• -Zenon 10 mg/10 mg: Noyau: lactosum monohydricum (corresp. 210.9 mg lactosum), cellulosum microcrystallinum, natrii laurilsulfas, povidonum K25, silica colloidalis anhydrica, carmellosum natricum conexum, magnesii stearas. Enrobage: hypromellosum, macrogolum, titanii dioxidum (E171), talcum. Chaque comprimé contient 1.98 mg de sodium.
• -Zenon 20 mg/10 mg: Noyau: lactosum monohydricum (corresp. 268.9 mg lactosum), cellulosum microcrystallinum, natrii laurilsulfas, povidonum K25, silica colloidalis anhydrica, carmellosum natricum conexum, magnesii stearas. Enrobage: hypromellosum, macrogolum, titanii dioxidum (E171), talcum, E 172 (flavum). Chaque comprimé contient au maximum 2.24 mg de sodium.
• -Zenon 40 mg/10 mg: Noyau: lactosum monohydricum (corresp. 384.8 mg lactosum), cellulosum microcrystallinum, natrii laurilsulfas, povidonum K25, silica colloidalis anhydrica, carmellosum natricum conexum, magnesii stearas. Enrobage: hypromellosum, macrogolum, titanii dioxidum (E171), talcum, E 172 (rubrum). Chaque comprimé contient 2.77 mg de sodium.
• +Zenon 10 mg/10 mg: Noyau : lactosum monohydricum (corresp. 210.9 mg lactosum), cellulosum microcrystallinum, natrii laurilsulfas, povidonum K25, silica colloidalis anhydrica, carmellosum natricum conexum, magnesii stearas. Enrobage : hypromellosum, macrogolum, titanii dioxidum (E171), talcum. Chaque comprimé contient 1.98 mg de sodium.
• +Zenon 20 mg/10 mg: Noyau : lactosum monohydricum (corresp. 268.9 mg lactosum), cellulosum microcrystallinum, natrii laurilsulfas, povidonum K25, silica colloidalis anhydrica, carmellosum natricum conexum, magnesii stearas. Enrobage : hypromellosum, macrogolum, titanii dioxidum (E171), talcum, E 172 (flavum). Chaque comprimé contient au maximum 2.24 mg de sodium.
• +Zenon 40 mg/10 mg : Noyau : lactosum monohydricum (corresp. 384.8 mg lactosum), cellulosum microcrystallinum, natrii laurilsulfas, povidonum K25, silica colloidalis anhydrica, carmellosum natricum conexum, magnesii stearas. Enrobage : hypromellosum, macrogolum, titanii dioxidum (E171), talcum, E 172 (rubrum). Chaque comprimé contient 2.77 mg de sodium.
• -La rosuvastatine est un substrat de divers transporteurs protéiques (par ex. OATP1B1 et BCRP). Le risque de myopathie (dont la rhabdomyolyse) est accru lorsque Zenon est administré en association avec certains médicaments qui peuvent augmenter la concentration plasmatique de la rosuvastatine en raison d'interactions avec ces transporteurs protéiques (par ex. la ciclosporine et certains inhibiteurs de protéases, dont les associations de ritonavir avec atazanavir, lopinavir, et/ou tipranavir; voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +La rosuvastatine est un substrat de divers transporteurs protéiques (par ex. OATP1B1 et BCRP). Le risque de myopathie (dont la rhabdomyolyse) est accru lorsque Zenon est administré en association avec certains médicaments qui peuvent augmenter la concentration plasmatique de la rosuvastatine en raison d'interactions avec ces transporteurs protéiques (par ex. la ciclosporine et certains inhibiteurs de protéases, dont les associations de ritonavir avec atazanavir, lopinavir, et/ou tipranavir; voir rubriques « Mises en garde et précautions » et «Interactions»).
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh compris entre 5 et 6). Le traitement par Zenon n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh compris entre 7 et 9) ou sévère (score de Child Pugh > 9) (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Zenon est contre-indiqué chez les patients atteints d'une affection hépatique active (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh compris entre 5 et 6). Le traitement par Zenon n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh compris entre 7 et 9) ou sévère (score de Child Pugh > 9) (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et «Pharmacocinétique»). Zenon est contre-indiqué chez les patients atteints d'une affection hépatique active (voir rubrique «Contre-indications»).
• -Une dose initiale de 5 mg de rosuvastatine est recommandée chez les patients âgés de plus de 70 ans (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). L'association ne convient pas à un traitement initial. L'initiation du traitement ou l'ajustement de la posologie, si nécessaire, ne doit s'effectuer qu'avec les substances actives individuelles. La détermination des posologies individuelles adéquates est nécessaire avant le passage à l'association fixe au dosage correspondant.
