• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés pelliculés contenant 50 mg de sitagliptine sous forme de chlorhydrate de sitagliptine monohydraté et 500 mg de chlorhydrate de metformine (Sitagliptine Metformine Spirig HC 50 mg/500 mg), 850 mg de chlorhydrate de metformine (Sitagliptine Metformine Spirig HC 50 mg/850 mg) ou 1000 mg de chlorhydrate de metformine (Sitagliptine Metformine Spirig HC 50 mg/1000 mg).
• -Lorsqu'un régime alimentaire, une augmentation de l'activité physique et l'insuline ne permettent pas à eux seuls de diminuer suffisamment la glycémie: en association avec une insulinothérapie.
• +Lorsqu'un régime alimentaire, une augmentation de l'activité physique et l'insuline ne permettent pas à eux seuls de diminuer suffisamment la glycémie: en association avec une insulinothérapie.
• -La dose du traitement antihyperglycémiant par Sitagliptine Metformine Spirig HC doit être définie de façon individualisée en fonction du traitement actuel du patient, de l'efficacité et de la tolérance, en veillant à ne pas dépasser la dose maximale recommandée de 100 mg de sitagliptine par jour.
• +La dose du traitement antihyperglycémiant par Sitagliptine Metformine Spirig HC doit être définie de façon individualisée en fonction du traitement actuel du patient, de l'efficacité et de la tolérance, en veillant à ne pas dépasser la dose maximale recommandée de 100 mg de sitagliptine par jour.
• -50 mg de sitagliptine/500 mg de chlorhydrate de metformine
• -50 mg de sitagliptine/850 mg de chlorhydrate de metformine
• -50 mg de sitagliptine/1000 mg de chlorhydrate de metformine
• +50 mg de sitagliptine/500 mg de chlorhydrate de metformine
• +50 mg de sitagliptine/850 mg de chlorhydrate de metformine
• +50 mg de sitagliptine/1000 mg de chlorhydrate de metformine
• -Chez les patients n'ayant pas atteint un équilibre glycémique suffisant sous metformine seule, la dose quotidienne initiale usuelle de Sitagliptine Metformine Spirig HC sera de 100 mg de sitagliptine en deux doses partielles de 50 mg, plus la dose de metformine utilisée dans le cadre de l'ancien traitement.
• +Chez les patients n'ayant pas atteint un équilibre glycémique suffisant sous metformine seule, la dose quotidienne initiale usuelle de Sitagliptine Metformine Spirig HC sera de 100 mg de sitagliptine en deux doses partielles de 50 mg, plus la dose de metformine utilisée dans le cadre de l'ancien traitement.
• -Chez les patients n'ayant pas atteint un équilibre glycémique suffisant sous sitagliptine seule, la dose initiale quotidienne usuelle de Sitagliptine Metformine Spirig HC sera de deux comprimés de 50 mg de sitagliptine/500 mg de chlorhydrate de metformine. La dose peut être augmentée progressivement jusqu'à deux fois 50 mg de sitagliptine/1000 mg de chlorhydrate de metformine. Les patients sous sitagliptine seule dont la dose a été ajustée en raison d'un trouble de la fonction rénale ne doivent pas passer à Sitagliptine Metformine Spirig HC (voir la section «Contre-indications»).
• +Chez les patients n'ayant pas atteint un équilibre glycémique suffisant sous sitagliptine seule, la dose initiale quotidienne usuelle de Sitagliptine Metformine Spirig HC sera de deux comprimés de 50 mg de sitagliptine/500 mg de chlorhydrate de metformine. La dose peut être augmentée progressivement jusqu'à deux fois 50 mg de sitagliptine/1000 mg de chlorhydrate de metformine. Les patients sous sitagliptine seule dont la dose a été ajustée en raison d'un trouble de la fonction rénale ne doivent pas passer à Sitagliptine Metformine Spirig HC (voir la section "Contre-indications" ).
• -La dose initiale usuelle de Sitagliptine Metformine Spirig HC doit contenir 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (c'est-à-dire 100 mg par jour au total). Pour la définition de la dose initiale de la composante de metformine, il faut tenir compte de la glycémie actuelle et de la dose de metformine utilisée jusque-là, le cas échéant. La dose de metformine doit être augmentée de façon progressive pour éviter des symptômes gastro-intestinaux dus à la metformine. Chez les patients qui prennent déjà ou doivent commencer à prendre une sulfonylurée, il est recommandé d'utiliser une dose réduite de la sulfonylurée afin de diminuer le risque d'hypoglycémie induite par la sulfonylurée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La dose initiale usuelle de Sitagliptine Metformine Spirig HC doit contenir 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (c'est-à-dire 100 mg par jour au total). Pour la définition de la dose initiale de la composante de metformine, il faut tenir compte de la glycémie actuelle et de la dose de metformine utilisée jusque-là, le cas échéant. La dose de metformine doit être augmentée de façon progressive pour éviter des symptômes gastro-intestinaux dus à la metformine. Chez les patients qui prennent déjà ou doivent commencer à prendre une sulfonylurée, il est recommandé d'utiliser une dose réduite de la sulfonylurée afin de diminuer le risque d'hypoglycémie induite par la sulfonylurée (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -La dose initiale usuelle de Sitagliptine Metformine Spirig HC doit contenir 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (c'est-à-dire 100 mg par jour au total). Pour la définition de la dose initiale de la composante de metformine, il faut tenir compte de la glycémie actuelle et de la dose de metformine utilisée jusque-là le cas échéant. La dose de metformine doit être augmentée de façon progressive pour éviter d'éventuels symptômes gastro-intestinaux dus à la metformine. Chez les patients qui utilisent déjà ou doivent commencer à utiliser de l'insuline, il est recommandé d'employer une dose réduite d'insuline afin de diminuer le risque d'hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La dose initiale usuelle de Sitagliptine Metformine Spirig HC doit contenir 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (c'est-à-dire 100 mg par jour au total). Pour la définition de la dose initiale de la composante de metformine, il faut tenir compte de la glycémie actuelle et de la dose de metformine utilisée jusque-là le cas échéant. La dose de metformine doit être augmentée de façon progressive pour éviter d'éventuels symptômes gastro-intestinaux dus à la metformine. Chez les patients qui utilisent déjà ou doivent commencer à utiliser de l'insuline, il est recommandé d'employer une dose réduite d'insuline afin de diminuer le risque d'hypoglycémie (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Sitagliptine Metformine Spirig HC est contre-indiqué chez les patients dont le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) est <30 ml/min/1.73 m2.
• -Sitagliptine Metformine Spirig HC n'est pas recommandé chez les patients dont le DFGe est ≥30 ml/min/1.73 m2 et <45 ml/min/1.73 m2 car ces patients nécessitent un dosage de sitagliptine inférieur à celui disponible avec la formulation combinée de Sitagliptine Metformine Spirig HC.
• +Sitagliptine Metformine Spirig HC est contre-indiqué chez les patients dont le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) est <30 ml/min/1.73 m2.
• +Sitagliptine Metformine Spirig HC n'est pas recommandé chez les patients dont le DFGe est ≥30 ml/min/1.73 m2 et <45 ml/min/1.73 m2 car ces patients nécessitent un dosage de sitagliptine inférieur à celui disponible avec la formulation combinée de Sitagliptine Metformine Spirig HC.
• -Sitagliptine Metformine Spirig HC ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents âgés de 10 à 17 ans en raison de son efficacité insuffisante. La combinaison de sitagliptine et de metformine n'a pas été étudié chez les patients pédiatriques de moins de 10 ans (voir «Efficacité clinique»).
• +Sitagliptine Metformine Spirig HC ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents âgés de 10 à 17 ans en raison de son efficacité insuffisante. La combinaison de sitagliptine et de metformine n'a pas été étudié chez les patients pédiatriques de moins de 10 ans (voir "Efficacité clinique" ).
• -La sitagliptine et la metformine étant essentiellement éliminées par voie rénale, Sitagliptine Metformine Spirig HC doit être utilisé avec d'autant plus de prudence que le patient est âgé. Un contrôle de la fonction rénale est en particulier nécessaire chez les patients âgés afin de prévenir une acidose lactique due à la metformine (voir la section «Mises en garde et précautions», Chlorhydrate de metformine, Acidose lactique).
• +La sitagliptine et la metformine étant essentiellement éliminées par voie rénale, Sitagliptine Metformine Spirig HC doit être utilisé avec d'autant plus de prudence que le patient est âgé. Un contrôle de la fonction rénale est en particulier nécessaire chez les patients âgés afin de prévenir une acidose lactique due à la metformine (voir la section "Mises en garde et précautions" , Chlorhydrate de metformine, Acidose lactique).
• -1.Trouble sévère de la fonction rénale (DFGe <30 ml/min/1.73 m2) (voir «Mises en garde et précautions», Chlorhydrate de metformine, Trouble de la fonction rénale).
• +1.Trouble sévère de la fonction rénale (DFGe <30 ml/min/1.73 m2) (voir "Mises en garde et précautions" , Chlorhydrate de metformine, Trouble de la fonction rénale).
• -3.Hypersensibilité connue au phosphate de sitagliptine, au chlorhydrate de metformine ou à un quelconque composant de Sitagliptine Metformine Spirig HC (voir les sections «Mises en garde et précautions», Sitagliptine, Réactions d'hypersensibilité, et «Effets indésirables», Expériences post-commercialisation).
• +3.Hypersensibilité connue au phosphate de sitagliptine, au chlorhydrate de metformine ou à un quelconque composant de Sitagliptine Metformine Spirig HC (voir les sections "Mises en garde et précautions" , Sitagliptine, Réactions d'hypersensibilité, et "Effets indésirables" , Expériences post-commercialisation).
• -5.L'application intravasculaire de produits de contraste contenant de l'iode pour des examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale et, de ce fait, causer une accumulation de metformine et une acidose lactique. Le traitement par la metformine doit être suspendu 48 h avant un tel examen si la clairance de la créatinine est <60 ml/min ou le DFGe <60 ml/min/1.73 m2. Le traitement avec la metformine ne pourra être poursuivi que si un contrôle de la fonction rénale réalisé 48 h après l'examen avec le produit de contraste ne montre pas de détérioration supplémentaire (voir «Mises en garde et précautions»).
