• -Olmesartan-HCT-Mepha Teva 20/12.5 mg: contient 139.94 mg de lactose monohydraté et 0.003 mg de jaune orangé S (E110).
• -Olmesartan-HCT-Mepha Teva 20/25 mg: contient 127.44 mg de lactose monohydraté.
• -Olmesartan-HCT-Mepha Teva 40/12.5 mg: contient 292.37 mg de lactose monohydraté et 0.007 mg de jaune orangé S (E110).
• -Olmesartan-HCT-Mepha Teva 40/25 mg: contient 279.87 mg de lactose monohydraté.
• -
• +Olmesartan-HCT-Mepha Teva 20/12.5 mg: contient 139.94 mg de lactose monohydraté et 0.003 mg de jaune orangé S (E110).
• +Olmesartan-HCT-Mepha Teva 20/25 mg: contient 127.44 mg de lactose monohydraté.
• +Olmesartan-HCT-Mepha Teva 40/12.5 mg: contient 292.37 mg de lactose monohydraté et 0.007 mg de jaune orangé S (E110).
• +Olmesartan-HCT-Mepha Teva 40/25 mg: contient 279.87 mg de lactose monohydraté.
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Olmesartan-HCT-Mepha Teva 20 mg/12.5 mg comprimés pelliculés: Comprimés pelliculés ronds, oranges, avec la mention "OH21" gravée d'un côté. Un comprimé pelliculé Olmesartan-HCT-Mepha Teva 20 mg/12.5 mg contient 20 mg d'olmésartan médoxomil et 12.5 mg d'hydrochlorothiazide.
• +Olmesartan-HCT-Mepha Teva 20 mg/25 mg comprimés pelliculés: Comprimés pelliculés ronds, roses avec la mention "OH22" gravée d'un côté. Un comprimé pelliculé Olmesartan-HCT-Mepha Teva 20 mg/25 mg contient 20 mg d'olmésartan médoxomil et 25 mg d'hydrochlorothiazide.
• +Olmesartan-HCT-Mepha Teva 40 mg/12.5 mg comprimés pelliculés: Comprimés pelliculés de forme ovale, oranges, avec la mention "OH41" gravée d'un côté. Un comprimé pelliculé Olmesartan-HCT-Mepha Teva 40 mg/12.5 mg contient 40 mg d'olmésartan médoxomil et 12.5 mg d'hydrochlorothiazide.
• +Olmesartan-HCT-Mepha Teva 40 mg/25 mg comprimés pelliculés: Comprimés pelliculés de forme ovale, roses, avec la mention "OH42" gravée d'un côté. Un comprimé pelliculé Olmesartan-HCT-Mepha Teva 40 mg/25 mg contient 40 mg d'olmésartan médoxomil et 25 mg d'hydrochlorothiazide.
• -La posologie initiale recommandée de Olmesartan-HCT-Mepha Teva 20 mg/12.5 mg est d'un comprimé pelliculé en 1 prise chez les patients insuffisamment contrôlés par une dose d'olmésartan médoxomil 20 mg seule comme monothérapie optimale ou par l'hydrochlorothiazide seul.
• -La posologie peut être augmentée à un comprimé pelliculé de Olmesartan-HCT-Mepha Teva 20 mg/25 mg une fois par jour si une diminution plus importante de la tension artérielle est nécessaire.
• -La posologie initiale chez les patients insuffisamment contrôlés par une dose d'olmésartan médoxomil 40 mg seule est d'un comprimé pelliculé de Olmesartan-HCT-Mepha Teva 40 mg/12.5 mg en 1 prise.
• -La posologie peut être augmentée à un comprimé pelliculé de Olmesartan-HCT-Mepha Teva 40 mg/25 mg une fois par jour si une diminution plus importante de la tension artérielle est nécessaire.
• -Olmesartan-HCT-Mepha Teva 40 mg/25 mg est indiqué également chez les patients dont la tension artérielle diastolique reste ≥100 mm Hg sous olmésartan médoxomil 40 mg administré en monothérapie. Il est toutefois recommandé de commencer d'abord par la combinaison la plus faiblement dosée de Olmesartan-HCT-Mepha Teva à 40 mg/12.5 mg avant de changer pour la combinaison plus fortement dosée à 40 mg/25 mg.
• +La posologie initiale recommandée de Olmesartan-HCT-Mepha Teva 20 mg/12.5 mg est d'un comprimé pelliculé en 1 prise chez les patients insuffisamment contrôlés par une dose d'olmésartan médoxomil 20 mg seule comme monothérapie optimale ou par l'hydrochlorothiazide seul.
• +La posologie peut être augmentée à un comprimé pelliculé de Olmesartan-HCT-Mepha Teva 20 mg/25 mg une fois par jour si une diminution plus importante de la tension artérielle est nécessaire.
• +La posologie initiale chez les patients insuffisamment contrôlés par une dose d'olmésartan médoxomil 40 mg seule est d'un comprimé pelliculé de Olmesartan-HCT-Mepha Teva 40 mg/12.5 mg en 1 prise.
• +La posologie peut être augmentée à un comprimé pelliculé de Olmesartan-HCT-Mepha Teva 40 mg/25 mg une fois par jour si une diminution plus importante de la tension artérielle est nécessaire.
• +Olmesartan-HCT-Mepha Teva 40 mg/25 mg est indiqué également chez les patients dont la tension artérielle diastolique reste ≥100 mm Hg sous olmésartan médoxomil 40 mg administré en monothérapie. Il est toutefois recommandé de commencer d'abord par la combinaison la plus faiblement dosée de Olmesartan-HCT-Mepha Teva à 40 mg/12.5 mg avant de changer pour la combinaison plus fortement dosée à 40 mg/25 mg.
• -Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 – 80 ml/min) aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Un contrôle régulier de la fonction rénale est recommandé.
• -L'utilisation de Olmesartan-HCT-Mepha Teva est contre-indiquée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
• +Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 – 80 ml/min) aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Un contrôle régulier de la fonction rénale est recommandé.
• +L'utilisation de Olmesartan-HCT-Mepha Teva est contre-indiquée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez le patient ayant une légère limitation de la fonction hépatique. Olmesartan-HCT-Mepha Teva 40 mg/12.5 mg et 40 mg/25 mg doivent toutefois être utilisés avec prudence chez les patients qui présentent une légère limitation de leur fonction hépatique. Contrôler soigneusement la tension artérielle et la fonction rénale des patients. Chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique d'intensité moyenne, ne pas dépasser la dose maximale d'un comprimé pelliculé de Olmesartan-HCT-Mepha Teva 20 mg/25 mg une fois par jour. Olmesartan-HCT-Mepha Teva est contre-indiqué quel que soit la dose utilisée chez les patients en insuffisance hépatique grave, ceux qui présentent une cholestase et une obstruction des voies biliaires.
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez le patient ayant une légère limitation de la fonction hépatique. Olmesartan-HCT-Mepha Teva 40 mg/12.5 mg et 40 mg/25 mg doivent toutefois être utilisés avec prudence chez les patients qui présentent une légère limitation de leur fonction hépatique. Contrôler soigneusement la tension artérielle et la fonction rénale des patients. Chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique d'intensité moyenne, ne pas dépasser la dose maximale d'un comprimé pelliculé de Olmesartan-HCT-Mepha Teva 20 mg/25 mg une fois par jour. Olmesartan-HCT-Mepha Teva est contre-indiqué quel que soit la dose utilisée chez les patients en insuffisance hépatique grave, ceux qui présentent une cholestase et une obstruction des voies biliaires.
• -·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients ou à d'autres dérivés des sulfamides (étant donné que l'hydrochlorothiazide est un dérivé des sulfamides),
• -·Grossesse (voir rubrique «Grossesse, allaitement»),
• -·Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), anurie,
• -·Hypokaliémie résistante au traitement, hypercalcémie/hyponatrémie et hyperuricémie symptomatique (antécédents de goutte ou de calculs d'acide urique),
• -·Insuffisance hépatique grave (pour Olmesartan-HCT-Mepha Teva 20 mg/12.5 mg et 20 mg/25 mg),
• -·Insuffisance hépatique modérée et grave (pour Olmesartan-HCT-Mepha Teva 40 mg/12.5 mg et 40 mg/25 mg),
• -·Cholestase et obstruction biliaire (voir rubrique «Pharmacocinétique»),
• -·Angio-œdème héréditaire ou œdème angioneurotique lors d'un traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II.
• -·L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA ou d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II avec des médicaments à base d'aliskirène est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète sucré ou une insuffisance rénale (DFG <60 ml/min/1.73 m2).
