaire (env. 40%) et dans une moindre proportion par voie rénale (env. 13 à 25%). Une insuffisance rénale et hépatique retarde l'excrétion et augmente le risque de toxicité cumulée.
• +La pharmacocinétique du chlorhydrate de daunorubicine après administration IV évolue de manière biphasique, avec des demi-vies de 45 minutes et 55 heures respectivement. L'excrétion a lieu principalement par voie biliaire (env. 40%) et dans une moindre proportion par voie rénale (env. 13 à 25%). Une insuffisance rénale et hépatique retarde l'excrétion et augmente le risque de toxicité cumulée.
• -Aucune étude concernant les effets du chlorhydrate de daunorubicine sur la fertilité n'a été menée. Toutefois, le chlorhydrate de daunorubicine a provoqué une atrophie testiculaire et une aplasie totale des spermatocytes dans les canaux déférents de chiens mâles ayant reçu une dose de 0.25 mg/kg par jour (env. 8 fois la dose humaine recommandée calculée en mg/m²).
• +Aucune étude concernant les effets du chlorhydrate de daunorubicine sur la fertilité n'a été menée. Toutefois, le chlorhydrate de daunorubicine a provoqué une atrophie testiculaire et une aplasie totale des spermatocytes dans les canaux déférents de chiens mâles ayant reçu une dose de 0.25 mg/kg par jour (env. 8 fois la dose humaine recommandée calculée en mg/m²).
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
• -Une fois reconstituée, la préparation pour perfusion ne doit pas être conservée. Sa stabilité chimique et physique «in use» a été démontrée pendant 24 heures à 30 °C et pendant 48 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après la reconstitution. Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur mais, de manière générale, l'entreposage ne doit pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la dilution/reconstitution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• +Une fois reconstituée, la préparation pour perfusion ne doit pas être conservée. Sa stabilité chimique et physique "in use" a été démontrée pendant 24 heures à 30 °C et pendant 48 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après la reconstitution. Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur mais, de manière générale, l'entreposage ne doit pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la dilution/reconstitution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• -Pour la reconstitution, la poudre pour solution à diluer pour perfusion est à dissoudre avec 10 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%).
• +Pour la reconstitution, la poudre pour solution à diluer pour perfusion est à dissoudre avec 10 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%).
• -Flacon à 20 mg: 1. [A]
• +Flacon à 20 mg: 1. [A]
• -LLD V003
• +LLD V003