• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Asciminib (als Asciminibhydrochlorid).
• -Hilfsstoffe
• -20-mg-Filmtabletten: Lactose-Monohydrat 43 mg, mikrokristalline Cellulose (E460i), Hydroxypropylcellulose (E463), Croscarmellose-Natrium (E468), Polyvinylalkohol (E1203), Titandioxid (E171), Magnesiumstearat (E470b), Talkum (E553b), hochdisperses Siliciumdioxid, Eisenoxid (E172, gelb und rot), Lecithin (E322), Xanthangummi (E415).
• -Eine 20 mg Filmtablette enthält maximal 0,47 mg Natrium.
• -40-mg-Filmtabletten: Lactose-Monohydrat 86 mg, mikrokristalline Cellulose (E460i), Hydroxypropylcellulose (E463), Croscarmellose-Natrium (E468), Polyvinylalkohol (E1203), Titandioxid (E171), Magnesiumstearat (E470b), Talkum (E553b), hochdisperses Siliciumdioxid, Eisenoxid (E172, schwarz und rot), Lecithin (E322), Xanthangummi (E415).
• -Eine 40 mg Filmtablette enthält maximal 0,93 mg Natrium.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Asciminib (sous forme de chlorhydrate d'asciminib).
• +Excipients
• +Comprimés pelliculés de 20 mg: lactose monohydraté 43 mg, cellulose microcristalline (E460i), hydroxypropylcellulose (E463), croscarmellose sodique (E468), poly(alcool vinylique) (E1203), dioxyde de titane (E171), stéarate de magnésium (E470b), talc (E553b), dioxyde de silicium hautement dispersé, oxyde de fer (E172, jaune et rouge), lécithine (E322), gomme xanthane (E415).
• +Un comprimé pelliculé de 20 mg contient au maximum 0,47 mg de sodium.
• +Comprimés pelliculés de 40 mg: lactose monohydraté 86 mg, cellulose microcristalline (E460i), hydroxypropylcellulose (E463), croscarmellose sodique (E468), poly(alcool vinylique) (E1203), dioxyde de titane (E171), stéarate de magnésium (E470b), talc (E553b), dioxyde de silicium hautement dispersé, oxyde de fer (E172, noir et rouge), lécithine (E322), gomme xanthane (E415).
• +Un comprimé pelliculé de 40 mg contient au maximum 0,93 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Scemblix ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver chronisch-myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase (CP) indiziert, die zuvor mit zwei oder mehr Tyrosinkinaseinhibitoren behandelt wurden und ein Therapieversagen oder eine Unverträglichkeit darauf aufweisen (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Eine Behandlung mit Scemblix sollte durch einen Arzt bzw. eine Ärztin mit Erfahrung in der Anwendung von Krebstherapien eingeleitet werden.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Die empfohlene Tagesgesamtdosis Scemblix beträgt 80 mg. Scemblix kann oral entweder mit 80 mg einmal täglich etwa zur gleichen Tageszeit oder mit 40 mg zweimal täglich im Abstand von ca. 12 Stunden eingenommen werden.
• -Patienten, die von zweimal täglich 40 mg auf einmal täglich 80 mg umgestellt werden, sollten Scemblix ca. 12 Stunden nach der letzten zweimal täglichen Dosis mit der einmal täglichen Einnahme beginnen und dann mit 80 mg einmal täglich fortfahren.
• -Patienten, die von einmal täglich 80 mg auf zweimal täglich 40 mg umgestellt werden, sollten Scemblix ca. 24 Stunden nach der letzten einmal täglichen Dosis mit der zweimal täglichen Einnahme beginnen und dann mit 40 mg zweimal täglich im Abstand von etwa 12 Stunden fortfahren (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Therapiedauer
• -Die Scemblix-Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Zum Management unerwünschter Wirkungen von Scemblix kann die Dosis basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit reduziert werden, wie in Tabelle 1 beschrieben. Nach erfolgreicher Behandlung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen kann die Behandlung mit Scemblix wie in Tabelle 1 beschrieben wiederaufgenommen werden.
• -Scemblix sollte bei Patienten, die eine Tagesgesamtdosis von 40 mg nicht vertragen, dauerhaft abgesetzt werden.
• -Tabelle 1 Scemblix-Dosisanpassung
• -Anfangsdosis Reduzierte Dosis Wiederaufnahme
• -80 mg einmal täglich 40 mg einmal täglich 80 mg einmal täglich
• -40 mg zweimal täglich 20 mg zweimal täglich 40 mg zweimal täglich
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Scemblix est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie positif (LMC Ph+) en phase chronique (PC), précédemment traités par au moins deux inhibiteurs de tyrosine kinase et présentant un échec thérapeutique ou une intolérance à ces agents (voir la rubrique «Efficacité clinique»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Un traitement par Scemblix doit être initié par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.
• +Posologie usuelle
• +La dose journalière totale recommandée de Scemblix est de 80 mg. Scemblix peut être pris par voie orale, soit à raison de 80 mg une fois par jour, approximativement au même moment de la journée, soit à raison de 40 mg deux fois par jour, à environ 12 heures d'intervalle.
• +Les patients qui passent de 40 mg deux fois par jour à 80 mg une fois par jour doivent commencer à prendre Scemblix une fois par jour environ 12 heures après la dernière dose administrée deux fois par jour, puis continuer à prendre 80 mg une fois par jour.
• +Les patients qui passent de 80 mg une fois par jour à 40 mg deux fois par jour doivent commencer à prendre Scemblix deux fois par jour environ 24 heures après la dernière dose administrée une fois par jour, puis continuer à prendre 40 mg deux fois par jour à intervalles de 12 heures (voir «Efficacité clinique»).
• +Durée du traitement
• +Le traitement par Scemblix doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à ce qu'une toxicité inacceptable survienne.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• +Pour gérer les effets indésirables de Scemblix, la dose peut être réduite en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles, comme décrit dans le tableau 1. Une fois les effets indésirables traités avec succès, le traitement par Scemblix peut être repris comme indiqué dans le tableau 1.
• +Scemblix doit être arrêté définitivement chez les patients qui ne tolèrent pas une dose journalière totale de 40 mg.
• +Tableau 1 Ajustement de la dose de Scemblix
• +Dose initiale Dose réduite Reprise
• +80 mg une fois par jour 40 mg une fois par jour 80 mg une fois par jour
• +40 mg deux fois par jour 20 mg deux fois par jour 40 mg deux fois par jour
• -Die empfohlene Dosisanpassung für die Behandlung ausgewählter unerwünschter Wirkungen ist in Tabelle 2 dargestellt.
• -Tabelle 2 Scemblix-Dosisanpassung für die Behandlung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -Unerwünschte Wirkung Dosisanpassung
• -Thrombozytopenie und/oder Neutropenie
• -ANC1 < 1 x 109/l und/oder PLT2 < 50 x 109/l Bis zum Erreichen von ANC ≥1 x 109/l und/oder PLT ≥50 x 109/l Scemblix aussetzen. Nach Abklingen: ·Innerhalb von 2 Wochen: Behandlung mit der ursprünglichen Anfangsdosis von Scemblix fortsetzen. ·Nach mehr als 2 Wochen: Behandlung mit einer reduzierten Dosis von Scemblix fortsetzen. Bei rezidivierender schwerer Thrombozytopenie und/oder Neutropenie ist die Behandlung mit Scemblix so lange zu unterbrechen, bis ANC ≥1 x 109/l and PLT ≥50 x 109/l erreicht sind, und dann mit reduzierter Dosis fortzusetzen.
• -Asymptomatische Erhöhung von Amylase und/oder Lipase
• -Erhöhung > 2 x ONG3 Scemblix absetzen, bis der Wert auf < 1,5 x ONG gesunken ist. ·Nach Abklingen: Behandlung mit einer reduzierten Dosis von Scemblix fortsetzen. Wenn Ereignisse bei reduzierter Dosis erneut auftreten, dauerhaft Scemblix absetzen. ·Wenn nicht abgeklungen: Scemblix dauerhaft absetzen. Diagnostische Untersuchungen zum Ausschluss einer Pankreatitis durchführen.
• -Nicht hämatologische unerwünschte Wirkungen
• -Grad 3 oder höher4 Scemblix absetzen, bis sie abgeklungen sind oder eine Verbesserung auf Grad 1 oder tiefer eingetreten ist. ·Nach Abklingen: Behandlung mit einer reduzierten Dosis von Scemblix fortsetzen. ·Wenn nicht abgeklungen: Scemblix dauerhaft absetzen.
• -1 ANC: absolute Neutrophilenzahl 2 PLT: Thrombozyten 3 ONG: Obergrenze des Normalbereichs 4 Basierend auf den allgemeinen Kriterien zur Terminologie für Unerwünschte Ereignisse (CTCAE) v. 4.03
• +L'adaptation posologique recommandée pour le traitement d'une sélection d'effets indésirables est présentée dans le tableau 2.
• +Tableau 2 Adaptation posologique de Scemblix pour le traitement d'une sélection d'effets indésirables
• +Effet indésirable Adaptation posologique
• +Thrombopénie et/ou neutropénie
• +NAN1 < 1 x 109/l et/ou PLT2 < 50 x 109/l Suspendre Scemblix jusqu'à atteindre NAN ≥1 x 109/l et/ou PLT ≥50 x 109/l. Après disparition de l'effet indésirable: ·Dans les 2 semaines: Poursuivre le traitement avec la dose initiale de Scemblix. ·Après plus de 2 semaines: Poursuivre le traitement avec une dose réduite de Scemblix. En cas de thrombopénie et/ou de neutropénie sévère récidivante, le traitement par Scemblix doit être interrompu jusqu'à atteindre NAN ≥1 x 109/l et PLT ≥50 x 109/l, puis repris à dose réduite.
• +Augmentation asymptomatique de l'amylase et/ou de la lipase
• +Augmentation > 2 x LSN3 Arrêter Scemblix jusqu'à ce que le taux redescende à < 1,5 x LSN. ·Après disparition de l'effet indésirable: Poursuivre le traitement avec une dose réduite de Scemblix. Si des événements se produisent à nouveau avec une dose réduite, arrêter définitivement Scemblix. ·Si l'effet indésirable ne disparaît pas: Arrêter définitivement Scemblix. Effectuer des examens diagnostiques pour exclure une pancréatite.
• +Effets indésirables non hématologiques
• +Grade 3 ou supérieur4 Arrêter Scemblix jusqu'à ce qu'ils aient disparu ou qu'une amélioration au grade 1 ou inférieur se soit produite. ·Après disparition de l'effet indésirable: Poursuivre le traitement avec une dose réduite de Scemblix. ·Si l'effet indésirable ne disparaît pas: Arrêter définitivement Scemblix.
• +1 NAN: numération absolue des neutrophiles; 2 PLT: thrombocytes; 3 LSN: limite supérieure de la normale 4 Basé sur les critères généraux de la terminologie des événements indésirables (CTCAE) v. 4.03
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung, die Scemblix erhalten, ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung, die Scemblix erhalten, ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»)
• -Ältere Patienten
• -Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht etabliert.
• -Verspätete Dosisgabe
• -Einmal tägliches Verabreichungsschema: Wenn eine Dosis von Scemblix um mehr als ca. 12 Stunden verspätet ist, sollte sie ausgelassen und die nächste Dosis wie geplant eingenommen werden.
• -Zweimal tägliches Verabreichungsschema: Wenn eine Dosis von Scemblix um mehr als ca. 6 Stunden verspätet ist, sollte sie ausgelassen und die nächste Dosis wie geplant eingenommen werden.
