• -Noyau du comprimé: Lactose monohydraté (200.50 mg), croscarmellose sodique (contient 2.70 mg de sodium), povidone, laurilsulfate de sodium (contient 0.32 mg de sodium), cellulose microcristalline, hypromellose, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.
• +Noyau du comprimé: Lactose monohydraté, croscarmellose sodique, povidone K-29-32, laurilsulfate de sodium, cellulose microcristalline, hypromellose, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.
• +Enrobage du comprimé 10 mg/40 mg comprimé pelliculé: lactose monohydraté, hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 4000.
• +Un comprimé pelliculé de 10 mg/5 mg, 10 mg/10 mg et 10 mg/20 mg contient 200.50 mg de lactose monohydraté. Un comprimé pelliculé de 10 mg/40 mg contient 205.54 mg de lactose monohydraté.
• +Un comprimé pelliculé (tous les dosages) contient 3.02 mg de sodium.
• +
• -Ezetimib-Rosuvastatin-Mepha comprimés pelliculés ne convient pas au traitement de patients qui nécessitent une dose de 40 mg de rosuvastatine.
• +L'utilisation du dosage 10 mg/40 mg doit faire l'objet de surveillance par un spécialiste.
• -L'association à dose fixe ne convient pas au traitement initial. Au début du traitement ou lors de la modification de la dose, des préparations de monocomposants doivent être utilisées. Chez les patients présentant une fonction rénale fortement réduite, la prise de rosuvastatine est contre-indiquée, quel que soit le dosage (voir «Contre-indications»).
• +L'association à dose fixe ne convient pas au traitement initial. Au début du traitement ou lors de la modification de la dose, des préparations de monocomposants doivent être utilisées. Le dosage 10 mg/40 mg est contre-indiqué chez les patients présentant une altération modérée de la fonction rénale. Chez les patients présentant une fonction rénale fortement réduite, la prise de rosuvastatine est contre-indiquée, quel que soit le dosage (voir «Contre-indications»).
• -Race
• -Des taux plasmatiques accrus de rosuvastatine ont été observés chez les sujets asiatiques (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). L'association à dose fixe ne convient pas au traitement initial. Au début du traitement ou lors de la modification de la dose, des préparations de monocomposants doivent être utilisées.
• +Appartenance ethnique
• +Des taux plasmatiques accrus de rosuvastatine ont été observés chez les sujets asiatiques (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). L'association à dose fixe ne convient pas au traitement initial. Au début du traitement ou lors de la modification de la dose, des préparations de monocomposants doivent être utilisées. Chez les patients d'origine asiatique, le dosage 10 mg/40 mg est contre-indiqué (voir «Pharmacocinétique»).
• -L'association à dose fixe ne convient pas au traitement initial. Au début du traitement ou lors de la modification de la dose, des préparations de monocomposants doivent être utilisées.
• +L'association à dose fixe ne convient pas au traitement initial. Au début du traitement ou lors de la modification de la dose, des préparations de monocomposants doivent être utilisées. Ezetimib-Rosuvastatin-Mepha 10 mg/40 mg est contre-indiqué chez certains de ces patients (voir «Contre-indications»).
• +Le dosage 10 mg/40 mg est contre-indiqué chez les patients d'origine asiatique et chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une myopathie/rhabdomyolyse. De tels facteurs sont entre autres:
• +·trouble modéré de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 60 ml/min)
• +·hypothyroïdie
• +·antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires
• +·antécédents de toxicité musculaire avec un autre inhibiteur de l'HMG-CoA réductase ou un fibrate
• +·abus d'alcool
• +·situations dans lesquelles des concentrations plasmatiques élevées de rosuvastatine peuvent survenir
• +·utilisation simultanée de fibrates
• +(voir également «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
• -Chez les patients traités avec rosuvastatine, pour tous les dosages, des effets sur les muscles squelettiques ont été rapportés, par exemple, une myalgie, une myopathie et dans de rares cas, une rhabdomyolyse. Ceci vaut en particulier pour les dosages supérieurs à 20 mg de rosuvastatine. Après utilisation d'ézétémib associé à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, de très rares cas de rhabdomyolyse ont été observés. Une interaction pharmacodynamique ne peut pas être exclue (voir paragraphe «Interactions»). La prudence est donc de rigueur lors d'une co-administration.
