• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimé pelliculé
• +1 comprimé pelliculé contient 60 mg ou 90 mg de ticagrelor.
• -Ticagrelor Sandoz 60 mg, en association avec l'acide acétylsalicylique (AAS), est indiqué dans la prévention des événements athérothrombotiques (décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral) chez les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde datant d'au moins 12 mois. De plus, ces patients doivent présenter au moins un autre facteur de risque cardiovasculaire (voir «Efficacité clinique»).
• +Ticagrelor Sandoz 60 mg, en association avec l'acide acétylsalicylique (AAS), est indiqué dans la prévention des événements athérothrombotiques (décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral) chez les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde datant d'au moins 12 mois. De plus, ces patients doivent présenter au moins un autre facteur de risque cardiovasculaire (voir "Efficacité clinique" ).
• -Chez les patients ayant un syndrome coronarien aigu, le traitement par Ticagrelor Sandoz doit être instauré avec une dose initiale de 180 mg (2 comprimés à 90 mg) puis poursuivi avec une dose de 90 mg deux fois par jour. Le traitement est recommandé pendant au moins 12 mois, à moins que l'arrêt de Ticagrelor Sandoz soit cliniquement indiqué (voir «Propriétés/Effets»).
• -Les patients sous Ticagrelor Sandoz doivent également prendre une faible dose quotidienne d'AAS (75 à 150 mg) en traitement d'entretien, sauf contre-indication spécifique. Chez les patients ayant un syndrome coronarien aigu, une dose de charge initiale d'AAS est recommandée (voir «Propriétés/Effets»).
• -Les patients qui, après 12 mois de traitement par Ticagrelor Sandoz 90 mg deux fois par jour suite à un événement athérothrombotique aigu, restent exposés à un risque élevé de développement d'un événement athérothrombotique peuvent poursuivre le traitement sans interruption par Ticagrelor Sandoz 60 mg deux fois par jour. Un risque élevé est défini par la présence d'au moins un autre facteur de risque cardiovasculaire (voir «Efficacité clinique»).
• +Chez les patients ayant un syndrome coronarien aigu, le traitement par Ticagrelor Sandoz doit être instauré avec une dose initiale de 180 mg (2 comprimés à 90 mg) puis poursuivi avec une dose de 90 mg deux fois par jour. Le traitement est recommandé pendant au moins 12 mois, à moins que l'arrêt de Ticagrelor Sandoz soit cliniquement indiqué (voir "Propriétés/Effets" ).
• +Les patients sous Ticagrelor Sandoz doivent également prendre une faible dose quotidienne d'AAS (75 à 150 mg) en traitement d'entretien, sauf contre-indication spécifique. Chez les patients ayant un syndrome coronarien aigu, une dose de charge initiale d'AAS est recommandée (voir "Propriétés/Effets" ).
• +Les patients qui, après 12 mois de traitement par Ticagrelor Sandoz 90 mg deux fois par jour suite à un événement athérothrombotique aigu, restent exposés à un risque élevé de développement d'un événement athérothrombotique peuvent poursuivre le traitement sans interruption par Ticagrelor Sandoz 60 mg deux fois par jour. Un risque élevé est défini par la présence d'au moins un autre facteur de risque cardiovasculaire (voir "Efficacité clinique" ).
• -Lors du passage d'un autre traitement antiagrégant plaquettaire à Ticagrelor Sandoz après un SCA antérieur, les patients doivent prendre la première dose de Ticagrelor Sandoz 24 heures après l'administration de la dernière dose de l'antiagrégant plaquettaire utilisé jusque-là (voir «Propriétés/Effets»).
• -L'arrêt prématuré de tout traitement antiagrégant plaquettaire, y compris de Ticagrelor Sandoz, pourrait augmenter le risque de décès d'origine cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral lié à la pathologie sous-jacente du patient (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Lors du passage d'un autre traitement antiagrégant plaquettaire à Ticagrelor Sandoz après un SCA antérieur, les patients doivent prendre la première dose de Ticagrelor Sandoz 24 heures après l'administration de la dernière dose de l'antiagrégant plaquettaire utilisé jusque-là (voir "Propriétés/Effets" ).
• +L'arrêt prématuré de tout traitement antiagrégant plaquettaire, y compris de Ticagrelor Sandoz, pourrait augmenter le risque de décès d'origine cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral lié à la pathologie sous-jacente du patient (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant de troubles légers de la fonction hépatique. Ticagrelor Sandoz n'a pas été étudié chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique et seules des informations limitées sont disponibles concernant les patients présentant des troubles modérés de la fonction hépatique (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» ainsi que «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant de troubles légers de la fonction hépatique. Ticagrelor Sandoz n'a pas été étudié chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique et seules des informations limitées sont disponibles concernant les patients présentant des troubles modérés de la fonction hépatique (voir "Contre-indications" , "Mises en garde et précautions" ainsi que "Pharmacocinétique" ).
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir "Pharmacocinétique" ).
• -Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).
• +Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés (voir "Pharmacocinétique" ).
• -La sécurité d'emploi et l'efficacité de Ticagrelor Sandoz chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies pour l'indication approuvée chez l'adulte (voir «Propriétés/Effets»).
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité de Ticagrelor Sandoz chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies pour l'indication approuvée chez l'adulte (voir "Propriétés/Effets" ).
• -Antécédent d'hémorragie intracrânienne (voir «Effets indésirables»).
• -Insuffisance hépatique sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» ainsi que «Pharmacocinétique».
• +Antécédent d'hémorragie intracrânienne (voir "Effets indésirables" ).
• +Insuffisance hépatique sévère (voir "Posologie/Mode d'emploi" , "Mises en garde et précautions" ainsi que "Pharmacocinétique" .
• -·Patients à risque accru de saignement (en raison, par exemple, d'un traumatisme récent, d'une intervention chirurgicale importante au cours des 30 derniers jours, d'une intervention chirurgicale intracrânienne ou de la moelle épinière au cours des 5 dernières années, d'un trouble de la fonction hépatique modéré, d'un saignement gastro-intestinal actuel ou récent) ou patients présentant un risque accru d'hémorragie traumatique, y compris les hémorragies intracrâniennes traumatiques. L'utilisation de Ticagrelor Sandoz est contre-indiquée chez les patients ayant un saignement pathologique en cours, les patients ayant un antécédent d'hémorragie intracrânienne et les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications»).
• -·Patients recevant de manière concomitante des médicaments susceptibles d'augmenter le risque de saignement, par exemple, d'autres antiagrégants plaquettaires (antagonistes du récepteur P2Y12 de l'ADP, inhibiteurs de la GPIIb/IIIa), anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), traitement chronique par de l'héparine de bas poids moléculaire, anticoagulants oraux (antagonistes de la vitamine K, nouveaux anticoagulants oraux) et/ou fibrinolytiques dans les 24 heures autour de l'administration de Ticagrelor Sandoz.
• +-Patients à risque accru de saignement (en raison, par exemple, d'un traumatisme récent, d'une intervention chirurgicale importante au cours des 30 derniers jours, d'une intervention chirurgicale intracrânienne ou de la moelle épinière au cours des 5 dernières années, d'un trouble de la fonction hépatique modéré, d'un saignement gastro-intestinal actuel ou récent) ou patients présentant un risque accru d'hémorragie traumatique, y compris les hémorragies intracrâniennes traumatiques. L'utilisation de Ticagrelor Sandoz est contre-indiquée chez les patients ayant un saignement pathologique en cours, les patients ayant un antécédent d'hémorragie intracrânienne et les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir "Contre-indications" ).
• +-Patients recevant de manière concomitante des médicaments susceptibles d'augmenter le risque de saignement, par exemple, d'autres antiagrégants plaquettaires (antagonistes du récepteur P2Y12 de l'ADP, inhibiteurs de la GPIIb/IIIa), anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), traitement chronique par de l'héparine de bas poids moléculaire, anticoagulants oraux (antagonistes de la vitamine K, nouveaux anticoagulants oraux) et/ou fibrinolytiques dans les 24 heures autour de l'administration de Ticagrelor Sandoz.
• -L'administration concomitante de ticagrelor et de desmopressine ne diminuant pas le temps de saignement («template-bleeding time»), il est peu probable que la desmopressine soit efficace dans la prise en charge thérapeutique des événements hémorragiques.
• +L'administration concomitante de ticagrelor et de desmopressine ne diminuant pas le temps de saignement ( "template-bleeding time" ), il est peu probable que la desmopressine soit efficace dans la prise en charge thérapeutique des événements hémorragiques.
• -·Si une opération est nécessaire chez un patient, le médecin doit tenir compte du profil clinique individuel du patient et peser les avantages et les risques d'une anticoagulation poursuivie avant de décider quand le traitement par Ticagrelor Sandoz doit être arrêté.
• -·En raison de la liaison réversible de ticagrelor, le rétablissement de l'agrégation plaquettaire est plus rapide chez les patients traités par ticagrelor que chez ceux traités au clopidogrel. Dans l'étude OFFSET, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire (IAP) atteinte en moyenne sous ticagrelor 72 heures après l'administration était comparable à l'IAP moyenne sous clopidogrel 120 heures après l'administration. La régression plus rapide des effets pourrait indiquer un plus faible risque de complications hémorragiques, par exemple dans les situations exigeant une suspension du traitement antithrombotique à cause d'une opération ou d'un traumatisme (voir «Propriétés/Effets»).
• -·Dans l'étude PLATO, chez les patients ayant eu un pontage aorto-coronarien (PAC), la fréquence de saignements majeurs sous ticagrelor a été comparable à celle sous clopidogrel pour tous les jours après la fin du traitement, sauf pour le jour 1, pour lequel ticagrelor a été associé à une fréquence supérieure de saignements majeurs (voir «Effets indésirables»).
• -·Si un patient doit avoir une intervention chirurgicale planifiée et que l'effet antiplaquettaire n'est pas souhaité, Ticagrelor Sandoz doit être arrêté 7 jours avant la chirurgie.
• +-Si une opération est nécessaire chez un patient, le médecin doit tenir compte du profil clinique individuel du patient et peser les avantages et les risques d'une anticoagulation poursuivie avant de décider quand le traitement par Ticagrelor Sandoz doit être arrêté.
• +-En raison de la liaison réversible de ticagrelor, le rétablissement de l'agrégation plaquettaire est plus rapide chez les patients traités par ticagrelor que chez ceux traités au clopidogrel. Dans l'étude OFFSET, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire (IAP) atteinte en moyenne sous ticagrelor 72 heures après l'administration était comparable à l'IAP moyenne sous clopidogrel 120 heures après l'administration. La régression plus rapide des effets pourrait indiquer un plus faible risque de complications hémorragiques, par exemple dans les situations exigeant une suspension du traitement antithrombotique à cause d'une opération ou d'un traumatisme (voir "Propriétés/Effets" ).
• +-Dans l'étude PLATO, chez les patients ayant eu un pontage aorto-coronarien (PAC), la fréquence de saignements majeurs sous ticagrelor a été comparable à celle sous clopidogrel pour tous les jours après la fin du traitement, sauf pour le jour 1, pour lequel ticagrelor a été associé à une fréquence supérieure de saignements majeurs (voir "Effets indésirables" ).
• +-Si un patient doit avoir une intervention chirurgicale planifiée et que l'effet antiplaquettaire n'est pas souhaité, Ticagrelor Sandoz doit être arrêté 7 jours avant la chirurgie.
• -L'expérience avec Ticagrelor Sandoz est limitée chez les patients avec des troubles modérés de la fonction hépatique. La prudence est donc de rigueur chez ces patients. L'utilisation de Ticagrelor Sandoz est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» ainsi que «Pharmacocinétique»).
• +L'expérience avec Ticagrelor Sandoz est limitée chez les patients avec des troubles modérés de la fonction hépatique. La prudence est donc de rigueur chez ces patients. L'utilisation de Ticagrelor Sandoz est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir "Posologie/Mode d'emploi" , "Contre-indications" ainsi que "Pharmacocinétique" ).
• -Comparé au clopidogrel, la surveillance par Holter-ECG lors du traitement par le ticagrelor a mis en évidence une fréquence élevée de pauses ventriculaires essentiellement asymptomatiques. Les patients avec un risque accru d'événements bradycardiques (par exemple, patients sans stimulateur cardiaque ayant un syndrome de dysfonctionnement sinusal, un bloc auriculo-ventriculaire (AV) du 2e ou du 3e degré ou une syncope liée à une bradycardie) ont été exclus des études principales évaluant la tolérance et l'efficacité et du ticagrelor. Par conséquent, la prudence s'impose chez ces patients en raison de l'expérience clinique limitée (voir «Propriétés/Effets»).
• -Les données collectées après la mise sur le marché indiquent une accumulation d'événements bradyarythmiques, y compris de blocs AV, chez les patients avec un SCA traités par ticagrelor (voir «Effets indésirables»), favorisée par une ischémie cardiaque et des traitements concomitants ayant un effet chronotrope/dromotrope négatif. Cela doit être pris en compte lors de l'ajustement du traitement chez ces patients.
• -De plus, Ticagrelor Sandoz doit être administré avec précaution en cas d'association à des médicaments connus pour induire des bradycardies. Cependant, aucune manifestation d'un effet indésirable cliniquement significatif n'a été observée dans l'étude PLATO après l'administration concomitante de médicaments connus comme pouvant induire une bradycardie (par exemple 96% de patients traités aux bêtabloquants, 33% traités aux inhibiteurs calciques diltiazem et vérapamil, 4% traités à la digoxine) (voir «Interactions»).