• +5.L'application intravasculaire de produits de contraste contenant de l'iode pour des examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale et, de ce fait, causer une accumulation de metformine et une acidose lactique. Le traitement par la metformine doit être suspendu 48 h avant un tel examen si la clairance de la créatinine est <60 ml/min ou le DFGe <60 ml/min/1.73 m2. Le traitement avec la metformine ne pourra être poursuivi que si un contrôle de la fonction rénale réalisé 48 h après l'examen avec le produit de contraste ne montre pas de détérioration supplémentaire (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Pancréatite: Des cas de pancréatite aiguë, y compris des cas de pancréatite hémorragique ou nécrosante avec issue fatale et non fatale (voir «Effets indésirables»), ont été observés chez des patients sous sitagliptine. Les patients doivent être informés sur les symptômes caractéristiques d'une pancréatite aiguë: douleurs abdominales sévères, persistantes. Une amélioration de la pancréatite a été observée après l'arrêt du traitement par la sitagliptine. En cas de suspicion de pancréatite, on arrêtera le traitement par Sitagliptine Metformine Spirig HC et par d'autres médicaments potentiellement suspects.
• -Contrôle de la fonction rénale: La sitagliptine et la metformine sont essentiellement éliminées par voie rénale. Avant le début d'un traitement avec Sitagliptine Metformine Spirig HC, la fonction rénale doit être examinée car le risque d'accumulation de la metformine et d'acidose lactique augmente avec la limitation de la fonction rénale. Sitagliptine Metformine Spirig HC est contre-indiqué chez les patients qui présentent un trouble grave de la fonction rénale (DFGe <30 ml/min/1.73 m2).
• +Pancréatite: Des cas de pancréatite aiguë, y compris des cas de pancréatite hémorragique ou nécrosante avec issue fatale et non fatale (voir "Effets indésirables" ), ont été observés chez des patients sous sitagliptine. Les patients doivent être informés sur les symptômes caractéristiques d'une pancréatite aiguë: douleurs abdominales sévères, persistantes. Une amélioration de la pancréatite a été observée après l'arrêt du traitement par la sitagliptine. En cas de suspicion de pancréatite, on arrêtera le traitement par Sitagliptine Metformine Spirig HC et par d'autres médicaments potentiellement suspects.
• +Contrôle de la fonction rénale: La sitagliptine et la metformine sont essentiellement éliminées par voie rénale. Avant le début d'un traitement avec Sitagliptine Metformine Spirig HC, la fonction rénale doit être examinée car le risque d'accumulation de la metformine et d'acidose lactique augmente avec la limitation de la fonction rénale. Sitagliptine Metformine Spirig HC est contre-indiqué chez les patients qui présentent un trouble grave de la fonction rénale (DFGe <30 ml/min/1.73 m2).
• -·une fois par an chez les patients dont la fonction rénale est normale;
• -·tous les 3 à 6 mois chez les patients dont le DFGe est ≤59 ml/min/1.73 m2, ainsi que chez les patients âgés.
• -La prise de Sitagliptine Metformine Spirig HC soit être arrêtée immédiatement si le DFGe diminue en dessous de 30 ml/min/1.73 m2.
• +une fois par an chez les patients dont la fonction rénale est normale;
• +tous les 3 à 6 mois chez les patients dont le DFGe est ≤59 ml/min/1.73 m2, ainsi que chez les patients âgés.
• +La prise de Sitagliptine Metformine Spirig HC soit être arrêtée immédiatement si le DFGe diminue en dessous de 30 ml/min/1.73 m2.
• -·Insuffisance rénale
• -·Hypothyroïdie non contrôlée
• -·Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires
• -·Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate
• -·Dépendance à l'alcool
• -·Chez les personnes âgées (≥65 ans): la nécessité d'une telle mesure devrait être envisagée en présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse
• -·Chez les personnes de sexe féminin: la nécessité d'une telle mesure devrait être envisagée en présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse
• +-Insuffisance rénale
• +-Hypothyroïdie non contrôlée
• +-Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires
• +-Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate
• +-Dépendance à l'alcool
• +-Chez les personnes âgées (≥65 ans): la nécessité d'une telle mesure devrait être envisagée en présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse
• +-Chez les personnes de sexe féminin: la nécessité d'une telle mesure devrait être envisagée en présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse
• -Il existe des rapports post-commercialisation de réactions sérieuses d'hypersensibilité chez des patients traités par la sitagliptine (l'un des principes actifs de Sitagliptine Metformine Spirig HC). Ces réactions ont englobé: anaphylaxie, angio-œdème et anomalies cutanées exfoliatives, y compris syndrome de Stevens-Johnson. Ces réactions se sont produites dans les 3 premiers mois du traitement par la sitagliptine, parfois même après la première dose. Étant donné que ces rapports proviennent d'une population de taille inconnue, il est impossible de fournir des indications fiables sur la fréquence de ces événements. Lors d'une suspicion de réaction d'hypersensibilité, le traitement par Sitagliptine Metformine Spirig HC doit être arrêté (Voir les sections «Contre-indications» et « Effets indésirables», Expériences post-commercialisation).
• +Il existe des rapports post-commercialisation de réactions sérieuses d'hypersensibilité chez des patients traités par la sitagliptine (l'un des principes actifs de Sitagliptine Metformine Spirig HC). Ces réactions ont englobé: anaphylaxie, angio-œdème et anomalies cutanées exfoliatives, y compris syndrome de Stevens-Johnson. Ces réactions se sont produites dans les 3 premiers mois du traitement par la sitagliptine, parfois même après la première dose. Étant donné que ces rapports proviennent d'une population de taille inconnue, il est impossible de fournir des indications fiables sur la fréquence de ces événements. Lors d'une suspicion de réaction d'hypersensibilité, le traitement par Sitagliptine Metformine Spirig HC doit être arrêté (Voir les sections "Contre-indications" et "Effets indésirables" , Expériences post-commercialisation).
• -Acidose lactique: L'acidose lactique est une complication métabolique rare mais grave pouvant être provoquée par une accumulation de metformine pendant le traitement par Sitagliptine Metformine Spirig HC (chlorhydrate de sitagliptine /chlorhydrate de metformine). L'acidose lactique est mortelle dans environ 50% des cas. L'acidose lactique peut aussi se produire sous différentes conditions physiopathologiques, y compris le diabète sucré, et chaque fois qu'une hypoperfusion et une hypoxie tissulaire se développent dans une mesure significative. L'acidose lactique est caractérisée par un taux sanguin accru de lactate (>5 mmol/l), un pH sanguin abaissé, des troubles électrolytiques avec trou anionique augmenté et une valeur accrue du rapport lactate/pyruvate. Lorsque la metformine est à l'origine d'une acidose lactique, on trouve généralement des taux plasmatiques de metformine supérieurs à 5 µg/ml.
• -L'incidence de l'acidose lactique chez les patients traités par la metformine est très faible (environ 0,03 cas sur 1000 patients-années, avec environ 0,015 cas de décès sur 1000 patients-années). Dans des études cliniques sur plus de 20 000 patients-années d'exposition à la metformine, aucune acidose lactique n'a été rapportée. Les cas signalés se sont produits essentiellement chez des patients diabétiques avec une grave limitation de la fonction rénale ou une insuffisance rénale chronique. Les patients insuffisants cardiaques qui nécessitent un traitement médicamenteux – en particulier les patients présentant une insuffisance cardiaque instable ou aiguë avec hypoperfusion et hypoxie – ont un risque accru de développer une acidose lactique. Le risque d'acidose lactique augmente avec le degré de l'insuffisance rénale et avec l'âge du patient. Ce risque peut donc significativement être abaissé par des contrôles réguliers de la fonction rénale chez les patients sous metformine, ainsi qu'en utilisant la plus faible dose efficace de metformine. La fonction rénale doit être surveillée soigneusement, en particulier pendant le traitement des patients âgés (voir Utilisation chez les personnes âgées, Chlorhydrate de metformine). La metformine ne doit pas non plus être utilisée en présence de toute condition médicale associée à une hypoxie, une déshydratation ou un sepsis. Une fonction hépatique insuffisante pouvant significativement ralentir la dégradation du lactate, un traitement par la metformine doit en général être évité chez tous les patients chez lesquels le tableau clinique ou les résultats de laboratoire font suspecter un trouble du foie.
• +Acidose lactique: L'acidose lactique est une complication métabolique rare mais grave pouvant être provoquée par une accumulation de metformine pendant le traitement par Sitagliptine Metformine Spirig HC (chlorhydrate de sitagliptine /chlorhydrate de metformine). L'acidose lactique est mortelle dans environ 50% des cas. L'acidose lactique peut aussi se produire sous différentes conditions physiopathologiques, y compris le diabète sucré, et chaque fois qu'une hypoperfusion et une hypoxie tissulaire se développent dans une mesure significative. L'acidose lactique est caractérisée par un taux sanguin accru de lactate (>5 mmol/l), un pH sanguin abaissé, des troubles électrolytiques avec trou anionique augmenté et une valeur accrue du rapport lactate/pyruvate. Lorsque la metformine est à l'origine d'une acidose lactique, on trouve généralement des taux plasmatiques de metformine supérieurs à 5 µg/ml.
• +L'incidence de l'acidose lactique chez les patients traités par la metformine est très faible (environ 0,03 cas sur 1000 patients-années, avec environ 0,015 cas de décès sur 1000 patients-années). Dans des études cliniques sur plus de 20 000 patients-années d'exposition à la metformine, aucune acidose lactique n'a été rapportée. Les cas signalés se sont produits essentiellement chez des patients diabétiques avec une grave limitation de la fonction rénale ou une insuffisance rénale chronique. Les patients insuffisants cardiaques qui nécessitent un traitement médicamenteux – en particulier les patients présentant une insuffisance cardiaque instable ou aiguë avec hypoperfusion et hypoxie – ont un risque accru de développer une acidose lactique. Le risque d'acidose lactique augmente avec le degré de l'insuffisance rénale et avec l'âge du patient. Ce risque peut donc significativement être abaissé par des contrôles réguliers de la fonction rénale chez les patients sous metformine, ainsi qu'en utilisant la plus faible dose efficace de metformine. La fonction rénale doit être surveillée soigneusement, en particulier pendant le traitement des patients âgés (voir Utilisation chez les personnes âgées, Chlorhydrate de metformine). La metformine ne doit pas non plus être utilisée en présence de toute condition médicale associée à une hypoxie, une déshydratation ou un sepsis. Une fonction hépatique insuffisante pouvant significativement ralentir la dégradation du lactate, un traitement par la metformine doit en général être évité chez tous les patients chez lesquels le tableau clinique ou les résultats de laboratoire font suspecter un trouble du foie.