• +Une dose initiale de 5 mg de rosuvastatine est recommandée chez les patients âgés de plus de 70 ans (voir rubrique « Mises en garde et précautions »). L'association ne convient pas à un traitement initial. L'initiation du traitement ou l'ajustement de la posologie, si nécessaire, ne doit s'effectuer qu'avec les substances actives individuelles. La détermination des posologies individuelles adéquates est nécessaire avant le passage à l'association fixe au dosage correspondant.
• -La sécurité et l'efficacité de Zenon chez les enfants âgés de moins de 18 ans ne sont pas établies. Les données actuellement disponibles sont mentionnées dans les rubriques «Effets indésirables», «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique». Aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite.
• +La sécurité et l'efficacité de Zenon chez les enfants âgés de moins de 18 ans ne sont pas établies. Les données actuellement disponibles sont mentionnées dans les rubriques « Effets indésirables », «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique». Aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite.
• -La dose initiale recommandée est de 5 mg de rosuvastatine chez les patients présentant des facteurs de prédisposition au développement d'une myopathie (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). L'association à dose fixe ne convient pas à un traitement initial. Les substances actives doivent être utilisées individuellement pour initier le traitement ou pour modifier la posologie. Zenon 40 mg/10 mg est contre-indiqué chez certains de ces patients (voir rubrique «Contre-indications»).
• +La dose initiale recommandée est de 5 mg de rosuvastatine chez les patients présentant des facteurs de prédisposition au développement d'une myopathie (voir rubrique « Mises en garde et précautions »). L'association à dose fixe ne convient pas à un traitement initial. Les substances actives doivent être utilisées individuellement pour initier le traitement ou pour modifier la posologie. Zenon 40 mg/10 mg est contre-indiqué chez certains de ces patients (voir rubrique «Contre-indications»).
• -Une augmentation de l'exposition systémique à la rosuvastatine a été observée chez les sujets asiatiques (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). La dose initiale recommandée pour les patients d'origine asiatique est de 5 mg de rosuvastatine. L'association à dose fixe ne convient pas à un traitement initial. Les substances actives doivent être utilisées individuellement pour initier le traitement ou pour modifier la posologie. Zenon 40 mg/10 mg est contre-indiqué chez les patients d'origine asiatique (voir rubriques «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
• +Une augmentation de l'exposition systémique à la rosuvastatine a été observée chez les sujets asiatiques (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et «Pharmacocinétique»). La dose initiale recommandée pour les patients d'origine asiatique est de 5 mg de rosuvastatine. L'association à dose fixe ne convient pas à un traitement initial. Les substances actives doivent être utilisées individuellement pour initier le traitement ou pour modifier la posologie. Zenon 40 mg/10 mg est contre-indiqué chez les patients d'origine asiatique (voir rubriques «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
• -·Hypersensibilité à la (aux) substance(s) active(s) ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition»;
• -·Pendant la grossesse, pendant l'allaitement et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de mesures contraceptives appropriées (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»);
• -·En cas d'affection hépatique active, ou d'élévations persistantes et non expliquées des taux de transaminases sériques, ou de toute élévation des taux de transaminases sériques dépassant 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) (voir rubrique «Mises en garde et précautions»);
• -·Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique «Mises en garde et précautions»);
• -·Chez les patients atteints de myopathie (voir rubrique «Mises en garde et précautions»);
• +·Hypersensibilité à la (aux) substance(s) active(s) ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique « Composition »;
• +·Pendant la grossesse, pendant l'allaitement et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de mesures contraceptives appropriées (voir rubrique « Grossesse, Allaitement »);
• +·En cas d'affection hépatique active, ou d'élévations persistantes et non expliquées des taux de transaminases sériques, ou de toute élévation des taux de transaminases sériques dépassant 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) (voir rubrique « Mises en garde et précautions »);
• +·Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique « Mises en garde et précautions »);
• +·Chez les patients atteints de myopathie (voir rubrique « Mises en garde et précautions »);
• -Voir sections «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Pharmacocinétique».
• +Voir sections « Mises en garde et précautions », «Interactions» et «Pharmacocinétique».
• -Si une myopathie est suspectée sur la base de symptômes musculaires ou est confirmée par un taux de créatine phosphokinase (CPK), Zenon et tous les autres agents connus pour être associés à un risque accru de rhabdomyolyse que le patient prend en concomitance doivent être immédiatement interrompus. Tous les patients chez lesquels un traitement par Zenon est initié doivent être informés du risque de myopathie et recevoir la consigne de signaler rapidement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaires inexpliquées (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Si une myopathie est suspectée sur la base de symptômes musculaires ou est confirmée par un taux de créatine phosphokinase (CPK), Zenon et tous les autres agents connus pour être associés à un risque accru de rhabdomyolyse que le patient prend en concomitance doivent être immédiatement interrompus. Tous les patients chez lesquels un traitement par Zenon est initié doivent être informés du risque de myopathie et recevoir la consigne de signaler rapidement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaires inexpliquées (voir rubrique « Effets indésirables »).