• -Une sous-étude Holter a été réalisée dans le cadre de l'étude PLATO. Dans cette sous-étude, un plus grand nombre de patients présentait des pauses ventriculaires ≥3 secondes avec ticagrelor qu'avec le clopidogrel pendant la phase aiguë du syndrome coronarien aigu (SCA). L'augmentation du nombre de pauses ventriculaires détectées dans Holter sous ticagrelor était plus importante chez les patients ayant une insuffisance cardiaque chronique que dans la population générale de l'étude durant la phase aiguë du SCA. Au bout d'un mois de traitement par ticagrelor, il n'y avait plus de différence par rapport à la population générale ou les patients sous clopidogrel. Il n'y a pas eu d'effets indésirables cliniques associés à ce trouble (incluant des syncopes ou la pose d'un stimulateur cardiaque) dans cette population de patients (voir «Propriétés/Effets»).
• +Comparé au clopidogrel, la surveillance par Holter-ECG lors du traitement par le ticagrelor a mis en évidence une fréquence élevée de pauses ventriculaires essentiellement asymptomatiques. Les patients avec un risque accru d'événements bradycardiques (par exemple, patients sans stimulateur cardiaque ayant un syndrome de dysfonctionnement sinusal, un bloc auriculo-ventriculaire (AV) du 2e ou du 3e degré ou une syncope liée à une bradycardie) ont été exclus des études principales évaluant la tolérance et l'efficacité et du ticagrelor. Par conséquent, la prudence s'impose chez ces patients en raison de l'expérience clinique limitée (voir "Propriétés/Effets" ).
• +Les données collectées après la mise sur le marché indiquent une accumulation d'événements bradyarythmiques, y compris de blocs AV, chez les patients avec un SCA traités par ticagrelor (voir "Effets indésirables" ), favorisée par une ischémie cardiaque et des traitements concomitants ayant un effet chronotrope/dromotrope négatif. Cela doit être pris en compte lors de l'ajustement du traitement chez ces patients.
• +De plus, Ticagrelor Sandoz doit être administré avec précaution en cas d'association à des médicaments connus pour induire des bradycardies. Cependant, aucune manifestation d'un effet indésirable cliniquement significatif n'a été observée dans l'étude PLATO après l'administration concomitante de médicaments connus comme pouvant induire une bradycardie (par exemple 96% de patients traités aux bêtabloquants, 33% traités aux inhibiteurs calciques diltiazem et vérapamil, 4% traités à la digoxine) (voir "Interactions" ).
• +Une sous-étude Holter a été réalisée dans le cadre de l'étude PLATO. Dans cette sous-étude, un plus grand nombre de patients présentait des pauses ventriculaires ≥3 secondes avec ticagrelor qu'avec le clopidogrel pendant la phase aiguë du syndrome coronarien aigu (SCA). L'augmentation du nombre de pauses ventriculaires détectées dans Holter sous ticagrelor était plus importante chez les patients ayant une insuffisance cardiaque chronique que dans la population générale de l'étude durant la phase aiguë du SCA. Au bout d'un mois de traitement par ticagrelor, il n'y avait plus de différence par rapport à la population générale ou les patients sous clopidogrel. Il n'y a pas eu d'effets indésirables cliniques associés à ce trouble (incluant des syncopes ou la pose d'un stimulateur cardiaque) dans cette population de patients (voir "Propriétés/Effets" ).
• -Une dyspnée a été observée chez des patients traités par ticagrelor. La dyspnée est généralement légère à modérée et disparaît souvent sans qu'il soit nécessaire d'arrêter le traitement. Les patients présentant un asthme/une BPCO peuvent avoir une augmentation du risque absolu de présenter une dyspnée sous ticagrelor (voir «Effets indésirables»). Ticagrelor Sandoz doit être utilisé avec précaution chez les patients avec un antécédent d'asthme et/ou de BPCO. Le mécanisme n'a pas été élucidé (voir aussi «Propriétés/Effets» – Mécanisme lié à l'adénosine). Si un patient développe une dyspnée nouvelle, prolongée ou aggravée, une exploration complète est nécessaire, et si elle n'est pas tolérée, le traitement par Ticagrelor Sandoz doit être interrompu.
• +Une dyspnée a été observée chez des patients traités par ticagrelor. La dyspnée est généralement légère à modérée et disparaît souvent sans qu'il soit nécessaire d'arrêter le traitement. Les patients présentant un asthme/une BPCO peuvent avoir une augmentation du risque absolu de présenter une dyspnée sous ticagrelor (voir "Effets indésirables" ). Ticagrelor Sandoz doit être utilisé avec précaution chez les patients avec un antécédent d'asthme et/ou de BPCO. Le mécanisme n'a pas été élucidé (voir aussi "Propriétés/Effets" – Mécanisme lié à l'adénosine). Si un patient développe une dyspnée nouvelle, prolongée ou aggravée, une exploration complète est nécessaire, et si elle n'est pas tolérée, le traitement par Ticagrelor Sandoz doit être interrompu.
• -En se basant sur la relation observée dans PLATO entre la dose d'entretien d'AAS et l'efficacité relative de ticagrelor comparé au clopidogrel, l'administration concomitante de ticagrelor et d'une forte dose d'entretien d'AAS (>300 mg) n'est pas recommandée (voir «Propriétés/Effets»).
• -L'administration concomitante de ticagrelor avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, clarithromycine, néfazodone, ritonavir et atazanavir) est contre-indiquée, car elle peut conduire à une augmentation importante de l'exposition au ticagrelor (voir «Interactions»).
• -L'administration concomitante de ticagrelor avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital et millepertuis) doit être évitée, car l'administration concomitante peut entraîner une diminution de la concentration et de l'efficacité du ticagrelor (voir «Interactions»).
• +En se basant sur la relation observée dans PLATO entre la dose d'entretien d'AAS et l'efficacité relative de ticagrelor comparé au clopidogrel, l'administration concomitante de ticagrelor et d'une forte dose d'entretien d'AAS (>300 mg) n'est pas recommandée (voir "Propriétés/Effets" ).
• +L'administration concomitante de ticagrelor avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, clarithromycine, néfazodone, ritonavir et atazanavir) est contre-indiquée, car elle peut conduire à une augmentation importante de l'exposition au ticagrelor (voir "Interactions" ).
• +L'administration concomitante de ticagrelor avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital et millepertuis) doit être évitée, car l'administration concomitante peut entraîner une diminution de la concentration et de l'efficacité du ticagrelor (voir "Interactions" ).
• -Les patients chez lesquels le traitement par Ticagrelor Sandoz doit être arrêté sont exposés à un risque accru d'événements cardiaques ou d'accident vasculaire cérébral. Il est recommandé de ne pas interrompre le traitement prématurément. Si l'administration de Ticagrelor Sandoz doit être suspendue en raison d'un effet indésirable, le traitement doit être repris dès que possible si les avantages du traitement l'emportent sur le risque de subir l'effet indésirable ou si ce dernier a régressé (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Les patients chez lesquels le traitement par Ticagrelor Sandoz doit être arrêté sont exposés à un risque accru d'événements cardiaques ou d'accident vasculaire cérébral. Il est recommandé de ne pas interrompre le traitement prématurément. Si l'administration de Ticagrelor Sandoz doit être suspendue en raison d'un effet indésirable, le traitement doit être repris dès que possible si les avantages du traitement l'emportent sur le risque de subir l'effet indésirable ou si ce dernier a régressé (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• -Inhibiteurs puissants du CYP3A4: L'administration concomitante de kétoconazole et de ticagrelor a multiplié par 2,4 la Cmax du ticagrelor et par 7,3 son aire sous la courbe (AUC). La Cmax et l'AUC du métabolite actif ont été diminuées de respectivement 89% et 56%. Les autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (clarithromycine, néfazodone, ritonavir et atazanavir) ont probablement des effets similaires, et leur administration concomitante avec Ticagrelor Sandoz est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +Inhibiteurs puissants du CYP3A4: L'administration concomitante de kétoconazole et de ticagrelor a multiplié par 2,4 la Cmax du ticagrelor et par 7,3 son aire sous la courbe (AUC). La Cmax et l'AUC du métabolite actif ont été diminuées de respectivement 89% et 56%. Les autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (clarithromycine, néfazodone, ritonavir et atazanavir) ont probablement des effets similaires, et leur administration concomitante avec Ticagrelor Sandoz est contre-indiquée (voir "Contre-indications" ).
• -Les études d'interactions pharmacologiques ont montré que l'administration concomitante du ticagrelor avec l'héparine, l'énoxaparine et l'AAS n'a aucun effet sur les taux plasmatiques du ticagrelor ou de son métabolite actif. Si cliniquement indiqué, les médicaments altérant l'hémostase doivent être administrés avec prudence en association avec Ticagrelor Sandoz (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Aucune donnée n'est disponible concernant l'administration concomitante de ticagrelor avec des inhibiteurs puissants de la PGP (par exemple vérapamil, quinidine, ciclosporine) qui pourraient augmenter l'exposition au ticagrelor. Si cliniquement indiquée, leur administration concomitante doit être réalisée avec prudence (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les études d'interactions pharmacologiques ont montré que l'administration concomitante du ticagrelor avec l'héparine, l'énoxaparine et l'AAS n'a aucun effet sur les taux plasmatiques du ticagrelor ou de son métabolite actif. Si cliniquement indiqué, les médicaments altérant l'hémostase doivent être administrés avec prudence en association avec Ticagrelor Sandoz (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +Aucune donnée n'est disponible concernant l'administration concomitante de ticagrelor avec des inhibiteurs puissants de la PGP (par exemple vérapamil, quinidine, ciclosporine) qui pourraient augmenter l'exposition au ticagrelor. Si cliniquement indiquée, leur administration concomitante doit être réalisée avec prudence (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Le ticagrelor est un inhibiteur faible du CYP3A4. Une administration concomitante de Ticagrelor Sandoz et de substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite (par exemple cisapride ou alcaloïdes de l'ergot de seigle) n'est pas recommandée, puisque le ticagrelor peut augmenter l'exposition à ces médicaments (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le ticagrelor est un inhibiteur faible du CYP3A4. Une administration concomitante de Ticagrelor Sandoz et de substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite (par exemple cisapride ou alcaloïdes de l'ergot de seigle) n'est pas recommandée, puisque le ticagrelor peut augmenter l'exposition à ces médicaments (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -L'administration concomitante de ticagrelor avec des doses de simvastatine dépassant 40 mg par jour pourrait causer des effets indésirables de la simvastatine qu'il convient d'évaluer par rapport aux bénéfices potentiels. La simvastatine en dose unique de 80 mg n'a pas eu d'effet sur les concentrations plasmatiques du ticagrelor. Il est possible que le ticagrelor ait des effets similaires sur la lovastatine. L'administration concomitante de Ticagrelor Sandoz avec des doses de simvastatine ou de lovastatine supérieures à 40 mg n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'administration concomitante de ticagrelor avec des doses de simvastatine dépassant 40 mg par jour pourrait causer des effets indésirables de la simvastatine qu'il convient d'évaluer par rapport aux bénéfices potentiels. La simvastatine en dose unique de 80 mg n'a pas eu d'effet sur les concentrations plasmatiques du ticagrelor. Il est possible que le ticagrelor ait des effets similaires sur la lovastatine. L'administration concomitante de Ticagrelor Sandoz avec des doses de simvastatine ou de lovastatine supérieures à 40 mg n'est pas recommandée (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Des interactions pharmacodynamiques avec des antagonistes de la vitamine K ne peuvent cependant pas être exclues (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Des interactions pharmacodynamiques avec des antagonistes de la vitamine K ne peuvent cependant pas être exclues (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -En raison d'observations de pauses ventriculaires et de bradycardies le plus souvent asymptomatiques, Ticagrelor Sandoz doit être administré avec précaution en cas d'association avec des médicaments connus pour induire des bradycardies (voir «Mises en garde et précautions»). Cependant, aucune manifestation d'un effet indésirable cliniquement significatif n'a été observée dans l'étude PLATO après l'administration concomitante de médicaments connus comme pouvant induire une bradycardie (par exemple 96% de patients traités aux bêtabloquants, 33% traités aux inhibiteurs calciques diltiazem et vérapamil, 4% traités à la digoxine).
• +En raison d'observations de pauses ventriculaires et de bradycardies le plus souvent asymptomatiques, Ticagrelor Sandoz doit être administré avec précaution en cas d'association avec des médicaments connus pour induire des bradycardies (voir "Mises en garde et précautions" ). Cependant, aucune manifestation d'un effet indésirable cliniquement significatif n'a été observée dans l'étude PLATO après l'administration concomitante de médicaments connus comme pouvant induire une bradycardie (par exemple 96% de patients traités aux bêtabloquants, 33% traités aux inhibiteurs calciques diltiazem et vérapamil, 4% traités à la digoxine).
• -En raison d'interactions pharmacodynamiques potentielles, toute administration concomitante de Ticagrelor Sandoz avec des médicaments connus pour altérer l'hémostase doit être réalisée avec prudence (voir «Mises en garde et précautions»).
• +En raison d'interactions pharmacodynamiques potentielles, toute administration concomitante de Ticagrelor Sandoz avec des médicaments connus pour altérer l'hémostase doit être réalisée avec prudence (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Les données sur l'utilisation du ticagrelor chez la femme enceinte sont absentes ou limitées. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Ticagrelor Sandoz ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf nécessité absolue.
• +Les données sur l'utilisation du ticagrelor chez la femme enceinte sont absentes ou limitées. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir "Données précliniques" ). Ticagrelor Sandoz ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf nécessité absolue.
• -La sécurité d'emploi de ticagrelor a été évaluée dans deux grandes études de phase III (PLATO et PEGASUS) ayant inclus plus de 39'000 patients (voir «Propriétés/Effets»). Les effets indésirables médicamenteux importants observés lors de ces études sont discutés ci-dessous.