• -Art der Anwendung
• -Scemblix sollte oral ohne Nahrung eingenommen werden. Die Nahrungsaufnahme sollte für mindestens 2 Stunden vor und 1 Stunde nach der Einnahme von Scemblix vermieden werden (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
• -Scemblix -Filmtabletten sind im Ganzen, mit einem Glas Wasser, einzunehmen und sollten nicht zerbrochen, zerdrückt oder gekaut werden.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Myelosuppression
• -Bei Patienten, die Scemblix erhielten, kamen Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie vor. Es wurden schwere (NCI CTCAE-Grad 3 oder 4) Thrombozytopenie und Neutropenie während der Behandlung mit Scemblix gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Myelosuppression war im Allgemeinen reversibel und wurde durch zeitweiliges Absetzen von Scemblix behandelt. Ein komplettes Blutbild sollte in den ersten 3 Monaten der Behandlung alle zwei Wochen und danach monatlich oder wie klinisch indiziert durchgeführt werden. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Myelosuppression überwacht werden.
• -Abhängig vom Schweregrad der Thrombozytopenie und/oder Neutropenie sollte die Dosis von Scemblix, wie in Tabelle 2 beschrieben, reduziert, vorübergehend aus- oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Pankreastoxizität
• -Pankreatitis trat bei 9 von 356 (2,5 %) Patienten auf, die Scemblix erhielten, wobei Ereignisse vom Grad 3 bei 4 (1,1 %) Patienten auftraten. Alle diese Ereignisse traten in der Phase-I-Studie (X2101) auf. Von den 9 Patienten mit Pankreatitis wurde bei 2 (0,6 %) Scemblix dauerhaft abgesetzt, während bei 4 (1,1 %) Patienten aufgrund der unerwünschten Arzneimittelwirkung Scemblix vorübergehend ausgesetzt wurde. Asymptomatische Erhöhungen der Serumlipase und -amylase traten bei 76 von 356 (21,3 %) Patienten unter der Behandlung mit Scemblix auf, wobei Ereignisse der Grade 3 und 4 bei 36 (10,1 %) bzw. 8 (2,2 %) Patienten vorkamen. Von den 76 Patienten mit einer Erhöhung der pankreatischen Enzyme wurde bei 8 (2.2 %) Patienten Scemblix aufgrund der unerwünschten Wirkung dauerhaft abgesetzt.
• -Die Serumlipase- und Amylase-Werte sollten während der Behandlung mit Scemblix monatlich oder nach klinischer Indikation kontrolliert werden. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pankreastoxizität überwacht werden. Bei Patienten mit einer Pankreatitis in der Vorgeschichte sollten häufigere Kontrolluntersuchungen durchgeführt werden. Gehen Erhöhungen der Serumlipase und -amylase mit abdominalen Symptomen einher, sollte die Behandlung vorübergehend ausgesetzt und geeignete diagnostische Untersuchungen in Betracht gezogen werden, um eine Pankreatitis auszuschliessen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Abhängig vom Schweregrad der Serumlipase- und -amylase-Erhöhung sollte die Dosis von Scemblix, wie in Tabelle 2 beschrieben, reduziert, vorübergehend aus- oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -QT-Verlängerung
• -Eine QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm trat bei 3 von 356 (0,8 %) Patienten unter Behandlung mit Scemblix auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In der klinischen Studie ASCEMBL hatte ein Patient eine verlängerte QTcF von mehr als 500 ms in Verbindung mit einem QTcF-Anstieg von mehr als 60 ms gegenüber Baseline und ein Patient hatte eine verlängerte QTcF mit mehr als 60 ms QTcF-Anstieg gegenüber Baseline.
• -Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit Scemblix ein Elektrokardiogramm durchzuführen und während der Behandlung je nach klinischer Indikation zu überwachen. Eine Hypokaliämie und Hypomagnesiämie sollte vor der Anwendung von Scemblix korrigiert und während der Behandlung je nach klinischer Indikation überwacht werden.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Scemblix mit Arzneimitteln, die bekanntermassen Torsades de pointes hervorrufen, ist Vorsicht geboten (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
• -Hypertonie
• -Eine Hypertonie trat bei 66 von 356 (18.5 %) Patienten unter der Behandlung mit Scemblix auf, wobei Ereignisse der Grade 3 und 4 bei 30 (8,4 %) bzw. 1 (0,3 %) Patienten gemeldet wurden. Bei den Patienten mit einer Hypertonie ≥ Grad 3 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von Ereignissen 14 Wochen (Bereich: 0,1 bis 156 Wochen). Von den 66 Patienten mit Hypertonie wurde bei 3 (0,8 %) Patienten Scemblix aufgrund der unerwünschten Wirkung vorübergehend ausgesetzt.
• -Während der Behandlung mit Scemblix sollte eine Hypertonie überwacht und mit einer antihypertensiven Standardtherapie behandelt werden, wenn dies klinisch indiziert ist.
• -Ãœberempfindlichkeit
• -Ãœberempfindlichkeitsereignisse traten bei 109 von 356 (30,6 %) Patienten auf, die Scemblix erhielten, wobei Ereignisse ≥ Grad 3 bei 6 (1,7 %) Patienten gemeldet wurden. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Ãœberempfindlichkeit überwacht werden und eine entsprechende Behandlung sollte je nach klinischer Indikation eingeleitet werden.
• -Reaktivierung einer Hepatitis B
• -Eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) trat bei Patienten, die chronische Träger dieses Virus sind, nach Anwendung anderer BCR-ABL1-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) auf. Vor Beginn einer Behandlung mit Scemblix sollten Patienten auf eine HBV-Infektion getestet werden. HBV-Träger, die eine Behandlung mit Scemblix benötigen, sollten während der gesamten Therapie und über mehrere Monate nach Beendigung der Therapie engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden.
• -Embryo-fötale Toxizität
• -Nach Erkenntnissen aus tierexperimentellen Studien kann es bei der Anwendung von Scemblix bei einer schwangeren Frau zu einer Schädigung des Fötus kommen. Schwangere Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter sollten auf das potenzielle Risiko für den Fötus hingewiesen werden, wenn Scemblix während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme von Scemblix schwanger wird. Der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Behandlung mit Scemblix abgeklärt werden. Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Scemblix und für mindestens 3 Tage nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Sonstige Bestandteile
• -Die Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, das heisst es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Wirkstoffe, die die Asciminib-Plasmakonzentrationen beeinflussen können:
• -Starke CYP3A4-Inhibitoren:
• -Die AUCinf und Cmax von Asciminib erhöhten sich um 36 % bzw. 19 % nach gleichzeitiger Gabe einer Einzeldosis von 40 mg Scemblix mit einem starken CYP3A4-Inhibitor (Clarithromycin). Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Itraconazol, welches ebenfalls ein starker CYP3A4-Hemmer ist, wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Asciminib beobachtet.
• -Starke CYP3A4-Induktoren
• -Eine gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4-Induktors (Rifampicin) verringerte bei gesunden Probanden, die eine Einzeldosis Scemblix von 40 mg erhielten, die AUCinf von Asciminib um 15 % und erhöhte gleichzeitig die Cmax von Asciminib um 9%. Modellberechnungen sagen vorher, dass die gleichzeitige Anwendung von Asciminib in einer Dosierung von 80 mg einmal täglich mit Rifampicin die AUCtau und Cmax von Asciminib um 52 % bzw. 23 % verringern. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Scemblix mit starken CYP3A4-Induktoren, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin oder Johanniskraut (Hypericum perforatum), ist Vorsicht geboten. Eine Dosisanpassung von Scemblix ist nicht erforderlich.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique léger, modéré ou sévère et qui prennent Scemblix, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale léger, modéré ou sévère et qui prennent Scemblix, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité pour les patients âgés de moins de 18 ans ne sont pas établies.
• +Prise retardée
• +Schéma d'administration une fois par jour: Si une dose de Scemblix est retardée de plus de 12 heures environ, elle doit être omise et la dose suivante doit être prise comme prévu.
• +Schéma d'administration deux fois par jour: Si une dose de Scemblix est retardée de plus de 6 heures environ, elle doit être omise et la dose suivante doit être prise comme prévu.
• +Mode d'administration
• +Scemblix doit être pris par voie orale, sans nourriture. La prise de nourriture doit être évitée pendant au moins 2 heures avant et 1 heure après la prise de Scemblix (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
• +Les comprimés pelliculés de Scemblix doivent être pris entiers, avec un verre d'eau, et ne doivent pas être cassés, écrasés ou mâchés.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
• +Mises en garde et précautions
• +Myélosuppression
• +Des cas de thrombopénie, de neutropénie et d'anémie ont été observés chez des patients sous Scemblix. Des cas de thrombopénie et de neutropénie sévères (NCI CTCAE grade 3 ou 4) ont été rapportés pendant le traitement par Scemblix (voir «Effets indésirables»). La myélosuppression était généralement réversible et traitée par l'arrêt temporaire de Scemblix. Un hémogramme complet doit être réalisé toutes les deux semaines pendant les 3 premiers mois de traitement, puis tous les mois ou selon l'indication clinique. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de myélosuppression.
• +En fonction de la sévérité de la thrombopénie et/ou de la neutropénie, la dose de Scemblix doit être réduite, temporairement interrompue ou définitivement arrêtée, comme décrit dans le tableau 2 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Toxicité pour le pancréas
• +Une pancréatite est survenue chez 9 des 356 (2,5%) patients recevant Scemblix, avec des événements de grade 3 chez 4 (1,1%) patients. Tous ces événements sont apparus dans l'étude de phase I (X2101). Parmi les 9 patients atteints de pancréatite, Scemblix a été arrêté définitivement chez 2 (0,6%) d'entre eux, tandis que chez 4 patients (1,1%), Scemblix a été temporairement suspendu en raison de l'effet indésirable du médicament. Des augmentations asymptomatiques de la lipase et de l'amylase sériques sont survenues chez 76 des 356 (21,3%) patients traités par Scemblix, avec des événements de grade 3 et 4 chez 36 (10,1%) et 8 (2,2%) patients, respectivement. Parmi les 76 patients présentant une augmentation des enzymes pancréatiques, 8 (2,2%) ont vu leur traitement par Scemblix définitivement interrompu en raison de l'effet indésirable.
• +Les taux de lipase et d'amylase sériques doivent être contrôlés tous les mois ou selon l'indication clinique pendant le traitement par Scemblix. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de toxicité pancréatique. Les patients ayant des antécédents de pancréatite doivent faire l'objet d'examens de contrôle plus fréquents. Si des augmentations de la lipase et de l'amylase sériques sont associées à des symptômes abdominaux, le traitement doit être temporairement suspendu et des examens diagnostiques appropriés doivent être envisagés pour exclure une pancréatite (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +En fonction de la sévérité de l'augmentation de la lipase et de l'amylase sériques, la dose de Scemblix doit être réduite, temporairement interrompue ou définitivement arrêtée, comme décrit dans le tableau 2 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Allongement de l'intervalle QT
• +Un allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme est survenu chez 3 des 356 (0,8%) patients traités par Scemblix (voir «Effets indésirables»). Dans l'étude clinique ASCEMBL, un patient a présenté un QTcF prolongé à plus de 500 ms associé à une augmentation du QTcF de plus de 60 ms par rapport à l'inclusion, et un patient a présenté un QTcF prolongé avec une augmentation du QTcF de plus de 60 ms par rapport à l'inclusion.
• +Il est recommandé de réaliser un électrocardiogramme avant le début du traitement par Scemblix et de surveiller le patient pendant le traitement en fonction des indications cliniques. Une hypokaliémie et une hypomagnésémie doivent être corrigées avant l'utilisation de Scemblix et surveillées pendant le traitement en fonction des indications cliniques.