• -·Situations dans lesquelles une augmentation des taux plasmatiques peut se produire (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Interactions» et «Pharmacocinétique»);
• +·Situations dans lesquelles une augmentation des taux plasmatiques peut se produire (voir rubriques « Posologie/Mode d'emploi », «Interactions» et «Pharmacocinétique»);
• -Le gemfibrozil augmente le risque de myopathie lorsqu'il est associé avec certains inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Par conséquent, l'association de rosuvastatine et gemfibrozil n'est pas recommandée. Le bénéfice complémentaire obtenu sur les paramètres lipidiques en associant la rosuvastatine avec des fibrates ou de la niacine doit être pesé avec prudence par rapport aux risques potentiels de telles associations. Le dosage de 40 mg de rosuvastatine est contre-indiqué en association à un fibrate (voir rubriques «Interactions» et «Effets indésirables»).
• +Le gemfibrozil augmente le risque de myopathie lorsqu'il est associé avec certains inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Par conséquent, l'association de rosuvastatine et gemfibrozil n'est pas recommandée. Le bénéfice complémentaire obtenu sur les paramètres lipidiques en associant la rosuvastatine avec des fibrates ou de la niacine doit être pesé avec prudence par rapport aux risques potentiels de telles associations. Le dosage de 40 mg de rosuvastatine est contre-indiqué en association à un fibrate (voir rubriques «Interactions» et « Effets indésirables »).
• -Une protéinurie, détectée à l'aide de bandelettes urinaires et principalement d'origine tubulaire, a été observée chez des patients traités par des doses élevées de rosuvastatine, en particulier avec la dose de 40 mg; elle était transitoire ou intermittente dans la plupart des cas. La protéinurie ne s'est pas avérée prédictive d'une affection rénale aiguë ou évolutive (voir rubrique «Effets indésirables»). Les effets rénaux sévères ont été observés plus fréquement avec le dosage de 40 mg après la mise sur le marché. Une évaluation de la fonction rénale devrait être considérée pendant le suivi de routine des patients traités avec une dose de 40 mg.
• +Une protéinurie, détectée à l'aide de bandelettes urinaires et principalement d'origine tubulaire, a été observée chez des patients traités par des doses élevées de rosuvastatine, en particulier avec la dose de 40 mg; elle était transitoire ou intermittente dans la plupart des cas. La protéinurie ne s'est pas avérée prédictive d'une affection rénale aiguë ou évolutive (voir rubrique « Effets indésirables »). Les effets rénaux sévères ont été observés plus fréquement avec le dosage de 40 mg après la mise sur le marché. Une évaluation de la fonction rénale devrait être considérée pendant le suivi de routine des patients traités avec une dose de 40 mg.
• -Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportés avec certaines statines, en particulier dans le cadre de traitement à long terme (voir rubrique «Effets indésirables»). Le tableau clinique peut comprendre dyspnée, toux non productive et altération de l'état général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de développement d'une pneumopathie interstitielle, le traitement par statine doit être interrompu.
• +Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportés avec certaines statines, en particulier dans le cadre de traitement à long terme (voir rubrique « Effets indésirables »). Le tableau clinique peut comprendre dyspnée, toux non productive et altération de l'état général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de développement d'une pneumopathie interstitielle, le traitement par statine doit être interrompu.
• +Effets indésirables cutanés sévères
• +Des effets indésirables cutanés sévères, y compris un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et un syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) pouvant engager le pronostic vital ou être fatals, ont été rapportés avec la rosuvastatine. Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes de réactions cutanées sévères puis être étroitement surveillés. En cas d'apparition de signes et symptômes évocateurs de telles réactions (éruptions cutanées, lésions des muqueuses ou tout autre signe d'hypersensibilité cutanée), le traitement par Zenon doit être interrompu immédiatement et un traitement alternatif doit être envisagé. Si le patient a développé une réaction grave telle qu'un SSJ ou DRESS lors de l'utilisation de Zenon, le traitement par Zenon ne doit en aucun cas être réinstauré chez ce patient.
• +
• -Une augmentation de l'exposition systémique à la rosuvastatine a été observée chez des sujets recevant de la rosuvastatine de façon concomitante avec divers inhibiteurs de protéases associés à du ritonavir. Lors de l'initiation et de l'augmentation des doses de rosuvastatine chez des patients traités par inhibiteurs de protéases, il faut tenir compte à la fois du bénéfice hypolipidémiant lié à l'utilisation de Zenon chez des patients atteints du VIH recevant des inhibiteurs de protéases et de l'augmentation possible des concentrations plasmatiques de la rosuvastatine. L'utilisation concomitante avec certains inhibiteurs de protéases n'est pas recommandée sauf si la dose de rosuvastatine est ajustée (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions» ).