• -L'acidose lactique est une urgence médicale qui doit être traitée à l'hôpital. Chez un patient sous metformine qui présente une acidose lactique, le médicament doit être arrêté immédiatement et les mesures de soutien usuelles doivent être prises. Étant donné que le chlorhydrate de metformine et le lactate sont dialysables (avec une clairance allant jusqu'à 170 ml/min dans de bonnes conditions hémodynamiques), une hémodialyse immédiate est recommandée. Un tel traitement permet souvent une régression rapide des symptômes et un net rétablissement du patient (voir la section «Contre-indications»).
• +L'acidose lactique est une urgence médicale qui doit être traitée à l'hôpital. Chez un patient sous metformine qui présente une acidose lactique, le médicament doit être arrêté immédiatement et les mesures de soutien usuelles doivent être prises. Étant donné que le chlorhydrate de metformine et le lactate sont dialysables (avec une clairance allant jusqu'à 170 ml/min dans de bonnes conditions hémodynamiques), une hémodialyse immédiate est recommandée. Un tel traitement permet souvent une régression rapide des symptômes et un net rétablissement du patient (voir la section "Contre-indications" ).
• -Prise concomitante d'autres médicaments pouvant influencer la fonction rénale ou la disponibilité de la metformine: Les médications concomitantes susceptibles d'influencer la fonction rénale ou de modifier significativement l'hémodynamique ou la disponibilité de la metformine – par exemple médicaments cationiques éliminés par sécrétion tubulaire dans le rein (voir la section «Interactions», Chlorhydrate de metformine) – doivent être utilisées avec prudence.
• -Utilisation de produits de contraste iodés: Les produits de contraste iodés administrés par voie intravasculaire pour des examens radiologiques peuvent entraîner une défaillance rénale. Comme cela peut mener à une accumulation de metformine et à une acidose lactique, le traitement par la metformine chez des patients dont le DFGe est <60 ml/min/1.73 m2 doit donc être suspendu à temps (environ 2 jours) et ne doit être repris que si la fonction rénale ne s'est pas détériorée 2 jours après l'examen avec le produit de contraste.
• +Prise concomitante d'autres médicaments pouvant influencer la fonction rénale ou la disponibilité de la metformine: Les médications concomitantes susceptibles d'influencer la fonction rénale ou de modifier significativement l'hémodynamique ou la disponibilité de la metformine – par exemple médicaments cationiques éliminés par sécrétion tubulaire dans le rein (voir la section "Interactions" , Chlorhydrate de metformine) – doivent être utilisées avec prudence.
• +Utilisation de produits de contraste iodés: Les produits de contraste iodés administrés par voie intravasculaire pour des examens radiologiques peuvent entraîner une défaillance rénale. Comme cela peut mener à une accumulation de metformine et à une acidose lactique, le traitement par la metformine chez des patients dont le DFGe est <60 ml/min/1.73 m2 doit donc être suspendu à temps (environ 2 jours) et ne doit être repris que si la fonction rénale ne s'est pas détériorée 2 jours après l'examen avec le produit de contraste.
• -Opérations: La prise de Sitagliptine Metformine Spirig HC doit transitoirement être suspendue pour les interventions chirurgicales (à l'exception d'interventions mineures permettant un apport de nourriture et de liquides sans restrictions) et n'être reprise qu'une fois qu'une absorption normale de nourriture est à nouveau possible et que la fonction rénale a été jugée suffisante (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Opérations: La prise de Sitagliptine Metformine Spirig HC doit transitoirement être suspendue pour les interventions chirurgicales (à l'exception d'interventions mineures permettant un apport de nourriture et de liquides sans restrictions) et n'être reprise qu'une fois qu'une absorption normale de nourriture est à nouveau possible et que la fonction rénale a été jugée suffisante (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Taux sanguin de vitamine B12: Au cours d'un traitement à long terme par la metformine, le taux sanguin de vitamine B12 peut diminuer (voir «Effets indésirables»). Le risque d'une carence en vitamine B12 augmente avec la dose de metformine et la durée du traitement. Il est recommandé de contrôler le taux sérique de vitamine B12 à intervalles réguliers (par ex. chaque année), en particulier chez les patients souffrant d'anémie ou de neuropathie périphérique.Modifications de l'état clinique des patients dont le diabète de type 2 était antérieurement sous contrôle: Un patient dont le diabète de type 2 était antérieurement bien contrôlé sous Sitagliptine Metformine Spirig HC mais qui présente soudainement des valeurs de laboratoire anormales ou devient cliniquement malade (souvent de façon vague et mal définie) doit immédiatement être examiné pour identifier ou exclure une éventuelle acidocétose ou acidose lactique.
• +Taux sanguin de vitamine B12: Au cours d'un traitement à long terme par la metformine, le taux sanguin de vitamine B12 peut diminuer (voir "Effets indésirables" ). Le risque d'une carence en vitamine B12 augmente avec la dose de metformine et la durée du traitement. Il est recommandé de contrôler le taux sérique de vitamine B12 à intervalles réguliers (par ex. chaque année), en particulier chez les patients souffrant d'anémie ou de neuropathie périphérique.Modifications de l'état clinique des patients dont le diabète de type 2 était antérieurement sous contrôle: Un patient dont le diabète de type 2 était antérieurement bien contrôlé sous Sitagliptine Metformine Spirig HC mais qui présente soudainement des valeurs de laboratoire anormales ou devient cliniquement malade (souvent de façon vague et mal définie) doit immédiatement être examiné pour identifier ou exclure une éventuelle acidocétose ou acidose lactique.
• -La sitagliptine et la metformine sont essentiellement éliminées par voie rénale. Sitagliptine Metformine Spirig HC doit par conséquent être utilisé avec d'autant plus de prudence que le patient est âgé. Un contrôle de la fonction rénale est en particulier nécessaire chez les patients âgés afin de prévenir une acidose lactique due à la metformine (voir la section «Mises en garde et précautions», Metformine, Acidose lactique).
• +La sitagliptine et la metformine sont essentiellement éliminées par voie rénale. Sitagliptine Metformine Spirig HC doit par conséquent être utilisé avec d'autant plus de prudence que le patient est âgé. Un contrôle de la fonction rénale est en particulier nécessaire chez les patients âgés afin de prévenir une acidose lactique due à la metformine (voir la section "Mises en garde et précautions" , Metformine, Acidose lactique).
• -Sitagliptine Metformine Spirig HC contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 1 comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».
• +Sitagliptine Metformine Spirig HC contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 1 comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• -Dans les études cliniques contrôlées par placebo, le traitement associé par la sitagliptine et par la metformine a généralement été bien toléré par les patients souffrant d'un diabète de type 2. L'incidence globale des effets indésirables chez les patients sous traitement associé par la sitagliptine et par la metformine a été similaire à celle observée sous placebo et metformine.
• -Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10 000, <1/1000), «très rares» (<1/10 000).
• +Dans les études cliniques contrôlées par placebo, le traitement associé par la sitagliptine et par la metformine a généralement été bien toléré par les patients souffrant d'un diabète de type 2. L'incidence globale des effets indésirables chez les patients sous traitement associé par la sitagliptine et par la metformine a été similaire à celle observée sous placebo et metformine.
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: "fréquents" (≥1/100, <1/10), "occasionnels" (≥1/1000, <1/100), "rares" (≥1/10 000, <1/1000), "très rares" (<1/10 000).
• -Une étude de 24 semaines avec contrôle par placebo, effectuée auprès de patients chez lesquels un régime alimentaire et un exercice physique régulier n'avaient pas permis d'obtenir un équilibre glycémique suffisant, a examiné le traitement par la sitagliptine 50 mg 2x par jour en association avec la metformine 500 ou 1000 mg 2x par jour. Les effets indésirables en rapport avec le traitement associé qui se sont produits chez ≥1% des patients (et ont été plus fréquents que dans le groupe recevant le placebo) ont été les suivants:
• +Une étude de 24 semaines avec contrôle par placebo, effectuée auprès de patients chez lesquels un régime alimentaire et un exercice physique régulier n'avaient pas permis d'obtenir un équilibre glycémique suffisant, a examiné le traitement par la sitagliptine 50 mg 2x par jour en association avec la metformine 500 ou 1000 mg 2x par jour. Les effets indésirables en rapport avec le traitement associé qui se sont produits chez ≥1% des patients (et ont été plus fréquents que dans le groupe recevant le placebo) ont été les suivants:
• -Dans une étude de 24 semaines avec contrôle par placebo examinant la sitagliptine administrée en plus d'un traitement déjà commencé par la metformine, 464 patients traités par la metformine ont reçu 100 mg de sitagliptine une fois par jour, tandis que 237 autres patients traités par la metformine ont reçu un placebo.
• +Dans une étude de 24 semaines avec contrôle par placebo examinant la sitagliptine administrée en plus d'un traitement déjà commencé par la metformine, 464 patients traités par la metformine ont reçu 100 mg de sitagliptine une fois par jour, tandis que 237 autres patients traités par la metformine ont reçu un placebo.
• -Dans les études contrôlées par placebo sur la sitagliptine et la metformine en tant que traitement associé, la fréquence des hypoglycémies (indépendamment de l'évaluation de la causalité par le médecin investigateur) dans le cadre d'une prise de sitagliptine en association avec de la metformine a été comparable à celle sous metformine plus placebo. La fréquence des troubles gastro-intestinaux chez les patients traités par l'association sitagliptine-metformine a été comparable à celle chez les patients sous metformine seule (voir le Tableau 1).