• -La sécurité d'emploi de ticagrelor 90 mg chez les patients présentant des syndromes coronariens aigus (angor instable, NSTEMI et STEMI) a été évaluée dans l'étude PLATO. Dans cette étude les patients traités par ticagrelor 90 mg deux fois par jour ont été comparés à des patients traités par clopidogrel 75 mg une fois par jour, les deux groupes recevant en association de l'AAS ou d'autres traitements standard.
• -Dans l'étude PLATO, la durée médiane de traitement par ticagrelor 90 mg était de 277 jours. L'incidence des arrêts dus à des événements indésirables a été plus élevée chez les patients traités par ticagrelor 90 mg que sous clopidogrel (7,4% vs 5,4%).
• -Dans l'étude PEGASUS, la sécurité de ticagrelor a été évaluée chez des patients ayant des antécédents connus d'infarctus du myocarde datant d'au moins 12 mois et un risque élevé de développer des événements athérothrombotiques; l'étude a comparé des patients traités par ticagrelor 60 mg deux fois par jour ou 90 mg deux fois par jour en association avec l'AAS à des patients sous AAS en monothérapie et suivant d'autres traitements standard. La durée médiane de traitement par ticagrelor 60 mg était de 29,4 mois. Dans l'étude PEGASUS, l'incidence des arrêts dus à des événements indésirables était plus élevée chez les patients sous ticagrelor que chez ceux sous AAS en monothérapie (16,1% pour ticagrelor 60 mg avec AAS vs 8,5% pour AAS en monothérapie). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sous ticagrelor étaient les saignements et la dyspnée.
• +La sécurité d'emploi de ticagrelor a été évaluée dans deux grandes études de phase III (PLATO et PEGASUS) ayant inclus plus de 39'000 patients (voir "Propriétés/Effets" ). Les effets indésirables médicamenteux importants observés lors de ces études sont discutés ci-dessous.
• +La sécurité d'emploi de ticagrelor 90 mg chez les patients présentant des syndromes coronariens aigus (angor instable, NSTEMI et STEMI) a été évaluée dans l'étude PLATO. Dans cette étude les patients traités par ticagrelor 90 mg deux fois par jour ont été comparés à des patients traités par clopidogrel 75 mg une fois par jour, les deux groupes recevant en association de l'AAS ou d'autres traitements standard.
• +Dans l'étude PLATO, la durée médiane de traitement par ticagrelor 90 mg était de 277 jours. L'incidence des arrêts dus à des événements indésirables a été plus élevée chez les patients traités par ticagrelor 90 mg que sous clopidogrel (7,4% vs 5,4%).
• +Dans l'étude PEGASUS, la sécurité de ticagrelor a été évaluée chez des patients ayant des antécédents connus d'infarctus du myocarde datant d'au moins 12 mois et un risque élevé de développer des événements athérothrombotiques; l'étude a comparé des patients traités par ticagrelor 60 mg deux fois par jour ou 90 mg deux fois par jour en association avec l'AAS à des patients sous AAS en monothérapie et suivant d'autres traitements standard. La durée médiane de traitement par ticagrelor 60 mg était de 29,4 mois. Dans l'étude PEGASUS, l'incidence des arrêts dus à des événements indésirables était plus élevée chez les patients sous ticagrelor que chez ceux sous AAS en monothérapie (16,1% pour ticagrelor 60 mg avec AAS vs 8,5% pour AAS en monothérapie). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sous ticagrelor étaient les saignements et la dyspnée.
• -Ces effets indésirables sont classés en fonction de leur classe de systèmes d'organes MedDRA et de leur fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon les conventions suivantes:
• -«très fréquent» (≥1/10)
• -«fréquent» (≥1/100 à <1/10)
• -«occasionnel» (≥1/1000 à <1/100)
• -«rare» (≥1/10'000 à <1/1000)
• -«très rares» (<1/10'000)
• +Ces effets indésirables sont classés en fonction de leur classe de systèmes d'organes MedDRA et de leur fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon les conventions suivantes:
• +"très fréquent" (≥1/10)
• +"fréquent" (≥1/100 à <1/10)
• +"occasionnel" (≥1/1000 à <1/100)
• +"rare" (≥1/10'000 à <1/1000)
• +"très rares" (<1/10'000)
• -Occasionnel: saignements d'une tumeur (par exemple saignement dû à un cancer de la vessie, de l'estomac ou du côlon).
• +Occasionnel: saignements d'une tumeur (par exemple saignement dû à un cancer de la vessie, de l'estomac ou du côlon).
• -Très fréquent: saignements dus à des troubles hématologiques (par exemple augmentation de la tendance aux ecchymoses, hématomes spontanés, diathèse hémorragique) (10,3%).
• +Très fréquent: saignements dus à des troubles hématologiques (par exemple augmentation de la tendance aux ecchymoses, hématomes spontanés, diathèse hémorragique) (10,3%).
• -Très fréquent: hyperuricémiea (22,1%).
• +Très fréquent: hyperuricémiea (22,1%).
• -Affections du système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Fréquent: hypotension.
• +Fréquent: hypotension.
• -Très fréquent: dyspnée (15,7%).
• +Très fréquent: dyspnée (15,7%).
• -Fréquent: hémorragie gastro-intestinale (par exemple saignement gingival, saignement rectal, hémorragie d'un ulcère gastrique), diarrhée, nausée.
• +Fréquent: hémorragie gastro-intestinale (par exemple saignement gingival, saignement rectal, hémorragie d'un ulcère gastrique), diarrhée, nausée.
• -Affections des organes de reproduction et du sein
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• -a fréquences provenant de résultats d'analyses (augmentation de l'acide urique >limite supérieure de la normale à partir d'une valeur initiale inférieure à l'intervalle de référence ou dans celui-ci. Augmentation de la créatinine >50% de la valeur initiale) et non pas fréquence brute des notifications de l'événement indésirable
• +a fréquences provenant de résultats d'analyses (augmentation de l'acide urique >limite supérieure de la normale à partir d'une valeur initiale inférieure à l'intervalle de référence ou dans celui-ci. Augmentation de la créatinine >50% de la valeur initiale) et non pas fréquence brute des notifications de l'événement indésirable
• -Réactions d'hypersensibilité, y compris angio-œdème (voir «Contre-indications»).
• +Réactions d'hypersensibilité, y compris angio-œdème (voir "Contre-indications" ).
• -Apnée centrale du sommeil, y compris la respiration de Cheyne-Stokes (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Apnée centrale du sommeil, y compris la respiration de Cheyne-Stokes (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Purpura thrombotique thrombocytopénique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Purpura thrombotique thrombocytopénique (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Bradyarythmie, bloc AV (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Bradyarythmie, bloc AV (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Les principaux critères d'exclusion étaient un risque accru de saignements, une thrombopénie cliniquement importante ou une anémie, des antécédents de saignements intracrâniens, un saignement gastro-intestinal au cours des 6 derniers mois ou une intervention chirurgicale importante au cours des 30 derniers jours.
• +Les principaux critères d'exclusion étaient un risque accru de saignements, une thrombopénie cliniquement importante ou une anémie, des antécédents de saignements intracrâniens, un saignement gastro-intestinal au cours des 6 derniers mois ou une intervention chirurgicale importante au cours des 30 derniers jours.
• -Tableau 1: Analyse des événements hémorragiques généraux, estimation de Kaplan-Meier des taux d'hémorragies après traitement à 12 mois (PLATO)
• -Critères de sécurité ticagrelor 90 mg deux fois par jour (%/an) N = 9235 Clopidogrel 75 mg une fois par jour (%/an) N = 9186 Valeur p
• - KM % Hazard Ration (95% IC)
• -Définition des catégories d'hémorragies dans l'étude PLATO
• -Hémorragies majeures au total 11,6 1,04 (0,95, 1,13) 11,2 0,4336
• -Hémorragies fatales/engageant le pronostic vital 5,8 1,03 (0,90, 1,16) 5,8 0,6988
• -Toutes les hémorragies majeures et mineures confondues 16,1 1,11 (1,03, 1,20) 14,6 0,0084
• -Hémorragies majeures non associées à un PAC 4,5 1,19 (1,02, 1,38) 3,8 0,0264
• -Hémorragies majeures non dues à une intervention 3,1 1,31 (1,08, 1,60) 2,3 0,0058
• -Hémorragies majeures et mineures non dues à une intervention 5,9 1,39 (1,21, 1,60) 4,3 <0,0001
• -Catégorie d'hémorragies selon l'échelle TIMI
• -Hémorragies majeures 7,9 1,03 (0,93, 1,15) 7,7 0,5669
• -Hémorragies majeures et mineures 11,4 1,05 (0,96, 1,15) 10,9 0,3272
• +Tableau 1: Analyse des événements hémorragiques généraux, estimation de Kaplan-Meier des taux d'hémorragies après traitement à 12 mois (PLATO)
• +Critères de sécurité ticagrelor 90 mg Clopidogrel 75 mg Valeur p
• + deux fois par une fois par jour(%/
• + jour(%/an)N = 9235 an)N = 9186
• + KM % Hazard Ration (95%
• + IC)
• +Définition des
• +catégories d'hémorra
• +gies dans l'étude
• +PLATO
• +Hémorragies majeures 11,6 1,04(0,95, 1,13) 11,2 0,4336
• + au total
• +Hémorragies fatales/ 5,8 1,03(0,90, 1,16) 5,8 0,6988
• +engageant le pronost
• +ic vital
• +Toutes les hémorragi 16,1 1,11(1,03, 1,20) 14,6 0,0084
• +es majeures et
• +mineures confondues
• +Hémorragies majeures 4,5 1,19(1,02, 1,38) 3,8 0,0264
• + non associées à un
• +PAC
• +Hémorragies majeures 3,1 1,31(1,08, 1,60) 2,3 0,0058
• + non dues à une
• +intervention
• +Hémorragies majeures 5,9 1,39(1,21, 1,60) 4,3 <0,0001
• + et mineures non
• +dues à une intervent
• +ion
• +Catégorie d'hémorrag
• +ies selon l'échelle
• +TIMI
• +Hémorragies majeures 7,9 1,03(0,93, 1,15) 7,7 0,5669
• +Hémorragies majeures 11,4 1,05(0,96, 1,15) 10,9 0,3272
• + et mineures
• + 
• +
• -«Hémorragies mortelles/engageant le pronostic vital»: hémorragies mortelles, toute hémorragie intracrânienne ou intrapéricardique avec tamponnade cardiaque; ou avec hypovolémique choc ou hypotension sévère, nécessitant des vasopresseurs/médicaments à effet inotrope ou une intervention chirurgicale; ou hémorragie cliniquement évidente avec une perte d'hémoglobine de plus de ≥5 g/dl; ou transfusion de 4 unités ou davantage.
• -«Autres hémorragies majeures»: hémorragie associée à une invalidation notable ou cliniquement évidente avec une perte d'hémoglobine de 3 à 5 g/dl; ou transfusion de 2 à 3 unités (sang entier ou concentré d'érythrocytes) à cause d'une hémorragie.
• -«Hémorragies mineures»: exigeant une intervention médicale pour stopper ou traiter l'hémorragie
• -«Hémorragie TIMI majeure»: hémorragie engageant le pronostic vital ou toute hémorragie intracrânienne, ou signes d'hémorragie cliniquement manifeste associée à une réduction du taux d'hémoglobine supérieure à 5 g/dl, ou, si Hb non disponible, diminution de l'hématocrite de 15%.
• -«Hémorragie TIMI mineure»: hémorragie cliniquement manifeste associée à une réduction du taux d'hémoglobine de 3 à 5 g/dl.
• -Dans l'étude PLATO, l'intervalle jusqu'au premier événement du groupe «hémorragies majeures au total» n'a pas été significativement différent entre ticagrelor et le clopidogrel. Les hémorragies mortelles ont été rares dans cette étude: 20 (0,2%) sous ticagrelor 90 mg deux fois par jour et 23 (0,3%) sous clopidogrel 75 mg une fois par jour. En incluant les hémorragies mineures, l'incidence des hémorragies majeures + mineures a été significativement supérieure sous ticagrelor versus clopidogrel dans l'étude PLATO. Les incidences d'hémorragies selon la définition TIMI n'étaient pas significativement différentes entre ticagrelor et le clopidogrel.
• -Hémorragies liées à un pontage aorto-coronarien: dans l'étude PLATO, 1584 patients (12% de la cohorte) ont eu un PAC et 42% d'entre eux ont eu un saignement majeur fatal ou engageant le pronostic vital selon le critère PLATO, sans différence entre les groupes de traitement. Des saignements fatals liés à un PAC sont survenus chez 6 patients dans chaque groupe de traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Saignements non liés à un pontage aorto-coronarien: ticagrelor et clopidogrel ne se distinguent pas l'un de l'autre en ce qui concerne les hémorragies majeures fatales/engageant le pronostic vital (définition PLATO) qui n'étaient pas dues à un PAC. Cependant les hémorragies définies comme «hémorragies majeures au total» (définition PLATO), TIMI majeures et TIMI majeures + mineures étaient plus fréquentes avec ticagrelor. De même, lorsqu'on exclut tous les saignements liés à une intervention, davantage de saignements sont survenus sous ticagrelor que sous clopidogrel (tableau 1). Les arrêts de traitement liés à des saignements non liés à une intervention ont été plus fréquents sous ticagrelor (2.9%) que sous clopidogrel (1,2%; p <0,001).