• +-Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients ou à d'autres dérivés des sulfamides (étant donné que l'hydrochlorothiazide est un dérivé des sulfamides),
• +-Grossesse (voir rubrique "Grossesse, allaitement" ),
• +-Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), anurie,
• +-Hypokaliémie résistante au traitement, hypercalcémie/hyponatrémie et hyperuricémie symptomatique (antécédents de goutte ou de calculs d'acide urique),
• +-Insuffisance hépatique grave (pour Olmesartan-HCT-Mepha Teva 20 mg/12.5 mg et 20 mg/25 mg),
• +-Insuffisance hépatique modérée et grave (pour Olmesartan-HCT-Mepha Teva 40 mg/12.5 mg et 40 mg/25 mg),
• +-Cholestase et obstruction biliaire (voir rubrique "Pharmacocinétique" ),
• +-Angio-œdème héréditaire ou œdème angioneurotique lors d'un traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II.
• +-L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA ou d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II avec des médicaments à base d'aliskirène est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète sucré ou une insuffisance rénale (DFG <60 ml/min/1.73 m2).
• -Hypersensibilité: angio-œdème (voir rubrique «Contre-indication» et «Effets indésirables»)
• +Hypersensibilité: angio-œdème (voir rubrique "Contre-indication" et "Effets indésirables" )
• -Des angio-œdèmes intestinaux ont été rapportés chez des patients traités par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, y compris par olmésartan médoxomil (voir la rubrique «Effets indésirables»). Des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et des diarrhées sont survenus chez ces patients. Les symptômes se sont atténués après l'arrêt des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. Si un angio-œdème intestinal est diagnostiqué, Olmesartan-HCT-Mepha Teva doit être arrêté et une surveillance appropriée doit être mise en place jusqu'à la résolution complète des symptômes.
• +Des angio-œdèmes intestinaux ont été rapportés chez des patients traités par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, y compris par olmésartan médoxomil (voir la rubrique "Effets indésirables" ). Des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et des diarrhées sont survenus chez ces patients. Les symptômes se sont atténués après l'arrêt des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. Si un angio-œdème intestinal est diagnostiqué, Olmesartan-HCT-Mepha Teva doit être arrêté et une surveillance appropriée doit être mise en place jusqu'à la résolution complète des symptômes.
• -L'administration de Olmesartan-HCT-Mepha Teva est contre-indiquée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique «Contre-indications»).
• -Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients en insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine: 30 – 80 ml/min) (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Toutefois, Olmesartan-HCT-Mepha Teva doit être administré avec prudence chez ce type de patient. Un contrôle régulier des taux sériques de potassium, de créatinine et d'acide urique est recommandé.
• +L'administration de Olmesartan-HCT-Mepha Teva est contre-indiquée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique "Contre-indications" ).
• +Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients en insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine: 30 – 80 ml/min) (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ). Toutefois, Olmesartan-HCT-Mepha Teva doit être administré avec prudence chez ce type de patient. Un contrôle régulier des taux sériques de potassium, de créatinine et d'acide urique est recommandé.
• -Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de Olmesartan-HCT-Mepha Teva chez les patients ayant subi récemment une transplantation rénale ou chez les patients ayant une insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine < 12 ml/min).
• +Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de Olmesartan-HCT-Mepha Teva chez les patients ayant subi récemment une transplantation rénale ou chez les patients ayant une insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine < 12 ml/min).
• -Chez les patients en insuffisance hépatique légère à modérée ou qui présentent une maladie hépatique progressive, des modifications hydroélectrolytiques passagères peuvent survenir et entraîner un coma hépatique (Coma hepaticum) sous l'effet de l'hydrochlorothiazide. C'est la raison pour laquelle chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère Olmesartan-HCT-Mepha Teva 40 mg/12.5 mg et 40 mg/25 mg doivent être utilisés avec prudence. Chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique modérée, la dose maximale d'un comprimé pelliculé de Olmesartan-HCT-Mepha Teva 20 mg/25 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée. Olmesartan-HCT-Mepha Teva est contre-indiqué, quel que soit le dosage, chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique sévère, une cholestase et une obstruction des voies biliaires (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Chez les patients en insuffisance hépatique légère à modérée ou qui présentent une maladie hépatique progressive, des modifications hydroélectrolytiques passagères peuvent survenir et entraîner un coma hépatique (Coma hepaticum) sous l'effet de l'hydrochlorothiazide. C'est la raison pour laquelle chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère Olmesartan-HCT-Mepha Teva 40 mg/12.5 mg et 40 mg/25 mg doivent être utilisés avec prudence. Chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique modérée, la dose maximale d'un comprimé pelliculé de Olmesartan-HCT-Mepha Teva 20 mg/25 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée. Olmesartan-HCT-Mepha Teva est contre-indiqué, quel que soit le dosage, chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique sévère, une cholestase et une obstruction des voies biliaires (voir rubrique "Contre-indications" ).
• -Le traitement par un diurétique thiazidique peut diminuer la tolérance au glucose. Chez le patient diabétique, une adaptation de la dose d'insuline ou d'antidiabétique oral peut être nécessaire (voir rubrique «Interactions»). Un diabète latent peut devenir manifeste sous traitement par un diurétique thiazidique.
• +Le traitement par un diurétique thiazidique peut diminuer la tolérance au glucose. Chez le patient diabétique, une adaptation de la dose d'insuline ou d'antidiabétique oral peut être nécessaire (voir rubrique "Interactions" ). Un diabète latent peut devenir manifeste sous traitement par un diurétique thiazidique.
• -Les thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent provoquer un trouble hydroélectrolytique (y compris hypokaliémie, hyponatrémie, hypercalcémie, hypomagnésémie et alcalose hypochlorémique). Les signes d'alerte d'un déficit hydroélectrolytique sont les suivants: Bouche sèche, soif, sensation de faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs ou crampes musculaires, fatigue musculaire, hypotension artérielle, oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux comme nausées et vomissements (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Les thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent provoquer un trouble hydroélectrolytique (y compris hypokaliémie, hyponatrémie, hypercalcémie, hypomagnésémie et alcalose hypochlorémique). Les signes d'alerte d'un déficit hydroélectrolytique sont les suivants: Bouche sèche, soif, sensation de faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs ou crampes musculaires, fatigue musculaire, hypotension artérielle, oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux comme nausées et vomissements (voir rubrique "Effets indésirables" ).
• -Le risque d'une hypokaliémie est maximum chez les patients présentant une cirrhose hépatique, ceux sous diurèse forcée, chez les patients qui ont des apports hydro-électrolytiques insuffisants par voie orale et chez ceux traités simultanément par des corticoïdes ACTH (voir rubrique «Interactions»).
• -Inversement, une hyperkaliémie peut se produire en raison de l'antagonisme entre les récepteurs de l'angiotensine-II (AT1) et le composant olmésartan médoxomil présent dans Olmesartan-HCT-Mepha Teva, surtout chez les patients en insuffisance rénale, et/ou en insuffisance cardiaque et chez les sujets diabétiques. De même, des événements intercurrents peuvent entraîner une hyperkaliémie, en particulier une déshydratation, une décompensation cardiaque aiguë, une acidose métabolique, une dégradation de la fonction rénale, une aggravation brutale de l'état du rein (par ex. une infection), une lyse cellulaire (par ex. une ischémie aiguë des membres, une rhabdomyolyse, un trauma étendu). Une surveillance appropriée du taux sérique de potassium (kaliémie) est recommandée chez les patients à risque. Les diurétiques d'épargne potassique, les préparations contenant du potassium ou les préparations de remplacement du sel contenant du potassium et autres médicaments élevant le taux sérique de potassium (par ex. l'héparine), doivent être administrés avec prudence en même temps que Olmesartan-HCT-Mepha Teva (voir rubrique «Interactions»).
• +Le risque d'une hypokaliémie est maximum chez les patients présentant une cirrhose hépatique, ceux sous diurèse forcée, chez les patients qui ont des apports hydro-électrolytiques insuffisants par voie orale et chez ceux traités simultanément par des corticoïdes ACTH (voir rubrique "Interactions" ).
• +Inversement, une hyperkaliémie peut se produire en raison de l'antagonisme entre les récepteurs de l'angiotensine-II (AT1) et le composant olmésartan médoxomil présent dans Olmesartan-HCT-Mepha Teva, surtout chez les patients en insuffisance rénale, et/ou en insuffisance cardiaque et chez les sujets diabétiques. De même, des événements intercurrents peuvent entraîner une hyperkaliémie, en particulier une déshydratation, une décompensation cardiaque aiguë, une acidose métabolique, une dégradation de la fonction rénale, une aggravation brutale de l'état du rein (par ex. une infection), une lyse cellulaire (par ex. une ischémie aiguë des membres, une rhabdomyolyse, un trauma étendu). Une surveillance appropriée du taux sérique de potassium (kaliémie) est recommandée chez les patients à risque. Les diurétiques d'épargne potassique, les préparations contenant du potassium ou les préparations de remplacement du sel contenant du potassium et autres médicaments élevant le taux sérique de potassium (par ex. l'héparine), doivent être administrés avec prudence en même temps que Olmesartan-HCT-Mepha Teva (voir rubrique "Interactions" ).