• +Une augmentation de l'exposition systémique à la rosuvastatine a été observée chez des sujets recevant de la rosuvastatine de façon concomitante avec divers inhibiteurs de protéases associés à du ritonavir. Lors de l'initiation et de l'augmentation des doses de rosuvastatine chez des patients traités par inhibiteurs de protéases, il faut tenir compte à la fois du bénéfice hypolipidémiant lié à l'utilisation de Zenon chez des patients atteints du VIH recevant des inhibiteurs de protéases et de l'augmentation possible des concentrations plasmatiques de la rosuvastatine. L'utilisation concomitante avec certains inhibiteurs de protéases n'est pas recommandée sauf si la dose de rosuvastatine est ajustée (voir rubriques « Posologie/Mode d'emploi » et «Interactions» ).
• -En cas de suspicion de lithiase biliaire chez un patient recevant Zenon et du fénofibrate, il est indiqué de procéder à des examens de la vésicule biliaire et ce traitement doit être interrompu (voir rubriques «Interactions» et «Effets indésirables»).
• +En cas de suspicion de lithiase biliaire chez un patient recevant Zenon et du fénofibrate, il est indiqué de procéder à des examens de la vésicule biliaire et ce traitement doit être interrompu (voir rubriques «Interactions» et « Effets indésirables »).
• -Les études de pharmacocinétique montrent une augmentation de l'exposition à la rosuvastatine chez les sujets asiatiques par rapport aux sujets caucasiens (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
• +Les études de pharmacocinétique montrent une augmentation de l'exposition à la rosuvastatine chez les sujets asiatiques par rapport aux sujets caucasiens (voir rubriques « Posologie/Mode d'emploi », «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».
• -Chez des patients recevant du fénofibrate et de l'ézétimibe, les médecins doivent être conscients du risque de lithiase biliaire et d'affection de la vésicule biliaire (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• -En cas de suspicion de lithiase biliaire chez un patient recevant de l'ézétimibe et du fénofibrate, il est indiqué de procéder à des examens de la vésicule biliaire et ce traitement doit être interrompu (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Chez des patients recevant du fénofibrate et de l'ézétimibe, les médecins doivent être conscients du risque de lithiase biliaire et d'affection de la vésicule biliaire (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Effets indésirables »).
• +En cas de suspicion de lithiase biliaire chez un patient recevant de l'ézétimibe et du fénofibrate, il est indiqué de procéder à des examens de la vésicule biliaire et ce traitement doit être interrompu (voir rubrique « Effets indésirables »).
• -Les fibrates peuvent augmenter l'excrétion de cholestérol dans la bile conduisant à une lithiase biliaire. Dans les études effectuées chez l'animal, l'ézétimibe a parfois augmenté le taux de cholestérol dans la vésicule biliaire, mais pas chez toutes les espèces (voir rubrique «Données précliniques»). Un risque lithogène associé à l'utilisation d'ézétimibe à des doses thérapeutiques ne peut pas être exclu.
• -L'utilisation concomitante de rosuvastatine et de gemfibrozil a entraîné une multiplication par deux des valeurs de la Cmax et de l'AUC de la rosuvastatine (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Les fibrates peuvent augmenter l'excrétion de cholestérol dans la bile conduisant à une lithiase biliaire. Dans les études effectuées chez l'animal, l'ézétimibe a parfois augmenté le taux de cholestérol dans la vésicule biliaire, mais pas chez toutes les espèces (voir rubrique « Données précliniques »). Un risque lithogène associé à l'utilisation d'ézétimibe à des doses thérapeutiques ne peut pas être exclu.
• +L'utilisation concomitante de rosuvastatine et de gemfibrozil a entraîné une multiplication par deux des valeurs de la Cmax et de l'AUC de la rosuvastatine (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• -Même si le mécanisme exact de l'interaction est inconnu, l'utilisation concomitante d'un inhibiteur de protéases peut augmenter fortement l'exposition à la rosuvastatine (voir Tableau 1). Dans une étude de pharmacocinétique, la co- administration de 10 mg de rosuvastatine et d'une combinaison de deux inhibiteurs de protéases (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg) chez des volontaires sains a été associée à une multiplication des valeurs de l'AUC et de la Cmax de la rosuvastatine par environ trois et sept respectivement. L'utilisation concomitante de la rosuvastatine et de certaines combinaisons d'inhibiteurs de protéases peut être envisagée après avoir étudié attentivement l'ajustement de la posologie de la rosuvastatine en fonction de l'augmentation attendue de l'exposition à la rosuvastatine (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Interactions» Tableau 1).