• +La prudence est de mise en cas d'utilisation de Scemblix en concomitance avec des médicaments connus pour provoquer des torsades de pointes (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
• +Hypertension
• +Une hypertension est survenue chez 66 des 356 (18,5%) patients traités par Scemblix, des événements de grade 3 et 4 ayant été rapportés chez 30 (8,4%) et 1 (0,3%) patients, respectivement. Chez les patients présentant une hypertension de grade ≥3, le délai médian avant la première apparition d'événements était de 14 semaines (plage: 0,1 à 156 semaines). Parmi les 66 patients souffrant d'hypertension, 3 (0,8%) ont vu leur traitement par Scemblix temporairement suspendu en raison de l'effet indésirable.
• +Pendant le traitement par Scemblix, l'hypertension doit être surveillée et traitée par un traitement antihypertenseur standard, selon l'indication clinique.
• +Hypersensibilité
• +Des événements d'hypersensibilité sont survenus chez 109 des 356 (30,6%) patients recevant Scemblix, des événements de grade ≥3 ayant été signalés chez 6 (1,7%) patients. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme d'hypersensibilité et un traitement approprié doit être instauré en fonction de l'indication clinique.
• +Réactivation d'une hépatite B
• +Une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) est survenue chez des patients porteurs chroniques de ce virus après l'utilisation d'autres inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) BCR-ABL1. Avant de commencer un traitement par Scemblix, les patients doivent subir un test de dépistage de l'infection par le VHB. Les porteurs du VHB nécessitant un traitement par Scemblix doivent faire l'objet d'une surveillance étroite des signes et symptômes d'une infection active par le VHB pendant toute la durée du traitement et pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement.
• +Toxicité embryo-fÅ“tale
• +D'après les résultats d'études chez l'animal, l'utilisation de Scemblix chez une femme enceinte peut être nocive pour le fÅ“tus. Les femmes enceintes et les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le fÅ“tus si Scemblix est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de Scemblix. Il convient de vérifier si les femmes en âge de procréer sont enceintes avant le début du traitement par Scemblix. Les femmes en âge de procréer sexuellement actives doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par Scemblix ainsi que pendant au moins 3 jours après la prise de la dernière dose (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +Excipients
• +Les comprimés contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c.-à-d. qu'il est pratiquement «sans sodium».
• +Interactions
• +Principes actifs susceptibles d'influencer les concentrations plasmatiques de l'asciminib:
• +Inhibiteurs puissants du CYP3A4:
• +L'ASCinf et la Cmax de l'asciminib ont augmenté de 36% et 19%, respectivement, après l'administration simultanée d'une dose unique de 40 mg de Scemblix avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 (clarithromycine). Aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique de l'asciminib en cas d'administration concomitante avec l'itraconazole, qui est également un inhibiteur puissant du CYP3A4.
• +Inducteurs puissants du CYP3A4
• +L'utilisation concomitante d'un inducteur puissant du CYP3A4 (rifampicine) a réduit de 15% l'ASCinf de l'asciminib chez des volontaires sains recevant une dose unique de 40 mg de Scemblix, tout en augmentant de 9% la Cmax de l'asciminib. Les calculs de modélisation prévoient que l'utilisation concomitante de l'asciminib à une dose de 80 mg une fois par jour avec la rifampicine réduira l'ASCtau et la Cmax de l'asciminib de 52% et 23%, respectivement. La prudence est de mise en cas d'administration concomitante de Scemblix avec des inducteurs puissants du CYP3A4, y compris, mais sans s'y limiter, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne ou le millepertuis (Hypericum perforatum). Un ajustement de la dose de Scemblix n'est pas nécessaire.
• -Die AUCinf und Cmax von Asciminib steigen um 108 % bzw. 59 % nach gleichzeitiger Verabreichung einer Einzeldosis von 40 mg Scemblix mit Imatinib (einem Inhibitor von BCRP, CYP3A4, UGT2B17 und UGT1A3/4). Die Expositionsänderungen werden nicht als klinisch bedeutsam erachtet.
• -Andere Wirkstoffe
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Rabeprazol (säurereduzierendes Mittel) und Chinidin (P-gp-Hemmer) wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Asciminib beobachtet.
• -Wirkstoffe, deren Plasmakonzentrationen durch Asciminib verändert werden können:
• -CYP3A4-Substrate mit engem therapeutischem Fenster
• -Die gleichzeitige Anwendung von Asciminib mit einem CYP3A4-Substrat (Midazolam) führte bei gesunden Probanden, die zweimal täglich 40 mg Scemblix erhielten, zu einer Erhöhung der AUCinf und Cmax von Midazolam um 28 % bzw. 11 %.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Scemblix mit CYP3A4-Substraten, von denen bekannt ist, dass sie ein enges therapeutisches Fenster haben, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf die CYP3A4-Substrate Fentanyl, Alfentanil, Dihydroergotamin oder Ergotamin, ist Vorsicht geboten (siehe «Pharmakokinetik»). Eine Dosisanpassung von Scemblix ist nicht erforderlich.
• -CYP2C8-Substrate
• -Die AUCinf und Cmax von Repaglinid (Substrat von CYP2C8, CYP3A4 und OATP1B) erhöhten sich um 8 % bzw. 14 % nach gleichzeitiger Verabreichung von Repaglinid mit Scemblix 40 mg zweimal täglich. Die AUCinf und Cmax von Repaglinid erhöhten sich um 12 % bzw. 8 % nach gleichzeitiger Verabreichung mit 80 mg Scemblix einmal täglich. Die AUCinf und Cmax von Rosiglitazon (Substrat von CYP2C8 und CYP2C9) erhöhten sich um 20 % bzw. 3 % nach gleichzeitiger Gabe von Rosiglitazon mit Scemblix 40 mg zweimal täglich. Die AUCinf und Cmax von Rosiglitazon erhöhten sich um 24 % bzw. 2 % nach gleichzeitiger Verabreichung mit Scemblix in einer Dosierung von 80 mg einmal täglich. Die Expositionsänderungen werden nicht als klinisch bedeutsam erachtet.
• -CYP2C9-Substrate
• -Die gleichzeitige Anwendung von Asciminib mit einem CYP2C9-Substrat (Warfarin) erhöhte bei gesunden Probanden, die zweimal täglich 40 mg Scemblix erhielten, die AUCinf und Cmax von S-Warfarin um 41 % bzw. 8 %.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Asciminib in einer Dosierung von 80 mg einmal täglich würde die AUCinf und Cmax von S-Warfarin erwartungsgemäß um 52 % bzw. 4 % erhöhen.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Scemblix mit CYP2C9-Substraten, von denen bekannt ist, dass sie ein enges therapeutisches Fenster haben, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Phenytoin oder Warfarin, ist Vorsicht geboten (siehe «Pharmakokinetik»). Eine Dosisanpassung von Scemblix ist nicht erforderlich.
• -QT-verlängernde Wirkstoffe
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Scemblix und Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie Torsades de pointes verursachen, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Chloroquin, Clarithromycin, Haloperidol, Methadon oder Moxifloxacin ist Vorsicht geboten (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Interaktionen mit Nahrungsmitteln
• -Die Bioverfügbarkeit von Asciminib nimmt bei Nahrungsaufnahme ab (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -In-vitro-Bewertung des Potenzials für Arzneimittelinteraktionen
• -CYP450- und UGT-Enzyme
• -In vitro inhibiert Asciminib reversibel CYP3A4/5, CYP2C9 und UGT1A1 bei Plasmakonzentrationen, die bei einer täglichen Gesamtdosis von 80 mg erreicht werden.
• -Transporter
• -Asciminib ist ein Substrat von BCRP und P-gp. Asciminib inhibiert BCRP, P-gp, OATP1B1, OATP1B3 und OCT1 mit Ki-Werten von 24,3, 21,7, 2,46, 1,92 bzw. 3,41 im mikromolaren Bereich. Die gleichzeitige Anwendung von Scemblix mit einem Arzneimittel, welches ein P-gp-Substrat ist, kann zu einem klinisch relevanten Anstieg der Plasmakonzentrationen von P-gp-Substraten führen. Hierbei können minimale Konzentrationsänderungen zu schwerwiegenden Toxizitäten führen.
• -Verschiedene Stoffwechselwege
• -Asciminib wird über mehrere Wege metabolisiert, darunter die Enzyme CYP3A4, UGT2B7 und UGT2B17 sowie die biliäre Sekretion durch den Transporter BCRP.
• -Arzneimittel, die mehrere Stoffwechselwege inhibieren oder induzieren, können die Exposition gegenüber Scemblix verändern.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Behandlung von Frauen im gebärfähigen Alter /Kontrazeption
• -Der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Behandlung mit Scemblix abgeklärt werden.
• -Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Scemblix und für mindestens 3 Tage nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden (Methoden, die zu einer Schwangerschaftsrate von weniger als 1 % führen).
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Studien an schwangeren Frauen vor, um Aussagen über ein arzneimittelbedingtes Risiko machen zu können.
• -Tierexperimentelle Reproduktionsstudien an trächtigen Ratten und Kaninchen zeigten, dass die orale Verabreichung von Asciminib während der Organogenese Embryotoxizität, Fetotoxizität und Missbildungen induzierte (siehe «Präklinische Daten»). Asciminib wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmittel anwenden, nicht empfohlen. Wenn Scemblix in der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Behandlung mit Scemblix schwanger wird, muss die Patientin auf die potentielle Gefährdung des Fötus hingewiesen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Asciminib oder seine Metaboliten nach der Anwendung von Scemblix in die Muttermilch übergehen. Es liegen keine Daten über die Wirkungen von Asciminib auf das gestillte Kind oder die Milchproduktion vor.
• -Wegen des Potenzials für schwerwiegende unerwünschte Wirkung beim gestillten Kind wird das Stillen während der Behandlung mit Scemblix und für mindestens 3 Tage nach der letzten Dosis nicht empfohlen.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Scemblix auf die Fertilität beim Menschen vor.
• -In der Fertilitätsstudie an Ratten hatte Asciminib keinen Einfluss auf die Fortpflanzungsfunktion bei männlichen und weiblichen Ratten (siehe Abschnitt «Präklinische Daten/Fertilität»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Scemblix hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Es wird jedoch empfohlen, dass Patienten, die Schwindel, Müdigkeit oder andere unerwünschte Wirkungen mit potenziellem Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen erfahren, diese Aktivitäten unterlassen, solange die unerwünschten Wirkungen andauern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Das allgemeine Sicherheitsprofil von Asciminib wurde bei 356 Patienten mit Ph+ CML untersucht. Im gepoolten Datensatz der pivotalen Phase III Studie A2301 (Dosierung von 40 mg zweimal täglich) betrug die mediane Dauer der Exposition gegenüber Asciminib 116 Wochen (Bereich 0,1 bis 342 Wochen).
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen jeglichen Grades (Inzidenz ≥20 %) bei Patienten, die Scemblix erhielten, waren Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (37,1 %), Infektionen der oberen Atemwege (28,1 %), Thrombozytopenie (27,5 %), Ermüdung (27,2 %), Kopfschmerz (24,2 %), Arthralgie (21.6%) erhöhte Pankreasenzyme (21,3 %), Abdominalschmerz (21.3%), Diarrhö (20.5%) und Ãœbelkeit (20,2 %).
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von ≥ Grad 3 (Inzidenz ≥5 %) bei Patienten, die Scemblix erhielten, waren Thrombozytopenie (18,5 %), Neutropenie (15,7 %), erhöhte Pankreasenzyme (12,4 %), Hypertonie (8,7 %) und Anämie (5,3 %).
• -Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei 12,4 % der Patienten auf, die Scemblix erhielten.
• -Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (Inzidenz ≥1 %) waren Pleuraerguss (2,5 %), Infektionen der unteren Atemwege (2,2 %), Thrombozytopenie (1,7 %), Fieber (1,4 %), Pankreatitis (1,1 %), Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs (1,1 %) und Erbrechen (1,1 %).