• -Comme pour d'autres antagonistes de l'angiotensine II, l'administration simultanée de lithium et de Olmesartan-HCT-Mepha Teva n'est pas recommandée (voir rubrique «Interactions»).
• +Comme pour d'autres antagonistes de l'angiotensine II, l'administration simultanée de lithium et de Olmesartan-HCT-Mepha Teva n'est pas recommandée (voir rubrique "Interactions" ).
• -Il convient d'expliquer le risque de NMSC aux patients traités par HCTZ et de leur demander de contrôler régulièrement leur peau pour signaler immédiatement toute lésion nouvelle et toute modification suspecte de la peau. Les patients doivent être informés des mesures préventives telles que l'exposition limitée au soleil et aux rayons UV et l'utilisation d'une protection solaire adéquate en cas d'exposition afin de réduire le risque de cancer de la peau. Les modifications suspectes de la peau doivent être examinées immédiatement, si nécessaire grâce à l'analyse histologique de biopsies. Chez les patients ayant des antécédents de NMSC, l'utilisation de l'HCTZ doit éventuellement être reconsidérée (voir également sous «Effets indésirables»).
• +Il convient d'expliquer le risque de NMSC aux patients traités par HCTZ et de leur demander de contrôler régulièrement leur peau pour signaler immédiatement toute lésion nouvelle et toute modification suspecte de la peau. Les patients doivent être informés des mesures préventives telles que l'exposition limitée au soleil et aux rayons UV et l'utilisation d'une protection solaire adéquate en cas d'exposition afin de réduire le risque de cancer de la peau. Les modifications suspectes de la peau doivent être examinées immédiatement, si nécessaire grâce à l'analyse histologique de biopsies. Chez les patients ayant des antécédents de NMSC, l'utilisation de l'HCTZ doit éventuellement être reconsidérée (voir également sous "Effets indésirables" ).
• -Voir rubrique «Grossesse, allaitement».
• +Voir rubrique "Grossesse, allaitement" .
• -Voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions».
• +Voir rubriques "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions" .
• -Inversement, en se basant sur les expériences avec d'autres médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, l'utilisation simultanée de diurétiques d'épargne potassique, de préparations contenant du potassium ou de préparations de remplacement du sel contenant du potassium et d'autres médicaments pouvant élever le taux sérique de potassium (par ex. l'héparine) peut entrainer une élévation du taux sérique de potassium (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Inversement, en se basant sur les expériences avec d'autres médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, l'utilisation simultanée de diurétiques d'épargne potassique, de préparations contenant du potassium ou de préparations de remplacement du sel contenant du potassium et d'autres médicaments pouvant élever le taux sérique de potassium (par ex. l'héparine) peut entrainer une élévation du taux sérique de potassium (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• -Les anti-inflammatoires non stéroïdiens peuvent chez un petit nombre de patients diminuer l'effet diurétique et natriurétique des thiazidiques ainsi que l'effet antihypertenseur des thiazidiques et des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. Les AINS (y compris l'acide acétylsalicylique à des doses >3 g/jour et les inhibiteurs de la COX2) ainsi que les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II peuvent avoir une action synergique et diminuer la filtration glomérulaire.
• +Les anti-inflammatoires non stéroïdiens peuvent chez un petit nombre de patients diminuer l'effet diurétique et natriurétique des thiazidiques ainsi que l'effet antihypertenseur des thiazidiques et des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. Les AINS (y compris l'acide acétylsalicylique à des doses >3 g/jour et les inhibiteurs de la COX2) ainsi que les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II peuvent avoir une action synergique et diminuer la filtration glomérulaire.
• -Une augmentation réversible de la lithiémie et de la toxicité du lithium ont été observées lors de l'administration concomitante de lithium et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou plus rarement d'antagonistes de l'angiotensine II. De plus, les thiazidiques diminuent la clairance rénale du lithium, pouvant ainsi augmenter sa toxicité. En conséquence, l'association d'olmésartan médoxomil et de lithium n'est pas recommandée (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Si cette association est nécessaire, un contrôle strict de la lithiémie est recommandé.
• +Une augmentation réversible de la lithiémie et de la toxicité du lithium ont été observées lors de l'administration concomitante de lithium et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou plus rarement d'antagonistes de l'angiotensine II. De plus, les thiazidiques diminuent la clairance rénale du lithium, pouvant ainsi augmenter sa toxicité. En conséquence, l'association d'olmésartan médoxomil et de lithium n'est pas recommandée (voir la rubrique "Mises en garde et précautions" ). Si cette association est nécessaire, un contrôle strict de la lithiémie est recommandé.
• -·Antiarythmiques de classe Ia (par ex. quinidine, hydroquinidine, disopyramide),
• -·antiarythmiques de classe III (par ex. amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide),
• -·certains antipsychotiques: (par ex. thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol),
• -·autres médicaments: (par ex. bépridil, cisapride, diphémanile, érythromycine en intraveineux, halofantrin, mizolastine, pentamidine, sparfloxazine, terfénadine, vincamine en intraveineux).
• +-Antiarythmiques de classe Ia (par ex. quinidine, hydroquinidine, disopyramide),
• +antiarythmiques de classe III (par ex. amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide),
• +certains antipsychotiques: (par ex. thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol),
• +autres médicaments: (par ex. bépridil, cisapride, diphémanile, érythromycine en intraveineux, halofantrin, mizolastine, pentamidine, sparfloxazine, terfénadine, vincamine en intraveineux).
• -Le traitement par un thiazidique peut influencer la tolérance au glucose. Une adaptation de la dose de l'antidiabétique peut être nécessaire (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Le traitement par un thiazidique peut influencer la tolérance au glucose. Une adaptation de la dose de l'antidiabétique peut être nécessaire (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• -Olmesartan-HCT-Mepha Teva est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Olmesartan-HCT-Mepha Teva est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique "Contre-indications" ).
• -L'utilisation des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II est déconseillée au 1er trimestre de la grossesse. L'utilisation des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II est contre-indiquée aux 2e et 3e trimestres de la grossesse (voir la rubrique «Contre-indications»).
• +L'utilisation des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II est déconseillée au 1er trimestre de la grossesse. L'utilisation des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II est contre-indiquée aux 2e et 3e trimestres de la grossesse (voir la rubrique "Contre-indications" ).
• -Dans l'espèce humaine, il est connu qu'un traitement par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse entraîne des effets fœtotoxiques (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard de l'ossification crânienne) et des effets toxiques chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir aussi la rubrique «Données précliniques»).
• +Dans l'espèce humaine, il est connu qu'un traitement par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse entraîne des effets fœtotoxiques (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard de l'ossification crânienne) et des effets toxiques chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir aussi la rubrique "Données précliniques" ).
• -Dans des études cliniques au cours desquelles 1'155 patients ont été traités par des combinaisons d'olmésartan médoxomil et d'hydrochlorothiazide aux doses de 20 mg/12.5 mg ou de 20 mg/25 mg et 466 patients par placebo pendant une période allant jusqu'à 21 mois, la fréquence globale des effets indésirables sous traitement combiné était comparable à celle observée sous placebo. Cette fréquence était indépendante de l'âge (< 65 ans contre ≥65 ans), du sexe ou de l'origine ethnique, même si la fréquence des sensations vertigineuses chez les patients âgés de plus de > 75 ans était un peu plus élevée.
• -Les arrêts de traitement suite à des événements indésirables étaient également comparables sous olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 20 mg/12.5 mg – 20 mg/25 mg (2%) et sous placebo (3%).
• +Dans des études cliniques au cours desquelles 1'155 patients ont été traités par des combinaisons d'olmésartan médoxomil et d'hydrochlorothiazide aux doses de 20 mg/12.5 mg ou de 20 mg/25 mg et 466 patients par placebo pendant une période allant jusqu'à 21 mois, la fréquence globale des effets indésirables sous traitement combiné était comparable à celle observée sous placebo. Cette fréquence était indépendante de l'âge (< 65 ans contre ≥65 ans), du sexe ou de l'origine ethnique, même si la fréquence des sensations vertigineuses chez les patients âgés de plus de > 75 ans était un peu plus élevée.
• +Les arrêts de traitement suite à des événements indésirables étaient également comparables sous olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 20 mg/12.5 mg – 20 mg/25 mg (2%) et sous placebo (3%).
• -L'hydrochlorothiazide peut entrainer ou renforcer une déplétion volémique pouvant troubler l'équilibre électrolytique (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -De plus, l'innocuité de l'association olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 40 mg/12.5 mg et 40 mg/25 mg a été recherchée dans des études cliniques menées chez 3709 patients qui ont été traités par l'olmésartan médoxomil en association à l'hydrochlorothiazide.