• +Même si le mécanisme exact de l'interaction est inconnu, l'utilisation concomitante d'un inhibiteur de protéases peut augmenter fortement l'exposition à la rosuvastatine (voir Tableau 1). Dans une étude de pharmacocinétique, la co- administration de 10 mg de rosuvastatine et d'une combinaison de deux inhibiteurs de protéases (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg) chez des volontaires sains a été associée à une multiplication des valeurs de l'AUC et de la Cmax de la rosuvastatine par environ trois et sept respectivement. L'utilisation concomitante de la rosuvastatine et de certaines combinaisons d'inhibiteurs de protéases peut être envisagée après avoir étudié attentivement l'ajustement de la posologie de la rosuvastatine en fonction de l'augmentation attendue de l'exposition à la rosuvastatine (voir rubriques « Posologie/Mode d'emploi », « Mises en garde et précautions » et «Interactions» Tableau 1).
• -La rosuvastatine est un substrat de certains transporteurs protéiques, dont le transporteur hépatocytaire d'influx OATP1B1 et le transporteur d'efflux BCRP. L'administration concomitante de rosuvastatine avec des médicaments qui sont des inhibiteurs de ces transporteurs protéiques peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de la rosuvastatine et une augmentation du risque de myopathie (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Interactions» Tableau 1).
• +La rosuvastatine est un substrat de certains transporteurs protéiques, dont le transporteur hépatocytaire d'influx OATP1B1 et le transporteur d'efflux BCRP. L'administration concomitante de rosuvastatine avec des médicaments qui sont des inhibiteurs de ces transporteurs protéiques peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de la rosuvastatine et une augmentation du risque de myopathie (voir rubriques « Posologie/Mode d'emploi », « Mises en garde et précautions » et «Interactions» Tableau 1).
• -Si le traitement par acide fusidique systémique est nécessaire, le traitement par rosuvastatine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par acide fusidique. Voir également la rubrique «Mises en garde et précautions».
• -
• +Si le traitement par acide fusidique systémique est nécessaire, le traitement par rosuvastatine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par acide fusidique. Voir également la rubrique « Mises en garde et précautions ».
• +Ticagrélor
• +Le ticagrélor peut provoquer une insuffisance rénale et affecter l'excrétion rénale de la rosuvastatine,
• +augmentant le risque d'accumulation de la rosuvastatine. Bien que le mécanisme exact ne soit pas connu, dans certains cas, l'utilisation concomitante du ticagrélor et de la rosuvastatine entraîne une diminution de la fonction rénale, une augmentation du taux de CPK et une rhabdomyolyse.
• +Clopidogrel
• +Il a été démontré que la prise de clopidogrel augmente l'exposition à la rosuvastatine chez les patients de 2 fois (AUC) et de 1,3 fois (Cmax) après l'administration d'une dose de 300 mg de clopidogrel, et de 1,4 fois (AUC) sans effet sur la Cmax après l'administration répétée d'une dose de 75 mg de clopidogrel.
• +
• -L'utilisation concomitante de rosuvastatine et d'érythromycine a entraîné une réduction de 20 % de l'AUC(0t) et une réduction de 30 % de la Cmax de la rosuvastatine. Cette interaction peut être causée par l'augmentation de la motilité intestinale provoquée par l'érythromycine.
• +L'utilisation concomitante de rosuvastatine et d'érythromycine a entraîné une réduction de 20 % de l'AUC(0-t) et une réduction de 30 % de la Cmax de la rosuvastatine. Cette interaction peut être causée par l'augmentation de la motilité intestinale provoquée par l'érythromycine.
• -L'administration concomitante de cholestyramine a réduit d'environ 55 % l'AUC moyenne de l'ézétimibe total (ézétimibe + glucuronide d'ézétimibe). La réduction cumulée attendue du LDL-C (Low Density Lipoprotein- Cholesterol)) liée à l'association d'ézétimibe à la cholestyramine, pourrait être diminuée par cette interaction (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'administration concomitante de cholestyramine a réduit d'environ 55 % l'AUC moyenne de l'ézétimibe total (ézétimibe + glucuronide d'ézétimibe). La réduction cumulée attendue du LDL-C (Low Density Lipoprotein- Cholesterol)) liée à l'association d'ézétimibe à la cholestyramine, pourrait être diminuée par cette interaction (voir rubrique « Posologie/Mode d'emploi »).