• +"Hémorragies mortelles/engageant le pronostic vital" : hémorragies mortelles, toute hémorragie intracrânienne ou intrapéricardique avec tamponnade cardiaque; ou avec hypovolémique choc ou hypotension sévère, nécessitant des vasopresseurs/médicaments à effet inotrope ou une intervention chirurgicale; ou hémorragie cliniquement évidente avec une perte d'hémoglobine de plus de ≥5 g/dl; ou transfusion de 4 unités ou davantage.
• +"Autres hémorragies majeures" : hémorragie associée à une invalidation notable ou cliniquement évidente avec une perte d'hémoglobine de 3 à 5 g/dl; ou transfusion de 2 à 3 unités (sang entier ou concentré d'érythrocytes) à cause d'une hémorragie.
• +"Hémorragies mineures" : exigeant une intervention médicale pour stopper ou traiter l'hémorragie
• +"Hémorragie TIMI majeure" : hémorragie engageant le pronostic vital ou toute hémorragie intracrânienne, ou signes d'hémorragie cliniquement manifeste associée à une réduction du taux d'hémoglobine supérieure à 5 g/dl, ou, si Hb non disponible, diminution de l'hématocrite de 15%.
• +"Hémorragie TIMI mineure" : hémorragie cliniquement manifeste associée à une réduction du taux d'hémoglobine de 3 à 5 g/dl.
• +Dans l'étude PLATO, l'intervalle jusqu'au premier événement du groupe "hémorragies majeures au total" n'a pas été significativement différent entre ticagrelor et le clopidogrel. Les hémorragies mortelles ont été rares dans cette étude: 20 (0,2%) sous ticagrelor 90 mg deux fois par jour et 23 (0,3%) sous clopidogrel 75 mg une fois par jour. En incluant les hémorragies mineures, l'incidence des hémorragies majeures + mineures a été significativement supérieure sous ticagrelor versus clopidogrel dans l'étude PLATO. Les incidences d'hémorragies selon la définition TIMI n'étaient pas significativement différentes entre ticagrelor et le clopidogrel.
• +Hémorragies liées à un pontage aorto-coronarien: dans l'étude PLATO, 1584 patients (12% de la cohorte) ont eu un PAC et 42% d'entre eux ont eu un saignement majeur fatal ou engageant le pronostic vital selon le critère PLATO, sans différence entre les groupes de traitement. Des saignements fatals liés à un PAC sont survenus chez 6 patients dans chaque groupe de traitement (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +Saignements non liés à un pontage aorto-coronarien: ticagrelor et clopidogrel ne se distinguent pas l'un de l'autre en ce qui concerne les hémorragies majeures fatales/engageant le pronostic vital (définition PLATO) qui n'étaient pas dues à un PAC. Cependant les hémorragies définies comme "hémorragies majeures au total" (définition PLATO), TIMI majeures et TIMI majeures + mineures étaient plus fréquentes avec ticagrelor. De même, lorsqu'on exclut tous les saignements liés à une intervention, davantage de saignements sont survenus sous ticagrelor que sous clopidogrel (tableau 1). Les arrêts de traitement liés à des saignements non liés à une intervention ont été plus fréquents sous ticagrelor (2.9%) que sous clopidogrel (1,2%; p <0,001).
• -Saignement intracrânien: il y a eu plus de saignements intracrâniens non liés à une intervention dans le groupe ticagrelor (n=27 saignements chez 26 patients, 0,3%) que dans le groupe clopidogrel (n=14 saignements, 0,2%), avec 11 saignements fatals sous ticagrelor et un sous clopidogrel. Il n'y a pas eu de différence sur la totalité des hémorragies fatales. Considérant les comorbidités significatives et les facteurs de risque cardiovasculaire dans la population de patients examinée, l'incidence des saignements intracrâniens était basse dans les deux groupes de traitement.
• -Résultats concernant les événements hémorragiques dans l'étude PEGASUS
• +Saignement intracrânien: il y a eu plus de saignements intracrâniens non liés à une intervention dans le groupe ticagrelor (n=27 saignements chez 26 patients, 0,3%) que dans le groupe clopidogrel (n=14 saignements, 0,2%), avec 11 saignements fatals sous ticagrelor et un sous clopidogrel. Il n'y a pas eu de différence sur la totalité des hémorragies fatales. Considérant les comorbidités significatives et les facteurs de risque cardiovasculaire dans la population de patients examinée, l'incidence des saignements intracrâniens était basse dans les deux groupes de traitement.
• +Résultats concernant les événements hémorragiques dans l'étude PEGASUS
• - ticagrelor 60 mg deux fois par jour + AAS N = 6958 AAS en monothérapie N = 6996
• -Critères de sécurité KM % Hazard Ratio (95% IC) KM % Valeur de p
• -Catégories de saignements, définitions TIMI
• -Majeurs 2,3 2,32 (1,68, 3,21) 1,1 <0,0001
• -Fatals 0,3 1,00 (0,44, 2,27) 0,3 1,0000
• -Saignements intracrâniens 0,6 1,33 (0,77, 2,31) 0,5 0,3130
• -Autres majeurs 1,6 3,61 (2,31, 5,65) 0,5 <0,0001
• -Majeurs ou mineurs 3,4 2,54 (1,93, 3,35) 1,4 <0,0001
• -Majeurs ou mineurs ou nécessitant un traitement médical 16,6 2,64 (2,35, 2,97) 7,0 <0,0001
• -Catégories de saignements, définitions PLATO
• -Majeurs 3,5 2,57 (1,95, 3,37) 1,4 <0,0001
• -Fatals/engageant le pronostic vital 2,4 2,38 (1,73, 3,26) 1,1 <0,0001
• -Autres majeurs 1,1 3,37 (1,95, 5,83) 0,3 <0,0001
• -Majeurs ou mineurs 15,2 2,71 (2,40, 3,08) 6,2 <0,0001
• + ticagrelor 60 mg AAS en monothérapieN
• + deux fois par jour = 6996
• + + AASN = 6958
• +Critères de sécurité KM % Hazard Ratio(95% IC) KM % Valeur de p
• +Catégories de
• +saignements, définit
• +ions TIMI
• +Majeurs 2,3 2,32(1,68, 3,21) 1,1 <0,0001
• +Fatals 0,3 1,00(0,44, 2,27) 0,3 1,0000
• +Saignements intracrâ 0,6 1,33(0,77, 2,31) 0,5 0,3130
• +niens
• +Autres majeurs 1,6 3,61(2,31, 5,65) 0,5 <0,0001
• +Majeurs ou mineurs 3,4 2,54(1,93, 3,35) 1,4 <0,0001
• +Majeurs ou mineurs 16,6 2,64(2,35, 2,97) 7,0 <0,0001
• +ou nécessitant un
• +traitement médical
• +Catégories de
• +saignements, définit
• +ions PLATO
• +Majeurs 3,5 2,57(1,95, 3,37) 1,4 <0,0001
• +Fatals/engageant le 2,4 2,38(1,73, 3,26) 1,1 <0,0001
• +pronostic vital
• +Autres majeurs 1,1 3,37(1,95, 5,83) 0,3 <0,0001
• +Majeurs ou mineurs 15,2 2,71(2,40, 3,08) 6,2 <0,0001
• + 
• +
• -Fatal: événement hémorragique aboutissant directement au décès dans les 7 jours.
• -Autres majeurs, définition TIMI: saignements majeurs non fatals, non intracrâniens, définition TIMI.
• -Mineurs, définition TIMI: cliniquement évidents avec une diminution de 3 à 5 g/dl de l'hémoglobine.
• -Nécessitant un traitement médical, définition TIMI: nécessitant une intervention OU entraînant une hospitalisation OU nécessitant une évaluation.
• -Majeurs fatals/engageant le pronostic vital, définition PLATO: saignements fatals OU tout saignement intracrânien OU saignement intrapéricardique avec tamponnade cardiaque OU avec choc hypovolémique ou hypotension sévère nécessitant le recours à des vasopresseurs/inotropes ou une intervention chirurgicale OU cliniquement évidents avec une diminution >5 g/dl de l'hémoglobinémie OU la transfusion de ≥4 culots globulaires.
• -Autres majeurs, définition PLATO: entraînant un handicap significatif OU cliniquement évidents avec une diminution de 3 à 5 g/dl de l'hémoglobine OU la transfusion de 2 à 3 culots globulaires.
• -Mineurs, définition PLATO: nécessitant une intervention médicale pour arrêter ou traiter le saignement.
• -Dans l'étude PEGASUS, les saignements majeurs (définition TIMI) ont été plus fréquents sous ticagrelor 60 mg administré deux fois par jour que sous AAS en monothérapie. Aucune augmentation du risque hémorragique n'a été observée pour les saignements fatals, et seule une augmentation mineure a été observée pour les hémorragies intracrâniennes comparativement à l'AAS en monothérapie. Quelques événements hémorragiques fatals sont survenus au cours de l'étude, 11 (0,3%) pour ticagrelor 60 mg et 12 (0,3%) pour l'AAS en monothérapie. L'augmentation observée du risque de saignements majeurs TIMI sous ticagrelor 60 mg a été principalement due à une fréquence plus élevée des autres saignements majeurs TIMI, liés à des événements gastro-intestinaux.
• -Des augmentations des profils de saignements similaires aux saignements majeurs TIMI ont été observées pour les catégories de saignements majeurs ou mineurs TIMI, majeurs PLATO et majeurs ou mineurs PLATO (voir tableau 2). L'arrêt du traitement en raison de saignements a été plus fréquent sous ticagrelor 60 mg qu'avec l'AAS en monothérapie (respectivement 6,2% et 1,5%). La majorité de ces saignements a été de moindre sévérité (nécessitant un traitement médical selon la définition TIMI), par exemple épistaxis, ecchymose et hématomes.
• -Le profil des saignements sous ticagrelor 60 mg a été uniforme dans plusieurs sous-groupes prédéfinis (par exemple par âge, sexe, poids, origine ethnique, région géographique, pathologies concomitantes, traitement concomitant et antécédents médicaux) pour les saignements majeurs TIMI, majeurs ou mineurs TIMI et majeurs PLATO.
• -Saignements intracrâniens: des saignements intracrâniens spontanés ont été rapportés à des taux similaires sous ticagrelor 60 mg et sous AAS en monothérapie (n=13, 0,2% dans les deux groupes de traitement). La fréquence des saignements intracrâniens d'origine traumatique ou dus à une procédure a été légèrement plus élevée sous ticagrelor 60 mg (n=15, 0,2%) que sous AAS en monothérapie (n=10, 0,1%). Six saignements intracrâniens fatals sont survenus sous ticagrelor 60 mg et 5 sous AAS en monothérapie. L'incidence des saignements intracrâniens a été faible dans les deux groupes de traitement, étant donné les comorbidités significatives et les facteurs de risque cardiovasculaire dans la population étudiée.
• +Fatal: événement hémorragique aboutissant directement au décès dans les 7 jours.
• +Autres majeurs, définition TIMI: saignements majeurs non fatals, non intracrâniens, définition TIMI.
• +Mineurs, définition TIMI: cliniquement évidents avec une diminution de 3 à 5 g/dl de l'hémoglobine.
• +Nécessitant un traitement médical, définition TIMI: nécessitant une intervention OU entraînant une hospitalisation OU nécessitant une évaluation.
• +Majeurs fatals/engageant le pronostic vital, définition PLATO: saignements fatals OU tout saignement intracrânien OU saignement intrapéricardique avec tamponnade cardiaque OU avec choc hypovolémique ou hypotension sévère nécessitant le recours à des vasopresseurs/inotropes ou une intervention chirurgicale OU cliniquement évidents avec une diminution >5 g/dl de l'hémoglobinémie OU la transfusion de ≥4 culots globulaires.
• +Autres majeurs, définition PLATO: entraînant un handicap significatif OU cliniquement évidents avec une diminution de 3 à 5 g/dl de l'hémoglobine OU la transfusion de 2 à 3 culots globulaires.
• +Mineurs, définition PLATO: nécessitant une intervention médicale pour arrêter ou traiter le saignement.
• +Dans l'étude PEGASUS, les saignements majeurs (définition TIMI) ont été plus fréquents sous ticagrelor 60 mg administré deux fois par jour que sous AAS en monothérapie. Aucune augmentation du risque hémorragique n'a été observée pour les saignements fatals, et seule une augmentation mineure a été observée pour les hémorragies intracrâniennes comparativement à l'AAS en monothérapie. Quelques événements hémorragiques fatals sont survenus au cours de l'étude, 11 (0,3%) pour ticagrelor 60 mg et 12 (0,3%) pour l'AAS en monothérapie. L'augmentation observée du risque de saignements majeurs TIMI sous ticagrelor 60 mg a été principalement due à une fréquence plus élevée des autres saignements majeurs TIMI, liés à des événements gastro-intestinaux.
• +Des augmentations des profils de saignements similaires aux saignements majeurs TIMI ont été observées pour les catégories de saignements majeurs ou mineurs TIMI, majeurs PLATO et majeurs ou mineurs PLATO (voir tableau 2). L'arrêt du traitement en raison de saignements a été plus fréquent sous ticagrelor 60 mg qu'avec l'AAS en monothérapie (respectivement 6,2% et 1,5%). La majorité de ces saignements a été de moindre sévérité (nécessitant un traitement médical selon la définition TIMI), par exemple épistaxis, ecchymose et hématomes.
• +Le profil des saignements sous ticagrelor 60 mg a été uniforme dans plusieurs sous-groupes prédéfinis (par exemple par âge, sexe, poids, origine ethnique, région géographique, pathologies concomitantes, traitement concomitant et antécédents médicaux) pour les saignements majeurs TIMI, majeurs ou mineurs TIMI et majeurs PLATO.