• -Tumeurs malignes non mélanocytaires de la peau (BCC et SCC): d'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association dose-dépendante cumulative a été observée entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) et le développement de NMSC (voir également sous «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +L'hydrochlorothiazide peut entrainer ou renforcer une déplétion volémique pouvant troubler l'équilibre électrolytique (voir la rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• +De plus, l'innocuité de l'association olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 40 mg/12.5 mg et 40 mg/25 mg a été recherchée dans des études cliniques menées chez 3709 patients qui ont été traités par l'olmésartan médoxomil en association à l'hydrochlorothiazide.
• +Tumeurs malignes non mélanocytaires de la peau (BCC et SCC): d'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association dose-dépendante cumulative a été observée entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) et le développement de NMSC (voir également sous "Mises en garde et précautions" et "Propriétés/Effets" ).
• -MedDRA Classes de systèmes d'organes Effet indésirable Fréquence
• -Olmésartan-HCT Olmésartan Hydrochlorothiazide
• -Infections et infestations Sialadénite Rare
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes) Tumeur maligne non mélanocytaire de la peau [NMSC] (carcinome basocellulaire [BCC] et carcinome spinocellulaire [SCC]) Fréquence inconnue
• -Affections hématologiques et du système lymphatique Anémie aplasique Rare
• -Dépression médullaire Rare
• -Anémie hémolytique Rare
• -Leucopénie Rare
• -Neutropénie/agranulocytose Rare
• -Thrombocytopénie Occasionnel Rare
• -Affections du système immunitaire Réaction anaphylactique Occasionnel Occasionnel
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition Anorexie Occasionnel
• -Glucosurie Fréquent
• -Hypercalcémie Fréquent
• -Hypercholestérolémie Occasionnel Très fréquent
• -Hyperglycémie Fréquent
• -Hyperkaliémie Rare
• -Hypertriglycéridémie Occasionnel Fréquent Très fréquent
• -Hyperuricémie Occasionnel Fréquent Très fréquent
• -Hypochlorémie Fréquent
• -Alcalose hyperchlorémique Très rare
• -Hypocaliémie Fréquent
• -Hypomagnésémie Fréquent
• -Hyponatrémie Fréquent
• -Hyperamylasémie Fréquent
• -Affections psychiatriques Apathie Rare
• -Dépressions Rare
• -Agitation Rare
• -Troubles du sommeil Rare
• -Affections du système nerveux Confusion Fréquent
• -Convulsions Rare
• -Troubles de la conscience (par ex. perte de conscience) Rare
• -Sensations vertigineuses Fréquent Fréquent Fréquent
• -Céphalées Fréquent Fréquent Rare
• -Perte de l'appétit Occasionnel
• -Paresthésies Rare
• -Vertige paroxystique positionnel bénin Occasionnel
• -Somnolence Occasionnel
• -Syncope Occasionnel
• -Affections oculaires Réduction de la sécrétion de liquide lacrymal Rare
• -Vision passagèrement floue Rare
• -Dégradation d'une myopie existante Occasionnel
• -Épanchement choroïdien (effusion uvéale), Myopie aigüe, glaucome aigu à angle fermé Fréquence inconnue
• -Xanthopsie Rare
• -Affections de l'oreille et du labyrinthe Sensations vertigineuses Occasionnel Occasionnel Rare
• -Affections cardiaques Angor Occasionnel
• -Troubles du rythme cardiaque Rare
• -Palpitations Occasionnel
• -Affections vasculaires Embolie Rare
• -Hypotension Occasionnel Rare
• -Angéite nécrosante (vascularite, vascularite cutanée) Rare
• -Hypotension orthostatique Occasionnel Occasionnel
• -Thrombose Rare
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Bronchite Fréquent
• -Toux Occasionnel Fréquent
• -Dsypnée Rare
• -Pneumonie interstitielle Rare
• -Pharyngite Fréquent
• -Œdème pulmonaire Rare
• -Détresse respiratoire Occasionnel
• -Rhinite Fréquent
• -Syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (voir «Mises en garde et précautions») Très rare
• -Affections gastro-intestinales Douleurs abdominales Occasionnel Fréquent Fréquent
• -Constipation Fréquent
• -Diarrhée Occasionnel Fréquent Fréquent
• -Dyspepsie Occasionnel Fréquent
• -Indigestion Fréquent
• -Gastroentérite Fréquent
• -Météorisme Fréquent
• -Nausées Occasionnel Fréquent Fréquent
• -Pancréatite Rare
• -Iléus paralytique Très rare
• -Vomissements Occasionnel Occasionnel Fréquent
• -Angio-œdème intestinal Rare Rare
• -Entéropathie apparentée à la sprue Très rare
• -Affections hépatobiliaires Cholécystite aiguë Rare
• -Jaunisse (ictère cholestatique intra hépatique) Rare
• -Hépatite auto-immune* Fréquence inconnue
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Dermatite atopique Occasionnel
• -Réactions cutanées anaphylactique Rare
• -Oedèmes angioneurotiques Rare Rare
• -Réactions de type lupus érythémateux cutané Rare
• -Eczéma Occasionnel
• -Érythème Occasionnel
• -Exanthème Occasionnel
• -Réactions de photosensibilisation Occasionnel
• -Prurit Occasionnel Occasionnel
• -Purpura Occasionnel
• -Éruption cutanée Occasionnel Occasionnel Occasionnel
• -Réactivation d'un lupus érythémateux cutané Rare
• -Nécrolyse épidermique toxique Occasionnel
• -Urticaire Rare Occasionnel Occasionnel
• -Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Arthralgie Occasionnel Fréquent
• -Arthrite Fréquent
• -Douleurs dorsales Occasionnel Fréquent
• -Spasmes musculaires Occasionnel Rare
• -Faiblesse musculaire Rare
• -Myalgie Occasionnel Occasionnel
• -Douleurs dans les extrémités Occasionnel
• -Parésie Rare
• -Douleurs au niveau du squelette Fréquent
• -Affections du rein et des voies urinaires Insuffisance rénale aiguë Rare Rare
• -Hématurie Occasionnel Fréquent
• -Néphrite interstitielle Rare
• -Insuffisance rénale Rare
• -Troubles de la fonction rénale Rare
• -Infections des voies urinaires Fréquent
• -Affections des organes de reproduction et du sein Dysfonction érectile Occasionnel Occasionnel
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration Asthénie Fréquent Occasionnel
• -Douleurs thoraciques Fréquent Fréquent
• -Oedèmes faciaux Occasionnel
• -Fatigue Fréquent Fréquent
• -Fièvre Rare
• -Symptômes de type grippal Fréquent
• -Léthargie Rare
• -Sensation générale de malaise Rare Occasionnel
• -Douleurs Fréquent
• -Oedème périphérique Fréquent Fréquent
• -Faiblesse Occasionnel
• -Investigations Augmentation de l'alanine-aminotransférase Occasionnel
• -Augmentation de l'asparte-aminotransférase Occasionnel
• -Augmentation du calcium sanguin Occasionnel
• -Augmentation de la créatinine sanguine Occasionnel Rare Fréquent
• -Augmentation de la créatine-phosphokinase sanguine Fréquent
• -Augmentation de la glycémie Occasionnel
• -Diminution des taux d'hématocrite Rare
• -Diminution des taux d'hémoglobine Rare
• -Augmentation des lipides sanguins Occasionnel
• -Diminution de la kaliémie Occasionnel
• -Augmentation de la kaliémie Occasionnel
• -Augmentation de l'urémie Occasionnel Fréquent Fréquent
• -Augmentation des taux d'urée et d'azote sanguins Rare
• -Augmentation de l'uricémie Rare
• -Augmentation des gamma-glutamyltransférases Occasionnel
• -Augmentation des enzymes hépatiques Fréquent
• +MedDRAClasses de Effet indésirable Fréquence
• +systèmes d'organes
• +Olmésartan-HCT Olmésartan Hydrochlorothiazide
• +Infections et Sialadénite Rare
• +infestations
• +Tumeurs bénignes, Tumeur maligne non Fréquence inconnue
• +malignes et non mélanocytaire de la
• +précisées (y compris peau [NMSC] (carcino
• + kystes et polypes) me basocellulaire
• + [BCC] et carcinome
• + spinocellulaire
• + [SCC])
• +Affections hématolog Anémie aplasique Rare
• +iques et du système
• +lymphatique
• +Dépression médullair Rare
• +e
• +Anémie hémolytique Rare
• +Leucopénie Rare
• +Neutropénie/agranulo Rare
• +cytose
• +Thrombocytopénie Occasionnel Rare
• +Affections du Réaction anaphylacti Occasionnel Occasionnel
• +système immunitaire que
• +Troubles du métaboli Anorexie Occasionnel
• +sme et de la nutriti
• +on
• +Glucosurie Fréquent
• +Hypercalcémie Fréquent
• +Hypercholestérolémie Occasionnel Très fréquent
• +Hyperglycémie Fréquent
• +Hyperkaliémie Rare
• +Hypertriglycéridémie Occasionnel Fréquent Très fréquent
• +Hyperuricémie Occasionnel Fréquent Très fréquent
• +Hypochlorémie Fréquent
• +Alcalose hyperchloré Très rare
• +mique
• +Hypocaliémie Fréquent
• +Hypomagnésémie Fréquent
• +Hyponatrémie Fréquent
• +Hyperamylasémie Fréquent
• +Affections psychiatr Apathie Rare
• +iques
• +Dépressions Rare
• +Agitation Rare
• +Troubles du sommeil Rare
• +Affections du Confusion Fréquent
• +système nerveux
• +Convulsions Rare
• +Troubles de la Rare
• +conscience (par ex.