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Tabelle 3 In klinischen Studien mit Scemblix beobachtete unerwünschte Wirkungen
• -Unerwünschte Wirkungen Häufigkeitkategorie1 (N = 356) Alle Grade
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Infektion der oberen Atemwege2 Sehr häufig (28,1 %)
• -Infektion der unteren Atemwege3 Häufig
• -Grippe Häufig
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Thrombozytopenie4 Sehr häufig (27,5 %)
• -Neutropenie5 Sehr häufig (19,4 %)
• -Anämie6 Sehr häufig (12,9 %)
• -Febrile Neutropenie Gelegentlich
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Dyslipidämie7 Sehr häufig (10,4 %)
• -Appetit vermindert Häufig
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Kopfschmerzen Sehr häufig (24,2 %)
• -Schwindelgefühl Sehr häufig (11,2 %)
• -Augenerkrankungen
• -Verschwommenes Sehen Häufig
• -Trockenes Auge Häufig
• -Herzerkrankungen
• -Palpitationen Häufig
• -Gefässerkrankungen
• -Hypertonie8 Sehr häufig (18,5 %)
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Husten Sehr häufig (12,6 %)
• -Pleuraerguss Häufig
• -Dyspnoe Häufig
• -Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs Häufig
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Pankreasenzyme erhöht9 Sehr häufig (21,3 %)
• -Erbrechen Sehr häufig (15,7 %)
• -Diarrhö Sehr häufig (20,5%)
• -Ãœbelkeit Sehr häufig (20,2 %)
• -Abdominalschmerz10 Sehr häufig (21,3%)
• -Pankreatitis11 Häufig
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Leberenzyme erhöht12 Sehr häufig (14,6 %)
• -Bilirubin im Blut erhöht13 Häufig
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Hautausschlag14 Sehr häufig (19,7 %)
• -Urtikaria Häufig
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems15 Sehr häufig (37,1 %)
• -Arthralgie Sehr häufig (21,6 %)
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Ermüdung16 Sehr häufig (27,2 %)
• -Pruritus Sehr häufig (12,4 %)
• -Fieber17 Häufig
• -Ödem18 Häufig
• -Untersuchungen
• -Kreatinphosphokinase im Blut erhöht Häufig
• -Elektrokardiogramm QT verlängert Gelegentlich
• -1 Häufigkeit basierend auf dem Sicherheitspool (A2301 und X2101) für Scemblix Ereignisse aller Grade (N = 356). 2 Infektionen der oberen Atemwege umfasst: Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Pharyngitis und Rhinitis; 3 Infektionen der unteren Atemwege umfasst: Pneumonie, Bronchitis und Tracheobronchitis; 4 Thrombozytopenie umfasst: Thrombozytopenie und Thrombozytenzahl erniedrigt; 5 Neutropenie umfasst: Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt; 6 Anämie umfasst: Anämie, Hämoglobin erniedrigt, normozytäre Anämie; 7 Dyslipidämie umfasst: Hypertriglyceridämie, Cholesterin im Blut erhöht, Hypercholesterinämie, Triglyceride im Blut erhöht, Hyperlipidämie und Dyslipidämie; 8 Hypertonie umfasst: Hypertonie und Blutdruck erhöht; 9 Pankreasenzyme erhöht umfasst: Lipase erhöht, Amylase erhöht und Hyperlipasämie; 10 Abdominalschmerz umfasst: Abdominalschmerz und Schmerzen im Oberbauch, 11 Pankreatitis umfasst: Pankreatitis und akute Pankreatitis; 12 Leberenzyme erhöht umfasst: Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht und Transaminasen erhöht; 13 Blutbilirubin erhöht umfasst: Bilirubin im Blut erhöht, konjugiertes Bilirubin erhöht und Hyperbilirubinämie; 14 Ausschlag umfasst: Ausschlag und Ausschlag makulopapulös; 15 Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems umfasst: Schmerz in einer Extremität, Rückenschmerzen, Myalgie, Knochenschmerzen, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Nackenschmerzen, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend, muskuloskelettale Beschwerden; 16 Ermüdung umfasst: Ermüdung und Asthenie; 17 Fieber umfasst: Fieber und Körpertemperatur erhöht; 18 Ödem umfasst: Ödem und Ödem peripher.
• +L'ASCinf et la Cmax de l'asciminib augmentent respectivement de 108% et 59% après l'administration simultanée d'une dose unique de 40 mg de Scemblix avec l'imatinib (un inhibiteur du BCRP, du CYP3A4, de l'UGT2B17 et de l'UGT1A3/4). Les modifications de l'exposition ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.
• +Autres principes actifs
• +Aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique de l'asciminib en cas d'administration concomitante avec le rabéprazole (agent réduisant l'acidité gastrique) et la quinidine (inhibiteur de P-gp).
• +Principes actifs dont les concentrations plasmatiques peuvent être modifiées par l'asciminib:
• +Substrats du CYP3A4 avec fenêtre thérapeutique étroite
• +L'utilisation concomitante de l'asciminib avec un substrat du CYP3A4 (midazolam) a entraîné une augmentation de l'ASCinf et de la Cmax du midazolam de 28% et 11%, respectivement, chez des volontaires sains recevant 40 mg de Scemblix deux fois par jour.
• +La prudence est de mise en cas d'utilisation concomitante de Scemblix avec des substrats du CYP3A4 connus pour avoir une fenêtre thérapeutique étroite, y compris, mais sans s'y limiter, les substrats du CYP3A4 fentanyl, alfentanil, dihydroergotamine ou ergotamine (voir «Pharmacocinétique»). Un ajustement de la dose de Scemblix n'est pas nécessaire.
• +Substrats du CYP2C8
• +L'ASCinf et la Cmax du répaglinide (substrat du CYP2C8, du CYP3A4 et de l'OATP1B) ont augmenté respectivement de 8% et de 14% après l'administration concomitante du répaglinide avec Scemblix 40 mg deux fois par jour. L'ASCinf et la Cmax du répaglinide ont augmenté respectivement de 12% et de 8% après l'administration concomitante avec Scemblix 80 mg une fois par jour. L'ASCinf et la Cmax de la rosiglitazone (substrat du CYP2C8 et du CYP2C9) ont augmenté respectivement de 20% et de 3% après l'administration concomitante de la rosiglitazone avec Scemblix 40 mg deux fois par jour. L'ASCinf et la Cmax de la rosiglitazone ont augmenté respectivement de 24% et de 2% après l'administration concomitante avec Scemblix 80 mg une fois par jour. Les modifications de l'exposition ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.
• +Substrats du CYP2C9
• +L'utilisation concomitante de l'asciminib avec un substrat du CYP2C9 (warfarine) a entraîné une augmentation de l'ASCinf et de la Cmax de la S-warfarine de 41% et 8%, respectivement, chez des volontaires sains recevant 40 mg de Scemblix deux fois par jour.
• +L'utilisation concomitante d'asciminib à une dose de 80 mg une fois par jour devrait augmenter l'ASCinf et la Cmax de la S-warfarine de 52% et 4%, respectivement.
• +La prudence est de mise en cas d'utilisation concomitante de Scemblix avec des substrats du CYP2C9 connus pour avoir une fenêtre thérapeutique étroite, y compris, mais sans s'y limiter, la phénytoïne ou la warfarine (voir «Pharmacocinétique»). Un ajustement de la dose de Scemblix n'est pas nécessaire.
• +Agents allongeant l'intervalle QT
• +La prudence est de mise en cas d'utilisation concomitante de Scemblix et de médicaments connus pour provoquer des torsades de pointes, y compris, mais sans s'y limiter, la chloroquine, la clarithromycine, l'halopéridol, la méthadone ou la moxifloxacine (voir «Pharmacocinétique»).
• +Interactions avec les aliments
• +La biodisponibilité de l'asciminib diminue en cas d'ingestion de nourriture (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Évaluation in vitro du potentiel d'interactions médicamenteuses
• +Enzymes CYP450 et UGT
• +In vitro, l'asciminib inhibe de manière réversible le CYP3A4/5, le CYP2C9 et l'UGT1A1 à des concentrations plasmatiques atteintes avec une dose journalière totale de 80 mg.
• +Transporteur
• +L'asciminib est un substrat de la BCRP et de la P-gp. L'asciminib inhibe la BCRP, la P-gp, l'OATP1B1, l'OATP1B3 et l'OCT1 avec des valeurs Ki de 24,3, 21,7, 2,46, 1,92 et 3,41, respectivement, dans la plage micromolaire. L'utilisation simultanée de Scemblix avec un médicament qui est un substrat de la P-gp peut entraîner une augmentation cliniquement significative des concentrations plasmatiques des substrats de la P-gp. Dans ce cas, des changements minimes de concentration peuvent entraîner de graves toxicités.
• +Différentes voies métaboliques
• +L'asciminib est métabolisé par plusieurs voies, dont les enzymes CYP3A4, UGT2B7 et UGT2B17, et la sécrétion biliaire par le transporteur BCRP.
• +Les médicaments qui inhibent ou induisent plusieurs voies métaboliques peuvent modifier l'exposition à Scemblix.
• +Grossesse, allaitement
• +Traitement des femmes en âge de procréer/contraception
• +Il convient de vérifier si les femmes en âge de procréer sont enceintes avant le début du traitement par Scemblix.
• +Les femmes en âge de procréer sexuellement actives doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par Scemblix ainsi que pendant au moins 3 jours après la prise de la dernière dose (méthodes contraceptives avec un taux d'échec inférieur à 1%).
• +Grossesse
• +En l'absence d'études menées chez la femme enceinte, il n'est pas possible de se prononcer sur les risques liés au médicament.
• +Des études de reproduction animale chez des rates et des lapines gravides ont montré que l'administration orale d'asciminib pendant l'organogenèse induisait une embryotoxicité, une fÅ“totoxicité et des malformations (voir «Données précliniques»). L'asciminib est déconseillé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de contraceptifs. Si Scemblix est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par Scemblix, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fÅ“tus (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Allaitement
• +On ne sait pas si l'asciminib ou ses métabolites passent dans le lait maternel après l'utilisation de Scemblix. Aucune donnée n'est disponible concernant les effets de l'asciminib sur l'enfant allaité ou sur la lactation.
• +En raison du risque d'effets indésirables graves chez l'enfant allaité, il est recommandé de ne pas allaiter pendant le traitement par Scemblix et pendant au moins 3 jours après la prise de la dernière dose.
• +Fertilité
• +Aucune donnée n'est disponible concernant les effets de Scemblix sur la fertilité humaine.
• +Dans l'étude de fertilité chez le rat, l'asciminib n'a pas eu d'effet sur la fonction de reproduction chez les rats mâles et femelles (voir rubrique «Données précliniques/Fertilité»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Scemblix n'a aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Il est toutefois recommandé aux patients qui éprouvent des vertiges, de la fatigue ou d'autres effets indésirables ayant une influence potentielle sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines de s'abstenir de ces activités tant que les effets indésirables persistent (voir «Effets indésirables»).
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Le profil de sécurité général de l'asciminib a été évalué chez 356 patients atteints de LMC Ph+. Dans l'ensemble de données regroupées de l'étude pivot de phase III A2301 (posologie de 40 mg deux fois par jour), la durée médiane d'exposition à l'asciminib était de 116 semaines (fourchette de 0,1 à 342 semaines).
• +Les effets indésirables les plus fréquents, tous grades confondus (incidence ≥20%), chez les patients recevant Scemblix ont été les douleurs musculosquelettiques (37,1%), les infections des voies aériennes supérieures (28,1%), la thrombopénie (27,5%), la fatigue (27,2%), les céphalées (24,2%), l'arthralgie (21,6%), l'augmentation des enzymes pancréatiques (21,3%), les douleurs abdominales (21,3%), la diarrhée (20,5%) et les nausées (20,2%).
• +Les effets indésirables de grade ≥3 (incidence ≥5%) les plus fréquents chez les patients recevant Scemblix étaient la thrombopénie (18,5%), la neutropénie (15,7%), l'augmentation des enzymes pancréatiques (12,4%), l'hypertension (8,7%) et l'anémie (5,3%).