• +Chez les patients traités avec rosuvastatine, pour tous les dosages, des effets sur les muscles squelettiques ont été rapportés, par exemple, une myalgie, une myopathie et dans de rares cas, une rhabdomyolyse. Ceci vaut en particulier pour les dosages supérieurs à 20 mg de rosuvastatine. Après utilisation d'ézétimibe associé à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, de très rares cas de rhabdomyolyse ont été observés. Une interaction pharmacodynamique ne peut pas être exclue (voir paragraphe «Interactions»). La prudence est donc de rigueur lors d'une co-administration.
• -Ezetimib-Rosuvastatin doit être interrompu en cas d'aggravation des symptômes. Des récidives ont été rapportées en cas de (nouvelle) administration de la même statine ou d'une autre.
• -Des rapports de post-commercialisation sur l'ézétimibe ont fait état de cas de myopathie et de rhabdomyolyse, sans mentionner de lien de causalité. La plupart des patients ayant développé une rhabdomyolyse étaient déjà traités par statines avant le début du traitement par l'ézétimibe. Il existe de très rares rapports de rhabdomyolyse sous une monothérapie par l'ézétimibe, et très rarement sur des cas dans lesquels l'ézétimibe a été administré en plus de médicaments qui constituent un facteur de risque connu de rhabdomyolyse. Au début du traitement par d'Ezetimib-Rosuvastatin-Mepha, il faut signaler à tous les patients qu'il existe un risque de myopathie. Il faut les informer de la nécessité de communiquer au médecin toute myalgie, sensibilité musculaire ou faiblesse musculaire inexpliquées. L'emploi d'Ezetimib-Rosuvastatin-Mepha doit être arrêté immédiatement si une myopathie est diagnostiquée ou suspectée. Les indices de l'existence d'une myopathie sont les symptômes mentionnés et un taux de créatine phosphokinase (CPK) >10×LSN.
• +L'ézétimibe-rosuvastatine doit être interrompu en cas d'aggravation des symptômes. Des récidives ont été rapportées en cas de (nouvelle) administration de la même statine ou d'une autre.
• +Des rapports de post-commercialisation sur l'ézétimibe ont fait état de cas de myopathie et de rhabdomyolyse, sans mentionner de lien de causalité. La plupart des patients ayant développé une rhabdomyolyse étaient déjà traités par statines avant le début du traitement par l'ézétimibe. Il existe de très rares rapports de rhabdomyolyse sous une monothérapie par l'ézétimibe, et très rarement sur des cas dans lesquels l'ézétimibe a été administré en plus de médicaments qui constituent un facteur de risque connu de rhabdomyolyse. Au début du traitement par Ezetimib-Rosuvastatin-Mepha, il faut signaler à tous les patients qu'il existe un risque de myopathie. Il faut les informer de la nécessité de communiquer au médecin toute myalgie, sensibilité musculaire ou faiblesse musculaire inexpliquées. L'emploi d'Ezetimib-Rosuvastatin-Mepha doit être arrêté immédiatement si une myopathie est diagnostiquée ou suspectée. Les indices de l'existence d'une myopathie sont les symptômes mentionnés et un taux de créatine phosphokinase (CPK) >10×LSN.