• +perte de conscience)
• +Sensations vertigine Fréquent Fréquent Fréquent
• +uses
• +Céphalées Fréquent Fréquent Rare
• +Perte de l'appétit Occasionnel
• +Paresthésies Rare
• +Vertige paroxystique Occasionnel
• + positionnel bénin
• +Somnolence Occasionnel
• +Syncope Occasionnel
• +Affections oculaires Réduction de la Rare
• + sécrétion de liquide
• + lacrymal
• +Vision passagèrement Rare
• + floue
• +Dégradation d'une Occasionnel
• +myopie existante
• +Épanchement choroïdi Fréquence inconnue
• +en (effusion uvéale)
• +, Myopie aigüe,
• +glaucome aigu à
• +angle fermé
• +Xanthopsie Rare
• +Affections de Sensations vertigine Occasionnel Occasionnel Rare
• +l'oreille et du uses
• +labyrinthe
• +Affections cardiaque Angor Occasionnel
• +s
• +Troubles du rythme Rare
• +cardiaque
• +Palpitations Occasionnel
• +Affections vasculair Embolie Rare
• +es
• +Hypotension Occasionnel Rare
• +Angéite nécrosante Rare
• +(vascularite,
• +vascularite cutanée)
• +Hypotension orthosta Occasionnel Occasionnel
• +tique
• +Thrombose Rare
• +Affections respirato Bronchite Fréquent
• +ires, thoraciques
• +et médiastinales
• +Toux Occasionnel Fréquent
• +Dsypnée Rare
• +Pneumonie interstiti Rare
• +elle
• +Pharyngite Fréquent
• +Œdème pulmonaire Rare
• +Détresse respiratoir Occasionnel
• +e
• +Rhinite Fréquent
• +Syndrome de détresse Très rare
• + respiratoire aiguë
• +(SDRA) (voir "Mises
• +en garde et précauti
• +ons" )
• +Affections gastro-in Douleurs abdominales Occasionnel Fréquent Fréquent
• +testinales
• +Constipation Fréquent
• +Diarrhée Occasionnel Fréquent Fréquent
• +Dyspepsie Occasionnel Fréquent
• +Indigestion Fréquent
• +Gastroentérite Fréquent
• +Météorisme Fréquent
• +Nausées Occasionnel Fréquent Fréquent
• +Pancréatite Rare
• +Iléus paralytique Très rare
• +Vomissements Occasionnel Occasionnel Fréquent
• +Angio-œdème intestin Rare Rare
• +al
• +Entéropathie apparen Très rare
• +tée à la sprue
• +Affections hépatobil Cholécystite aiguë Rare
• +iaires
• +Jaunisse (ictère Rare
• +cholestatique intra
• +hépatique)
• +Hépatite auto-immune Fréquence inconnue
• +*
• +Affections de la Dermatite atopique Occasionnel
• +peau et du tissu
• +sous-cutané
• +Réactions cutanées Rare
• +anaphylactique
• +Oedèmes angioneuroti Rare Rare
• +ques
• +Réactions de type Rare
• +lupus érythémateux
• +cutané
• +Eczéma Occasionnel
• +Érythème Occasionnel
• +Exanthème Occasionnel
• +Réactions de photose Occasionnel
• +nsibilisation
• +Prurit Occasionnel Occasionnel
• +Purpura Occasionnel
• +Éruption cutanée Occasionnel Occasionnel Occasionnel
• +Réactivation d'un Rare
• +lupus érythémateux
• +cutané
• +Nécrolyse épidermiqu Occasionnel
• +e toxique
• +Urticaire Rare Occasionnel Occasionnel
• +Affections musculosq Arthralgie Occasionnel Fréquent
• +uelettiques et du
• +tissu conjonctif
• +Arthrite Fréquent
• +Douleurs dorsales Occasionnel Fréquent
• +Spasmes musculaires Occasionnel Rare
• +Faiblesse musculaire Rare
• +Myalgie Occasionnel Occasionnel
• +Douleurs dans les Occasionnel
• +extrémités
• +Parésie Rare
• +Douleurs au niveau Fréquent
• +du squelette
• +Affections du rein Insuffisance rénale Rare Rare
• +et des voies urinair aiguë
• +es
• +Hématurie Occasionnel Fréquent
• +Néphrite interstitie Rare
• +lle
• +Insuffisance rénale Rare
• +Troubles de la Rare
• +fonction rénale
• +Infections des Fréquent
• +voies urinaires
• +Affections des Dysfonction érectile Occasionnel Occasionnel
• +organes de reproduct
• +ion et du sein
• +Troubles généraux Asthénie Fréquent Occasionnel
• +et anomalies au
• +site d'administratio
• +n
• +Douleurs thoraciques Fréquent Fréquent
• +Oedèmes faciaux Occasionnel
• +Fatigue Fréquent Fréquent
• +Fièvre Rare
• +Symptômes de type Fréquent
• +grippal
• +Léthargie Rare
• +Sensation générale Rare Occasionnel
• +de malaise
• +Douleurs Fréquent
• +Oedème périphérique Fréquent Fréquent
• +Faiblesse Occasionnel
• +Investigations Augmentation de Occasionnel
• + l'alanine-aminotrans
• + férase
• +Augmentation de Occasionnel
• +l'asparte-aminotrans
• +férase
• +Augmentation du Occasionnel
• +calcium sanguin
• +Augmentation de la Occasionnel Rare Fréquent
• +créatinine sanguine
• +Augmentation de la Fréquent
• +créatine-phosphokina
• +se sanguine
• +Augmentation de la Occasionnel
• +glycémie
• +Diminution des taux Rare
• +d'hématocrite
• +Diminution des taux Rare
• +d'hémoglobine
• +Augmentation des Occasionnel
• +lipides sanguins
• +Diminution de la Occasionnel
• +kaliémie
• +Augmentation de la Occasionnel
• +kaliémie
• +Augmentation de Occasionnel Fréquent Fréquent
• +l'urémie
• +Augmentation des Rare
• +taux d'urée et
• +d'azote sanguins
• +Augmentation de Rare
• +l'uricémie
• +Augmentation des Occasionnel
• +gamma-glutamyltransf
• +érases
• +Augmentation des Fréquent
• +enzymes hépatiques
• + 
• -Le critère d'évaluation principal combiné (temps écoulé avant la survenue du premier événement de doublement de la créatinine sérique, insuffisance rénale terminale, décès toutes causes confondues) est survenu chez 116 patients du groupe sous olmésartan (41.1%) et chez 129 patients (45.4%) du groupe sous placebo (HR: 0.97 (IC à 95% 0.75 à 1.24); p = 0.791).
• +Le critère d'évaluation principal combiné (temps écoulé avant la survenue du premier événement de doublement de la créatinine sérique, insuffisance rénale terminale, décès toutes causes confondues) est survenu chez 116 patients du groupe sous olmésartan (41.1%) et chez 129 patients (45.4%) du groupe sous placebo (HR: 0.97 (IC à 95% 0.75 à 1.24); p = 0.791).
• -Voir rubrique «Pharmacodynamique»).
• +Voir rubrique "Pharmacodynamique" ).
• -D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association dose-dépendante cumulative a été observée entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) et le développement de NMSC. Une étude comprenait une population de 71'553 patients atteints de BCC et 8'629 atteints de SCC, et de 1'430'883 et 172'462 témoins correspondants, respectivement. Une exposition élevée à l'HCTZ (dose cumulée ≥50'000 mg) était associée à un odds ratio (OR) corrigé de 1.29 (IC 95%: 1.23-1.35) pour le BCC et 3.98 (IC 95%: 3.68-4.31) pour le SCC. Une relation dose-effet cumulative claire a été observée à la fois pour le BCC et le SCC. Une autre étude a révélé une association possible entre l'exposition à l'HCTZ et le carcinome de la lèvre (SCC): 633 cas de carcinomes de la lèvre ont été comparés à 63'067 témoins correspondants grâce à un «Risk Set Sampling». Une relation dose-effet cumulative a été démontrée avec une augmentation de l'OR corrigé à 2.1 (IC 95%: 1.7-2.6) à 3.9 (IC 95%: 3.0-4.9) pour une dose cumulée élevée (≥25'000 mg) et à 7.7 (IC 95%: 5.7-10.5) pour la dose cumulée la plus élevée (≥100'000 mg). (Voir également sous «Mises en garde et précautions»).