• +Des effets indésirables graves sont survenus chez 12,4% des patients sous Scemblix.
• +Les effets indésirables graves les plus fréquents (incidence ≥1%) étaient l'épanchement pleural (2,5%), l'infection des voies aériennes inférieures (2,2%), la thrombopénie (1,7%), la fièvre (1,4%), la pancréatite (1,1%), la douleur thoracique non cardiaque (1,1%) et les vomissements (1,1%).
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100 à < 1/10); «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100); «rares» (≥1/10 000 à < 1/1000); «très rares» (< 1/10 000).
• +Tableau 3 Effets indésirables observés dans les études cliniques avec Scemblix
• +Effets indésirables Catégorie de fréquence1 (N = 356) Tous grades
• +Infections et infestations
• +Infection des voies aériennes supérieures2 Très fréquent (28,1%)
• +Infection des voies aériennes inférieures3 Fréquent
• +Grippe Fréquent
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Thrombopénie4 Très fréquent (27,5%)
• +Neutropénie5 Très fréquent (19,4%)
• +Anémie6 Très fréquent (12,9%)
• +Neutropénie fébrile Occasionnel
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Dyslipidémie7 Très fréquent (10,4%)
• +Appétit diminué Fréquent
• +Affections du système nerveux
• +Céphalées Très fréquent (24,2%)
• +Sensation vertigineuse Très fréquent (11,2%)
• +Affections oculaires
• +Vision trouble Fréquent
• +Sécheresse oculaire Fréquent
• +Affections cardiaques
• +Palpitations Fréquents
• +Affections vasculaires
• +Hypertension8 Très fréquent (18,5%)
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Toux Très fréquent (12,6%)
• +Épanchement pleural Fréquent
• +Dyspnée Fréquent
• +Douleur thoracique non cardiaque Fréquent
• +Affections gastro-intestinales
• +Augmentation des enzymes pancréatiques9 Très fréquent (21,3%)
• +Vomissements Très fréquent (15,7%)
• +Diarrhées Très fréquent (20,5%)
• +Nausées Très fréquent (20,2%)
• +Douleurs abdominales10 Très fréquent (21,3%)
• +Pancréatite11 Fréquent
• +Affections hépatobiliaires
• +Enzymes hépatiques augmentées12 Très fréquent (14,6%)
• +Bilirubine sanguine augmentée13 Fréquent
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Rash cutané14 Très fréquent (19,7%)
• +Urticaire Fréquent
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Douleurs musculosquelettiques15 Très fréquent (37,1%)
• +Arthralgie Très fréquent (21,6%)
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fatigue16 Très fréquent (27,2%)
• +Prurit Très fréquent (12,4%)
• +Fièvre17 Fréquent
• +Å’dème18 Fréquent
• +Investigations
• +Créatine phosphokinase sanguine augmentée Fréquent
• +QT prolongé à l'électrocardiogramme Occasionnel
• +1 Fréquence basée sur le pool de sécurité (A2301 et X2101) pour les événements Scemblix tous grades confondus (N = 356). 2 Les infection des voies aériennes supérieures comprennent: infection des voies aériennes supérieures, rhinopharyngite, pharyngite et rhinite; 3 Les infections des voies aériennes inférieures comprennent: pneumonie, bronchite et trachéobronchite; 4 La thrombopénie comprend: thrombopénie et numération plaquettaire diminuée; 5 La neutropénie comprend: neutropénie et numération des neutrophiles diminuée; 6 L'anémie comprend: anémie, hémoglobine diminuée, anémie normocytaire; 7 La dyslipidémie comprend: hypertriglycéridémie, cholestérol sanguin élevé, hypercholestérolémie, triglycérides sanguins élevés, hyperlipidémie et dyslipidémie; 8 L'hypertension comprend: hypertension et pression artérielle élevée; 9 Les enzymes pancréatiques élevées comprennent: lipase élevée, amylase élevée et hyperlipasémie; 10 La douleur abdominale comprend: douleurs abdominales et douleurs dans la partie supérieure de l'abdomen, 11 La pancréatite comprend: pancréatite et pancréatite aiguë; 12 Les enzymes hépatiques élevées comprennent: alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée et transaminases augmentées; 13 La bilirubine sanguine élevée comprend: bilirubine sanguine augmentée, bilirubine conjuguée augmentée et hyperbilirubinémie; 14 Le rash comprend: rash et rash maculopapuleux; 15 La douleur musculosquelettique comprend: extrémités douloureuses, dorsalgie, myalgie, douleur osseuse, douleur musculosquelettique, cervicalgie, douleur thoracique concernant les muscles squelettiques, troubles musculosquelettiques; 16 La fatigue comprend: fatigue et asthénie; 17 La fièvre comprend: fièvre et température corporelle élevée; 18 L'Å“dème comprend: Å“dème et Å“dème périphérique.
• -Eine Abnahme der Phosphatspiegel trat als Laboranomalie bei 17,9 % (alle Grade) und 6,4 % (Grad 3/4) von 156 Patienten auf, die Scemblix in einer Dosierung von 40 mg zweimal täglich erhielten.
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Myelosuppression
• -Eine Thrombozytopenie trat bei 98 von 356 (27,5 %) Patienten auf, die Scemblix erhielten, wobei Ereignisse der Grade 3 und 4 bei 26 (7,3 %) bzw. 30(8,4 %) der Patienten gemeldet wurden. Bei den Patienten mit einer Thrombozytopenie ≥ Grad 3 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von Ereignissen 6 Wochen (Bereich: 0,1 bis 64 Wochen) mit einer medianen Dauer eines auftretenden Ereignisses von 1,71 Wochen (95 %-KI, Bereich: 1,43 bis 2 Wochen). Von den 98 Patienten mit Thrombozytopenie wurde bei 7 (2 %) Scemblix dauerhaft abgesetzt, während Scemblix bei 45 (12,6 %) Patienten aufgrund der unerwünschten Wirkung vorübergehend ausgesetzt wurde.
• -Eine Neutropenie trat bei 69 von 356 (19,4 %) Patienten unter der Behandlung mit Scemblix auf, wobei Ereignisse der Grade 3 und 4 bei 26(7,3 %) bzw. 30 (8,4 %) Patienten gemeldet wurden. Bei den Patienten mit einer Neutropenie ≥ Grad 3 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von Ereignissen 6 Wochen (Bereich: 0,1 bis 180 Wochen) mit einer medianen Dauer eines auftretenden Ereignisses von 1,7 Wochen (95 %-KI, Bereich: 1,29 bis 2 Wochen). Von den 69 Patienten mit Neutropenie wurde Scemblix bei 4 (1,1 %) dauerhaft abgesetzt, während Scemblix bei 34 (9,6 %) Patienten aufgrund der unerwünschten Wirkung vorübergehend ausgesetzt wurde.
• -Eine Anämie trat bei 46 von 356 (12,9 %) Patienten unter Behandlung mit Scemblix auf, wobei Ereignisse vom Grad 3 bei 19 (5,3 %) Patienten auftraten. Bei den Patienten mit Anämie vom Grad 3 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von Ereignissen 30 Wochen (Bereich: 0,4 bis 207 Wochen) mit einer medianen Dauer eines auftretenden Ereignisses von 0,9 Wochen (95 %-KI, Bereich: 0,43 bis 2,14 Wochen). Von den 46 Patienten mit Anämie wurde Scemblix bei 2 (0,6 %) Patienten aufgrund der unerwünschten Wirkung vorübergehend ausgesetzt.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit einer Ãœberdosierung von Scemblix vor. In klinischen Studien wurde Scemblix in Dosen von bis zu 280 mg zweimal täglich ohne Anzeichen einer erhöhten Toxizität angewendet. Bei Verdacht auf eine Ãœberdosierung sollten allgemeine supportive Massnahmen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Une diminution des taux de phosphate est apparue comme une anomalie de laboratoire chez 17,9% (tous grades confondus) et 6,4% (grade 3/4) des 156 patients recevant Scemblix à la dose de 40 mg deux fois par jour.
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Myélosuppression
• +Une thrombopénie est survenue chez 98 des 356 (27,5%) patients traités par Scemblix, des événements de grade 3 et 4 ayant été rapportés chez 26 (7,3%) et 30 (8,4%) patients, respectivement. Chez les patients présentant une thrombopénie de grade ≥3, le délai médian avant la première apparition d'événements était de 6 semaines (plage: 0,1 à 64 semaines) avec une durée médiane d'événement de 1,71 semaine (IC à 95%, plage: 1,43 à 2 semaines). Parmi les 98 patients atteints de thrombopénie, Scemblix a été arrêté définitivement chez 7(2%) d'entre eux, tandis que chez 45 patients (12,6%), Scemblix a été temporairement suspendu en raison de l'effet indésirable.
• +Une neutropénie est survenue chez 69 des 356 (19,4%) patients traités par Scemblix, des événements de grade 3 et 4 ayant été rapportés chez 26 (7,3%) et 30 (8,4%) patients, respectivement. Chez les patients présentant une neutropénie de grade ≥3, le délai médian avant la première apparition d'événements était de 6 semaines (plage: 0,1 à 180 semaines) avec une durée médiane d'événement de 1,7 semaine (IC à 95%, plage: 1,29 à 2 semaines). Parmi les 69 patients atteints de neutropénie, Scemblix a été arrêté définitivement chez 4 (1,1%) d'entre eux, tandis que chez 34 patients (9,6%), Scemblix a été temporairement suspendu en raison de l'effet indésirable.
• +Une anémie est survenue chez 46 des 356 (12,9%) patients traités par Scemblix, avec des événements de grade 3 chez 19 (5,3%) patients. Chez les patients présentant une anémie de grade 3, le délai médian avant la première apparition d'événements était de 30 semaines (plage: 0,4 à 207 semaines) avec une durée médiane d'événement de 0,9 semaine (IC à 95%, plage: 0,43 à 2,14 semaines). Parmi les 46 patients souffrant d'anémie, 2 (0,6%) ont vu leur traitement par Scemblix temporairement suspendu en raison de l'effet indésirable.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +L'expérience en matière de surdosage de Scemblix est limitée. Dans les études cliniques, Scemblix a été utilisé à des doses allant jusqu'à 280 mg deux fois par jour sans signe d'augmentation de la toxicité. En cas de suspicion d'un surdosage, des mesures générales de soutien et un traitement symptomatique doivent être instaurés.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Asciminib ist ein oraler und potenter Inhibitor der ABL/BCR-ABL1-Tyrosinkinase. Asciminib inhibiert die Aktivität der ABL1-Kinase des BCR-ABL1-Fusionsproteins, indem es spezifisch auf die Myristat-bindende Tasche von ABL abzielt.
• -Pharmakodynamik
• -In vitro inhibiert Asciminib die Tyrosinkinase-Aktivität von ABL1 bei mittleren IC50-Werten unter 3 nanomolar. In von Patienten stammenden Krebszellen inhibiert Asciminib spezifisch die Proliferation von BCR-ABL1-haltigen Zellen mit IC50 -Werten zwischen 1 und 25 nanomolar. In Zellen, die die Wildtyp-Form von BCR-ABL1 exprimieren, inhibiert Asciminib das Zellwachstum mit mittleren IC50-Werten von 0,61 ±0,21 nanomolar.
• -In Maus-Xenograft-Modellen der CML inhibierte Asciminib dosisabhängig das Wachstum von Tumoren, die die Wildtyp-Form von BCR-ABL1 tragen, wobei bei Dosen über 7,5 mg/kg zweimal täglich eine Tumorregression beobachtet wurde.