• +Dans les études contrôlées par placebo sur la sitagliptine et la metformine en tant que traitement associé, la fréquence des hypoglycémies (indépendamment de l'évaluation de la causalité par le médecin investigateur) dans le cadre d'une prise de sitagliptine en association avec de la metformine a été comparable à celle sous metformine plus placebo. La fréquence des troubles gastro-intestinaux chez les patients traités par l'association sitagliptine-metformine a été comparable à celle chez les patients sous metformine seule (voir le Tableau 1).
• - Nombre de patients (%)
• -Étude sur la sitagliptine et la metformine chez des patients dont l'équilibre glycémique était insuffisant avec un régime alimentaire et un exercice physique régulier comme seuls traitements Étude sur la sitagliptine en tant que traitement complémentaire en plus de la metformine
• -Placebo Sitagliptine 100 mg 1x par jour Metformine 500 ou 1000 mg 2x par jour†† Sitagliptine 50 mg 2x par jour + metformine 500 ou 1000 mg 2x par jour†† Placebo et metformine ≥1500 mg par jour Sitagliptine 100 mg 1x par jour et metformine ≥1500 mg par jour
• -N=176 N=179 N=364 N=372 N=237 N=464
• -Hypoglycémie 1 (0,6) 1 (0,6) 3 (0,8) 6 (1,6) 5 (2,1) 6 (1,3)
• -Diarrhées 7 (4,0) 5 (2,8) 28 (7,7) 28 (7,5) 6 (2,5) 11 (2,4)
• -Nausées 2 (1,1) 2 (1,1) 20 (5,5) 18 (4,8) 2 (0,8) 6 (1,3)
• -Vomissement 1 (0,6) 0 (0,0) 2 (0,5) 8 (2,1) 2 (0,8) 5 (1,1)
• -Douleurs abdominales† 4 (2,3) 6 (3,4) 14 (3,8) 11 (3,0) 9 (3,8) 10 (2,2)
• + Nombre de patients
• + (%)
• +Étude sur la sitagli Étude sur la sitagli
• +ptine et la metformi ptine en tant que
• +ne chez des patients traitement complémen
• + dont l'équilibre taire en plus de la
• +glycémique était metformine
• +insuffisant avec un
• +régime alimentaire
• +et un exercice
• +physique régulier
• +comme seuls traiteme
• +nts
• +Placebo Sitagliptine100 mg Metformine500 Sitagliptine50 mg Placebo et metformin Sitagliptine 100 mg
• + 1x par jour ou1000 mg 2x par 2x par jour +metform e≥1500 mg par jour 1x par jour et
• + jour†† ine500 ou 1000 mg metformine≥1500 mg
• + 2x par jour†† par jour
• +N=176 N=179 N=364 N=372 N=237 N=464
• +Hypoglycémie 1 (0,6) 1 (0,6) 3 (0,8) 6 (1,6) 5 (2,1) 6 (1,3)
• +Diarrhées 7 (4,0) 5 (2,8) 28 (7,7) 28 (7,5) 6 (2,5) 11 (2,4)
• +Nausées 2 (1,1) 2 (1,1) 20 (5,5) 18 (4,8) 2 (0,8) 6 (1,3)
• +Vomissement 1 (0,6) 0 (0,0) 2 (0,5) 8 (2,1) 2 (0,8) 5 (1,1)
• +Douleurs abdominales 4 (2,3) 6 (3,4) 14 (3,8) 11 (3,0) 9 (3,8) 10 (2,2)
• +†
• + 
• +
• -Dans une étude de 24 semaines, effectuée avec contrôle par placebo, les participants ont reçu une dose quotidienne de 100 mg de sitagliptine en plus d'un traitement déjà en cours avec des doses quotidiennes de ≥4 mg de glimépiride et de ≥1500 mg de metformine. Les effets indésirables médicamenteux suivants ont été observés chez ≥1% des patients sous sitagliptine (n = 116) et plus fréquemment que chez les patients sous placebo (n = 113):
• +Dans une étude de 24 semaines, effectuée avec contrôle par placebo, les participants ont reçu une dose quotidienne de 100 mg de sitagliptine en plus d'un traitement déjà en cours avec des doses quotidiennes de ≥4 mg de glimépiride et de ≥1500 mg de metformine. Les effets indésirables médicamenteux suivants ont été observés chez ≥1% des patients sous sitagliptine (n = 116) et plus fréquemment que chez les patients sous placebo (n = 113):
• -Aucune altération cliniquement significative des fonctions vitales ou de l'ECG (y compris intervalle QT) n'a été observée pendant le traitement par la sitagliptine associée à la metformine.
• +Aucune altération cliniquement significative des fonctions vitales ou de l'ECG (y compris intervalle QT) n'a été observée pendant le traitement par la sitagliptine associée à la metformine.
• -Dans une étude de 24 semaines avec contrôle par placebo, examinant la sitagliptine 100 mg ajoutée à un traitement en cours associant la metformine ≥1500 mg par jour et une dose stable d'insuline, l'hypoglycémie a été la seule réaction indésirable observée sous sitagliptine chez ≥1% des patients (N = 229) et plus souvent que sous placebo (N = 233) (sitagliptine 15,3%; placebo 8,2%). Ces incidences correspondent à tous les effets indésirables indépendamment de la présence ou non d'un rapport de causalité selon l'appréciation du médecin investigateur. En particulier pour les taux d'hypoglycémie, il faut considérer que tous les patients étaient traités non seulement avec la sitagliptine ou avec le placebo, mais aussi avec l'insuline et dans certains cas également avec la metformine. Dans une autre étude de 24 semaines chez des patients qui, pendant une intensification de l'insuline (avec ou sans metformine) ont reçu de la sitagliptine en traitement complémentaire, les effets indésirables qui ont été observés chez ≥1% des patients traités par sitagliptine et metformine (N=285) et qui étaient plus fréquents que chez les patients sous placebo et metformine (N=283), étaient: constipation (sitagliptine et metformine, 1,4%; placebo et metformine, 1,1%), diarrhées (4,9%; 2,5%), vomissement (3,2%; 1,1%), œdème périphérique (2,1%; 1,4%), fièvre (1,1%; 0,4%), bronchite (1,4%; 1,1%), cellulite (1,4%; 1,1%), pharyngite (1,8%; 1,1%), infection des voies aériennes supérieures (4,2%; 1,4%), diminution de la clairance de la créatinine (1,1%; 0,0%), douleurs musculosquelettiques (1,4%; 1,1%), myalgie (1,1%; 0,7%), néphrolithiase (1,1%; 0,4%) et toux (2,8%; 1,8%). Ces fréquences correspondent à tous les effets indésirables indépendamment de la présence ou non d'un rapport de causalité selon l'appréciation des médecins investigateurs. De plus, l'incidence d'hypoglycémie était de 24,9% chez les patients traités par sitagliptine, metformine et insuline et de 37,8% chez les patients sous placebo, metformine et insuline.
• +Dans une étude de 24 semaines avec contrôle par placebo, examinant la sitagliptine 100 mg ajoutée à un traitement en cours associant la metformine ≥1500 mg par jour et une dose stable d'insuline, l'hypoglycémie a été la seule réaction indésirable observée sous sitagliptine chez ≥1% des patients (N = 229) et plus souvent que sous placebo (N = 233) (sitagliptine 15,3%; placebo 8,2%). Ces incidences correspondent à tous les effets indésirables indépendamment de la présence ou non d'un rapport de causalité selon l'appréciation du médecin investigateur. En particulier pour les taux d'hypoglycémie, il faut considérer que tous les patients étaient traités non seulement avec la sitagliptine ou avec le placebo, mais aussi avec l'insuline et dans certains cas également avec la metformine. Dans une autre étude de 24 semaines chez des patients qui, pendant une intensification de l'insuline (avec ou sans metformine) ont reçu de la sitagliptine en traitement complémentaire, les effets indésirables qui ont été observés chez ≥1% des patients traités par sitagliptine et metformine (N=285) et qui étaient plus fréquents que chez les patients sous placebo et metformine (N=283), étaient: constipation (sitagliptine et metformine, 1,4%; placebo et metformine, 1,1%), diarrhées (4,9%; 2,5%), vomissement (3,2%; 1,1%), œdème périphérique (2,1%; 1,4%), fièvre (1,1%; 0,4%), bronchite (1,4%; 1,1%), cellulite (1,4%; 1,1%), pharyngite (1,8%; 1,1%), infection des voies aériennes supérieures (4,2%; 1,4%), diminution de la clairance de la créatinine (1,1%; 0,0%), douleurs musculosquelettiques (1,4%; 1,1%), myalgie (1,1%; 0,7%), néphrolithiase (1,1%; 0,4%) et toux (2,8%; 1,8%). Ces fréquences correspondent à tous les effets indésirables indépendamment de la présence ou non d'un rapport de causalité selon l'appréciation des médecins investigateurs. De plus, l'incidence d'hypoglycémie était de 24,9% chez les patients traités par sitagliptine, metformine et insuline et de 37,8% chez les patients sous placebo, metformine et insuline.
• -Fréquents: Carence en vitamine B12. Chez les patients souffrant d'anémie mégaloblastique, il est recommandé de prendre une telle étiologie en considération (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquents: Carence en vitamine B12. Chez les patients souffrant d'anémie mégaloblastique, il est recommandé de prendre une telle étiologie en considération (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Très rares: Acidose lactique (incidence: 3 cas/100 000 patients-années, cf. section «Mises en garde et précautions»).
• +Très rares: Acidose lactique (incidence: 3 cas/100 000 patients-années, cf. section "Mises en garde et précautions" ).
• -L'étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) incluait une population en intention de traiter dont 7332 patients traités par 100 mg de sitagliptine par jour (ou 50 mg par jour si le débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] se situait entre ≥30 et <50 ml/min/1,73 m2 au début de l'étude) et 7339 patients traités par placebo. Les deux traitements étaient ajoutés au traitement conventionnel. La population étudiée comprenait au total 2004 patients âgés de ≥75 ans (970 traités par la sitagliptine et 1034 par placebo). La fréquence des événements indésirables sévères était généralement comparable chez les patients sous sitagliptine et ceux sous placebo. Une évaluation des complications liées au diabète prédéfinies a révélé des incidences semblables entre les groupes, y compris au niveau des infections (18,4% des patients traités par la sitagliptine et 17,7% des patients traités par placebo) et de l'insuffisance rénale (1,4% des patients traités par la sitagliptine et 1,5% des patients traités par placebo). Le profil des événements indésirables chez les patients âgés de ≥75 ans était généralement similaire à celui de la population totale.