• -Efficacité clinique et inocuité
• +D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association dose-dépendante cumulative a été observée entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) et le développement de NMSC. Une étude comprenait une population de 71'553 patients atteints de BCC et 8'629 atteints de SCC, et de 1'430'883 et 172'462 témoins correspondants, respectivement. Une exposition élevée à l'HCTZ (dose cumulée ≥50'000 mg) était associée à un odds ratio (OR) corrigé de 1.29 (IC 95%: 1.23-1.35) pour le BCC et 3.98 (IC 95%: 3.68-4.31) pour le SCC. Une relation dose-effet cumulative claire a été observée à la fois pour le BCC et le SCC. Une autre étude a révélé une association possible entre l'exposition à l'HCTZ et le carcinome de la lèvre (SCC): 633 cas de carcinomes de la lèvre ont été comparés à 63'067 témoins correspondants grâce à un "Risk Set Sampling" . Une relation dose-effet cumulative a été démontrée avec une augmentation de l'OR corrigé à 2.1 (IC 95%: 1.7-2.6) à 3.9 (IC 95%: 3.0-4.9) pour une dose cumulée élevée (≥25'000 mg) et à 7.7 (IC 95%: 5.7-10.5) pour la dose cumulée la plus élevée (≥100'000 mg). (Voir également sous "Mises en garde et précautions" ).
• +Efficacité clinique et inocuité
• -La combinaison d'olmésartan médoxomil et d'hydrochlorothiazide entraîne des baisses tensionnelles additives, qui en général s'additionnent en fonction des doses de chaque principe actif individuel. Dans des études poolées contrôlées contre placebo, la prise de 20 mg/12.5 mg et 20 mg/25 mg d'olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide entraîne, comparativement au placebo, des baisses tensionnelles systoliques/diastoliques moyennes entre 12/7 et 16/9 mmHg.
• -Chez les patients dont la tension artérielle sous monothérapie ne pouvait pas être contrôlée de façon satisfaisante par 20 mg olmésartan médoxomil, on a montré que la prise supplémentaire de 12.5 mg et 25 mg hydrochlorothiazide entraîne une baisse complémentaire de la tension artérielle systolique et diastolique sur 24 heures de 7/5 mmHg, voire 12/7 mmHg, la mesure de la tension artérielle étant réalisée en ambulatoire sur 24 heures. La baisse supplémentaire de la tension artérielle systolique/diastolique, 24 heures après la dernière prise de comprimés comparée à la valeur initiale a atteint 11/10 mmHg, voire 16/11 mmHg.
• +La combinaison d'olmésartan médoxomil et d'hydrochlorothiazide entraîne des baisses tensionnelles additives, qui en général s'additionnent en fonction des doses de chaque principe actif individuel. Dans des études poolées contrôlées contre placebo, la prise de 20 mg/12.5 mg et 20 mg/25 mg d'olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide entraîne, comparativement au placebo, des baisses tensionnelles systoliques/diastoliques moyennes entre 12/7 et 16/9 mmHg.
• +Chez les patients dont la tension artérielle sous monothérapie ne pouvait pas être contrôlée de façon satisfaisante par 20 mg olmésartan médoxomil, on a montré que la prise supplémentaire de 12.5 mg et 25 mg hydrochlorothiazide entraîne une baisse complémentaire de la tension artérielle systolique et diastolique sur 24 heures de 7/5 mmHg, voire 12/7 mmHg, la mesure de la tension artérielle étant réalisée en ambulatoire sur 24 heures. La baisse supplémentaire de la tension artérielle systolique/diastolique, 24 heures après la dernière prise de comprimés comparée à la valeur initiale a atteint 11/10 mmHg, voire 16/11 mmHg.
• -Les combinaisons fixes de olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 40 mg/12.5 mg et 40 mg/25 mg ont été examinées dans 3 études chez 1'482 patients hypertendus.
• -Une étude en double aveugle réalisée chez des patients présentant une hypertension artérielle essentielle a évalué l'efficacité du traitement combiné par olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 40 mg/12.5 mg comparé à une monothérapie de 40 mg d'olmésartan médoxomil. Le paramètre principal d'efficacité était la réduction moyenne de la de la tension artérielle diastolique en position assise. Après 8 semaines de traitement, la tension artérielle systolique/diastolique dans le groupe qui avait reçu la combinaison a diminué de 31.9/18.9 mmHg comparativement à 26.5/15.8 mmHg dans le groupe sous monothérapie (p <0.0001).
• -Dans une étude en double aveugle, mais non contrôlée, une deuxième phase comportait la titration d'olmésartan médoxomil 40 mg vers olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 40 mg/12.5 mg ainsi que de l'association olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 40 mg/12.5 mg vers olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 40 mg/25 mg chez des patients qui n'avaient pas répondu de façon satisfaisante au traitement instauré jusqu'à présent. Cette titration a entraîné une baisse supplémentaire significative de la tension systolique/diastolique.
• -Une deuxième étude en double aveugle randomisée contrôlée contre placebo a évalué l'efficacité d'une utilisation supplémentaire d'hydrochlorothiazide chez les patients dont la tension artérielle, malgré une monothérapie de 8 semaines par olmésartan médoxomil 40 mg ne pouvait pas être contrôlée de façon satisfaisante. Les patients ont reçu pendant 8 semaines supplémentaires uniquement de l'olmésartan médoxomil 40 mg ou bien en supplément 12.5 mg ou 25 mg d'hydrochlorothiazide. Un quatrième groupe a reçu l'association olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 20 mg/12.5 mg.
• -L'ajout de 12.5 mg ou de 25 mg d'hydrochlorothiazide a entraîné, comparativement au traitement par olmésartan médoxomil 40 mg administré seul, une baisse supplémentaire de la tension artérielle systolique/diastolique de 5.2/3.4 mmHg (p <0.0001), voire 7.4/5.3 mmHg (p <0.0001).
• -Une comparaison entre des patients qui avaient reçu l'association olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 20 mg/12.5 mg ou olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 40 mg/12.5 mg a montré une différence statistiquement significative concernant la baisse de la tension artérielle systolique de 2.6 mmHg grâce à la combinaison de dose plus élevée (p = 0.0255). Lors de la baisse de la tension artérielle diastolique, on a observé une différence de 0.9 mmHg. Une surveillance ambulatoire basée sur les modifications moyennes des valeurs tensionnelles diastoliques et systoliques pendant 24 heures, réalisée le jour et la nuit, a confirmé les résultats des mesures tensionnelles classiques.
• -Une autre étude randomisée en double aveugle a comparé l'efficacité du traitement combiné par olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 20 mg/25 mg et olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 40 mg/25 mg chez les patients dont la tension artérielle n'était pas contrôlée de façon satisfaisante après un traitement de 8 semaines par olmésartan médoxomil 40 mg.
• -Après huit semaines de traitement combiné, la tension systolique/diastolique était significativement réduite comparativement aux chiffres initiaux dans le groupe traité par olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 20 mg/25 mg de 17.1/10.5 mmHg et dans le groupe traité par olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 40 mg/25 mg de 17.4/11.2 mmHg. La différence entre les deux groupes de traitements n'était pas statistiquement significative sur la mesure tensionelle classique, ce qui peut s'expliquer par la relation dose-efficacité linéaire des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II comme l'olmésartan médoxomil.
• -Toutefois, à l'aide d'une surveillance de la tension artérielle réalisée en ambulatoire, une différence clinique nette et statistiquement significative a été observée sur la tension diastolique systolique mesurée sur 24 heures, le jour et la nuit, grâce à l'association olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 40 mg/25 mg comparativement à olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 20 mg/25 mg.
• +Les combinaisons fixes de olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 40 mg/12.5 mg et 40 mg/25 mg ont été examinées dans 3 études chez 1'482 patients hypertendus.
• +Une étude en double aveugle réalisée chez des patients présentant une hypertension artérielle essentielle a évalué l'efficacité du traitement combiné par olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 40 mg/12.5 mg comparé à une monothérapie de 40 mg d'olmésartan médoxomil. Le paramètre principal d'efficacité était la réduction moyenne de la de la tension artérielle diastolique en position assise. Après 8 semaines de traitement, la tension artérielle systolique/diastolique dans le groupe qui avait reçu la combinaison a diminué de 31.9/18.9 mmHg comparativement à 26.5/15.8 mmHg dans le groupe sous monothérapie (p <0.0001).