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -Die Behandlung mit Scemblix ist mit einer expositionsbedingten Verlängerung des QT-Intervalls in Zusammenhang gebracht. Die Korrelation zwischen der Konzentration von Asciminib und der geschätzten maximalen mittleren Änderung des QT-Intervalls mit Korrektur nach Fridericia (ΔQTcF) gegenüber dem Ausgangswert wurde bei 239 Patienten mit Ph+ CML oder Ph+ akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) untersucht, die Scemblix in Dosen von 10 bis 280 mg zweimal täglich und 80 bis 200 mg einmal täglich erhielten. Die geschätzte mittlere ΔQTcF betrug 3,35 ms (obere Grenze des 90%-KI: 4,43 ms) für Scemblix die zweimal tägliche Dosis von Scemblix 40 mg und 3,64 ms (obere Grenze des 90%-KI: 4,68 ms) für die einmal tägliche Dosis von 80 mg.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Scemblix bei der Behandlung von Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver myeloischer Leukämie in der chronischen Phase (Ph+ CML-CP), bei Therapieversagen oder Unverträglichkeit gegenüber zwei oder mehr Tyrosinkinaseinhibitoren, wurden in der multizentrischen, randomisierten, aktiv-kontrollierten und offenen Phase-III-Studie ASCEMBL untersucht.
• -Resistenz gegen den letzten TKI wurde definiert als:
• -·Ausbleiben eines hämatologischen oder zytogenetischen Ansprechens nach 3 Monaten
• -·BCR-ABL1 IS > 10 % nach 6 Monaten oder danach
• -·> 65 % Philadelphia-positive (Ph+) Metaphasen nach 6 Monaten oder > 35 % nach 12 Monaten oder danach
• -·Verlust des vollständigen hämatologischen Ansprechens (CHR), des partiellen zytogenetischen Ansprechens (PCyR), des vollständigen zytogenetischen Ansprechens (CCyR) oder des guten molekularen Ansprechens (MMR) zu einem beliebigen Zeitpunkt;
• -·Neue BCR-ABL1-Mutationen, die möglicherweise eine Resistenz gegen die Studienmedikation oder eine klonale Entwicklung in Ph+-Metaphasen zu einem beliebigen Zeitpunkt verursachen.
• -Die Intoleranz gegenüber dem letzten TKI wurde definiert als nicht-hämatologische Toxizitäten, die nicht auf eine optimale Behandlung ansprachen, oder als hämatologische Toxizitäten, die nach einer Dosisreduktion auf die niedrigste empfohlene Dosis wieder auftraten.
• -In dieser Studie wurden insgesamt 233 Patienten in einem Verhältnis von 2:1 randomisiert und gemäss dem Major Cytogenetic Response (MCyR)-Status bei Baseline für die Behandlung mit entweder Scemblix 40 mg zweimal täglich (N = 157) oder Bosutinib 500 mg einmal täglich (N = 76) stratifiziert. Für die 80 mg einmal tägliche Dosierung liegen nur begrenzte klinische Daten vor. Pharmakologische Analysen weisen darauf hin, dass ein vergleichbares klinisches Profil für die beiden Dosierungen vorliegt. Die Patienten setzten die Behandlung fort, bis eine nicht akzeptable Toxizität oder ein Behandlungsversagen auftrat. Patienten, bei denen zu irgendeinem Zeitpunkt vor Studienbeginn eine T315I- bzw. V299L-Mutation bekannt war, wurden nicht in die ASCEMBL-Studie aufgenommen.
• -Die Patienten mit Ph+ CML-CP waren zu 51,5 % weiblich und zu 48,5 % männlich mit einem Alter von 52 Jahren im Median (Bereich: 19 bis 83 Jahre). Von den 233 Patienten waren 18,9 % 65 Jahre oder älter, während 2,6 % 75 Jahre oder älter waren. Die Patienten waren weiss (74,7 %), asiatisch (14,2 %) und schwarz (4,3 %). Von den 233 Patienten hatten 80,7 % bzw. 18 % einen Performance-Status gemäss Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bzw. 1. Der Anteil der Patienten, die zuvor 2, 3, 4, 5 oder mehr vorangegangene Behandlungslinien mit TKIs erhalten hatten, betrug 48,1 %, 31,3 %, 14,6 % bzw. 6 %. Die mediane Behandlungsdauer betrug 103 Wochen (Bereich: 0,1 bis 201 Wochen) bei Patienten, die Scemblix erhielten, und 31 Wochen (Bereich: 1 bis 188 Wochen) bei Patienten, die Bosutinib erhielten.
• -Der primäre Endpunkt der Studie war die Rate der tiefen molekularen Remission (Major Molecular Response Rate, MMR) nach 24 Wochen und die MMR nach 96 Wochen der massgebende sekundäre Endpunkt. MMR ist definiert als BCR-ABL1-Ratio ≤0,1 % gemäss International Scale [IS]. Ein sekundärer Endpunkt war die Rate einer kompletten zytogenetischen Remission (CCyR) nach 24 und 96 Wochen, definiert als keine Philadelphia-positive Metaphasen im Knochenmark bei einem Minimum von 20 untersuchten Metaphasen.
• -Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der ASCEMBL sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
• -Tabelle 4 Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Ph+ CML-CP-Patienten, die zuvor mit zwei oder mehr Tyrosinkinaseinhibitoren behandelt wurden (ASCEMBL)
• - Scemblix 40 mg zweimal täglich Bosutinib 500 mg einmal täglich Differenz (95 %-KI) p-Wert
• -MMR-Rate, % (95 %-KI) nach 24 Wochen N = 157 25,48 (18,87; 33,04) N = 76 13,16 (6,49; 22,87) 12,241 (2,19; 22,30) 0,0292
• -MMR-Rate, % (95 %-KI) nach 96 Wochen N = 157 37,58, (29,99; 45,65) N = 76 15,79 (8,43; 25,96) 21,741 (10,53, 32.95) 0,0012
• -CCyR-Rate, % (95 %-KI) nach 24 Wochen N = 1033 40,78 (31,20; 50,9) N = 623 24,19 (14,22; 36,74) 17,3 (3,62; 30,99) nicht formal getestet
• -CCyR-Rate, % (95 %-KI) nach 96 Wochen N = 1033 39,81 (30,29; 49,92) N = 623 16,13 (8.02; 27,67) 23,87 (10,30; 37,43) nicht formal getestet
• -1 Bei Bereinigung nach dem Status einer kompletten zytogenetischen Remission bei Baseline 2 Cochrane-Mantel-Haenszel zweiseitiger Test, stratifiziert nach dem Status einer kompletten zytogenetischen Remission bei Baseline 3 CCyR-Analyse basierend auf Patienten, die bei Baseline nicht in CCyR waren
• +Mécanisme d'action
• +L'asciminib est un inhibiteur oral et puissant de la tyrosine kinase ABL/BCR-ABL1. L'asciminib inhibe l'activité de la kinase ABL1 de la protéine de fusion BCR-ABL1 en ciblant spécifiquement la poche de liaison au myristate de l'ABL.
• +Pharmacodynamique
• +In vitro, l'asciminib inhibe l'activité tyrosine kinase d'ABL1 à des valeurs moyennes de CI50 inférieures à 3 nanomolaires. Dans des cellules cancéreuses provenant de patients, l'asciminib inhibe spécifiquement la prolifération des cellules contenant BCR-ABL1 avec des valeurs de CI50 comprises entre 1 et 25 nanomolaires. Dans des cellules exprimant la forme sauvage de BCR-ABL1, l'asciminib inhibe la croissance cellulaire avec des valeurs moyennes de CI50 de 0,61 ± 0,21 nanomolaire.
• +Dans des modèles de xénogreffe murine de LMC, l'asciminib a inhibé de manière dose-dépendante la croissance des tumeurs portant la forme sauvage de BCR-ABL1, une régression tumorale étant observée à des doses supérieures à 7,5 mg/kg deux fois par jour.
• +Électrophysiologie cardiaque
• +Le traitement par Scemblix est associé à un allongement de l'intervalle QT dépendant de l'exposition. La corrélation entre la concentration d'asciminib et la variation moyenne maximale estimée de l'intervalle QT avec correction selon Fridericia (ΔQTcF) par rapport à la valeur initiale a été étudiée chez 239 patients atteints de LMC Ph+ ou de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) Ph+ recevant Scemblix à des doses de 10 à 280 mg deux fois par jour et de 80 à 200 mg une fois par jour. Le ΔQTcF moyen estimé était de 3,35 ms (limite supérieure de l'IC à 90%: 4,43 ms) pour la dose de 40 mg de Scemblix deux fois par jour et 3,64 ms (limite supérieure de l'IC à 90%: 4,68 ms) pour la dose de 80 mg une fois par jour.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité clinique et la sécurité de Scemblix dans le traitement de patients atteints de leucémie myéloïde à chromosome Philadelphie positif en phase chronique (LMC Ph+ - PC), en cas d'échec du traitement ou d'intolérance à au moins deux inhibiteurs de tyrosine kinase, ont été évaluées dans l'étude multicentrique de phase III, randomisée, contrôlée par agent actif et en ouvert ASCEMBL.
• +La résistance au dernier ITK a été définie comme suit:
• +·Absence de réponse hématologique ou cytogénétique après 3 mois
• +·IS BCR-ABL1> 10% après 6 mois ou plus tard
• +·> 65% de métaphases Philadelphie positives (Ph+) après 6 mois ou > 35% après 12 mois ou plus tard
• +·Perte de la réponse hématologique complète (RHC), de la réponse cytogénétique partielle (RCyP), de la réponse cytogénétique complète (RCyC) ou de la réponse moléculaire majeure (RMM) à n'importe quel moment
• +·Nouvelles mutations de BCR-ABL1 susceptibles d'entraîner une résistance au médicament à l'étude ou un développement clonal dans les métaphases Ph+ à n'importe quel moment.
• +L'intolérance au dernier ITK a été définie comme des toxicités non hématologiques qui n'ont pas répondu à un traitement optimal ou des toxicités hématologiques qui sont réapparues après une réduction de la posologie à la dose la plus faible recommandée.
• +Dans cette étude, 233 patients au total ont été randomisés selon un rapport de 2:1 et stratifiés selon leur statut de réponse cytogénétique majeure (RCyM) à l'inclusion pour recevoir soit Scemblix 40 mg deux fois par jour (N = 157), soit du bosutinib 500 mg une fois par jour (N = 76). Les données cliniques sont limitées pour la posologie de 80 mg une fois par jour. Les analyses pharmacologiques indiquent qu'il existe un profil clinique comparable pour les deux posologies. Les patients ont poursuivi le traitement jusqu'à une toxicité inacceptable ou un échec du traitement. Les patients chez qui une mutation T315I ou V299L était connue à un moment quelconque avant le début de l'étude n'ont pas été inclus dans l'étude ASCEMBL.
• +Les patients atteints de LMC Ph+ - PC étaient à 51,5% des femmes et à 48,5% des hommes, avec un âge médian de 52 ans (plage: 19 à 83 ans). Sur les 233 patients, 18,9% étaient âgés de 65 ans ou plus, tandis que 2,6% étaient âgés de 75 ans ou plus. Les patients étaient blancs (74,7%), asiatiques (14,2%) et noirs (4,3%). Sur les 233 patients, 80,7% et 18% avaient un statut de performance selon l'ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou de 1, respectivement. La proportion de patients ayant reçu auparavant 2, 3, 4, 5 lignes de traitement par ITK ou plus était de 48,1%, 31,3%, 14,6% et 6%, respectivement. La durée médiane du traitement était de 103 semaines (plage: 0,1 à 201 semaines) chez les patients recevant Scemblix et 31 semaines (plage: 1 à 188 semaines) chez les patients recevant du bosutinib.