• +Saignements intracrâniens: des saignements intracrâniens spontanés ont été rapportés à des taux similaires sous ticagrelor 60 mg et sous AAS en monothérapie (n=13, 0,2% dans les deux groupes de traitement). La fréquence des saignements intracrâniens d'origine traumatique ou dus à une procédure a été légèrement plus élevée sous ticagrelor 60 mg (n=15, 0,2%) que sous AAS en monothérapie (n=10, 0,1%). Six saignements intracrâniens fatals sont survenus sous ticagrelor 60 mg et 5 sous AAS en monothérapie. L'incidence des saignements intracrâniens a été faible dans les deux groupes de traitement, étant donné les comorbidités significatives et les facteurs de risque cardiovasculaire dans la population étudiée.
• -Dans l'étude PLATO, des effets secondaires de type dyspnée ont été rapportés chez 13,8% des patients traités par ticagrelor 90 mg deux fois par jour et chez 7,8% des patients traités par 75 mg de clopidogrel. La plupart des événements indésirables de type dyspnée étaient d'intensité légère à modérée et s'amélioraient souvent sans qu'il soit nécessaire d'arrêter le traitement. La dyspnée se présentait la plupart du temps sous forme d'épisodes uniques (chez 87% des patients) survenant peu de temps après le début du traitement.
• -La dyspnée en tant qu'effet secondaire sévère a été observée chez 0,7% des patients traités par ticagrelor et chez 0,4% des patients traités par clopidogrel. Les patients ayant rapporté une dyspnée avaient tendance à être plus âgés et avaient plus fréquemment présenté une dyspnée, une insuffisance cardiaque, une BPCO ou un asthme avant le début du traitement. Les résultats de PLATO ne permettent pas de conclure que la fréquence accrue sous ticagrelor soit due à une affection cardiaque ou pulmonaire nouvelle ou s'aggravant (voir «Propriétés/Effets» - Mécanisme de l'adénosine). ticagrelor ne modifie pas les explorations fonctionnelles respiratoires (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Dans l'étude PEGASUS, des dyspnées ont été rapportées chez 14,2% des patients traités par ticagrelor 60 mg deux fois par jour et chez 5,5% de patients traités par AAS en monothérapie. Comme dans l'étude PLATO, les cas de dyspnée rapportés ont été le plus souvent d'intensité légère à modérée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans l'étude PLATO, des effets secondaires de type dyspnée ont été rapportés chez 13,8% des patients traités par ticagrelor 90 mg deux fois par jour et chez 7,8% des patients traités par 75 mg de clopidogrel. La plupart des événements indésirables de type dyspnée étaient d'intensité légère à modérée et s'amélioraient souvent sans qu'il soit nécessaire d'arrêter le traitement. La dyspnée se présentait la plupart du temps sous forme d'épisodes uniques (chez 87% des patients) survenant peu de temps après le début du traitement.
• +La dyspnée en tant qu'effet secondaire sévère a été observée chez 0,7% des patients traités par ticagrelor et chez 0,4% des patients traités par clopidogrel. Les patients ayant rapporté une dyspnée avaient tendance à être plus âgés et avaient plus fréquemment présenté une dyspnée, une insuffisance cardiaque, une BPCO ou un asthme avant le début du traitement. Les résultats de PLATO ne permettent pas de conclure que la fréquence accrue sous ticagrelor soit due à une affection cardiaque ou pulmonaire nouvelle ou s'aggravant (voir "Propriétés/Effets" - Mécanisme de l'adénosine). ticagrelor ne modifie pas les explorations fonctionnelles respiratoires (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +Dans l'étude PEGASUS, des dyspnées ont été rapportées chez 14,2% des patients traités par ticagrelor 60 mg deux fois par jour et chez 5,5% de patients traités par AAS en monothérapie. Comme dans l'étude PLATO, les cas de dyspnée rapportés ont été le plus souvent d'intensité légère à modérée (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Il n'existe actuellement aucun antidote connu pour neutraliser les effets de ticagrelor, et il n'est pas attendu que le ticagrelor soit dialysable (voir «Mises en garde et précautions»). Le traitement du surdosage doit suivre la pratique médicale standard locale. L'effet pharmacologique attendu en cas de surdosage de ticagrelor est une prolongation de la durée du risque de saignements liés à l'inhibition de l'agrégation plaquettaire. Des mesures de soutien appropriées devront être prises si des saignements se produisent. Le ticagrelor est bien toléré jusqu'à des doses uniques de 900 mg. Une toxicité gastro-intestinale a été l'événement limitant dans une étude d'escalade de doses uniques. Les autres effets indésirables significatifs au plan clinique pouvant survenir en cas de surdosage sont la dyspnée et les pauses ventriculaires (voir «Effets indésirables»).
• +Il n'existe actuellement aucun antidote connu pour neutraliser les effets de ticagrelor, et il n'est pas attendu que le ticagrelor soit dialysable (voir "Mises en garde et précautions" ). Le traitement du surdosage doit suivre la pratique médicale standard locale. L'effet pharmacologique attendu en cas de surdosage de ticagrelor est une prolongation de la durée du risque de saignements liés à l'inhibition de l'agrégation plaquettaire. Des mesures de soutien appropriées devront être prises si des saignements se produisent. Le ticagrelor est bien toléré jusqu'à des doses uniques de 900 mg. Une toxicité gastro-intestinale a été l'événement limitant dans une étude d'escalade de doses uniques. Les autres effets indésirables significatifs au plan clinique pouvant survenir en cas de surdosage sont la dyspnée et les pauses ventriculaires (voir "Effets indésirables" ).
• -Ticagrelor Sandoz contient le principe actif ticagrelor, une substance appartenant à la classe chimique des cyclopentyltriazolopyrimidines (CPTP). Il s'agit d'un antagoniste oral, à action directe, sélectif et réversible du récepteur P2Y12 qui empêche l'activation et l'agrégation plaquettaires déclenchées par l'adénosine diphosphate (ADP) et dépendantes du P2Y12. Le ticagrelor n'empêche pas la liaison entre le récepteur et l'ADP, mais la transduction du signal médiée par l'ADP par sa liaison avec le récepteur P2Y12.
• +Ticagrelor Sandoz contient le principe actif ticagrelor, une substance appartenant à la classe chimique des cyclopentyltriazolopyrimidines (CPTP). Il s'agit d'un antagoniste oral, à action directe, sélectif et réversible du récepteur P2Y12 qui empêche l'activation et l'agrégation plaquettaires déclenchées par l'adénosine diphosphate (ADP) et dépendantes du P2Y12. Le ticagrelor n'empêche pas la liaison entre le récepteur et l'ADP, mais la transduction du signal médiée par l'ADP par sa liaison avec le récepteur P2Y12.
• -Le ticagrelor dispose d'un autre mécanisme d'action qui consiste en une augmentation du niveau endogène local d'adénosine par une inhibition du transporteur équilibrant type 1 de nucléosides (ENT-1). En présence d'hypoxie et de lésion tissulaire, l'adénosine est synthétisée localement par la dégradation de l'adénosine triphosphate et de l'adénosine diphosphate (ATP et ADP) libérées. Comme la dégradation de l'adénosine a lieu essentiellement dans l'espace intracellulaire, l'inhibition de l'ENT-1 par le ticagrelor entraîne un allongement de la demi-vie de l'adénosine. Le ticagrelor ne déploie pas d'action directe cliniquement importante sur les récepteurs de l'adénosine (A1, A2A, A2B, A3) et n'est pas métabolisé en adénosine. De nombreux effets sont documentés pour l'adénosine, parmi lesquels: vasodilatation, inhibition de l'agrégation plaquettaire, modulation de la réaction inflammatoire et induction d'une dyspnée, ces effets pouvant contribuer au profil clinique du ticagrelor.
• +Le ticagrelor dispose d'un autre mécanisme d'action qui consiste en une augmentation du niveau endogène local d'adénosine par une inhibition du transporteur équilibrant type 1 de nucléosides (ENT-1). En présence d'hypoxie et de lésion tissulaire, l'adénosine est synthétisée localement par la dégradation de l'adénosine triphosphate et de l'adénosine diphosphate (ATP et ADP) libérées. Comme la dégradation de l'adénosine a lieu essentiellement dans l'espace intracellulaire, l'inhibition de l'ENT-1 par le ticagrelor entraîne un allongement de la demi-vie de l'adénosine. Le ticagrelor ne déploie pas d'action directe cliniquement importante sur les récepteurs de l'adénosine (A1, A2A, A2B, A3) et n'est pas métabolisé en adénosine. De nombreux effets sont documentés pour l'adénosine, parmi lesquels: vasodilatation, inhibition de l'agrégation plaquettaire, modulation de la réaction inflammatoire et induction d'une dyspnée, ces effets pouvant contribuer au profil clinique du ticagrelor.
• -L'inhibition de l'agrégation plaquettaire (IPA = inhibition of platelet aggregation) par le ticagrelor et le clopidogrel a été examinée dans le cadre d'une étude de 6 semaines au cours de laquelle l'effet antiagrégant aigu et chronique a été évalué en réaction à 20 µM d'ADP agissant comme agoniste de l'agrégation thrombocytaire chez des patients ayant une cardiopathie coronarienne stable et traités par de l'AAS. L'apparition de l'effet a été évaluée après une dose de charge de 180 mg de ticagrelor ou 600 mg de clopidogrel. Le ticagrelor démontre une rapidité de son effet pharmacologique, comme le montre l'inhibition moyenne de l'agrégation plaquettaire, qui est d'environ 41%, 0,5 heure après une dose de charge de 180 mg de ticagrelor. L'inhibition maximale de l'agrégation plaquettaire, atteinte 2 à 4 heures après l'administration, est de 89%. Elle se maintient pendant 2 à 8 heures. L'inhibition finale de l'agrégation plaquettaire est supérieure à 70% 2 heures après l'administration du traitement chez 90% des patients.
• +L'inhibition de l'agrégation plaquettaire (IPA = inhibition of platelet aggregation) par le ticagrelor et le clopidogrel a été examinée dans le cadre d'une étude de 6 semaines au cours de laquelle l'effet antiagrégant aigu et chronique a été évalué en réaction à 20 µM d'ADP agissant comme agoniste de l'agrégation thrombocytaire chez des patients ayant une cardiopathie coronarienne stable et traités par de l'AAS. L'apparition de l'effet a été évaluée après une dose de charge de 180 mg de ticagrelor ou 600 mg de clopidogrel. Le ticagrelor démontre une rapidité de son effet pharmacologique, comme le montre l'inhibition moyenne de l'agrégation plaquettaire, qui est d'environ 41%, 0,5 heure après une dose de charge de 180 mg de ticagrelor. L'inhibition maximale de l'agrégation plaquettaire, atteinte 2 à 4 heures après l'administration, est de 89%. Elle se maintient pendant 2 à 8 heures. L'inhibition finale de l'agrégation plaquettaire est supérieure à 70% 2 heures après l'administration du traitement chez 90% des patients.
• -Le remplacement du clopidogrel 75 mg une fois par jour par ticagrelor 90 mg deux fois par jour conduit à une augmentation absolue de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire de 26,4%, et le remplacement de ticagrelor par le clopidogrel entraîne une diminution absolue de l'IAP de 24,5%. Les patients peuvent passer du clopidogrel au Ticagrelor Sandoz sans interruption de l'effet antiagrégant plaquettaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Le remplacement du clopidogrel 75 mg une fois par jour par ticagrelor 90 mg deux fois par jour conduit à une augmentation absolue de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire de 26,4%, et le remplacement de ticagrelor par le clopidogrel entraîne une diminution absolue de l'IAP de 24,5%. Les patients peuvent passer du clopidogrel au Ticagrelor Sandoz sans interruption de l'effet antiagrégant plaquettaire (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Le ticagrelor a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique d'adénosine chez les patients ayant un SCA et a renforcé diverses réactions physiologiques à l'adénosine. L'adénosine est un vasodilatateur; il a été établi que le ticagrelor accroît l'augmentation induite par l'adénosine du débit sanguin coronaire chez des volontaires sains comme chez des patients ayant un SCA. L'adénosine est un antiagrégant plaquettaire endogène; il a été démontré que le ticagrelor renforce l'inhibition de l'agrégation plaquettaire liée à l'adénosine, en plus de son action anti-plaquettaire par antagonisme au niveau du récepteur P2Y12. De même, l'adénosine induit une dyspnée; il a été prouvé que le ticagrelor renforce la dyspnée induite par l'adénosine chez des volontaires sains. Il n'est donc pas exclu que la dyspnée observée chez certains patients sous ticagrelor soit partiellement médiée par l'adénosine (voir «Effets indésirables»).
• +Le ticagrelor a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique d'adénosine chez les patients ayant un SCA et a renforcé diverses réactions physiologiques à l'adénosine. L'adénosine est un vasodilatateur; il a été établi que le ticagrelor accroît l'augmentation induite par l'adénosine du débit sanguin coronaire chez des volontaires sains comme chez des patients ayant un SCA. L'adénosine est un antiagrégant plaquettaire endogène; il a été démontré que le ticagrelor renforce l'inhibition de l'agrégation plaquettaire liée à l'adénosine, en plus de son action anti-plaquettaire par antagonisme au niveau du récepteur P2Y12. De même, l'adénosine induit une dyspnée; il a été prouvé que le ticagrelor renforce la dyspnée induite par l'adénosine chez des volontaires sains. Il n'est donc pas exclu que la dyspnée observée chez certains patients sous ticagrelor soit partiellement médiée par l'adénosine (voir "Effets indésirables" ).
• -·L'étude PLATO [PLATO = PLATelet Inhibition and Patient Outcomes] qui a comparé ticagrelor au clopidogrel, tous deux administrés en association avec l'AAS et d'autres traitements standard (syndrome coronarien aigu).