• +Dans une étude en double aveugle, mais non contrôlée, une deuxième phase comportait la titration d'olmésartan médoxomil 40 mg vers olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 40 mg/12.5 mg ainsi que de l'association olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 40 mg/12.5 mg vers olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 40 mg/25 mg chez des patients qui n'avaient pas répondu de façon satisfaisante au traitement instauré jusqu'à présent. Cette titration a entraîné une baisse supplémentaire significative de la tension systolique/diastolique.
• +Une deuxième étude en double aveugle randomisée contrôlée contre placebo a évalué l'efficacité d'une utilisation supplémentaire d'hydrochlorothiazide chez les patients dont la tension artérielle, malgré une monothérapie de 8 semaines par olmésartan médoxomil 40 mg ne pouvait pas être contrôlée de façon satisfaisante. Les patients ont reçu pendant 8 semaines supplémentaires uniquement de l'olmésartan médoxomil 40 mg ou bien en supplément 12.5 mg ou 25 mg d'hydrochlorothiazide. Un quatrième groupe a reçu l'association olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 20 mg/12.5 mg.
• +L'ajout de 12.5 mg ou de 25 mg d'hydrochlorothiazide a entraîné, comparativement au traitement par olmésartan médoxomil 40 mg administré seul, une baisse supplémentaire de la tension artérielle systolique/diastolique de 5.2/3.4 mmHg (p <0.0001), voire 7.4/5.3 mmHg (p <0.0001).
• +Une comparaison entre des patients qui avaient reçu l'association olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 20 mg/12.5 mg ou olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 40 mg/12.5 mg a montré une différence statistiquement significative concernant la baisse de la tension artérielle systolique de 2.6 mmHg grâce à la combinaison de dose plus élevée (p = 0.0255). Lors de la baisse de la tension artérielle diastolique, on a observé une différence de 0.9 mmHg. Une surveillance ambulatoire basée sur les modifications moyennes des valeurs tensionnelles diastoliques et systoliques pendant 24 heures, réalisée le jour et la nuit, a confirmé les résultats des mesures tensionnelles classiques.
• +Une autre étude randomisée en double aveugle a comparé l'efficacité du traitement combiné par olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 20 mg/25 mg et olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 40 mg/25 mg chez les patients dont la tension artérielle n'était pas contrôlée de façon satisfaisante après un traitement de 8 semaines par olmésartan médoxomil 40 mg.
• +Après huit semaines de traitement combiné, la tension systolique/diastolique était significativement réduite comparativement aux chiffres initiaux dans le groupe traité par olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 20 mg/25 mg de 17.1/10.5 mmHg et dans le groupe traité par olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 40 mg/25 mg de 17.4/11.2 mmHg. La différence entre les deux groupes de traitements n'était pas statistiquement significative sur la mesure tensionelle classique, ce qui peut s'expliquer par la relation dose-efficacité linéaire des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II comme l'olmésartan médoxomil.
• +Toutefois, à l'aide d'une surveillance de la tension artérielle réalisée en ambulatoire, une différence clinique nette et statistiquement significative a été observée sur la tension diastolique systolique mesurée sur 24 heures, le jour et la nuit, grâce à l'association olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 40 mg/25 mg comparativement à olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 20 mg/25 mg.
• -L'administration concomitante d'un inhibiteur de l'ECA et d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II a été analysée aux cours de deux études de grande envergure, randomisées, contrôlées («ONTARGET» [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] et «VA NEPHRON-D» [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]).
• -L'étude «ONTARGET» a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d'un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L'étude «VA NEPHRON-D» a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.
• +L'administration concomitante d'un inhibiteur de l'ECA et d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II a été analysée aux cours de deux études de grande envergure, randomisées, contrôlées ( "ONTARGET" [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] et "VA NEPHRON-D" [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]).
• +L'étude "ONTARGET" a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d'un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L'étude "VA NEPHRON-D" a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.
• -L'étude «ALTITUDE» (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d'évaluer le bénéfice de l'ajout de l'aliskirène à un traitement standard par un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II chez des patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale chronique et/ou d'une pathologie cardiovasculaire. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d'une augmentation du risque d'événements indésirables. Les décès d'origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe sous aliskirène que dans le groupe sous placebo; de même que les événements indésirables et certains événements indésirables graves (hyperkaliémie, hypotension, insuffisance rénale).
• +L'étude "ALTITUDE" (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d'évaluer le bénéfice de l'ajout de l'aliskirène à un traitement standard par un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II chez des patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale chronique et/ou d'une pathologie cardiovasculaire. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d'une augmentation du risque d'événements indésirables. Les décès d'origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe sous aliskirène que dans le groupe sous placebo; de même que les événements indésirables et certains événements indésirables graves (hyperkaliémie, hypotension, insuffisance rénale).
• -La concentration plasmatique maximale (Cmax) moyenne de l'olmésartan est atteinte dans un délai d'environ 2 heures après administration orale d'olmésartan médoxomil et les concentrations plasmatiques d'olmésartan augmentent de façon quasi linéaire avec l'augmentation des doses individuelles par voie orale jusqu'à environ 80 mg.
• +La concentration plasmatique maximale (Cmax) moyenne de l'olmésartan est atteinte dans un délai d'environ 2 heures après administration orale d'olmésartan médoxomil et les concentrations plasmatiques d'olmésartan augmentent de façon quasi linéaire avec l'augmentation des doses individuelles par voie orale jusqu'à environ 80 mg.
• -L'olmésartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (99.7%), toutefois, le risque d'interaction cliniquement significative est faible entre l'olmésartan et d'autres médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques administrés simultanément (ce qui a été également confirmé par l'absence d'une interaction cliniquement significative entre l'olmésartan médoxomil et la warfarine). La liaison de l'olmésartan aux cellules sanguines est peu importante. Le volume de distribution moyen après administration intraveineuse est faible (16 – 29 l).
• +L'olmésartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (99.7%), toutefois, le risque d'interaction cliniquement significative est faible entre l'olmésartan et d'autres médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques administrés simultanément (ce qui a été également confirmé par l'absence d'une interaction cliniquement significative entre l'olmésartan médoxomil et la warfarine). La liaison de l'olmésartan aux cellules sanguines est peu importante. Le volume de distribution moyen après administration intraveineuse est faible (16 – 29 l).
• -L'hydrochlorothiazide est lié à 68% aux protéines plasmatiques et le volume de distribution apparent atteint 0.83 – 1.14 l/kg.
• +L'hydrochlorothiazide est lié à 68% aux protéines plasmatiques et le volume de distribution apparent atteint 0.83 – 1.14 l/kg.
• -Après administration d'une dose unique par voie orale d'olmésartan médoxomil marquée au 14C, 10 – 16% de la radioactivité apportée sont éliminés dans les urines (la plus forte partie dans un délai de 24 heures après l'administration); le reste de la radioactivité recueillie a été éliminé dans les selles. En partant de la biodisponibilité systémique mesurée à 25.6% on peut en déduire que l'olmésartan résorbé est éliminé aussi bien par voie rénale (env. 40%) que par voie hépatobiliaire (env. 60%). La totalité de la radioactivité mesurée peut être attribuée à l'olmésartan. Aucune forme intacte d'olmésartan médoxomil ni de chaîne latérale de médoxomil n'ont été retrouvées dans le plasma ou dans les excrétas. Aucun métabolite supplémentaire significatif n'a été mis en évidence. La réabsorption entérohépatique de l'olmésartan est minime. Étant donné qu'une grande partie de l'olmésartan est éliminée par les voies biliaires, l'utilisation du médicament chez les patients présentant une obstruction biliaire est contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications»).
• -La demi-vie terminale d'élimination de l'olmésartan oscille entre 10 et 15 heures après administration orale répétée. L'état d'équilibre est atteint dès les premières doses et aucune accumulation supplémentaire n'est mise en évidence après 14 jours de prises répétées. La clairance plasmatique totale est en général de 1.3 l/h (CV 19%) et était relativement faible comparativement à la circulation hépatique (env. 90 l/h). La clairance rénale était de 0.5 – 0.7 l/h indépendamment de la dose administrée.
• +Après administration d'une dose unique par voie orale d'olmésartan médoxomil marquée au 14C, 10 – 16% de la radioactivité apportée sont éliminés dans les urines (la plus forte partie dans un délai de 24 heures après l'administration); le reste de la radioactivité recueillie a été éliminé dans les selles. En partant de la biodisponibilité systémique mesurée à 25.6% on peut en déduire que l'olmésartan résorbé est éliminé aussi bien par voie rénale (env. 40%) que par voie hépatobiliaire (env. 60%). La totalité de la radioactivité mesurée peut être attribuée à l'olmésartan. Aucune forme intacte d'olmésartan médoxomil ni de chaîne latérale de médoxomil n'ont été retrouvées dans le plasma ou dans les excrétas. Aucun métabolite supplémentaire significatif n'a été mis en évidence. La réabsorption entérohépatique de l'olmésartan est minime. Étant donné qu'une grande partie de l'olmésartan est éliminée par les voies biliaires, l'utilisation du médicament chez les patients présentant une obstruction biliaire est contre-indiquée (voir rubrique "Contre-indications" ).