• +L'étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) incluait une population en intention de traiter dont 7332 patients traités par 100 mg de sitagliptine par jour (ou 50 mg par jour si le débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] se situait entre ≥30 et <50 ml/min/1,73 m2 au début de l'étude) et 7339 patients traités par placebo. Les deux traitements étaient ajoutés au traitement conventionnel. La population étudiée comprenait au total 2004 patients âgés de ≥75 ans (970 traités par la sitagliptine et 1034 par placebo). La fréquence des événements indésirables sévères était généralement comparable chez les patients sous sitagliptine et ceux sous placebo. Une évaluation des complications liées au diabète prédéfinies a révélé des incidences semblables entre les groupes, y compris au niveau des infections (18,4% des patients traités par la sitagliptine et 17,7% des patients traités par placebo) et de l'insuffisance rénale (1,4% des patients traités par la sitagliptine et 1,5% des patients traités par placebo). Le profil des événements indésirables chez les patients âgés de ≥75 ans était généralement similaire à celui de la population totale.
• -Dans une analyse cumulée de 19 études en double aveugle totalisant 10 246 patients randomisés sous sitagliptine 100 mg par jour (n = 5429) ou sous un traitement de contrôle correspondant (agent actif ou placebo) (n = 4817), l'incidence des pancréatites aiguës a été de 0,1 sur 100 patients-années dans tous les groupes (4 patients avec 1 événement sur 4708 patients-années sous sitagliptine, 4 patients avec 1 événement sur 3942 patients-années sous traitement de contrôle) (voir aussi Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS et «Mises en garde et précautions», Pancréatite).
• +Dans une analyse cumulée de 19 études en double aveugle totalisant 10 246 patients randomisés sous sitagliptine 100 mg par jour (n = 5429) ou sous un traitement de contrôle correspondant (agent actif ou placebo) (n = 4817), l'incidence des pancréatites aiguës a été de 0,1 sur 100 patients-années dans tous les groupes (4 patients avec 1 événement sur 4708 patients-années sous sitagliptine, 4 patients avec 1 événement sur 3942 patients-années sous traitement de contrôle) (voir aussi Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS et "Mises en garde et précautions" , Pancréatite).
• -Des réactions indésirables additionnelles ont été signalées après la commercialisation de la combinaison de sitagliptine et de metformine ou de la sitagliptine, l'un des composants de Sitagliptine Metformine Spirig HC. Ces effets indésirables ont été rapportés lors de l'utilisation de la combinaison de sitagliptine et de metformine ou de sitagliptine, seuls et/ou en association avec d'autres substances antihyperglycémiantes. Vu que ces données reposent sur des rapports spontanés issus d'une population de taille inconnue, il est impossible d'en déterminer la fréquence ou la causalité: réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, angio-œdème, éruption cutanée, urticaire, vasculite cutanée et anomalies cutanées exfoliatives, y compris syndrome de Stevens-Johnson (voir les sections «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions», Réactions d'hypersensibilité); pancréatite aiguë, y compris pancréatite hémorragique avec issue fatale et non fatale et pancréatite nécrosante (voir aussi «Mises en garde et précautions»); détérioration de la fonction rénale, y compris insuffisance rénale aiguë (dans certains cas, une dialyse s'avère nécessaire); rhabdomyolyse; pemphigoïde bulleuse (voir «Mises en garde et précautions»); infections des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite; constipation, vomissement; céphalée; arthralgie, myalgie, douleur des extrémités, douleur dorsale; prurit; lithiase biliaire et cholécystite.
• +Des réactions indésirables additionnelles ont été signalées après la commercialisation de la combinaison de sitagliptine et de metformine ou de la sitagliptine, l'un des composants de Sitagliptine Metformine Spirig HC. Ces effets indésirables ont été rapportés lors de l'utilisation de la combinaison de sitagliptine et de metformine ou de sitagliptine, seuls et/ou en association avec d'autres substances antihyperglycémiantes. Vu que ces données reposent sur des rapports spontanés issus d'une population de taille inconnue, il est impossible d'en déterminer la fréquence ou la causalité: réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, angio-œdème, éruption cutanée, urticaire, vasculite cutanée et anomalies cutanées exfoliatives, y compris syndrome de Stevens-Johnson (voir les sections "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions" , Réactions d'hypersensibilité); pancréatite aiguë, y compris pancréatite hémorragique avec issue fatale et non fatale et pancréatite nécrosante (voir aussi "Mises en garde et précautions" ); détérioration de la fonction rénale, y compris insuffisance rénale aiguë (dans certains cas, une dialyse s'avère nécessaire); rhabdomyolyse; pemphigoïde bulleuse (voir "Mises en garde et précautions" ); infections des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite; constipation, vomissement; céphalée; arthralgie, myalgie, douleur des extrémités, douleur dorsale; prurit; lithiase biliaire et cholécystite.
• -Plusieurs études cliniques ont constaté une légère augmentation du taux de leucocytes (environ 200 cellules/µl par rapport au placebo; valeur initiale moyenne de leucocytes: environ 6600 cellules/µl), en raison d'une légère augmentation du nombre de neutrophiles. Cette observation a été faite dans la plupart des études, mais non dans toutes. Ces anomalies des paramètres de laboratoire ont été jugées sans importance clinique.
• +Plusieurs études cliniques ont constaté une légère augmentation du taux de leucocytes (environ 200 cellules/µl par rapport au placebo; valeur initiale moyenne de leucocytes: environ 6600 cellules/µl), en raison d'une légère augmentation du nombre de neutrophiles. Cette observation a été faite dans la plupart des études, mais non dans toutes. Ces anomalies des paramètres de laboratoire ont été jugées sans importance clinique.
• -Au cours d'un traitement à long terme par la metformine, le taux sanguin de vitamine B12 peut diminuer (voir «Effets indésirables»). Le risque d'une carence en vitamine B12 augmente avec la dose de metformine et la durée du traitement. Il est recommandé de contrôler le taux sérique de vitamine B12 à intervalles réguliers (par ex. chaque année), en particulier chez les patients souffrant d'anémie ou de neuropathie périphérique.
• +Au cours d'un traitement à long terme par la metformine, le taux sanguin de vitamine B12 peut diminuer (voir "Effets indésirables" ). Le risque d'une carence en vitamine B12 augmente avec la dose de metformine et la durée du traitement. Il est recommandé de contrôler le taux sérique de vitamine B12 à intervalles réguliers (par ex. chaque année), en particulier chez les patients souffrant d'anémie ou de neuropathie périphérique.
• -Des surdosages de metformine se sont déjà produits, même à des doses de plus de 50 grammes. Une hypoglycémie a été observée dans environ 10% des cas, cependant sans qu'un rapport causal avec la metformine ait pu être démontré. Dans environ 32% des cas de surdosage à la metformine, une acidose lactique a été constatée (voir la section «Mises en garde et précautions», Chlorhydrate de metformine). La metformine étant dialysable (avec une clairance allant jusqu'à 170 ml/min dans de bonnes conditions hémodynamiques), une hémodialyse est recommandée pour éliminer la metformine accumulée.
• +Des surdosages de metformine se sont déjà produits, même à des doses de plus de 50 grammes. Une hypoglycémie a été observée dans environ 10% des cas, cependant sans qu'un rapport causal avec la metformine ait pu être démontré. Dans environ 32% des cas de surdosage à la metformine, une acidose lactique a été constatée (voir la section "Mises en garde et précautions" , Chlorhydrate de metformine). La metformine étant dialysable (avec une clairance allant jusqu'à 170 ml/min dans de bonnes conditions hémodynamiques), une hémodialyse est recommandée pour éliminer la metformine accumulée.
• -La metformine est un antidiabétique qui améliore la tolérance au glucose chez les patients souffrant de diabète de type 2 et réduit aussi bien la glycémie basale que la glycémie postprandiale. Les mécanismes d'action pharmacologiques de la metformine se distinguent de ceux des autres classes d'antidiabétiques oraux. La metformine réduit aussi bien la synthèse hépatique de glucose que l'absorption intestinale de glucose; elle améliore la sensibilité à l'insuline en augmentant l'assimilation périphérique et l'utilisation du glucose. Contrairement aux sulfonylurées, la metformine ne provoque pas d'hypoglycémie chez les patients diabétiques de type 2 ou chez les sujets sains, sauf dans des cas très particuliers (voir la section «Mises en garde et précautions», Chlorhydrate de metformine). Elle ne provoque pas non plus d'hyperinsulinémie. Pendant un traitement à la metformine, la sécrétion d'insuline reste inchangée tandis que les taux d'insuline à jeun et la réponse insulinique dans le plasma au cours de la journée peuvent même baisser.
• +La metformine est un antidiabétique qui améliore la tolérance au glucose chez les patients souffrant de diabète de type 2 et réduit aussi bien la glycémie basale que la glycémie postprandiale. Les mécanismes d'action pharmacologiques de la metformine se distinguent de ceux des autres classes d'antidiabétiques oraux. La metformine réduit aussi bien la synthèse hépatique de glucose que l'absorption intestinale de glucose; elle améliore la sensibilité à l'insuline en augmentant l'assimilation périphérique et l'utilisation du glucose. Contrairement aux sulfonylurées, la metformine ne provoque pas d'hypoglycémie chez les patients diabétiques de type 2 ou chez les sujets sains, sauf dans des cas très particuliers (voir la section "Mises en garde et précautions" , Chlorhydrate de metformine). Elle ne provoque pas non plus d'hyperinsulinémie. Pendant un traitement à la metformine, la sécrétion d'insuline reste inchangée tandis que les taux d'insuline à jeun et la réponse insulinique dans le plasma au cours de la journée peuvent même baisser.