• -L'administration concomitante d'ézétimibe (10 mg une fois par jour) n'a pas eu d'effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine ni sur le temps de prothrombine dans une étude menée chez 12 sujets adultes sains de sexe masculin. Cependant, depuis la mise sur le marché, des cas d'augmentation du rapport international normalisé (INR) ont été rapportés chez des patients ayant reçu de l'ézétimibe en plus de la warfarine ou de la fluindione. Si Zenon est associé à la warfarine, un autre anticoagulant coumarinique ou de la fluindione, l'INR doit être surveillé de manière appropriée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +L'administration concomitante d'ézétimibe (10 mg une fois par jour) n'a pas eu d'effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine ni sur le temps de prothrombine dans une étude menée chez 12 sujets adultes sains de sexe masculin. Cependant, depuis la mise sur le marché, des cas d'augmentation du rapport international normalisé (INR) ont été rapportés chez des patients ayant reçu de l'ézétimibe en plus de la warfarine ou de la fluindione. Si Zenon est associé à la warfarine, un autre anticoagulant coumarinique ou de la fluindione, l'INR doit être surveillé de manière appropriée (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• -Chez les sujets présentant une hypercholestérolémie, l'administration concomitante de 10 mg de rosuvastatine et de 10 mg d'ézétimibe a entraîné une augmentation de 1,2 fois l'AUC de la rosuvastatine (Tableau 1). Une interaction pharmacodynamique, en termes d'effets indésirables, entre la rosuvastatine et l'ézétimibe ne peut être exclue (voir rubrique «Mises en garde et précautions»)
• +Chez les sujets présentant une hypercholestérolémie, l'administration concomitante de 10 mg de rosuvastatine et de 10 mg d'ézétimibe a entraîné une augmentation de 1,2 fois l'AUC de la rosuvastatine (Tableau 1). Une interaction pharmacodynamique, en termes d'effets indésirables, entre la rosuvastatine et l'ézétimibe ne peut être exclue (voir rubrique « Mises en garde et précautions »)
• -Grazoprévir 200 mg/elbasvir 50 mg 1x/j 10 mg, dose unitaire 2,26x ↑ 5,49x ↑
• +Grazoprévir 200 mg/elbasvir 50 mg 1x/j, 11 jours 10 mg, dose unitaire 2,26x ↑ 5,49x ↑
• +Clopidogrel 300 mg comme « dose de charge », puis 75 mg 1x/j, 7 jours 40 mg, 1x/j 2x ↑ 1,4x ↑ 1,3↑ 1,05↑
• +
• -
• -
• -Érythromycine 500 mg 4x/j, 7 jours 80 mg, dose unitaire 28% ↓ 31% ↓
• +Érythromycine 500 mg 4x/j, 7 jours 80 mg, dose unitaire 20% ↓ 31% ↓
• -L'augmentation est indiquée par «↑», la réduction par «↓».
• +L'augmentation est indiquée par « ↑ », la réduction par «↓».
• -Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation d'ézétimibe pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal sur l'utilisation d'ézétimibe en monothérapie n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryofœtal, la naissance ou le développement postnatal (voir rubrique «Données précliniques»).
• -Etant donné que le cholestérol et d'autres produits de la biosynthèse du cholestérol sont essentiels au développement du fœtus, le risque potentiel lié à l'inhibition de l'HMG-CoA réductase l'emporte sur le bénéfice attendu du traitement pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence de façon limitée une toxicité sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). Si une patiente débute une grossesse durant l'utilisation de Zenon, le traitement doit être immédiatement interrompu.
• +Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation d'ézétimibe pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal sur l'utilisation d'ézétimibe en monothérapie n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryofœtal, la naissance ou le développement postnatal (voir rubrique « Données précliniques »).
• +Etant donné que le cholestérol et d'autres produits de la biosynthèse du cholestérol sont essentiels au développement du fœtus, le risque potentiel lié à l'inhibition de l'HMG-CoA réductase l'emporte sur le bénéfice attendu du traitement pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence de façon limitée une toxicité sur la reproduction (voir rubrique « Données précliniques »). Si une patiente débute une grossesse durant l'utilisation de Zenon, le traitement doit être immédiatement interrompu.
• -Il n'existe aucune donnée d'essai clinique disponible sur les effets de l'ézétimibe ou de la rosuvastatine sur la fertilité humaine. L'ézétimibe n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles ou femelles; la rosuvastatine à des doses élevées a montré une toxicité testiculaire chez les singes et les chiens (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Il n'existe aucune donnée d'essai clinique disponible sur les effets de l'ézétimibe ou de la rosuvastatine sur la fertilité humaine. L'ézétimibe n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles ou femelles; la rosuvastatine à des doses élevées a montré une toxicité testiculaire chez les singes et les chiens (voir rubrique « Données précliniques »).