• +La demi-vie terminale d'élimination de l'olmésartan oscille entre 10 et 15 heures après administration orale répétée. L'état d'équilibre est atteint dès les premières doses et aucune accumulation supplémentaire n'est mise en évidence après 14 jours de prises répétées. La clairance plasmatique totale est en général de 1.3 l/h (CV 19%) et était relativement faible comparativement à la circulation hépatique (env. 90 l/h). La clairance rénale était de 0.5 – 0.7 l/h indépendamment de la dose administrée.
• -L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé et est presque entièrement excrété dans les urines sous forme inchangée. Environ 60% de la dose orale ont été éliminés dans un délai de 48 heures sous forme inchangéé. La clairance rénale atteint 250 – 300 ml/min. La demi-vie terminale d'élimination de l'hydrochlorothiazide est de 10 – 15 heures.
• +L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé et est presque entièrement excrété dans les urines sous forme inchangée. Environ 60% de la dose orale ont été éliminés dans un délai de 48 heures sous forme inchangéé. La clairance rénale atteint 250 – 300 ml/min. La demi-vie terminale d'élimination de l'hydrochlorothiazide est de 10 – 15 heures.
• -Voir rubrique «Métabolisme».
• +Voir rubrique "Métabolisme" .
• -Voir rubrique «Métabolisme».
• +Voir rubrique "Métabolisme" .
• -Chez les patients hypertendus, l'ASC (aire sous la courbe) de l'olmésartan mesurée à l'état d'équilibre chez des patients âgés (65 - 75 ans) était augmentée de 35% environ comparativement à un groupe de sujets plus jeunes et chez des patients très âgés (≥75 ans) d'environ 44% (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les patients hypertendus, l'ASC (aire sous la courbe) de l'olmésartan mesurée à l'état d'équilibre chez des patients âgés (65 - 75 ans) était augmentée de 35% environ comparativement à un groupe de sujets plus jeunes et chez des patients très âgés (≥75 ans) d'environ 44% (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Chez des patients qui présentent une limitation de la fonction rénale d'intensité légère, modérée, voire importante, l'ASC augmente au stade du plateau comparativement à un groupe témoin de sujets sains, respectivement de 62%, 82% ou 179% (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). L'olmésartan médoxomil n'est pas recommandé en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).
• +Chez des patients qui présentent une limitation de la fonction rénale d'intensité légère, modérée, voire importante, l'ASC augmente au stade du plateau comparativement à un groupe témoin de sujets sains, respectivement de 62%, 82% ou 179% (voir rubriques "Posologie/Mode d'emploi" et "Mises en garde et précautions" ). L'olmésartan médoxomil n'est pas recommandé en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).
• -Dans l'insuffisance rénale, les concentrations maximales moyennes plasmatiques et la valeur de l'ASC de l'hydrochlorothiazide sont augmentées; d'autre part, l'élimination dans les urines est diminuée. Chez les patients en insuffisance rénale (clairance de la créatinine entre 30 et 70 ml/min), la demi-vie moyenne de l'élimination est pratiquement doublée; la clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est notablement diminuée.
• +Dans l'insuffisance rénale, les concentrations maximales moyennes plasmatiques et la valeur de l'ASC de l'hydrochlorothiazide sont augmentées; d'autre part, l'élimination dans les urines est diminuée. Chez les patients en insuffisance rénale (clairance de la créatinine entre 30 et 70 ml/min), la demi-vie moyenne de l'élimination est pratiquement doublée; la clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est notablement diminuée.
• -Après administration orale unique, les valeurs de l'ASC pour l'olmésartan chez les patients qui présentent une forme légère, voire moyenne d'insuffisance hépatique sont augmentées respectivement de 6% et 65% par rapport au groupe témoin de sujets sains. Deux heures après l'administration, la fraction libre d'olmésartan est respectivement de 0.26%, 0.34% et 0.41% chez les volontaires sains, les patients ayant une insuffisance hépatique légère et ceux ayant une insuffisance hépatique modérée. Après administration répétée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, l'ASC moyenne d'olmésartan est encore augmentée de 65% par rapport aux volontaires sains. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) d'olmésartan étaient comparables chez les patients présentant une insuffisance hépatique et chez des sujets sains. Pour les patients en insuffisance hépatique d'intensité modérée ou sévère, une dose de départ de 10 mg d'olmésartan médoxomil administrée une fois par jour est recommandée; la posologie maximale de 20 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée.
• -On ne dispose d'aucune étude sur l'olmésartan médoxomil chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Après administration orale unique, les valeurs de l'ASC pour l'olmésartan chez les patients qui présentent une forme légère, voire moyenne d'insuffisance hépatique sont augmentées respectivement de 6% et 65% par rapport au groupe témoin de sujets sains. Deux heures après l'administration, la fraction libre d'olmésartan est respectivement de 0.26%, 0.34% et 0.41% chez les volontaires sains, les patients ayant une insuffisance hépatique légère et ceux ayant une insuffisance hépatique modérée. Après administration répétée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, l'ASC moyenne d'olmésartan est encore augmentée de 65% par rapport aux volontaires sains. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) d'olmésartan étaient comparables chez les patients présentant une insuffisance hépatique et chez des sujets sains. Pour les patients en insuffisance hépatique d'intensité modérée ou sévère, une dose de départ de 10 mg d'olmésartan médoxomil administrée une fois par jour est recommandée; la posologie maximale de 20 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée.
• +On ne dispose d'aucune étude sur l'olmésartan médoxomil chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" et "Mises en garde et précautions" ).
• -On n'a relevé aucun indice d'activité génotoxique significative dans les conditions cliniques. La combinaison olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide dans un rapport de 20/12.5 a montré des résultats négatifs dans le test de mutation inverse bactérienne jusqu'à la concentration en boîte de Pétri maximale recommandée. L'activité clastogène de l'olmésartan médoxomil et de l'hydrochlorothiazide a été étudiée individuellement et dans un rapport de combinaison de 40/12.5, 20/12.5 et 10/12.5 dans le test in vitro d'aberration chromosomique sur le poumon de hamster. Comme on pouvait s'y attendre, un résultat positif a été observé pour chacun des composants individuels et chaque rapport de combinaison. On n'a toutefois pas observé de synergie de l'activité clastogène pour aucun rapport de combinaison entre l'olmésartan médoxomil et hydrochlorothiazide. L'olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide, dans un rapport de 20/12.5 administré par voie orale, a donné des résultats négatifs in vitro dans le test du micronoyau sur des érythrocytes de moelle osseuse chez la souris jusqu'à une dose de 1'935/1'209 mg/kg.
• +On n'a relevé aucun indice d'activité génotoxique significative dans les conditions cliniques. La combinaison olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide dans un rapport de 20/12.5 a montré des résultats négatifs dans le test de mutation inverse bactérienne jusqu'à la concentration en boîte de Pétri maximale recommandée. L'activité clastogène de l'olmésartan médoxomil et de l'hydrochlorothiazide a été étudiée individuellement et dans un rapport de combinaison de 40/12.5, 20/12.5 et 10/12.5 dans le test in vitro d'aberration chromosomique sur le poumon de hamster. Comme on pouvait s'y attendre, un résultat positif a été observé pour chacun des composants individuels et chaque rapport de combinaison. On n'a toutefois pas observé de synergie de l'activité clastogène pour aucun rapport de combinaison entre l'olmésartan médoxomil et hydrochlorothiazide. L'olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide, dans un rapport de 20/12.5 administré par voie orale, a donné des résultats négatifs in vitro dans le test du micronoyau sur des érythrocytes de moelle osseuse chez la souris jusqu'à une dose de 1'935/1'209 mg/kg.
• -On n'a relevé aucun indice de tératogénicité chez la souris ou le rat traités par la combinaison olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide. Comme attendu dans cette classe de substances, une fœtotoxicité chez le rat (diminution significative du poids corporel des fœtus) a été observée, lorsque les animaux étaient traités pendant la gestation par la combinaison olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide (voir rubriques «Contre-indications» et «Grossesse, allaitement»).
• +On n'a relevé aucun indice de tératogénicité chez la souris ou le rat traités par la combinaison olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide. Comme attendu dans cette classe de substances, une fœtotoxicité chez le rat (diminution significative du poids corporel des fœtus) a été observée, lorsque les animaux étaient traités pendant la gestation par la combinaison olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide (voir rubriques "Contre-indications" et "Grossesse, allaitement" ).
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur le récipient.