• -Ezetimibum, Rosuvastatinum ut Rosuvastatinum calcicum.
• +Ezetimibum, Rosuvastatinum ut Rosuvastatinumcalcicum.
• -Lactosum monohydricum (200,5 mg), Carmellosum natricum conexum (E 468), Povidonum K30 (E 1201), Natrii laurilsulfas (E 487), Cellulosum microcristallinum (E 460), Hypromellosum (E 464), Silica colloidalis anhydrica (E 551), Magnesii stearas (E 470b), Ferri oxidum flavum (E 172), Titanii dioxidum (E 171), Macrogolum 4000 (E 1521), Talcum (E 553b).
• +Lactosummonohydricum (200,5 mg), Carmellosumnatricumconexum (E 468), Povidonum K30 (E 1201), Natriilaurilsulfas (E 487), Cellulosummicrocristallinum (E 460), Hypromellosum (E 464), Silicacolloidalis anhydrica (E 551), Magnesiistearas (E 470b), Ferrioxidumflavum (E 172), Titaniidioxidum (E 171), Macrogolum 4000 (E 1521), Talcum (E 553b).
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés pelliculéss à 10 mg d'ézétimibe et 10 mg de rosuvastatine ou 10 mg d'ézétimibe et 20 mg de rosuvastatine.
• -Ezetimib Rosuvastatin Zentiva est indiqué dans le traitement substitutif chez le patient adulte qui reçoit déjà de l'ézétimibe et de la rosuvastatine séparément sous forme de comprimés du même dosage.
• +EzetimibRosuvastatin Zentiva est indiqué dans le traitement substitutif chez le patient adulte qui reçoit déjà de l'ézétimibe et de la rosuvastatine séparément sous forme de comprimés du même dosage.
• -Ezetimib Rosuvastatin Zentiva 10 mg/10 mg et 10 mg/20 mg comprimés pelliculés ne convient pas au traitement de patients qui nécessitent une dose de 40 mg de rosuvastatine.
• -Ezetimib Rosuvastatin Zentiva doit être pris soit ≥2 heures avant ou ≥4 heures après l'administration d'un chélateur des acides biliaires.
• +Ezetimib Rosuvastatin Zentiva 10 mg/10 mg et 10 mg/20 mg comprimés pelliculés ne convient pas au traitement de patients qui nécessitent une dose de 40 mg de rosuvastatine.
• +Ezetimib Rosuvastatin Zentiva doit être pris soit ≥2 heures avant ou ≥4 heures après l'administration d'un chélateur des acides biliaires.
• -L'utilisation de Ezetimib Rosuvastatin Zentiva n'est pas recommandée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.
• +L'utilisation de EzetimibRosuvastatin Zentiva n'est pas recommandée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.
• -L'association à dose fixe ne convient pas au traitement initial. Au début du traitement ou lors de la modification de la dose, des préparations de monocomposants doivent être utilisées. Chez les patients présentant une fonction rénale fortement réduite, la prise de rosuvastatine est contre-indiquée, quel que soit le dosage (voir «Contre-indications»).
• +L'association à dose fixe ne convient pas au traitement initial. Au début du traitement ou lors de la modification de la dose, des préparations de monocomposants doivent être utilisées. Chez les patients présentant une fonction rénale fortement réduite, la prise de rosuvastatine est contre-indiquée, quel que soit le dosage (voir "Contre-indications" ).
• -Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5-6), aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7-9) ou sévère (score de Child Pugh >9), le traitement par Ezetimib Rosuvastatin Zentiva n'est pas recommandé (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Chez les patients atteints d'une maladie hépatique active, Ezetimib Rosuvastatin Zentiva est contre-indiqué.
• +Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5-6), aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7-9) ou sévère (score de Child Pugh >9), le traitement par EzetimibRosuvastatin Zentiva n'est pas recommandé (voir "Contre-indications" , "Mises en garde et précautions" et "Pharmacocinétique" ). Chez les patients atteints d'une maladie hépatique active, EzetimibRosuvastatin Zentiva est contre-indiqué.
• -Des taux plasmatiques accrus de rosuvastatine a été observés chez les sujets asiatiques (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). L'association à dose fixe ne convient pas au traitement initial. Au début du traitement ou lors de la modification de la dose, des préparations de monocomposants doivent être utilisées.
• +Des taux plasmatiques accrus de rosuvastatine a été observés chez les sujets asiatiques (voir "Mises en garde et précautions" et "Pharmacocinétique" ). L'association à dose fixe ne convient pas au traitement initial. Au début du traitement ou lors de la modification de la dose, des préparations de monocomposants doivent être utilisées.
• -On connaît des types spécifiques de polymorphismes génétiques pouvant entraîner une augmentation de l'exposition à la rosuvastatine (voir «Pharmacocinétique»). Il est recommandé de réduire la posologie d'Ezetimib Rosuvastatin Zentiva chez les patients pour lesquels un tel polymorphisme est connu.