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude était le taux de rémission moléculaire majeure (Major Molecular Response Rate, MMR) à 24 semaines, le MMR à 96 semaines étant le critère d'évaluation secondaire déterminant. Le MMR est défini comme un ratio BCR-ABL1 ≤0,1% selon l'International Scale [IS]. Un critère d'évaluation secondaire était le taux de rémission cytogénétique complète (RCyC) à 24 et 96 semaines, défini par l'absence de métaphases Philadelphie positives dans la moelle osseuse avec un minimum de 20 métaphases examinées.
• +Les principaux résultats concernant l'efficacité obtenus dans le cadre de l'étude ASCEMBL sont résumés dans le tableau 4.
• +Tableau 4 Résultats d'efficacité chez des patients atteints de LMC Ph+ - PC précédemment traités par au moins deux inhibiteurs de tyrosine kinase (ASCEMBL)
• + Scemblix 40 mg deux fois par jour Bosutinib 500 mg une fois par jour Différence (IC à 95%) Valeur p
• +Taux MMR, % (IC à 95%) après 24 semaines N = 157 25,48 (18,87; 33,04) N = 76 13,16 (6,49; 22,87) 12,241 (2,19; 22,30) 0,0292
• +Taux MMR, % (IC à 95%) après 96 semaines N = 157 37,58, (29,99; 45,65) N = 76 15,79 (8,43; 25,96) 21,741 (10,53, 32,95) 0,0012
• +Taux RCyC, % (IC à 95%) après 24 semaines N = 1033 40,78 (31,20; 50,9) N = 623 24,19 (14,22; 36,74) 17,3 (3,62; 30,99) non testé formellement
• +Taux RCyC, % (IC à 95%) après 96 semaines N = 1033 39,81 (30,29; 49,92) N = 623 16,13 (8,02; 27,67) 23,87 (10,30; 37,43) non testé formellement
• +1 En cas d'ajustement selon le statut de rémission cytogénétique complète à l'inclusion 2 Test bilatéral de Cochrane-Mantel-Haenszel, stratifié selon le statut de rémission cytogénétique complète à l'inclusion 3 Analyse RCyC basée sur les patients qui n'étaient pas en RCyC à l'inclusion
• -In der Studie ASCEMBL wurde bei 12,7 % der mit Scemblix behandelten Patienten und bei 13,2 % der Patienten, die Bosutinib erhielten, bei Baseline eine oder mehrere BCR-ABL1-Mutationen festgestellt. Eine MMR nach 24 Wochen wurde bei 35,3 % bzw. 24,8 % der Patienten beobachtet, die Scemblix erhielten, mit respektive ohne BCR-ABL1-Mutation bei Baseline
• -Ältere Patienten
• -In der Studie ASCEMBL waren 44 der 233 (18,9 %) Patienten 65 Jahre oder älter, während 6 (2,6 %) 75 Jahre oder älter waren. Es wurden insgesamt keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit von Scemblix zwischen Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter und jüngeren Patienten festgestellt. Zur Beurteilung, ob es Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit gibt, ist die Anzahl der Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter nicht ausreichend.
• -Pädiatrie
• -Es wurden keine Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahrren durchgeführt.
• -Pharmakokinetik
• +Dans l'étude ASCEMBL, une ou plusieurs mutations de BCR-ABL1 ont été détectées à l'inclusion chez 12,7% des patients traités par Scemblix et chez 13,2% des patients sous bosutinib. Une RMM à 24 semaines a été observée chez 35,3% et 24,8% des patients recevant Scemblix, respectivement avec et sans mutation de BCR-ABL1 à l'inclusion.
• +Patients âgés
• +Dans l'étude ASCEMBL, 44 des 233 patients (18,9%) étaient âgés de 65 ans ou plus, tandis que 6 (2,6%) étaient âgés de 75 ans ou plus. Globalement, aucune différence de sécurité ou d'efficacité de Scemblix n'a été observée entre les patients âgés de 65 ans ou plus et les patients plus jeunes. Le nombre de patients âgés de 75 ans ou plus n'est pas suffisant pour évaluer s'il existe des différences en termes de sécurité ou d'efficacité.
• +Pédiatrie
• +Aucune étude de sécurité ni d'efficacité n'a été menée auprès d'enfants et d'adolescents de moins de 18 ans.
• +Pharmacocinétique
• -Asciminib wird schnell absorbiert, wobei die maximalen Plasmaspiegel (Tmax) im Median 2 bis 3 Stunden nach oraler Anwendung unabhängig von der Dosis erreicht werden. Das geometrische Mittel (geoCV%) der Cmax im Steady-State beträgt 1781 ng/ml (23%) und 793 ng/ml (49%) nach Anwendung von Scemblix in einer Dosierung von 80 mg einmal täglich bzw. 40 mg zweimal täglich. Das geometrische Mittel (geoCV%) der AUCtau beträgt 5262 ng*h/ml (48 %) nach Anwendung von Scemblix in einer Dosis von 40 mg zweimal täglich. Modellberechnungen zufolge wird die Absorption von Asciminib auf etwa 100 % geschätzt, während die Bioverfügbarkeit bei etwa 73 % liegt.
• -Die Bioverfügbarkeit von Asciminib kann durch eine gleichzeitige Anwendung von oralen Arzneimitteln, die Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin als Hilfsstoff enthalten, vermindert werden. Bei gleichzeitiger Anwendung einer Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin enthaltenden Mehrfachdosis Itraconazol in einer Gesamtmenge von 8 g pro Dosis mit einer 40-mg-Dosis Asciminib wurde die AUCinf von Asciminib bei gesunden Probanden um 40,2 % vermindert.
• -Einfluss von Nahrungsaufnahme
• -Eine Nahrungsaufnahme verringert die Bioverfügbarkeit von Asciminib, wobei eine fettreiche Mahlzeit einen grösseren Einfluss auf die Pharmakokinetik von Asciminib hat als eine fettarme Mahlzeit. Die AUC und Cmax von Asciminib sind bei einer fettreichen Mahlzeit um 62,3 % bzw. 68,2% und bei einer fettarmen Mahlzeit um 30 % bzw. 34,8% im Vergleich zum nüchternen Zustand vermindert (siehe «Dosierung/Anwendung und Interaktionen»).
• +L'asciminib est rapidement absorbé, les taux plasmatiques maximaux (Tmax) médians étant atteints 2 à 3 heures après l'administration orale, quelle que soit la dose. La moyenne géométrique (géoCV%) de la Cmax à l'état d'équilibre est de 1781 ng/ml (23%) et 793 ng/ml (49%) après utilisation de Scemblix à une dose de 80 mg une fois par jour et de 40 mg deux fois par jour, respectivement. La moyenne géométrique (géoCV%) de l'ASCtau est de 5262 ng*h/ml (48%) après utilisation de Scemblix à une dose de 40 mg deux fois par jour. Selon les calculs de modélisation, l'absorption de l'asciminib est estimée à environ 100%, tandis que sa biodisponibilité est d'environ 73%.
• +La biodisponibilité de l'asciminib peut être diminuée par l'utilisation concomitante de médicaments par voie orale contenant de l'hydroxypropyl-β-cyclodextrine comme excipient. L'utilisation concomitante d'une dose répétée d'itraconazole contenant de l'hydroxypropyl-β-cyclodextrine, à raison d'un total de 8 g par dose, avec une dose d'asciminib de 40 mg a entraîné une diminution de 40,2% de l'ASCinf de l'asciminib chez des volontaires sains.
• +Influence de la consommation de nourriture
• +L'ingestion de nourriture diminue la biodisponibilité de l'asciminib, un repas riche en graisses ayant un impact plus important sur la pharmacocinétique de l'asciminib qu'un repas pauvre en graisses. L'ASC et la Cmax de l'asciminib sont réduites de 62,3% et 68,2% respectivement lors d'un repas riche en graisses et de 30% et 34,8% respectivement lors d'un repas pauvre en graisses, par rapport à une prise à jeun (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• -Das scheinbare Verteilungsvolumen von Asciminib im Steady-State beträgt 151 l, basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse. Asciminib wird unabhängig von der Dosis mit einem mittleren Blut-Plasma-Verhältnis von 0,58 hauptsächlich im Plasma verteilt. Asciminib ist unabhängig von der Dosis zu 97,3 % an menschliche Plasmaproteine gebunden.
• -Metabolismus
• -Asciminib wird hauptsächlich über CYP3A4-vermittelte Oxidation sowie UGT2B7- und UGT2B17-vermittelte Glucuronidierung metabolisiert. Asciminib ist der wichtigste zirkulierende Bestandteil im Plasma (92,7 % der angewendeten Dosis).
• -Elimination
• -Asciminib wird hauptsächlich mit den Fäzes ausgeschieden, nur ein geringer Teil wird durch die Nieren ausgeschieden. 80 bzw. 11 % der Asciminib-Dosis wurden nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von 80 mg [14C]-markiertem Asciminib bei gesunden Probanden in den Fäzes bzw. im Urin wiedergefunden. Die Ausscheidung von unverändertem Asciminib in den Fäzes macht 56,7 % der eingenommenen Dosis aus. Asciminib wird durch Gallensekretion über das Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP) ausgeschieden.
• -Die orale Gesamtclearance (CL/F) von Asciminib beträgt 6,31 l/Stunde, basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse. Die Akkumulationshalbwertszeit von Asciminib liegt bei 5.2 Stunden bei Dosierungen von 40 mg zweimal täglich und 80 mg einmal täglich.
• -Linearität/Nicht Linearität
• -Asciminib zeigt einen leicht überproportionalen Anstieg in Bezug auf die Steady-State-Exposition (AUC und Cmax) über den Dosisbereich von 10 bis 200 mg, die einmal oder zweimal täglich angewendet werden.
• -Das geometrische Mittel des Akkumulationsverhältnisses beträgt unabhängig von der Dosis etwa das Zweifache. Steady-State-Zustände werden bei der zweimal täglichen Dosis von 40 mg innerhalb von drei Tagen erreicht.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Die systemische Exposition gegenüber Asciminib wird nicht in klinisch relevantem Ausmass durch Geschlecht, Alter (20 bis 88 Jahre), ethnische Zugehörigkeit oder Körpergewicht (42 bis 84 kg) beeinflusst.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Es wurde eine spezielle Studie zu Leberfunktionsstörungen durchgeführt, die jeweils 8 Teilnehmer mit normaler Leberfunktion, leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A Score 5 bis 6), mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B Score 7 bis 9) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C Score 10 bis 15) einschloss. Die AUCinf von Asciminib ist bei Teilnehmern mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Leberfunktion nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von 40 mg von Scemblix um 22%, 3% bzw. 33% erhöht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Es wurde eine spezielle Studie zu Nierenfunktionsstörungen mit 6 Teilnehmern mit normaler Nierenfunktion (absolute glomeruläre Filtrationsrate [aGFR] ≥90 ml/min) und 8 Teilnehmern mit schweren, nicht dialysepflichtigen Nierenfunktionsstörungen (aGFR 15 bis < 30 ml/min) durchgeführt. Die AUCinf und Cmax von Asciminib sind bei Teilnehmern mit schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Nierenfunktion nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von 40 mg von Scemblix um 57 % bzw. 6 % erhöht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Populationspharmakokinetische Modelle zeigen einen Anstieg der medianen Steady-State-AUC0-24 h von Asciminib um 11,5 % bei Teilnehmern mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Nierenfunktion.
• -Präklinische Daten
• -Asciminib wurde in Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und Phototoxizität untersucht.
• -Sicherheitspharmakologie
• -Mittelschwere kardiovaskuläre Auswirkungen (erhöhte Herzfrequenz, verminderter systolischer Druck, verminderter mittlerer arterieller Druck und verminderter arterieller Pulsdruck) wurden in kardialen in-vivo-Sicherheitsstudien an Hunden beobachtet. Bei Hunden wurde bis zur höchsten freien Asciminib-Exposition von 6,3 mikromolar keine QTc-Verlängerung festgestellt.