• -Des études cliniques avec administration concomitante de sitagliptine et de metformine ont constaté une amélioration significative du contrôle de l'équilibre glycémique chez les patients adultes souffrant d'un diabète de type 2. La bioéquivalence entre la sitagliptine et la metformine en combinaison et un traitement composé des deux principes sitagliptine et chlorhydrate de metformine administrés de façon concomitante a été démontrée. L'association de sitagliptine et de metformine a amélioré le contrôle de l'équilibre glycémique dans des études cliniques d'une durée allant jusqu'à 2 ans.
• +Des études cliniques avec administration concomitante de sitagliptine et de metformine ont constaté une amélioration significative du contrôle de l'équilibre glycémique chez les patients adultes souffrant d'un diabète de type 2. La bioéquivalence entre la sitagliptine et la metformine en combinaison et un traitement composé des deux principes sitagliptine et chlorhydrate de metformine administrés de façon concomitante a été démontrée. L'association de sitagliptine et de metformine a amélioré le contrôle de l'équilibre glycémique dans des études cliniques d'une durée allant jusqu'à 2 ans.
• - Placebo Sitagliptine 100 mg 1x par jour Metformine 500 mg 2x par jour Sitagliptine 50 mg 2x par jour + metformine 500 mg 2x par jour Metformine 1000 mg 2x par jour Sitagliptine 50 mg 2x par jour + metformine 1000 mg 2x par jour
• -HbA1c (%) N = 165 N = 175 N = 178 N = 183 N = 177 N = 178
• -Valeur initiale (moyenne) 8.68 8.87 8.90 8.79 8.68 8.76
• -Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) 0.17 -0.66 -0.82 -1.40 -1.13 -1.90
• -Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡) - -0.83§ -0.99§ -1.57§ -1.30§ -2.07§
• -Patients (%) avec taux d'HbA1c <7% 15 (9.1) 35 (20.0) 41 (23.0) 79 (43.2) 68 (38.4) 118 (66.3)
• -FPG (mmol/l) N = 169 N = 178 N = 179 N = 183 N = 179 N = 180
• -Valeur initiale (moyenne) 10.91 11.19 11.40 11.33 10.94 10.93
• -Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) 0.32 -0.97 -1.52 -2.62 -1.63 -3.55
• -Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡) - -1.29§ -1.84§ -2.94§ -1.95§ -3.87§
• -PPG à 2 h (mmol/l) N = 129 N = 136 N = 141 N = 147 N = 138 N = 152
• -Valeur initiale (moyenne) 15.38 15.86 16.26 16.21 15.74 15.94
• -Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) 0.02 -2.88 -2.97 -5.14 -4.33 -6.48
• -Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡) -2.9§ -2.98§ -5.16§ -4.35§ -6.49§
• -Poids corporel (kg)** N = 167 N = 175 N = 179 N = 184 N = 175 N = 178
• -Valeur initiale (moyenne) 90.1 85.9 88.1 90.0 89.4 88.2
• -Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0.9 0.0 -0.9 -0.6 -1.1 -1.3
• -Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡) 0.9¶ 0.1# 0.4# -0.1# -0.3#
• + Placebo Sitagliptine100 Metformine500 mg 2x Sitagliptine50 mg Metformine1000 mg Sitagliptine50 mg
• + mg1x par jour par jour 2x par jour +metform 2x par jour 2x par jour +metform
• + ine500 mg 2x par ine1000 mg 2x par
• + jour jour
• +HbA1c (%) N = 165 N = 175 N = 178 N = 183 N = 177 N = 178
• +Valeur initiale 8.68 8.87 8.90 8.79 8.68 8.76
• +(moyenne)
• +Modification par 0.17 -0.66 -0.82 -1.40 -1.13 -1.90
• +rapport à la valeur
• +initiale (moyenne
• +ajustée‡)
• +Différence par - -0.83§ -0.99§ -1.57§ -1.30§ -2.07§
• +rapport au placebo
• +(moyenne ajustée‡)
• +Patients (%) avec 15 (9.1) 35 (20.0) 41 (23.0) 79 (43.2) 68 (38.4) 118 (66.3)
• +taux d'HbA1c <7%
• +FPG (mmol/l) N = 169 N = 178 N = 179 N = 183 N = 179 N = 180
• +Valeur initiale 10.91 11.19 11.40 11.33 10.94 10.93
• +(moyenne)
• +Modification par 0.32 -0.97 -1.52 -2.62 -1.63 -3.55
• +rapport à la valeur
• +initiale (moyenne
• +ajustée‡)
• +Différence par - -1.29§ -1.84§ -2.94§ -1.95§ -3.87§
• +rapport au placebo
• +(moyenne ajustée‡)
• +PPG à 2 h (mmol/l) N = 129 N = 136 N = 141 N = 147 N = 138 N = 152
• +Valeur initiale 15.38 15.86 16.26 16.21 15.74 15.94
• +(moyenne)
• +Modification par 0.02 -2.88 -2.97 -5.14 -4.33 -6.48
• +rapport à la valeur
• +initiale (moyenne
• +ajustée‡)
• +Différence par -2.9§ -2.98§ -5.16§ -4.35§ -6.49§
• +rapport au placebo
• +(moyenne ajustée‡)
• +Poids corporel N = 167 N = 175 N = 179 N = 184 N = 175 N = 178
• +(kg)**
• +Valeur initiale 90.1 85.9 88.1 90.0 89.4 88.2
• +(moyenne)
• +Modification par -0.9 0.0 -0.9 -0.6 -1.1 -1.3
• +rapport à la valeur
• +initiale (moyenne
• +ajustée‡)
• +Différence par 0.9¶ 0.1# 0.4# -0.1# -0.3#
• +rapport au placebo
• +(moyenne ajustée‡)
• + 
• -† Patients n'ayant pas atteint un équilibre glycémique suffisant sous metformine seule.
• +† Patients n'ayant pas atteint un équilibre glycémique suffisant sous metformine seule.
• - Sitagliptine 100 mg par jour + metformine Placebo + metformine
• -HbA1c (%) N = 453 N = 224
• -Valeur initiale (moyenne) 7.96 8.03
• -Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0.67 -0.02
• -Différence par rapport au placebo + metformine (moyenne ajustée ‡) -0.65§
• -Patients (%) avec HbA1c <7% 213 (47.0) 41 (18.3)
• -FPG (mmol/l) N = 454 N = 226
• -Valeur initiale (moyenne) 9.44 9.64
• -Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0.94 0.47
• -Différence par rapport au placebo + metformine (moyenne ajustée ‡) -1.41§
• -PPG à 2 h (mmol/l) N = 387 N = 182
• -Valeur initiale (moyenne) 15.25 15.13
• -Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -3.44 -0.63
• -Différence par rapport au placebo + metformine (moyenne ajustée ‡) -2.81§
• -Poids corporel (kg)** N = 399 N = 169
• -Valeur initiale (moyenne) 86.9 87.6
• -Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0.7 -0.6
• -Différence par rapport au placebo + metformine (moyenne ajustée‡) -0.1¶
• + Sitagliptine 100 mg par jour + Placebo +metformine
• + metformine
• +HbA1c (%) N = 453 N = 224
• +Valeur initiale (moyenne) 7.96 8.03
• +Modification par rapport à la valeur -0.67 -0.02
• +initiale (moyenne ajustée‡)
• +Différence par rapport au placebo + -0.65§
• +metformine (moyenne ajustée ‡)
• +Patients (%) avec HbA1c <7% 213 (47.0) 41 (18.3)
• +FPG (mmol/l) N = 454 N = 226
• +Valeur initiale (moyenne) 9.44 9.64
• +Modification par rapport à la valeur -0.94 0.47
• +initiale (moyenne ajustée‡)
• +Différence par rapport au placebo + -1.41§
• +metformine (moyenne ajustée ‡)
• +PPG à 2 h (mmol/l) N = 387 N = 182
• +Valeur initiale (moyenne) 15.25 15.13
• +Modification par rapport à la valeur -3.44 -0.63
• +initiale (moyenne ajustée‡)
• +Différence par rapport au placebo + -2.81§
• +metformine (moyenne ajustée ‡)
• +Poids corporel (kg)** N = 399 N = 169
• +Valeur initiale (moyenne) 86.9 87.6
• +Modification par rapport à la valeur -0.7 -0.6
• +initiale (moyenne ajustée‡)
• +Différence par rapport au placebo + -0.1¶
• +metformine (moyenne ajustée‡)
• + 
• - Sitagliptine 100 mg + glimépiride + metformine Placebo + glimépiride + metformine
• -HbA1c (%) N = 115 N = 105
• -Valeur initiale (moyenne) 8,27 8,28
• -Variation vs valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0,59 0,30
• -Variation vs placebo (moyenne ajustée‡) -0,89§
• -Patients (%) avec un taux d'HbA1c <7% 26 (22,6) 1 (1,0)
• -FPG (mmol/l) N = 115 N = 109
• -Valeur initiale (moyenne) 9,96 9,94
• -Variation vs valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0,43 0,72
• -Variation vs placebo (moyenne ajustée‡) -1,15§
• -Poids corporel (kg)** N = 102 N = 74
• -Valeur initiale (moyenne) 86,5 84,6
• -Variation vs valeur initiale (moyenne ajustée‡) 0,4 -0,7
• -Variation vs placebo (moyenne ajustée‡) 1,1††
• + Sitagliptine 100 mg+ glimépiride+ Placebo+ glimépiride+
• + metformine metformine
• +HbA1c (%) N = 115 N = 105
• +Valeur initiale (moyenne) 8,27 8,28
• +Variation vs valeur initiale -0,59 0,30
• +(moyenne ajustée‡)
• +Variation vs placebo (moyenne -0,89§
• +ajustée‡)
• +Patients (%) avec un taux d'HbA1c 26 (22,6) 1 (1,0)
• +<7%
• +FPG (mmol/l) N = 115 N = 109
• +Valeur initiale (moyenne) 9,96 9,94
• +Variation vs valeur initiale -0,43 0,72
• +(moyenne ajustée‡)
• +Variation vs placebo (moyenne -1,15§
• +ajustée‡)
• +Poids corporel (kg)** N = 102 N = 74
• +Valeur initiale (moyenne) 86,5 84,6
• +Variation vs valeur initiale 0,4 -0,7
• +(moyenne ajustée‡)
• +Variation vs placebo (moyenne 1,1††
• +ajustée‡)
• + 
• - Sitagliptine 100 mg + insuline + metformine Placebo + insuline + metformine
• -HbA1c (%) N = 223 N = 229
• -Valeur initiale (moyenne) 8,73 8,60
• -Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0,66 -0,13
• -Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡,§) -0,53**
• -Patients (%) avec HbA1c <7% 32 (14,3) 12 (5,2)
• -FPG (mmol/l) N = 225 N = 229
• -Valeur initiale (moyenne) 9,5 9,7
• -Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -1,2 -0,2
• -Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡) -1,0**
• -PPG à 2 h (mmol/l) N = 182 N = 189
• -Valeur initiale (moyenne) 15,4 15,4
• -Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -2,1 0,1
• -Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡) -2,2**
• -Poids corporel (kg)¶ N = 201 N = 200
• -Valeur initiale (moyenne) 87,9 88,0
• -Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0,1 0,0
• -Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡) 0,1#
• + Sitagliptine 100 mg+ Placebo+ insuline+
• + insuline+ metformine metformine
• +HbA1c (%) N = 223 N = 229
• +Valeur initiale (moyenne) 8,73 8,60
• +Modification par rapport à la valeur -0,66 -0,13
• +initiale (moyenne ajustée‡)
• +Différence par rapport au placebo (moyenne -0,53**
• +ajustée‡,§)
• +Patients (%) avec HbA1c <7% 32 (14,3) 12 (5,2)
• +FPG (mmol/l) N = 225 N = 229
• +Valeur initiale (moyenne) 9,5 9,7
• +Modification par rapport à la valeur -1,2 -0,2
• +initiale (moyenne ajustée‡)
• +Différence par rapport au placebo (moyenne -1,0**
• +ajustée‡)
• +PPG à 2 h (mmol/l) N = 182 N = 189
• +Valeur initiale (moyenne) 15,4 15,4
• +Modification par rapport à la valeur -2,1 0,1
• +initiale (moyenne ajustée‡)
• +Différence par rapport au placebo (moyenne -2,2**
• +ajustée‡)
• +Poids corporel (kg)¶ N = 201 N = 200
• +Valeur initiale (moyenne) 87,9 88,0
• +Modification par rapport à la valeur -0,1 0,0
• +initiale (moyenne ajustée‡)
• +Différence par rapport au placebo (moyenne 0,1#
• +ajustée‡)
• + 
• -Dans une autre étude randomisée de 24 semaines, effectuée en double aveugle avec contrôle contre placebo, destinée à analyser l'effet de la sitagliptine en traitement concomitant complémentaire sur les économies d'insuline, 660 patients ayant un contrôle glycémique insuffisant sous insuline glargine avec ou sans metformine (≥1500 mg par jour) ont été randomisés en deux groupes: 100 mg sitagliptine (N=330) ou placebo (N=330). L'administration avait lieu une fois par jour parallèlement à une intensification du traitement par insuline. Chez les patients traités par metformine, le taux initial d'HbA1c était de 8,70% et la dose initiale d'insuline de 37 UI/jour. Les patients devaient titrer leur dose d'insuline glargine selon la glycémie à jeun obtenue après piqûre du doigt. Les critères d'évaluation secondaires de l'étude comprenaient l'HbA1c et la glycémie à jeun (FPG).
• -Chez les patients sous metformine, la hausse de la dose quotidienne d'insuline à semaine 24 était plus faible chez les patients traités par sitagliptine (19 UI/jour, N=285) que chez les patients sous placebo (24 UI/jour, N=283). Cette différence était statistiquement significative (p=0,007).
• -Concernant les critères d'évaluation secondaires de l'étude, une réduction du taux d'HbA1c de -1,35% a été constatée chez les patients traités par sitagliptine, metformine et insuline contre -0,90% chez les patients sous placebo, metformine et insuline, soit une différence de -0,45% [IC à 95%: -0,62; -0,29]. La réduction du FPG chez les patients traités par sitagliptine, metformine et insuline était de -3,0 mmol/l contre -2,4 mmol/l chez les patients sous placebo, metformine et insuline, soit une différence de -0,7 mmol/l [IC à 95%: -1,0; -0,3].
• +Dans une autre étude randomisée de 24 semaines, effectuée en double aveugle avec contrôle contre placebo, destinée à analyser l'effet de la sitagliptine en traitement concomitant complémentaire sur les économies d'insuline, 660 patients ayant un contrôle glycémique insuffisant sous insuline glargine avec ou sans metformine (≥1500 mg par jour) ont été randomisés en deux groupes: 100 mg sitagliptine (N=330) ou placebo (N=330). L'administration avait lieu une fois par jour parallèlement à une intensification du traitement par insuline. Chez les patients traités par metformine, le taux initial d'HbA1c était de 8,70% et la dose initiale d'insuline de 37 UI/jour. Les patients devaient titrer leur dose d'insuline glargine selon la glycémie à jeun obtenue après piqûre du doigt. Les critères d'évaluation secondaires de l'étude comprenaient l'HbA1c et la glycémie à jeun (FPG).
• +Chez les patients sous metformine, la hausse de la dose quotidienne d'insuline à semaine 24 était plus faible chez les patients traités par sitagliptine (19 UI/jour, N=285) que chez les patients sous placebo (24 UI/jour, N=283). Cette différence était statistiquement significative (p=0,007).
• +Concernant les critères d'évaluation secondaires de l'étude, une réduction du taux d'HbA1c de -1,35% a été constatée chez les patients traités par sitagliptine, metformine et insuline contre -0,90% chez les patients sous placebo, metformine et insuline, soit une différence de -0,45% [IC à 95%: -0,62; -0,29]. La réduction du FPG chez les patients traités par sitagliptine, metformine et insuline était de -3,0 mmol/l contre -2,4 mmol/l chez les patients sous placebo, metformine et insuline, soit une différence de -0,7 mmol/l [IC à 95%: -1,0; -0,3].
• -·Dans le groupe sous metformine, une réduction significative du risque absolu de subir une complication en rapport avec le diabète (29,8 événements sur 1000 patients-années) par rapport au régime alimentaire seul (43,3 événements sur 1000 patient-années), p = 0,0023, ainsi que par rapport aux groupes combinés sous monothérapie aux sulfonylurées ou à l'insuline (40,1 événements sur 1000 patient-année), p = 0,0034.
• -·Une réduction significative du risque absolu de mortalité en rapport avec le diabète: metformine 7,5 décès sur 1000 patient-années, régime alimentaire seul 12,7 décès sur 1000 patient-années, p = 0,017.
• -·Une réduction significative du risque absolu de mortalité totale: metformine 13,5 décès sur 1000 patient-années par rapport au régime alimentaire seul 20,6 sur 1000 patient-années (p = 0,011) et par rapport aux groupes combinés de monothérapie aux sulfonylurées ou à l'insuline 18,9 sur 1000 patient-années (p = 0,021).
• -·Une réduction significative du risque absolu de subir un infarctus du myocarde: metformine 11 événements sur 1000 patient-années, régime alimentaire seul 18 décès sur 1000 patient-années (p = 0,01).
• +-Dans le groupe sous metformine, une réduction significative du risque absolu de subir une complication en rapport avec le diabète (29,8 événements sur 1000 patients-années) par rapport au régime alimentaire seul (43,3 événements sur 1000 patient-années), p = 0,0023, ainsi que par rapport aux groupes combinés sous monothérapie aux sulfonylurées ou à l'insuline (40,1 événements sur 1000 patient-année), p = 0,0034.
• +-Une réduction significative du risque absolu de mortalité en rapport avec le diabète: metformine 7,5 décès sur 1000 patient-années, régime alimentaire seul 12,7 décès sur 1000 patient-années, p = 0,017.
• +-Une réduction significative du risque absolu de mortalité totale: metformine 13,5 décès sur 1000 patient-années par rapport au régime alimentaire seul 20,6 sur 1000 patient-années (p = 0,011) et par rapport aux groupes combinés de monothérapie aux sulfonylurées ou à l'insuline 18,9 sur 1000 patient-années (p = 0,021).
• +-Une réduction significative du risque absolu de subir un infarctus du myocarde: metformine 11 événements sur 1000 patient-années, régime alimentaire seul 18 décès sur 1000 patient-années (p = 0,01).
• -L'étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) était randomisée et incluait 14'671 patients de la population en intention de traiter présentant des valeurs HbA1c de ≥6,5 à 8,0% et une maladie cardiovasculaire documentée. Les patients ont reçu soit 100 mg par jour de sitagliptine (7332) (ou 50 mg par jour si le DFGe initial était ≥30 et <50 ml/min/1,73 m2) soit un placebo (7339), donné en complément du traitement conventionnel avec des valeurs cibles correspondant aux standards régionaux en termes d'HbA1c et de facteurs de risque cardiovasculaire. Les patients présentant un DFGe <30 ml/min/1,73 m2 n'ont pas été inclus dans l'étude. L'étude incluait 2004 patients âgés de ≥75 ans et 3324 patients insuffisants rénaux (DFGe <60 ml/min/1,73 m2).
• -Les patients du groupe sitagliptine ont reçu moins d'antihyperglycémiants que ceux du groupe placebo (Hazard Ratio 0,72; IC à 95%, 0,68-0,77; p ≤0,001). Par ailleurs, les patients ne recevant pas d'insuline au début de l'étude étaient moins susceptibles de démarrer une insulinothérapie chronique (Hazard Ratio 0,70; IC à 95%, 0,63-0,79; p <0,001).
• +L'étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) était randomisée et incluait 14'671 patients de la population en intention de traiter présentant des valeurs HbA1c de ≥6,5 à 8,0% et une maladie cardiovasculaire documentée. Les patients ont reçu soit 100 mg par jour de sitagliptine (7332) (ou 50 mg par jour si le DFGe initial était ≥30 et <50 ml/min/1,73 m2) soit un placebo (7339), donné en complément du traitement conventionnel avec des valeurs cibles correspondant aux standards régionaux en termes d'HbA1c et de facteurs de risque cardiovasculaire. Les patients présentant un DFGe <30 ml/min/1,73 m2 n'ont pas été inclus dans l'étude. L'étude incluait 2004 patients âgés de ≥75 ans et 3324 patients insuffisants rénaux (DFGe <60 ml/min/1,73 m2).