• -«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1000), «très rares» (<1/10 000), «Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
• +« très fréquents » (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1000), « très rares » (<1/10 000), « Fréquence inconnue » (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
• -Fréquence inconnue Syndrome de Stevens-Johnson2, érythème polymorphe5
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques Fréquent Myalgie2, 4
• +Fréquence inconnue Syndrome de Stevens-Johnson2, érythème polymorphe5, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)2
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Fréquent Myalgie2, 4
• -Fréquence inconnue Myopathie nécrosante à médiation immunitaire2, troubles tendineux, parfois compliquées par une rupture2, myalgie5, myopathie/ rhabdomyolyse5 (voir rubrique «Mises en garde et précautions»)
• +Fréquence inconnue Myopathie nécrosante à médiation immunitaire2, troubles tendineux, parfois compliquées par une rupture2, myalgie5, myopathie/ rhabdomyolyse5 (voir rubrique « Mises en garde et précautions »)
• -Occasionnel Augmentation des taux d'ALAT et/ou d'ASAT3, augmentation du taux de CPK dans le sang3, augmentation du taux de gamma-glutamyltransférase3, test hépatique anormal3
• +Occasionnel Augmentation des taux d'ALAT et/ou d'ASAT3, augmentation du taux de CPK dans le sang3, augmentation du taux de gammaglutamyltransférase3, test hépatique anormal3
• -Une augmentation dose-dépendante des taux de CK a été observée chez des patients prenant de la rosuvastatine; la majorité des cas étaient légers, asymptomatiques et transitoires. En cas de taux de CK élevés (> 5 fois LSN), le traitement doit être interrompu (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Une augmentation dose-dépendante des taux de CK a été observée chez des patients prenant de la rosuvastatine; la majorité des cas étaient légers, asymptomatiques et transitoires. En cas de taux de CK élevés (> 5 fois LSN), le traitement doit être interrompu (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• -·Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier dans le cadre de traitements à long terme (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +·Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier dans le cadre de traitements à long terme (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• -Dans les essais cliniques contrôlés en monothérapie, l'incidence des élévations cliniquement significatives des taux de transaminases sériques (ALAT et/ou ASAT ≥3 fois LSN, consécutivement) était similaire entre l'ézétimibe (0,5 %) et le placebo (0,3 %). Dans les essais portant sur la co-administration, l'incidence était de 1,3 % pour les patients traités par ézétimibe co-administré avec une statine et de 0,4 % pour les patients traités par une statine en monothérapie. Ces élévations étaient généralement asymptomatiques, non associées à une cholestase, et les valeurs revenaient aux valeurs de référence après l'interruption du traitement ou sans interruption du traitement (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Dans les essais cliniques, des taux de CPK > 10 fois LSN ont été rapportés chez 4 des 1'674 patients (0,2 %) qui avaient reçu de l'ézétimibe en monothérapie versus 1 des 786 patients (0,1 %) qui avaient reçu un placebo, et chez 1 des 917 patients (0,1 %) qui avaient reçu de l'ézétimibe co-administré avec une statine versus 4 des 929 patients (0,4 %) qui avaient reçu une statine en monothérapie. Il n'y a pas eu d'augmentation des cas de myopathie ou de rhabdomyolyse associée à l'ézétimibe par rapport au groupe contrôle correspondant (placebo ou statine en monothérapie) (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Dans les essais cliniques contrôlés en monothérapie, l'incidence des élévations cliniquement significatives des taux de transaminases sériques (ALAT et/ou ASAT ≥3 fois LSN, consécutivement) était similaire entre l'ézétimibe (0,5 %) et le placebo (0,3 %). Dans les essais portant sur la co-administration, l'incidence était de 1,3 % pour les patients traités par ézétimibe co-administré avec une statine et de 0,4 % pour les patients traités par une statine en monothérapie. Ces élévations étaient généralement asymptomatiques, non associées à une cholestase, et les valeurs revenaient aux valeurs de référence après l'interruption du traitement ou sans interruption du traitement (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Dans les essais cliniques, des taux de CPK > 10 fois LSN ont été rapportés chez 4 des 1'674 patients (0,2 %) qui avaient reçu de l'ézétimibe en monothérapie versus 1 des 786 patients (0,1 %) qui avaient reçu un placebo, et chez 1 des 917 patients (0,1 %) qui avaient reçu de l'ézétimibe co-administré avec une statine versus 4 des 929 patients (0,4 %) qui avaient reçu une statine en monothérapie. Il n'y a pas eu d'augmentation des cas de myopathie ou de rhabdomyolyse associée à l'ézétimibe par rapport au groupe contrôle correspondant (placebo ou statine en monothérapie) (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• -La sécurité et l'efficacité de Zenon chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +La sécurité et l'efficacité de Zenon chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies (voir rubriques « Posologie/Mode d'emploi» et « Mises en garde et précautions »).
• -Ezétimibe: Dans une étude menée chez des patients pédiatriques (âgés de 6 à 10 ans) atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote ou non familiale (n = 138), des élévations des taux d'ALAT et/ou ASAT (≥3 fois LSN, consécutivement) ont été observées chez 1,1 % (1 patient) des patients sous ézétimibe comparativement à 0 % dans le groupe placebo.
• -Il n'y a pas eu d'élévation des taux de CPK (≥10 fois LSN). Aucun cas de myopathie n'a été rapporté.
• +Ezétimibe: Dans une étude menée chez des patients pédiatriques (âgés de 6 à 10 ans) atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote ou non familiale (n = 138), des élévations des taux d'ALAT et/ou ASAT (≥3 fois LSN, consécutivement) ont été observées chez 1,1 % (1 patient) des patients sous ézétimibe comparativement à 0 % dans le groupe placebo. Il n'y a pas eu d'élévation des taux de CPK (≥10 fois LSN). Aucun cas de myopathie n'a été rapporté.