• -Une augmentation de l'incidence des cas de myosites et de myopathies a été observée chez les patients sous traitement associant les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase et les dérivés de l'acide fibrique, y compris gemfibrozil, ciclosporine, acide nicotinique, antifongiques azolés, inhibiteurs de la protéase et les antibiotiques macrolides. Le gemfibrozil augmente le risque de myopathie lorsqu'il est associé à certains inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. En conséquence, l'association d'Ezetimib-Rosuvastatin-Mepha et du gemfibrozil n'est pas recommandée. Le bénéfice obtenu par l'association d'Ezetimib-Rosuvastatin-Mepha avec les fibrates ou la niacine sur d'autres modifications des paramètres lipidiques sera soigneusement évalué par rapport au risque potentiel de telles associations.
• +Une augmentation de l'incidence des cas de myosites et de myopathies a été observée chez les patients sous traitement associant les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase et les dérivés de l'acide fibrique, y compris gemfibrozil, ciclosporine, acide nicotinique, antifongiques azolés, inhibiteurs de la protéase et les antibiotiques macrolides. Le gemfibrozil augmente le risque de myopathie lorsqu'il est associé à certains inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. En conséquence, l'association d'Ezetimib-Rosuvastatin-Mepha et du gemfibrozil n'est pas recommandée. Le bénéfice obtenu par l'association d'Ezetimib-Rosuvastatin-Mepha avec les fibrates ou la niacine sur d'autres modifications des paramètres lipidiques sera soigneusement évalué par rapport au risque potentiel de telles associations. Le dosage 40 mg de rosuvastatine est contre-indiqué en cas d'utilisation concomitante d'un fibrate.
• -Une élévation de la concentration des transaminases sériques supérieure à trois fois la limite supérieure de la norme doit conduire à l'arrêt du traitement par la rosuvastatine ou à une réduction de la dose.
• +Une élévation de la concentration des transaminases sériques supérieure à trois fois la limite supérieure de la norme doit conduire à l'arrêt du traitement par la rosuvastatine ou à une réduction de la dose. Le taux de déclaration post-commercialisation d'événements hépatiques graves (principalement une augmentation des transaminases hépatiques) est plus élevé avec le dosage 40 mg.
• +Effets rénaux
• +Chez les patients traités par des doses plus élevées de rosuvastatine, notamment 40 mg, on a observé une protéinurie, détectée par bandelettes urinaires, qui était dans la plupart des cas transitoire ou intermittente. Il a été démontré qu'une protéinurie n'est pas prédictive d'une maladie rénale aiguë ou progressive (voir «Effets indésirables»). Le taux de déclaration post-commercialisation d'événements rénaux graves est plus élevé avec la dose de 40 mg. Une évaluation de la fonction rénale doit être envisagée lors du suivi de routine des patients traités à la dose de 40 mg.
• -La sécurité et l'efficacité de l'utilisation concomitante d'ézétimibe en association avec le fénofibrate ont été examinées dans une étude clinique (voir «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»). L'utilisation concomitante d'ézétimibe en association avec d'autres fibrates n'a pas fait l'objet d'études. L'association d'ézétimibe avec d'autres fibrates (à l'exception du fénofibrate) n'est pas recommandée. Dans des études pharmacocinétiques, l'administration concomitante d'ézétimibe en association avec le fénofibrate, resp. le gemfibrozil, a augmenté les concentrations d'ézétimibe total d'environ 1,5 fois et 1,7 fois, respectivement.
• +La sécurité et l'efficacité de l'utilisation concomitante d'ézétimibe en association avec le fénofibrate ont été examinées dans une étude clinique (voir «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»). L'utilisation concomitante d'ézétimibe en association avec d'autres fibrates n'a pas fait l'objet d'études. L'association d'ézétimibe avec d'autres fibrates (à l'exception du fénofibrate) n'est pas recommandée. La dose de 10 mg/40 mg est contre-indiqué en cas de prise concomitante d'un fibrate (voir également «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Ces patients doivent commencer par la dose de 5 mg.
• +Dans des études pharmacocinétiques, l'administration concomitante d'ézétimibe en association avec le fénofibrate, resp. le gemfibrozil, a augmenté les concentrations d'ézétimibe total d'environ 1,5 fois et 1,7 fois, respectivement.