• +Les patients du groupe sitagliptine ont reçu moins d'antihyperglycémiants que ceux du groupe placebo (Hazard Ratio 0,72; IC à 95%, 0,68-0,77; p ≤0,001). Par ailleurs, les patients ne recevant pas d'insuline au début de l'étude étaient moins susceptibles de démarrer une insulinothérapie chronique (Hazard Ratio 0,70; IC à 95%, 0,63-0,79; p <0,001).
• -Après une période d'observation médiane de trois ans, le risque d'événements cardiovasculaires indésirables sévères ou d'hospitalisation en raison d'une insuffisance cardiaque n'a pas augmenté lorsque la sitagliptine était administrée chez les patients diabétiques de type 2 en complément du traitement conventionnel (tableau 6).
• +Après une période d'observation médiane de trois ans, le risque d'événements cardiovasculaires indésirables sévères ou d'hospitalisation en raison d'une insuffisance cardiaque n'a pas augmenté lorsque la sitagliptine était administrée chez les patients diabétiques de type 2 en complément du traitement conventionnel (tableau 6).
• - Sitagliptine 100 mg Placebo Hazard Ratio (IC à 95%) Valeur p†
• -N (%) Taux d'incidence pour 100 patients-années* N (%) Taux d'incidence pour 100 patients-années
• -Analyse de la population en intention de traiter
• -Nombre de patients 7332 7339 0,98 (0,89–1,08) <0,001
• -Critère d'évaluation primaire composite (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, AVC non fatal ou hospitalisation en raison d'une angine de poitrine instable) 839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2
• -Critère d'évaluation secondaire composite (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou AVC non fatal) 745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 (0,89–1,10) <0,001
• -Événements secondaires
• -Décès cardiovasculaires 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89-1,19) 0,711
• -Tous les infarctus du myocarde (fatals et non fatals) 300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,95 (0,81–1,11) 0,487
• -Tous les AVC (fatals et non fatals) 178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,79–1,19) 0,760
• -Hospitalisations en raison d'une angine de poitrine instable 116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,70–1,16) 0,419
• -Décès toutes causes 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90–1,14) 0,875
• -Hospitalisations en raison d'une insuffisance cardiaque‡ 228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 (0,83–1,20) 0,983
• + Sitagliptine 100 mg Placebo Hazard Ratio(IC à Valeur p†
• + 95%)
• +N (%) Taux d'incidence N (%) Taux d'incidence
• + pour 100 patients-an pour 100 patients-an
• + nées* nées
• +Analyse de la
• +population en
• +intention de traiter
• +Nombre de patients 7332 7339 0,98 (0,89–1,08) <0,001
• +Critère d'évaluation 839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2
• + primaire composite(
• +décès cardiovasculai
• +re, infarctus du
• +myocarde non fatal,
• +AVC non fatal ou
• +hospitalisation en
• +raison d'une angine
• +de poitrine instable
• +)
• +Critère d'évaluation 745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 (0,89–1,10) <0,001
• + secondaire composit
• +e(décès cardiovascul
• +aire, infarctus du
• +myocarde non fatal
• +ou AVC non fatal)
• +Événements secondair
• +es
• +Décès cardiovasculai 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89-1,19) 0,711
• +res
• +Tous les infarctus 300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,95 (0,81–1,11) 0,487
• +du myocarde (fatals
• +et non fatals)
• +Tous les AVC (fatals 178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,79–1,19) 0,760
• + et non fatals)
• +Hospitalisations en 116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,70–1,16) 0,419
• +raison d'une angine
• +de poitrine instable
• +Décès toutes causes 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90–1,14) 0,875
• +Hospitalisations en 228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 (0,83–1,20) 0,983
• +raison d'une insuffi
• +sance cardiaque‡
• +
• -* Le taux d'incidence pour 100 patients-années a été calculé selon la formule 100× (nombre total de patients présentant ≥1 événement pendant la période d'exposition décisive sur le nombre total de patients-années de l'observation).
• -† D'après le modèle de Cox stratifié par région. Pour les critères d'évaluation composites, les valeurs p correspondent à un test de non-infériorité dont l'objectif est de montrer que le Hazard Ratio est inférieur à 1,3. Pour tous les autres critères d'évaluation, les valeurs p correspondent à un test de différence des Hazard Rates.
• + 
• +* Le taux d'incidence pour 100 patients-années a été calculé selon la formule 100× (nombre total de patients présentant ≥1 événement pendant la période d'exposition décisive sur le nombre total de patients-années de l'observation).
• +† D'après le modèle de Cox stratifié par région. Pour les critères d'évaluation composites, les valeurs p correspondent à un test de non-infériorité dont l'objectif est de montrer que le Hazard Ratio est inférieur à 1,3. Pour tous les autres critères d'évaluation, les valeurs p correspondent à un test de différence des Hazard Rates.
• -Au total, 220 patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans, atteints de diabète de type 2 et présentant un contrôle glycémique insuffisant avec la metformine avec ou sans insuline ont participé à deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, en groupes parallèles pendant 54 semaines. L'administration supplémentaire de 100 mg de sitagliptine (administrée sous forme de sitagliptine + metformine ou de sitagliptine + metformine à libération prolongée (XR)) a été comparée avec l'administration de placebo en supplément de la metformine ou de la metformine XR.
• -Bien qu'une analyse poolée de ces deux études à la semaine 20 ait montré une supériorité en termes de baisse du taux d'HbA1c pour sitagliptine + metformine / sitagliptine + metformine XR par rapport à la metformine, les résultats des différentes études étaient incohérents. Par ailleurs, l'efficacité de sitagliptine + metformine ou de sitagliptine + metformine XR n'était pas supérieure à celle de la metformine à la semaine 54. Sitagliptine Metformine Spirig HC ne doit donc pas être utilisé chez les patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans en raison de son efficacité insuffisante.
• -Dans les études cliniques réalisées avec la sitagliptine chez des patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans atteints de diabète de type 2, le profil d'effets indésirables était généralement comparable à celui observé chez les adultes. Chez les patients pédiatriques traités ou non par de l'insuline basale, la sitagliptine était associée à un risque accru d'hypoglycémies.
• +Au total, 220 patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans, atteints de diabète de type 2 et présentant un contrôle glycémique insuffisant avec la metformine avec ou sans insuline ont participé à deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, en groupes parallèles pendant 54 semaines. L'administration supplémentaire de 100 mg de sitagliptine (administrée sous forme de sitagliptine + metformine ou de sitagliptine + metformine à libération prolongée (XR)) a été comparée avec l'administration de placebo en supplément de la metformine ou de la metformine XR.
• +Bien qu'une analyse poolée de ces deux études à la semaine 20 ait montré une supériorité en termes de baisse du taux d'HbA1c pour sitagliptine + metformine / sitagliptine + metformine XR par rapport à la metformine, les résultats des différentes études étaient incohérents. Par ailleurs, l'efficacité de sitagliptine + metformine ou de sitagliptine + metformine XR n'était pas supérieure à celle de la metformine à la semaine 54. Sitagliptine Metformine Spirig HC ne doit donc pas être utilisé chez les patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans en raison de son efficacité insuffisante.
• +Dans les études cliniques réalisées avec la sitagliptine chez des patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans atteints de diabète de type 2, le profil d'effets indésirables était généralement comparable à celui observé chez les adultes. Chez les patients pédiatriques traités ou non par de l'insuline basale, la sitagliptine était associée à un risque accru d'hypoglycémies.
• -Chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale, avec un DFGe de 30 à <45 ml/min/1.73 m2, une multiplication par deux environ de l'AUC plasmatique de la sitagliptine a été observée, et chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale (DFGe <30 ml/min/1.73 m2), y compris les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (end-stage renal disease, ESRD) sous hémodialyse, une augmentation d'environ quatre fois a été observée par rapport aux volontaires dont la fonction rénale était normale.
• +Chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale, avec un DFGe de 30 à <45 ml/min/1.73 m2, une multiplication par deux environ de l'AUC plasmatique de la sitagliptine a été observée, et chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale (DFGe <30 ml/min/1.73 m2), y compris les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (end-stage renal disease, ESRD) sous hémodialyse, une augmentation d'environ quatre fois a été observée par rapport aux volontaires dont la fonction rénale était normale.
• -Chez les patients présentant une diminution de la fonction rénale, la demi-vie plasmatique et sanguine de la metformine est prolongée et la clairance rénale est diminuée (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients présentant une diminution de la fonction rénale, la demi-vie plasmatique et sanguine de la metformine est prolongée et la clairance rénale est diminuée (voir "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions" ).
• -La pharmacocinétique de la sitagliptine (dose unique de 50 mg, 100 mg ou 200 mg) a été étudiée chez des patients pédiatriques (âgés de 10 à 17 ans) atteints de diabète de type 2. Dans cette population, l'AUC plasmatique de la sitagliptine, ajustée à la dose, était inférieure d'env. 18% à celle observée chez des patients adultes atteints de diabète de type 2 recevant une dose de 100 mg.
• +La pharmacocinétique de la sitagliptine (dose unique de 50 mg, 100 mg ou 200 mg) a été étudiée chez des patients pédiatriques (âgés de 10 à 17 ans) atteints de diabète de type 2. Dans cette population, l'AUC plasmatique de la sitagliptine, ajustée à la dose, était inférieure d'env. 18% à celle observée chez des patients adultes atteints de diabète de type 2 recevant une dose de 100 mg.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
• -Flacon HDPE: À utiliser dans les 6 mois après ouverture.
• +Flacon HDPE: À utiliser dans les 6 mois après ouverture.
• -Sitagliptine Metformine Spirig HC 50 mg/500 mg: Emballages blister de 56 et 196 comprimés pelliculés (B);
• +Sitagliptine Metformine Spirig HC 50 mg/500 mg: Emballages blister de 56 et 196 comprimés pelliculés (B);
• -Sitagliptine Metformine Spirig HC 50 mg/850 mg: Flacon HDPE de 100 et 196 comprimés pelliculés (B);
• +Sitagliptine Metformine Spirig HC 50 mg/850 mg: Flacon HDPE de 100 et 196 comprimés pelliculés (B);