• -Toxizität bei wiederholter Gabe
• -Histopathologische Leberveränderungen (zentrilobuläre Hepatozytenhypertrophie, leichte Gallenganghyperplasie, vermehrte einzelne Hepatozytennekrosen und diffuse hepatozelluläre Hypertrophie) wurden bei Ratten und Affen festgestellt. Diese Veränderungen traten bei AUC-Expositionen auf, die entweder äquivalent (Ratten) oder 8- bis 18-fach (Hunde und Affen) höher waren als die, die bei Patienten mit 40 mg zweimal täglich oder 80 mg einmal täglich erreicht wurden. Diese Veränderungen waren vollständig reversibel.
• -Eine minimale Schleimhauthypertrophie/-hyperplasie (Zunahme der Schleimhautdicke mit häufiger Verlängerung der Zotten) trat im Duodenum von Ratten bei AUC-Expositionen auf, die 30- bzw. 22-mal höher waren als die, die bei Patienten mit 40 mg zweimal täglich bzw. 80 mg einmal täglich erreicht wurden. Diese Veränderung war vollständig reversibel.
• -Eine minimale oder leichte Hypertrophie der Nebenniere und eine leicht bis mittelgradig reduzierte Vakuolisierung in der Zona fasciculata traten bei AUC-Expositionen auf, die entweder äquivalent (Affen) oder 13- bis 19-fach (Ratten) höher waren als die bei Patienten, die 40 mg zweimal täglich bzw. 80 mg einmal täglich erhielten. Diese Veränderungen waren vollständig reversibel.
• -Kanzerogenität und Mutagenität
• -Asciminib zeigte weder in vitro noch in vivo ein mutagenes, klastogenes oder aneugenes Potenzial. Studien zur Karzinogenität wurden mit Asciminib nicht durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -In Studien zur embryo-fötalen Entwicklung erhielten trächtige Tiere während der Organogenese orale Dosen von Asciminib in Höhe von 25, 150 und 600 mg/kg/Tag bei Ratten und in Höhe von 15, 50 und 300 mg/kg/Tag bei Kaninchen.
• -In Studien zur embryofetalen Entwicklung wurde bei Ratten eine leichte Zunahme fetaler Fehlbildungen (Anasarka und Herzfehlbildungen) sowie eine Zunahme viszeraler und skelettaler Varianten beobachtet. Bei Kaninchen wurden eine erhöhte Inzidenz von Resorptionen, die auf eine embryofetale Mortalität hindeuten, und eine geringe Inzidenz von Herzmissbildungen, die auf eine Teratogenität hindeuten, beobachtet. Bei Ratten waren bei einem fetalen NOAEL von 25 mg/kg/Tag die AUC-Expositionen gleich oder niedriger als die, die bei Patienten mit einer Dosis von 40 mg zweimal täglich bzw. 80 mg einmal täglich erreicht wurden. Bei Kaninchen entsprachen die AUC-Expositionen bei einem fetalen NOAEL von 15 mg/kg/Tag denen, die bei Patienten mit einer Dosis von 40 mg zweimal täglich bzw. 80 mg einmal täglich erreicht wurden, oder waren darunter.
• -Fertilität
• -Bei Dosen von 200 mg/kg/Tag wurde eine leichte Auswirkung auf die männliche Spermienmotilität und die Spermienzahl beobachtet, wahrscheinlich bei AUC-Expositionen, die 19- bzw. 13-mal höher waren als die, die bei Patienten mit 40 mg zweimal täglich bzw. 80 mg einmal täglich erreicht wurden.
• -Phototoxizität
• -Bei Mäusen zeigte Asciminib ab 200 mg/kg/Tag dosisabhängige phototoxische Auswirkungen. Bei einem NOAEL von 60 mg/kg/Tag war die Exposition basierend auf der Cmax im Plasma 15- bzw. 6-fach höher als die Exposition bei Patienten, die zweimal täglich 40 mg bzw. einmal täglich 80 mg erhielten.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 25°C lagern.
• -In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume de distribution apparent de l'asciminib à l'état d'équilibre est de 151 l, sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population. L'asciminib est principalement distribué dans le plasma avec un rapport sang/plasma moyen de 0,58, quelle que soit la dose. L'asciminib est lié à 97,3% aux protéines plasmatiques humaines, indépendamment de la dose.
• +Métabolisme
• +L'asciminib est principalement métabolisé par oxydation médiée par le CYP3A4 et par glucuronidation médiée par l'UGT2B7 et l'UGT2B17. L'asciminib est le principal composant circulant dans le plasma (92,7% de la dose utilisée).
• +Élimination
• +L'asciminib est principalement excrété dans les fèces, seule une petite partie étant éliminée par les reins. 80 et 11% de la dose d'asciminib ont été respectivement retrouvés dans les fèces et l'urine de volontaires sains après administration orale d'une dose unique de 80 mg d'asciminib marqué au [14C]. L'excrétion de l'asciminib inchangé dans les fèces représente 56,7% de la dose ingérée. L'asciminib est éliminé par sécrétion biliaire via la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP).
• +La clairance orale totale (CL/F) de l'asciminib est de 6,31 l/heure, sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population. La demi-vie d'accumulation de l'asciminib est de 5,2 heures aux doses de 40 mg deux fois par jour et de 80 mg une fois par jour.
• +Linéarité/non-linéarité
• +L'asciminib présente une augmentation légèrement plus que proportionnelle en termes d'exposition à l'état d'équilibre (ASC et Cmax) sur la plage de doses de 10 à 200 mg administrées une ou deux fois par jour. La moyenne géométrique du rapport d'accumulation est environ deux fois plus élevée, quelle que soit la dose. L'état d'équilibre est atteint en trois jours à la dose de 40 mg deux fois par jour.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +L'exposition systémique à l'asciminib n'est pas influencée de manière cliniquement significative par le sexe, l'âge (20 à 88 ans), l'appartenance ethnique ou le poids corporel (42 à 84 kg).
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Une étude spécifique sur les troubles de la fonction hépatique a été menée, incluant chaque fois 8 participants ayant une fonction hépatique normale, un trouble léger de la fonction hépatique (score Child-Pugh A de 5 à 6), un trouble modéré de la fonction hépatique (score Child-Pugh B de 7 à 9) ou un trouble sévère de la fonction hépatique (score Child-Pugh C de 10 à 15). L'ASCinf de l'asciminib est augmentée de 22%, 3% et 33%, respectivement, chez les participants présentant un trouble de la fonction hépatique léger, modéré ou sévère, par rapport aux participants présentant une fonction hépatique normale, après l'administration orale d'une dose unique de 40 mg de Scemblix (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Une étude spécifique sur les troubles de la fonction rénale a été menée avec 6 participants présentant une fonction rénale normale (débit de filtration glomérulaire absolu [DFGa] ≥90 ml/min) et 8 participants présentant des troubles graves de la fonction rénale ne nécessitant pas de dialyse (DFGa de 15 à < 30 ml/min). L'ASCinf et la Cmax de l'asciminib sont augmentées de 57% et 6%, respectivement, chez les participants présentant un trouble grave de la fonction rénale par rapport aux participants présentant une fonction rénale normale, après l'administration orale d'une dose unique de 40 mg de Scemblix (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les modèles pharmacocinétiques de population montrent une augmentation de 11,5% de l'ASC0-24h médiane à l'état d'équilibre de l'asciminib chez les participants présentant un trouble de la fonction rénale léger à modéré par rapport aux participants ayant une fonction rénale normale.
• +Données précliniques
• +L'asciminib a fait l'objet d'études sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée, la génotoxicité, la toxicité pour la reproduction et la phototoxicité.
• +Pharmacologie de sécurité
• +Des effets cardiovasculaires de gravité moyenne (augmentation de la fréquence cardiaque, diminution de la pression systolique, diminution de la pression artérielle moyenne et diminution de la pression artérielle) ont été observés dans des études de sécurité cardiaque in vivo chez le chien. Chez les chiens, aucun allongement de l'intervalle QTc n'a été observé jusqu'à l'exposition libre maximale à l'asciminib de 6,3 micromolaires.
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Des modifications histopathologiques du foie (hypertrophie centrolobulaire des hépatocytes, légère hyperplasie des canaux biliaires, augmentation des nécroses hépatocytaires isolées et hypertrophie hépatocellulaire diffuse) ont été observées chez le rat et le singe. Ces changements sont survenus à des expositions ASC soit équivalentes (rats), soit 8 à 18 fois supérieures (chiens et singes) à celles obtenues chez les patients recevant 40 mg deux fois par jour ou 80 mg une fois par jour. Ces changements étaient totalement réversibles.
• +Une hypertrophie/hyperplasie minime de la muqueuse (augmentation de l'épaisseur de la muqueuse avec allongement fréquent des villosités) s'est produite dans le duodénum de rats à des expositions ASC 30 et 22 fois supérieures à celles atteintes chez les patients recevant 40 mg deux fois par jour et 80 mg une fois par jour, respectivement. Ces changements étaient totalement réversibles.
• +Une hypertrophie minimale ou légère des glandes surrénales et une réduction légère à modérée de la vacuolisation dans la zone fasciculée sont survenues à des expositions ASC soit équivalentes (singes), soit 13 à 19 fois supérieures (rats) à celles observées chez les patients recevant 40 mg deux fois par jour ou 80 mg une fois par jour. Ces changements étaient totalement réversibles.
• +Carcinogénicité et mutagénicité
• +L'asciminib n'a pas montré de potentiel mutagène, clastogène ou aneugène, ni in vitro ni in vivo. Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec l'asciminib.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Dans les études de développement embryo-fÅ“tal, des femelles gravides ont reçu pendant l'organogenèse des doses orales d'asciminib de 25, 150 et 600 mg/kg/jour chez le rat et de 15, 50 et 300 mg/kg/jour chez le lapin.
• +Dans des études sur le développement embryo-fÅ“tal, on a observé chez le rat une légère augmentation des malformations fÅ“tales (anasarques et malformations cardiaques) ainsi qu'une augmentation des variantes viscérales et squelettiques. Chez le lapin, une incidence accrue de résorptions indiquant une mortalité embryo-fÅ“tale et une faible incidence de malformations cardiaques indiquant une tératogénicité ont été observées. Chez le rat, pour une NOAEL fÅ“tale de 25 mg/kg/jour, les expositions ASC étaient égales ou inférieures à celles obtenues chez des patients recevant une dose de 40 mg deux fois par jour ou de 80 mg une fois par jour. Chez le lapin, pour une NOAEL fÅ“tale de 15 mg/kg/jour, les expositions ASC correspondaient à celles obtenues chez des patients recevant une dose de 40 mg deux fois par jour ou de 80 mg une fois par jour, ou étaient inférieures.
• +Fertilité
• +À des doses de 200 mg/kg/jour, un léger effet sur la motilité et le nombre de spermatozoïdes masculins a été observé, probablement à des expositions ASC 19 et 13 fois supérieures à celles obtenues chez des patients recevant respectivement 40 mg deux fois par jour et 80 mg une fois par jour.
• +Phototoxicité
• +Chez la souris, l'asciminib a présenté des effets phototoxiques dose-dépendants à partir de 200 mg/kg/jour. Pour une NOAEL de 60 mg/kg/jour, l'exposition basée sur la Cmax dans le plasma était respectivement 15 et 6 fois supérieure à l'exposition chez des patients recevant 40 mg deux fois par jour et 80 mg une fois par jour.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• +Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de l'humidité.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Packung mit 60 Filmtabletten zu je 20 oder 40 mg Asciminib [A]
• -Zulassungsinhaberin
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil 6343 Rotkreuz
• -Stand der Information
• -Juni 2022
• +Présentation
• +Boîte de 60 comprimés pelliculés de 20 ou 40 mg d'asciminib [A].
• +Titulaire de l’autorisation
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile 6343 Rotkreuz
• +Mise à jour de l’information
• +Juin 2022