• -Augmentation de l'ASC de la rosuvastatine d'un facteur de 2 ou plus
• +Augmentation de l'ASC de la rosuvastatine d'un facteur de 2 ou plus
• +Roxadustat 200 mg 1x/tous les 2 jours 10 mg, dose unitaire 2,9x ↑ 4,47x ↑
• +
• -Roxadustat 200 mg 1x/ 2 jours 10 mg, dose unitaire 2,9x ↑ 4,47x ↑
• +Femmes en âge de procréer
• +Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures de contraception adéquates.
• -Ezetimib-Rosuvastatin-Mepha est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement. Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures de contraception adéquates. Comme le cheolestérol et d'autres produits issus de la synthèse du cholestérol sont nécessaires pour le développement du fœtus, le risque potentiel lié à l'inhibition de l'HMG-CoA réductase l'emporte sur les bénéfices du traitement pendant la grossesse. Les données issues des études d'expérimentation animale ont apporté des signes limités d'une toxicité sur la reproduction (préclinique). Le traitement sera immédiatement interrompu si une patiente débute une grossesse durant la prise d'Ezetimib-Rosuvastatin-Mepha.
• +Ezetimib-Rosuvastatin-Mepha est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.
• +Rosuvastatine
• +Comme le cheolestérol et d'autres produits issus de la biosynthèse du cholestérol sont nécessaires pour le développement du fœtus, le risque potentiel lié à l'inhibition de l'HMG-CoA réductase l'emporte sur le bénéfice du traitement pendant la grossesse. Les données issues des études expérimentales animales ont apporté des signes limités d'une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Le traitement sera immédiatement interrompu si une patiente débute une grossesse durant la prise d'Ezetimib-Rosuvastatin-Mepha.
• +Ezétimibe
• +Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation de l'ézétimibe pendant la grossesse. Les études expérimentales animales sur l'ézétimibe ne révèlent aucun effet nocif direct ou indirect sur la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, la naissance ou le développement postnatal (voir «Données précliniques»).
• +
• -L'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par Ezetimib-Rosuvastatin-Mepha. Des données limitées issues de publications indiquent que la rosuvastatine passe dans le lait maternel. En raison du mécanisme d'action de la rosuvastatine, il existe un risque potentiel d'effets indésirables chez le nourrisson allaité. On ne dispose d'aucune donnée sur les effets du médicament sur le nourrisson allaité ni sur les effets du médicament sur la lactation.
• +Ezetimib-Rosuvastatin-Mepha est contre-indiqué pendant l'allaitement.
• +Rosuvastatine
• +Des données limitées issues de publications indiquent que la rosuvastatine passe dans le lait maternel. Les données issues de l'expérience animale montrent que la rosuvastatine a été transférée dans le lait. En raison du mécanisme d'action de la rosuvastatine, il existe un risque potentiel d'effets indésirables chez le nourrisson allaité. On ne dispose d'aucune donnée sur les effets du médicament sur le nourrisson allaité ni sur les effets du médicament sur la lactation.
• +Ezétimibe
• +On ne sait pas si l'ézétimibe passe dans le lait maternel humain. Les données issues des études expérimentales animales montrent que l'ézétimibe est passé dans le lait.
• +
• -On ne dispose pas de données d'études cliniques concernant les effets de l'ézétimibe sur la fertilité chez l'homme. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effet sur la fertilité chez le mâle ou la femelle (voir «Données précliniques»).
• +Il n'existe pas de données issues d'études cliniques concernant les effets de la rosuvastatine ou de l'ézétimibe sur la fertilité chez l'homme. Des études expérimentales animales ont montré que la rosuvastatine peut entraîner une toxicité testiculaire, tandis que l'ézétimibe ne semble pas avoir d'effet sur la fertilité (voir «Données précliniques»).