• -·L'étude PEGASUS TIMI-54 [PEGASUS = PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients] qui a comparé ticagrelor en association avec l'AAS et l'AAS en monothérapie (traitement prolongé avec antécédents d'infarctus du myocarde et la présence d'autres facteurs de risque cardiovasculaire).
• +-L'étude PLATO [PLATO = PLATelet Inhibition and Patient Outcomes] qui a comparé ticagrelor au clopidogrel, tous deux administrés en association avec l'AAS et d'autres traitements standard (syndrome coronarien aigu).
• +-L'étude PEGASUS TIMI-54 [PEGASUS = PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients] qui a comparé ticagrelor en association avec l'AAS et l'AAS en monothérapie (traitement prolongé avec antécédents d'infarctus du myocarde et la présence d'autres facteurs de risque cardiovasculaire).
• -L'étude PLATO a inclus 18'624 patients ayant un syndrome coronarien aigu (angor instable [AI], infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST [NSTEMI] ou infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST [STEMI]) avec apparition des symptômes depuis moins de 24 heures et traités initialement soit médicalement, soit par intervention coronaire percutanée (ICP) ou par pontage aorto-coronarien (PAC) (voir «Indications/Possibilités d'emploi»).
• -Sur la base d'une administration quotidienne d'AAS, ticagrelor à la dose de 90 mg administré 2 fois par jour s'est montré supérieur au clopidogrel à la dose de 75 mg administré une fois par jour, quant à la prévention du critère composite primaire de décès cardiovasculaire (CV), d'infarctus du myocarde (IM) ou d'accident vasculaire cérébral (AVC), avec une différence due essentiellement à une réduction des décès CV et des IM. Les patients ont reçu une dose de charge de 300 mg de clopidogrel (possibilité d'administrer 600 mg en cas d'ICP) ou 180 mg de ticagrelor.
• -Ce résultat est apparu rapidement (avec une réduction du risque absolu [RRA] de 0,6% et une réduction du risque relatif [RRR] de 12% à trente jours), avec un effet constant du traitement pendant toute la période de 12 mois de l'étude, aboutissant à un RRA de 1,9% et un RRR de 16% à un an. Cela suggère qu'il est approprié de traiter les patients par ticagrelor jusqu'à 12 mois (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Traiter 54 patients avec syndrome coronarien aigu par ticagrelor à la place du clopidogrel évitera 1 événement athérothrombotique. Traiter 91 patients évitera 1 décès cardiovasculaire (voir Figure 1 et Tableau 3).
• -L'effet du traitement par ticagrelor versus clopidogrel apparaît de façon cohérente dans de nombreux sous-groupes, incluant poids; sexe; antécédents médicaux de diabète, d'accident ischémique transitoire, d'accident vasculaire cérébral non hémorragique ou de revascularisation; traitements concomitants incluant les héparines, les anti-GPIIb/IIIa et les inhibiteurs de la pompe à proton (voir «Interactions»); diagnostic final (STEMI, NSTEMI ou angor instable); et stratégie thérapeutique initialement envisagée lors de la randomisation (interventionnelle ou pharmacologique).
• -Une interaction faiblement significative a été observée en fonction des régions; le Hazard Ratio du critère principal d'évaluation est en faveur du clopidogrel en Amérique du Nord, région ou près de 10% des patients de l'étude avaient été inclus, tandis qu'il est en faveur de ticagrelor dans le reste monde (valeur p pour l'interaction = 0,045). Des analyses exploratoires suggèrent une association possible avec la dose d'AAS: une diminution de l'efficacité a été observée avec ticagrelor en augmentant les doses d'AAS. Les doses d'AAS à long terme administrées parallèlement à ticagrelor devraient être de 75 à 150 mg (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +L'étude PLATO a inclus 18'624 patients ayant un syndrome coronarien aigu (angor instable [AI], infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST [NSTEMI] ou infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST [STEMI]) avec apparition des symptômes depuis moins de 24 heures et traités initialement soit médicalement, soit par intervention coronaire percutanée (ICP) ou par pontage aorto-coronarien (PAC) (voir "Indications/Possibilités d'emploi" ).
• +Sur la base d'une administration quotidienne d'AAS, ticagrelor à la dose de 90 mg administré 2 fois par jour s'est montré supérieur au clopidogrel à la dose de 75 mg administré une fois par jour, quant à la prévention du critère composite primaire de décès cardiovasculaire (CV), d'infarctus du myocarde (IM) ou d'accident vasculaire cérébral (AVC), avec une différence due essentiellement à une réduction des décès CV et des IM. Les patients ont reçu une dose de charge de 300 mg de clopidogrel (possibilité d'administrer 600 mg en cas d'ICP) ou 180 mg de ticagrelor.
• +Ce résultat est apparu rapidement (avec une réduction du risque absolu [RRA] de 0,6% et une réduction du risque relatif [RRR] de 12% à trente jours), avec un effet constant du traitement pendant toute la période de 12 mois de l'étude, aboutissant à un RRA de 1,9% et un RRR de 16% à un an. Cela suggère qu'il est approprié de traiter les patients par ticagrelor jusqu'à 12 mois (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). Traiter 54 patients avec syndrome coronarien aigu par ticagrelor à la place du clopidogrel évitera 1 événement athérothrombotique. Traiter 91 patients évitera 1 décès cardiovasculaire (voir Figure 1 et Tableau 3).
• +L'effet du traitement par ticagrelor versus clopidogrel apparaît de façon cohérente dans de nombreux sous-groupes, incluant poids; sexe; antécédents médicaux de diabète, d'accident ischémique transitoire, d'accident vasculaire cérébral non hémorragique ou de revascularisation; traitements concomitants incluant les héparines, les anti-GPIIb/IIIa et les inhibiteurs de la pompe à proton (voir "Interactions" ); diagnostic final (STEMI, NSTEMI ou angor instable); et stratégie thérapeutique initialement envisagée lors de la randomisation (interventionnelle ou pharmacologique).
• +Une interaction faiblement significative a été observée en fonction des régions; le Hazard Ratio du critère principal d'évaluation est en faveur du clopidogrel en Amérique du Nord, région ou près de 10% des patients de l'étude avaient été inclus, tandis qu'il est en faveur de ticagrelor dans le reste monde (valeur p pour l'interaction = 0,045). Des analyses exploratoires suggèrent une association possible avec la dose d'AAS: une diminution de l'efficacité a été observée avec ticagrelor en augmentant les doses d'AAS. Les doses d'AAS à long terme administrées parallèlement à ticagrelor devraient être de 75 à 150 mg (voir "Posologie/Mode d'emploi" et "Mises en garde et précautions" ).
• -Critère primaire (CP) Patients avec événements
• -ticagrelor 90 mg deux fois par jour (%) N = 9333 Clopidogrel 75 mg une fois par jour (%) N = 9291 Réduction du risque relatifa (%) Hazard ratio (IC à 95%) Valeur p
• -Critère composite: décès CV/IM (sauf IM silencieux)/AVC 9,3 10,9 16 0,84 (0,77; 0,92) p = 0,0003
• -Décès CV 3,8 4,8 21 0,79 (0,69; 0,91) p = 0,0013
• -IM (hors IM silencieux) 5,4 6,4 16 0,84 (0,75, 0,95) p = 0,0045
• -Accident vasculaire cérébral (AVC) 1,3 1,1 -17 1,17 (0,91;1,52) p= 0,2249
• +Critère primaire Patients avec
• +(CP) événements
• +ticagrelor 90 mg Clopidogrel 75 mg Réduction du risque Hazard ratio(IC à Valeur p
• +deux fois par une fois par jour(%) relatifa(%) 95%)
• +jour(%)N = 9333 N = 9291
• +Critère composite: 9,3 10,9 16 0,84(0,77; 0,92) p = 0,0003
• +décès CV/IM (sauf
• +IM silencieux)/AVC
• +Décès CV 3,8 4,8 21 0,79(0,69; 0,91) p = 0,0013
• +IM (hors IM silencie 5,4 6,4 16 0,84(0,75, 0,95) p = 0,0045
• +ux)
• +Accident vasculaire 1,3 1,1 -17 1,17(0,91;1,52) p= 0,2249
• +cérébral (AVC)
• +
• -Critère composite: décès CV/IM (sauf IM silencieux)/AVC et traitement invasif prévu 8,5 10,0 16 0,84 (0,75; 0,94) p = 0,0025
• -Critère composite: mortalité totale/IM (hors IM silencieux)/AVC 9,7 11,5 16 0,84 (0,77; 0,92) p = 0,0001
• -Critère composite: décès CV/tous les IM/AVC/IRGb/IRc/AITd/autres EATe 13,8 15,7 12 0,88 (0,81; 0,95) p = 0,0006
• -Mortalité totale 4,3 5,4 22 0,78 (0,69; 0,89) p = 0,0003**
• +Critère composite: 8,5 10,0 16 0,84(0,75; 0,94) p = 0,0025
• +décès CV/IM (sauf
• +IM silencieux)/AVC
• +et traitement
• +invasif prévu
• +Critère composite: 9,7 11,5 16 0,84(0,77; 0,92) p = 0,0001
• +mortalité totale/IM
• +(hors IM silencieux)
• +/AVC
• +Critère composite: 13,8 15,7 12 0,88(0,81; 0,95) p = 0,0006
• +décès CV/tous les
• +IM/AVC/IRGb/IRc/AITd
• +/autres EATe
• +Mortalité totale 4,3 5,4 22 0,78(0,69; 0,89) p = 0,0003**
• -a RRR= réduction du risque relatif = (1-Hazard Ratio) x 100%. Les valeurs avec une diminution relative négative du risque indiquent une augmentation relative du risque.
• + 
• +a RRR= réduction du risque relatif = (1-Hazard Ratio) x 100%. Les valeurs avec une diminution relative négative du risque indiquent une augmentation relative du risque.
• -b IRG = ischémie récurrente grave
• -c IR = ischémie récurrente
• -d AIT = accident ischémique transitoire
• -e EAT = événement athérothrombotique
• +b IRG = ischémie récurrente grave
• +c IR = ischémie récurrente
• +d AIT = accident ischémique transitoire
• +e EAT = événement athérothrombotique
• -Pour étudier la survenue de pauses ventriculaires et d'autres épisodes arythmiques pendant l'étude PLATO, les investigateurs ont pratiqué un enregistrement Holter chez une sous-population de près de 3'000 patients, dont environ 2'000 ont bénéficié d'enregistrements en phase aiguë de syndrome coronarien aigu et à un mois. La variable principale d'intérêt était la survenue de pauses ventriculaires ≥3 secondes. Le nombre de patients présentant des pauses ventriculaires était plus important sous ticagrelor (6,0%) que sous clopidogrel (3,5%) pendant la phase aiguë, et atteignait respectivement 2,2% et 1,6% à un mois (voir «Mises en garde et précautions»). L'augmentation du nombre de pauses ventriculaires pendant la phase aiguë du syndrome coronarien aigu était plus prononcée chez les patients sous ticagrelor ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque chronique (9,2% versus 5,4% des patients sans antécédent d'insuffisance cardiaque chronique; pour les patients sous clopidogrel: 4,0% de ceux ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque chronique versus 3,6% de ceux n'ayant pas d'antécédent d'ICC). Ce déséquilibre ne s'est pas produit à un mois: 2,0% versus 2,1% pour les patients sous ticagrelor avec et sans antécédents d'insuffisance cardiaque chronique et 3,8% versus 1,4% sous clopidogrel. Il n'y a eu aucune conséquence clinique associée à ce déséquilibre (y compris la pose de stimulateurs cardiaques) dans cette population de patients.
• +Pour étudier la survenue de pauses ventriculaires et d'autres épisodes arythmiques pendant l'étude PLATO, les investigateurs ont pratiqué un enregistrement Holter chez une sous-population de près de 3'000 patients, dont environ 2'000 ont bénéficié d'enregistrements en phase aiguë de syndrome coronarien aigu et à un mois. La variable principale d'intérêt était la survenue de pauses ventriculaires ≥3 secondes. Le nombre de patients présentant des pauses ventriculaires était plus important sous ticagrelor (6,0%) que sous clopidogrel (3,5%) pendant la phase aiguë, et atteignait respectivement 2,2% et 1,6% à un mois (voir "Mises en garde et précautions" ). L'augmentation du nombre de pauses ventriculaires pendant la phase aiguë du syndrome coronarien aigu était plus prononcée chez les patients sous ticagrelor ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque chronique (9,2% versus 5,4% des patients sans antécédent d'insuffisance cardiaque chronique; pour les patients sous clopidogrel: 4,0% de ceux ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque chronique versus 3,6% de ceux n'ayant pas d'antécédent d'ICC). Ce déséquilibre ne s'est pas produit à un mois: 2,0% versus 2,1% pour les patients sous ticagrelor avec et sans antécédents d'insuffisance cardiaque chronique et 3,8% versus 1,4% sous clopidogrel. Il n'y a eu aucune conséquence clinique associée à ce déséquilibre (y compris la pose de stimulateurs cardiaques) dans cette population de patients.
• -Le génotypage de 10'285 patients de l'étude PLATO pour les polymorphismes du CYP2C19 et de ABCB1 a permis d'obtenir des corrélations entre ces polymorphismes et les résultats de l'étude PLATO. La supériorité de ticagrelor par rapport au clopidogrel en termes de réduction des événements cardiovasculaires majeurs n'est pas significativement modifiée par le génotype des patients pour CYP2C19 et ABCB1. Comme dans la totalité de l'étude PLATO, la fréquence des saignements majeurs suivant la définition PLATO n'est pas différente entre ticagrelor et le clopidogrel, indépendamment du génotype pour CYP2C19 ou ABCB1. Les saignements majeurs suivant la définition PLATO survenant chez des patients n'ayant pas eu de PAC est plus élevée dans le groupe ticagrelor que dans le groupe clopidogrel chez les patients ayant un ou deux allèles de perte de fonction du CYP2C19, mais similaire à celle du clopidogrel pour les patients n'ayant pas d'allèle de perte de fonction.