• -La population de l'étude comprenait 440 sujets à risque modérément élevé/élevé de maladie coronarienne et présentant des taux de LDL-C plus élevés que ceux établis dans les recommandations du National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (< 100 mg/dL pour les sujets à risque modérément élevé/élevé sans maladie vasculaire athéroscléreuse ou < 70 mg/dL pour les sujets à risque élevé présentant une maladie vasculaire athéroscléreuse). Les données poolées ont démontré que l'ézétimibe ajouté à la dose fixe de rosuvastatine 5 mg ou 10 mg a réduit le taux de LDL-C de 21 %. Par opposition, le doublement de la dose de rosuvastatine, à 10 mg ou 20 mg, a réduit le taux de LDL-C de 5,7 %.
• -Individuellement, l'association ézétimibe + rosuvastatine 5 mg a réduit le taux de LDL-C de façon plus importante que la rosuvastatine 10 mg, et l'association ézétimibe + rosuvastatine 10 mg a réduit le taux de LDL-C de façon plus importante que la rosuvastatine 20 mg. Comparativement à l'augmentation de la posologie de rosuvastatine, l'ajout d'ézétimibe a été significativement plus efficace pour l'atteinte des taux de LDL-C < 70 ou < 100 mg/dL, et < 70 mg/dL chez tous les sujets, et a entraîné des réductions significativement plus importantes des taux de CT, non-HDL-C et Apo B ainsi que des effets similaires sur les autres paramètres lipidiques. En conclusion, par rapport au doublement de la dose de rosuvastatine, l'ajout d'ézétimibe 10 mg à une dose fixe de rosuvastatine 5 mg ou 10 mg a entraîné des améliorations plus importantes pour de nombreux paramètres lipidiques.
• +La population de l'étude comprenait 440 sujets à risque modérément élevé/élevé de maladie coronarienne et présentant des taux de LDL-C plus élevés que ceux établis dans les recommandations du National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (< 100 mg/dL pour les sujets à risque modérément élevé/élevé sans maladie vasculaire athéroscléreuse ou < 70 mg/dL pour les sujets à risque élevé présentant une maladie vasculaire athéroscléreuse). Les données poolées ont démontré que l'ézétimibe ajouté à la dose fixe de rosuvastatine 5 mg ou 10 mg a réduit le taux de LDL-C de 21 %. Par opposition, le doublement de la dose de rosuvastatine, à 10 mg ou 20 mg, a réduit le taux de LDL-C de 5,7 %. Individuellement, l'association ézétimibe + rosuvastatine 5 mg a réduit le taux de LDL-C de façon plus importante que la rosuvastatine 10 mg, et l'association ézétimibe + rosuvastatine 10 mg a réduit le taux de LDL-C de façon plus importante que la rosuvastatine 20 mg. Comparativement à l'augmentation de la posologie de rosuvastatine, l'ajout d'ézétimibe a été significativement plus efficace pour l'atteinte des taux de LDL-C < 70 ou < 100 mg/dL, et < 70 mg/dL chez tous les sujets, et a entraîné des réductions significativement plus importantes des taux de CT, non-HDL-C et Apo B ainsi que des effets similaires sur les autres paramètres lipidiques. En conclusion, par rapport au doublement de la dose de rosuvastatine, l'ajout d'ézétimibe 10 mg à une dose fixe de rosuvastatine 5 mg ou 10 mg a entraîné des améliorations plus importantes pour de nombreux paramètres lipidiques.
• -Après une dose unique de 10 mg d'ézétimibe, l'ASC moyenne de l'ézétimibe total était multipliée par 1,7 environ chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh de 5 ou 6), par rapport aux sujets sains. Dans une étude à dose répétée pendant 14 jours (10 mg par jour) menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh compris entre 7 et 9), l'ASC moyenne de l'ézétimibe total a été multipliée par 4 environ au Jour 1 et au Jour 14, par rapport aux sujets sains. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère. En raison des effets inconnus de l'augmentation de l'exposition à l'ézétimibe chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child Pugh > 9), l'ézétimibe n'est pas recommandé chez ces patients (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Après une dose unique de 10 mg d'ézétimibe, l'ASC moyenne de l'ézétimibe total était multipliée par 1,7 environ chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh de 5 ou 6), par rapport aux sujets sains. Dans une étude à dose répétée pendant 14 jours (10 mg par jour) menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh compris entre 7 et 9), l'ASC moyenne de l'ézétimibe total a été multipliée par 4 environ au Jour 1 et au Jour 14, par rapport aux sujets sains. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère. En raison des effets inconnus de l'augmentation de l'exposition à l'ézétimibe chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child Pugh > 9), l'ézétimibe n'est pas recommandé chez ces patients (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• -Février 2022
• +Mars 2023