• -Fréquence inconnue: myasthenia gravis oculaire.
• +Fréquence inconnue: myasthénie oculaire.
• +La fréquence des rapports de rhabdomyolyse et d'effets secondaires rénaux et hépatiques graves (le plus souvent une augmentation des transaminases hépatiques) est plus élevée à la dose de 40 mg.
• +Une étude randomisée de 6 semaines a évalué l'efficacité et la sécurité de la rosuvastatine 40 mg seule ou en association avec l'ézétimibe 10 mg chez des patients à haut risque de maladie coronarienne (n = 469). Par rapport aux patients recevant la rosuvastatine seule, un nombre significativement plus élevé recevant l'association rosuvastatine-ézétimibe ont atteint leur valeur cible pour le cholestérol LDL (< 100 mg/dl, 94,0% contre 79,1%, p < 0,001) selon l'ATP III. La rosuvastatine 40 mg a été efficace pour améliorer le profil lipidique athérogène dans ce groupe à haut risque.
• -Ézétimibe: Après administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe à des patients (n=8) atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine moyenne ≤30 ml/min), l'ASC moyenne pour l'ézétimibe total était augmentée d'environ 1,5 fois par comparaison avec celle chez des volontaires sains (n=9).
• +Ézétimibe: Après administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe à des patients (n=8) atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine moyenne <30 ml/min), l'ASC moyenne pour l'ézétimibe total était augmentée d'environ 1,5 fois par comparaison avec celle chez des volontaires sains (n=9).
• -Sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de génotoxicité et de cancérogénicité, les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'être humain. Des études spécifiques sur l'influence sur le hERG n'ont pas été évaluées. Les effets indésirables ci-après n'ont pas été observés dans les études cliniques mais sont apparus sur les animaux après exposition dans la fourchette thérapeutique humaine: dans les études de toxicité à doses multiples, des modifications histopathologiques du foie, probablement dues à l'action pharmacologique de la rosuvastatine, ont été observées chez la souris, le rat et, dans une moindre mesure, avec des effets dans la vésicule biliaire chez le chien, mais pas chez le singe. En outre, une toxicité testiculaire a été observée chez les singes et les chiens à des doses plus élevées. Chez le rat, la toxicité pour la reproduction a été démontrée par une réduction de la taille et du poids des portées et par une diminution du taux de survie des jeunes animaux. Ces effets ont été observés à des doses toxiques pour la mère, où l'exposition systémique était plusieurs fois supérieure au niveau d'exposition thérapeutique.
• +Sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de génotoxicité et de cancérogénicité, les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'être humain. Des études spécifiques sur l'influence sur le hERG n'ont pas été évaluées.
• +Toxicité en cas d'administration répétée et toxicité sur la reproduction
• +Les effets indésirables ci-après n'ont pas été observés dans les études cliniques mais sont apparus sur les animaux après exposition dans la fourchette thérapeutique humaine: dans les études de toxicité à doses multiples, des modifications histopathologiques du foie, probablement dues à l'action pharmacologique de la rosuvastatine, ont été observées chez la souris, le rat et, dans une moindre mesure, avec des effets dans la vésicule biliaire chez le chien, mais pas chez le singe. En outre, une toxicité testiculaire a été observée chez les singes et les chiens à des doses plus élevées. Chez le rat, la toxicité pour la reproduction a été démontrée par une réduction de la taille et du poids des portées et par une diminution du taux de survie des jeunes animaux. Ces effets ont été observés à des doses toxiques pour la mère, où l'exposition systémique était plusieurs fois supérieure au niveau d'exposition thérapeutique.
• +Ezetimib-Rosuvastatin-Mepha 10 mg/40 mg: plaquette thermoformée de 30 et 90 comprimés pelliculés [B]
• +
• -Juin 2024.
• -Numéro de version interne: 5.2
• +Novembre 2024.
• +Numéro de version interne: 6.1