• +Le génotypage de 10'285 patients de l'étude PLATO pour les polymorphismes du CYP2C19 et de ABCB1 a permis d'obtenir des corrélations entre ces polymorphismes et les résultats de l'étude PLATO. La supériorité de ticagrelor par rapport au clopidogrel en termes de réduction des événements cardiovasculaires majeurs n'est pas significativement modifiée par le génotype des patients pour CYP2C19 et ABCB1. Comme dans la totalité de l'étude PLATO, la fréquence des saignements majeurs suivant la définition PLATO n'est pas différente entre ticagrelor et le clopidogrel, indépendamment du génotype pour CYP2C19 ou ABCB1. Les saignements majeurs suivant la définition PLATO survenant chez des patients n'ayant pas eu de PAC est plus élevée dans le groupe ticagrelor que dans le groupe clopidogrel chez les patients ayant un ou deux allèles de perte de fonction du CYP2C19, mais similaire à celle du clopidogrel pour les patients n'ayant pas d'allèle de perte de fonction.
• -Un critère composite d'efficacité et de sécurité (décès CV, IM, AVC, ou événement du type «hémorragies majeures au total» selon la définition PLATO) confirme le bénéfice clinique de ticagrelor versus clopidogrel (RRR 8%, RAR 1,4%, HR 0,92; p = 0,0257) pendant une période de 12 mois après un syndrome coronarien aigu.
• +Un critère composite d'efficacité et de sécurité (décès CV, IM, AVC, ou événement du type "hémorragies majeures au total" selon la définition PLATO) confirme le bénéfice clinique de ticagrelor versus clopidogrel (RRR 8%, RAR 1,4%, HR 0,92; p = 0,0257) pendant une période de 12 mois après un syndrome coronarien aigu.
• -L'étude PEGASUS TIMI-54 est une étude événementielle, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles, internationale et multicentrique menée chez 21'162 patients dans le but d'évaluer la prévention des événements athérothrombotiques par ticagrelor administré en deux doses (90 mg deux fois par jour ou 60 mg deux fois par jour) en association avec de faibles doses d'AAS (75 à 150 mg) comparativement à l'AAS en monothérapie chez des patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde et présentant des facteurs additionnels de risque d'athérothrombose.
• +L'étude PEGASUS TIMI-54 est une étude événementielle, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles, internationale et multicentrique menée chez 21'162 patients dans le but d'évaluer la prévention des événements athérothrombotiques par ticagrelor administré en deux doses (90 mg deux fois par jour ou 60 mg deux fois par jour) en association avec de faibles doses d'AAS (75 à 150 mg) comparativement à l'AAS en monothérapie chez des patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde et présentant des facteurs additionnels de risque d'athérothrombose.
• -·un second infarctus du myocarde dans les antécédents
• -·une coronaropathie multitronculaire documentée
• -·un diabète nécessitant un traitement
• -·âge ≥65 ans
• -·insuffisance rénale chronique non au stade terminal.
• +un second infarctus du myocarde dans les antécédents
• +une coronaropathie multitronculaire documentée
• +un diabète nécessitant un traitement
• +âge ≥65 ans
• +insuffisance rénale chronique non au stade terminal.
• - ticagrelor 60 mg deux fois par jour + AAS N = 7045 AAS en monothérapie N = 7067 Valeur de p
• -Caractéristique Patients avec événements KM % HR (IC à 95%) Patients avec événements KM %
• + ticagrelor 60 mg AAS en monothérapieN Valeur de p
• + deux fois par jour = 7067
• + +AASN = 7045
• +Caractéristique Patients avec KM % HR (IC à 95%) Patients avec KM %
• + événements événements
• -Critère composite décès CV/IM/AVC 487 (6,9%) 7,8% 0,84 (0,74, 0,95) 578 (8,2%) 9,0% 0,0043 (s)
• -Décès CV 174 (2,5%) 2,9% 0,83 (0,68, 1,01) 210 (3,0%) 3,4% 0,0676
• -IM 285 (4,0%) 4,5% 0,84 (0,72, 0,98) 338 (4,8%) 5,2% 0,0314
• -AVC 91 (1,3%) 1,5% 0,75 (0,57, 0,98) 122 (1,7%) 1,9% 0,0337
• +Critère composite 487(6,9%) 7,8% 0,84(0,74, 0,95) 578(8,2%) 9,0% 0,0043(s)
• +décès CV/IM/AVC
• +Décès CV 174(2,5%) 2,9% 0,83(0,68, 1,01) 210(3,0%) 3,4% 0,0676
• +IM 285(4,0%) 4,5% 0,84(0,72, 0,98) 338(4,8%) 5,2% 0,0314
• +AVC 91(1,3%) 1,5% 0,75(0,57, 0,98) 122(1,7%) 1,9% 0,0337
• -Décès CV 174 (2,5%) 2,9% 0,83 (0,68, 1,01) 210 (3,0%) 3,4% -
• -Mortalité toutes causes 289 (4,1%) 4,7% 0,89 (0,76, 1,04) 326 (4,6%) 5,2% -
• -
• +Décès CV 174(2,5%) 2,9% 0,83(0,68, 1,01) 210(3,0%) 3,4% -
• +Mortalité toutes 289(4,1%) 4,7% 0,89(0,76, 1,04) 326(4,6%) 5,2% -
• +causes
• + 
• +
• -Aux deux posologies de 60 mg deux fois par jour et de 90 mg deux fois par jour, ticagrelor en association avec l'AAS a été supérieur à l'AAS en monothérapie dans la prévention des événements athérothrombotiques (critère composite: décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde et AVC), avec un effet constant du traitement sur la totalité de la période d'étude, donnant une RRR de 16% et une RRA de 1,27% pour ticagrelor 60 mg, et une RRR de 15% et une RRA de 1,19% pour ticagrelor 90 mg.
• -Bien que les profils d'efficacité de ticagrelor 90 mg et 60 mg soient similaires, des données indiquent que le profil de tolérance et de sécurité de la plus faible dose est meilleur au regard du risque de saignements et de dyspnée. Par conséquent, ticagrelor 60 mg administré deux fois par jour en association avec l'AAS est recommandé pour la prévention des événements athérothrombotiques (décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde et AVC) chez les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde datant d'au moins 12 mois et à haut risque de développer un événement athérothrombotique.
• -Comparativement à l'AAS en monothérapie, l'administration de ticagrelor 60 mg deux fois par jour a significativement réduit le critère composite principal de décès d'origine cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde et d'AVC. Chacune des composantes a contribué à la réduction du critère composite principal (décès d'origine cardiovasculaire RRR 17%, infarctus du myocarde RRR 16% et AVC RRR 25%).
• -Pour empêcher un événement du critère composite, il faut traiter 79 patients pendant 36 mois par ticagrelor 60 mg deux fois par jour en association avec de l'AAS à la place de l'AAS en monothérapie.
• -L'utilité de ticagrelor au niveau du critère composite principal est aussi apparue pour les deux critères d'évaluation secondaires, en l'occurrence sous la forme d'un recul du nombre autant des décès d'origine cardiovasculaire que de la mortalité globale sous ticagrelor 60 mg en association avec l'AAS par rapport à l'AAS en monothérapie, la significativité statistique n'ayant toutefois pas été atteinte (voir Tableau 4).
• -Les RRR pour le critère composite de 1 à 360 jours (RRR 17%) et à partir de 361 jours (RRR 16%) ont été similaires avec un effet constant du traitement pendant toute l'étude qui a duré jusqu'à 48 mois (médiane 33 mois). La constance du RRR sur toute la durée suggère que la prolongation du traitement par ticagrelor est indiquée aussi longtemps que le patient présente un risque élevé de développer un événement athérothrombotique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L'effet du traitement par ticagrelor 60 mg deux fois par jour par rapport à l'AAS en monothérapie est apparu de façon cohérente dans de nombreux sous-groupes de patients formés selon des données démographiques telles que poids, sexe, antécédents médicaux et région géographique.
• -Les bénéfices liés au traitement par ticagrelor étaient par ailleurs indépendants de l'utilisation d'autres traitements cardiovasculaires, parmi lesquels hypolipémiants, bêtabloquants, inhibiteurs de l'ECA, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, inhibiteurs calciques, dérivés nitrés et inhibiteurs de la pompe à protons (voir «Interactions»).
• +Aux deux posologies de 60 mg deux fois par jour et de 90 mg deux fois par jour, ticagrelor en association avec l'AAS a été supérieur à l'AAS en monothérapie dans la prévention des événements athérothrombotiques (critère composite: décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde et AVC), avec un effet constant du traitement sur la totalité de la période d'étude, donnant une RRR de 16% et une RRA de 1,27% pour ticagrelor 60 mg, et une RRR de 15% et une RRA de 1,19% pour ticagrelor 90 mg.
• +Bien que les profils d'efficacité de ticagrelor 90 mg et 60 mg soient similaires, des données indiquent que le profil de tolérance et de sécurité de la plus faible dose est meilleur au regard du risque de saignements et de dyspnée. Par conséquent, ticagrelor 60 mg administré deux fois par jour en association avec l'AAS est recommandé pour la prévention des événements athérothrombotiques (décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde et AVC) chez les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde datant d'au moins 12 mois et à haut risque de développer un événement athérothrombotique.
• +Comparativement à l'AAS en monothérapie, l'administration de ticagrelor 60 mg deux fois par jour a significativement réduit le critère composite principal de décès d'origine cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde et d'AVC. Chacune des composantes a contribué à la réduction du critère composite principal (décès d'origine cardiovasculaire RRR 17%, infarctus du myocarde RRR 16% et AVC RRR 25%).
• +Pour empêcher un événement du critère composite, il faut traiter 79 patients pendant 36 mois par ticagrelor 60 mg deux fois par jour en association avec de l'AAS à la place de l'AAS en monothérapie.
• +L'utilité de ticagrelor au niveau du critère composite principal est aussi apparue pour les deux critères d'évaluation secondaires, en l'occurrence sous la forme d'un recul du nombre autant des décès d'origine cardiovasculaire que de la mortalité globale sous ticagrelor 60 mg en association avec l'AAS par rapport à l'AAS en monothérapie, la significativité statistique n'ayant toutefois pas été atteinte (voir Tableau 4).
• +Les RRR pour le critère composite de 1 à 360 jours (RRR 17%) et à partir de 361 jours (RRR 16%) ont été similaires avec un effet constant du traitement pendant toute l'étude qui a duré jusqu'à 48 mois (médiane 33 mois). La constance du RRR sur toute la durée suggère que la prolongation du traitement par ticagrelor est indiquée aussi longtemps que le patient présente un risque élevé de développer un événement athérothrombotique (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• +L'effet du traitement par ticagrelor 60 mg deux fois par jour par rapport à l'AAS en monothérapie est apparu de façon cohérente dans de nombreux sous-groupes de patients formés selon des données démographiques telles que poids, sexe, antécédents médicaux et région géographique.
• +Les bénéfices liés au traitement par ticagrelor étaient par ailleurs indépendants de l'utilisation d'autres traitements cardiovasculaires, parmi lesquels hypolipémiants, bêtabloquants, inhibiteurs de l'ECA, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, inhibiteurs calciques, dérivés nitrés et inhibiteurs de la pompe à protons (voir "Interactions" ).
• -L'absorption du ticagrelor est rapide, avec un tmax médian d'environ 1,5 heure. La formation du métabolite principal, l'AR-C124910XX (également actif), à partir du ticagrelor est rapide, avec un tmax médian d'environ 2,5 heures. Après administration orale du ticagrelor 90 mg à jeun, la Cmax est de 529 ng/ml et l'AUC de 3451 ng*h/ml. Les rapports métabolite/substance mère sont de 0,28 pour Cmax et de 0,42 pour l'AUC.
• -La biodisponibilité absolue moyenne du ticagrelor a été estimée à 36% (spectre de 25,4% à 64,0%). L'ingestion d'un repas riche en lipides a conduit à une augmentation de 21% de l'AUC du ticagrelor et à une diminution de 22% de la Cmax du métabolite actif, mais n'a eu d'effet ni sur la Cmax du ticagrelor, ni sur l'AUC du métabolite actif. Ces faibles modifications sont considérées comme ayant une signification clinique minime. Ainsi, le ticagrelor peut être administré avec ou sans aliments. Le ticagrelor et son métabolite actif sont des substrats de la PGP.
• +L'absorption du ticagrelor est rapide, avec un tmax médian d'environ 1,5 heure. La formation du métabolite principal, l'AR-C124910XX (également actif), à partir du ticagrelor est rapide, avec un tmax médian d'environ 2,5 heures. Après administration orale du ticagrelor 90 mg à jeun, la Cmax est de 529 ng/ml et l'AUC de 3451 ng*h/ml. Les rapports métabolite/substance mère sont de 0,28 pour Cmax et de 0,42 pour l'AUC.
• +La biodisponibilité absolue moyenne du ticagrelor a été estimée à 36% (spectre de 25,4% à 64,0%). L'ingestion d'un repas riche en lipides a conduit à une augmentation de 21% de l'AUC du ticagrelor et à une diminution de 22% de la Cmax du métabolite actif, mais n'a eu d'effet ni sur la Cmax du ticagrelor, ni sur l'AUC du métabolite actif. Ces faibles modifications sont considérées comme ayant une signification clinique minime. Ainsi, le ticagrelor peut être administré avec ou sans aliments. Le ticagrelor et son métabolite actif sont des substrats de la PGP.
• -Les comprimés de ticagrelor, lorsqu'ils sont écrasés et mélangés dans de l'eau, administrés par voie orale ou par une sonde naso-gastrique dans l'estomac, présentent une biodisponibilité comparable à celle des comprimés entiers (AUC et Cmax entre 80 et 125% pour le ticagrelor et le métabolite actif). L'exposition initiale (0,5 et 1 heure après la prise) de comprimés de ticagrelor écrasés et mélangés dans de l'eau est augmentée par rapport aux comprimés entiers. Cependant en général, après 2 à 48 heures, le profil général de concentration est identique.
• +Les comprimés de ticagrelor, lorsqu'ils sont écrasés et mélangés dans de l'eau, administrés par voie orale ou par une sonde naso-gastrique dans l'estomac, présentent une biodisponibilité comparable à celle des comprimés entiers (AUC et Cmax entre 80 et 125% pour le ticagrelor et le métabolite actif). L'exposition initiale (0,5 et 1 heure après la prise) de comprimés de ticagrelor écrasés et mélangés dans de l'eau est augmentée par rapport aux comprimés entiers. Cependant en général, après 2 à 48 heures, le profil général de concentration est identique.
• -Le volume de distribution du ticagrelor à l'état l'équilibre est de 87,5 l. Le ticagrelor et son métabolite actif se lient fortement aux protéines plasmatiques humaines (>99%).
• +Le volume de distribution du ticagrelor à l'état l'équilibre est de 87,5 l. Le ticagrelor et son métabolite actif se lient fortement aux protéines plasmatiques humaines (>99%).
• -Le CYP3A4 est la principale isoenzyme responsable du métabolisme du ticagrelor et de la formation du métabolite actif. Les interactions du ticagrelor et de son métabolite actif avec les autres substrats du CYP3A vont de l'activation à l'inhibition. Le ticagrelor et son métabolite actif sont de faibles inhibiteurs de la glycoprotéine P. Le ticagrelor est un inhibiteur de la BCRP.
• -Le métabolite principal du ticagrelor est l'AR-C124910XX. Il est également actif, comme le montre la fixation in vitro sur le P2Y12, récepteur plaquettaire à l'ADP. L'exposition systémique au métabolite actif atteint environ 30 à 40% de celle du ticagrelor.
• +Le CYP3A4 est la principale isoenzyme responsable du métabolisme du ticagrelor et de la formation du métabolite actif. Les interactions du ticagrelor et de son métabolite actif avec les autres substrats du CYP3A vont de l'activation à l'inhibition. Le ticagrelor et son métabolite actif sont de faibles inhibiteurs de la glycoprotéine P. Le ticagrelor est un inhibiteur de la BCRP.
• +Le métabolite principal du ticagrelor est l'AR-C124910XX. Il est également actif, comme le montre la fixation in vitro sur le P2Y12, récepteur plaquettaire à l'ADP. L'exposition systémique au métabolite actif atteint environ 30 à 40% de celle du ticagrelor.
• -La voie d'élimination principale du ticagrelor est le métabolisme hépatique. Après administration de ticagrelor radiomarqué, la récupération moyenne de la radioactivité est d'environ 84% (57,8% dans les fèces, 26,5% dans l'urine). Les quantités de ticagrelor et de métabolite actif retrouvées dans l'urine ont été inférieures à 1% de la dose administrée. La voie d'élimination principale du métabolite actif est probablement la sécrétion biliaire. La t½ moyenne a été d'environ 6,9 heures (fourchette de 4,5 à 12,8 heures) pour le ticagrelor et de 8,5 heures (fourchette de 6,5 à 12,8 heures) pour le métabolite actif.
• +La voie d'élimination principale du ticagrelor est le métabolisme hépatique. Après administration de ticagrelor radiomarqué, la récupération moyenne de la radioactivité est d'environ 84% (57,8% dans les fèces, 26,5% dans l'urine). Les quantités de ticagrelor et de métabolite actif retrouvées dans l'urine ont été inférieures à 1% de la dose administrée. La voie d'élimination principale du métabolite actif est probablement la sécrétion biliaire. La t½ moyenne a été d'environ 6,9 heures (fourchette de 4,5 à 12,8 heures) pour le ticagrelor et de 8,5 heures (fourchette de 6,5 à 12,8 heures) pour le métabolite actif.
• -Troubles de la fonction hépatique
• -La Cmax et l'AUC du ticagrelor ont été supérieures de respectivement 12% et 23% chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique comparativement aux sujets sains correspondants. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le ticagrelor n'a pas été étudié chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique et il n'y a pas d'informations pharmacocinétiques disponibles sur les patients présentant des troubles modérés de la fonction hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles de la fonction hépatique
• +La Cmax et l'AUC du ticagrelor ont été supérieures de respectivement 12% et 23% chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique comparativement aux sujets sains correspondants. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). Le ticagrelor n'a pas été étudié chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique et il n'y a pas d'informations pharmacocinétiques disponibles sur les patients présentant des troubles modérés de la fonction hépatique (voir "Posologie/Mode d'emploi" , "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions" ).
• -L'exposition au ticagrelor a été inférieure d'environ 20% et à son métabolite actif supérieure d'environ 17% chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale comparativement aux sujets ayant une fonction rénale normale. Un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Chez les patients sous hémodialyse présentant une insuffisance rénale terminale, l'AUC et la Cmax après administration de 90 mg de ticagrelor sur une journée sans dialyse étaient respectivement de 38% et 51% plus élevées par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Une augmentation similaire de l'exposition était observée lorsque ticagrelor était administré immédiatement avant la dialyse (respectivement 49% et 61%), ce qui montre que ticagrelor n'est pas dialysable. L'exposition du métabolite actif a augmenté dans une moindre mesure (AUC 13–14% et Cmax 17–36%). L'effet IPA de ticagrelor était indépendant de la dialyse chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale et était similaire à celui des patients présentant une fonction rénale normale.
• +L'exposition au ticagrelor a été inférieure d'environ 20% et à son métabolite actif supérieure d'environ 17% chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale comparativement aux sujets ayant une fonction rénale normale. Un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• +Chez les patients sous hémodialyse présentant une insuffisance rénale terminale, l'AUC et la Cmax après administration de 90 mg de ticagrelor sur une journée sans dialyse étaient respectivement de 38% et 51% plus élevées par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Une augmentation similaire de l'exposition était observée lorsque ticagrelor était administré immédiatement avant la dialyse (respectivement 49% et 61%), ce qui montre que ticagrelor n'est pas dialysable. L'exposition du métabolite actif a augmenté dans une moindre mesure (AUC 13–14% et Cmax 17–36%). L'effet IPA de ticagrelor était indépendant de la dialyse chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale et était similaire à celui des patients présentant une fonction rénale normale.
• -Une exposition plus élevée au ticagrelor (environ 63% pour la Cmax et 52% pour l'AUC) et au métabolite actif (environ 60% pour la Cmax et 48% pour l'AUC) a été observée chez les patients âgés (≥65 ans) en comparaison avec aux patients plus jeunes. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une exposition plus élevée au ticagrelor (environ 63% pour la Cmax et 52% pour l'AUC) et au métabolite actif (environ 60% pour la Cmax et 48% pour l'AUC) a été observée chez les patients âgés (≥65 ans) en comparaison avec aux patients plus jeunes. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Les données cliniques dans la population pédiatrique sont limitées. Le ticagrelor n'est pas indiqué dans la population pédiatrique (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
• +Les données cliniques dans la population pédiatrique sont limitées. Le ticagrelor n'est pas indiqué dans la population pédiatrique (voir "Posologie/Mode d'emploi" et "Propriétés/Effets" ).
• -Les patients d'origine asiatique ont une biodisponibilité supérieure de 39% par rapport aux patients caucasiens. Les patients auto-identifiés comme Noirs ont une biodisponibilité de ticagrelor de 18% plus faible lorsque comparé aux patients caucasiens. Dans les études de pharmacologie clinique, l'exposition (Cmax et AUC) à ticagrelor chez les sujets japonais a été supérieure d'environ 40% (20% après ajustement en fonction du poids corporel) à celle des Caucasiens. L'exposition a été similaire entre des patients auto-identifiés comme hispaniques ou latinos et des patients caucasiens.
• +Les patients d'origine asiatique ont une biodisponibilité supérieure de 39% par rapport aux patients caucasiens. Les patients auto-identifiés comme Noirs ont une biodisponibilité de ticagrelor de 18% plus faible lorsque comparé aux patients caucasiens. Dans les études de pharmacologie clinique, l'exposition (Cmax et AUC) à ticagrelor chez les sujets japonais a été supérieure d'environ 40% (20% après ajustement en fonction du poids corporel) à celle des Caucasiens. L'exposition a été similaire entre des patients auto-identifiés comme hispaniques ou latinos et des patients caucasiens.
• -Dans une étude de 2 ans sur des souris, avec administration de doses orales allant jusqu'à 250 mg/kg/jour (>18 fois l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme), aucune tumeur induite par le médicament n'a été observée. Chez des rats mâles, des doses orales allant jusqu'à 120 mg/kg/jour (>15 fois l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme) n'ont pas provoqué une augmentation des tumeurs. Chez des rats femelles, seules de fortes doses (>25 fois l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme) ont été associées à une augmentation des adénocarcinomes utérins, des adénocarcinomes et adénomes hépatocellulaires, ainsi qu'à une réduction des adénomes hypophysaires et des fibro-adénomes mammaires. L'incidence de tumeurs est restée inchangée après l'administration de doses de 60 mg/kg/jour (8 fois l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme). Il est apparu que les tumeurs utérines observées chez les rates sont dues à des effets endocriniens non génotoxiques, provenant d'un dérèglement hormonal après l'administration de ticagrelor fortement dosé. Les tumeurs bénignes du foie sont considérées comme une conséquence de la réaction du foie aux grandes exigences métaboliques dues aux doses élevées de ticagrelor. La signification de ces résultats pour l'homme n'est pas encore définitivement éclaircie à ce jour.
• +Dans une étude de 2 ans sur des souris, avec administration de doses orales allant jusqu'à 250 mg/kg/jour (>18 fois l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme), aucune tumeur induite par le médicament n'a été observée. Chez des rats mâles, des doses orales allant jusqu'à 120 mg/kg/jour (>15 fois l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme) n'ont pas provoqué une augmentation des tumeurs. Chez des rats femelles, seules de fortes doses (>25 fois l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme) ont été associées à une augmentation des adénocarcinomes utérins, des adénocarcinomes et adénomes hépatocellulaires, ainsi qu'à une réduction des adénomes hypophysaires et des fibro-adénomes mammaires. L'incidence de tumeurs est restée inchangée après l'administration de doses de 60 mg/kg/jour (8 fois l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme). Il est apparu que les tumeurs utérines observées chez les rates sont dues à des effets endocriniens non génotoxiques, provenant d'un dérèglement hormonal après l'administration de ticagrelor fortement dosé. Les tumeurs bénignes du foie sont considérées comme une conséquence de la réaction du foie aux grandes exigences métaboliques dues aux doses élevées de ticagrelor. La signification de ces résultats pour l'homme n'est pas encore définitivement éclaircie à ce jour.
• -Le ticagrelor a été examiné dans une série de tests in vitro et in vivo. Aucune génotoxicité n'a été mise en évidence.
• +Le ticagrelor a été examiné dans une série de tests in vitro et in vivo. Aucune génotoxicité n'a été mise en évidence.
• -Il a été montré que le ticagrelor administré à des rates à des doses orales allant jusqu'à 200 mg/kg/jour (environ 20 fois l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme) et administré à des rats mâles à des doses allant jusqu'à 180 mg/kg/jour (15,7 fois l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme) n'influence pas la fertilité.
• -Les études chez le rat et le lapin ont montré une toxicité sur la reproduction, avec une prise de poids maternelle légère, une viabilité néonatale retardée et un faible poids de naissance avec un retard de croissance.
• -Aux doses orales inférieures à 100 mg/kg/jour chez le rat (5,1 fois l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme) et à des doses allant jusqu'à 42 mg/kg/jour chez le lapin (correspond à l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme), le ticagrelor n'a eu aucun effet sur le développement fœtal. À part cela, le ticagrelor administré à des rats à des doses allant jusqu'à 60 mg/kg/jour (4,6 fois l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme) n'a eu aucun effet sur la mise bas ou le développement postnatal des petits. Aux doses supérieures présentant une toxicité pour la mère, des effets non spécifiques ont été observés chez la progéniture.
• +Il a été montré que le ticagrelor administré à des rates à des doses orales allant jusqu'à 200 mg/kg/jour (environ 20 fois l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme) et administré à des rats mâles à des doses allant jusqu'à 180 mg/kg/jour (15,7 fois l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme) n'influence pas la fertilité.
• +Les études chez le rat et le lapin ont montré une toxicité sur la reproduction, avec une prise de poids maternelle légère, une viabilité néonatale retardée et un faible poids de naissance avec un retard de croissance.
• +Aux doses orales inférieures à 100 mg/kg/jour chez le rat (5,1 fois l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme) et à des doses allant jusqu'à 42 mg/kg/jour chez le lapin (correspond à l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme), le ticagrelor n'a eu aucun effet sur le développement fœtal. À part cela, le ticagrelor administré à des rats à des doses allant jusqu'à 60 mg/kg/jour (4,6 fois l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme) n'a eu aucun effet sur la mise bas ou le développement postnatal des petits. Aux doses supérieures présentant une toxicité pour la mère, des effets non spécifiques ont été observés chez la progéniture.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.