• +On connaît des types spécifiques de polymorphismes génétiques pouvant entraîner une augmentation de l'exposition à la rosuvastatine (voir "Pharmacocinétique" ). Il est recommandé de réduire la posologie d'Ezetimib Rosuvastatin Zentiva chez les patients pour lesquels un tel polymorphisme est connu.
• -La rosuvastatine est un substrat de différentes protéines de transport (p.ex. OATP1B1 et BCRP). Différents médicaments interagissant avec ces protéines de transport peuvent causer une exposition accrue à la rosuvastatine et augmenter ainsi le risque de divers effets indésirables (p.ex. myopathie, y compris rhabdomyolyse) (voir «Interactions», Tableau 1).
• -Si Ezetimib Rosuvastatin Zentiva doit nécessairement être utilisé en même temps que d'autres médicaments augmentant l'exposition à la rosuvastatine (voir «Interactions», Tableau 1), la dose d' Ezetimib Rosuvastatin Zentiva doit être vérifiée et, le cas échéant, ajustée en conséquence.
• -Ezetimib Rosuvastatin Zentiva est contre-indiqué chez les patients prenant de la ciclosporine concomitamment (voir «Contre-indications»).
• +La rosuvastatine est un substrat de différentes protéines de transport (p.ex. OATP1B1 et BCRP). Différents médicaments interagissant avec ces protéines de transport peuvent causer une exposition accrue à la rosuvastatine et augmenter ainsi le risque de divers effets indésirables (p.ex. myopathie, y compris rhabdomyolyse) (voir "Interactions" , Tableau 1).
• +Si Ezetimib Rosuvastatin Zentiva doit nécessairement être utilisé en même temps que d'autres médicaments augmentant l'exposition à la rosuvastatine (voir "Interactions" , Tableau 1), la dose d'Ezetimib Rosuvastatin Zentiva doit être vérifiée et, le cas échéant, ajustée en conséquence.
• +Ezetimib Rosuvastatin Zentiva est contre-indiqué chez les patients prenant de la ciclosporine concomitamment (voir "Contre-indications" ).
• -·chez les patients présentant une hypersensibilité à l'un des principes actifs (rosuvastatine, ézétimibe) ou à l'un des excipients,
• -·chez les patients présentant une affection hépatique active, y compris une élévation inexpliquée et constante des transaminases sériques et toute élévation des transaminases sériques au-delà de 3 fois la limite supérieure de la norme (LSN),
• -·chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min),
• -·chez les patients présentant une myopathie,
• -·chez les patients sous traitement concomitant par ciclosporine,
• -·pendant la grossesse, l'allaitement et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyens contraceptifs appropriés.
• +chez les patients présentant une hypersensibilité à l'un des principes actifs (rosuvastatine, ézétimibe) ou à l'un des excipients,
• +chez les patients présentant une affection hépatique active, y compris une élévation inexpliquée et constante des transaminases sériques et toute élévation des transaminases sériques au-delà de 3 fois la limite supérieure de la norme (LSN),
• +chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min),
• +chez les patients présentant une myopathie,
• +chez les patients sous traitement concomitant par ciclosporine,
• +pendant la grossesse, l'allaitement et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyens contraceptifs appropriés.
• -Chez les patients traités par rosuvastatine, pour tous les dosages, des effets sur les muscles squelettiques ont été rapportés, par exemple, une myalgie, une myopathie et dans de rares cas, une rhabdomyolyse. Ceci vaut en particulier pour les dosages supérieurs à 20 mg de rosuvastatine. Après utilisation d'ézétémib associé à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, de très rares cas de rhabdomyolyse ont été observés. Une interaction pharmacodynamique ne peut pas être exclue (voir paragraphe «Interactions»). La prudence est donc de rigueur lors d'une co-administration.
• -Dans quelques cas, il a été rapporté qu'une statine déclenche une myasthenia gravis ou une aggravation d'une myasthenia gravis existante ou d'une myasthénie oculaire (voir «Effets indésirables»).
• +Chez les patients traités par rosuvastatine, pour tous les dosages, des effets sur les muscles squelettiques ont été rapportés, par exemple, une myalgie, une myopathie et dans de rares cas, une rhabdomyolyse. Ceci vaut en particulier pour les dosages supérieurs à 20 mg de rosuvastatine. Après utilisation d'ézétémib associé à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, de très rares cas de rhabdomyolyse ont été observés. Une interaction pharmacodynamique ne peut pas être exclue (voir paragraphe "Interactions" ). La prudence est donc de rigueur lors d'une co-administration.
• +Dans quelques cas, il a été rapporté qu'une statine déclenche une myasthenia gravis ou une aggravation d'une myasthenia gravis existante ou d'une myasthénie oculaire (voir "Effets indésirables" ).
• -Dans une étude clinique randomisée, avec une durée d'observation médiane de 4,9 ans, plus de 9000 patients souffrant d'une maladie rénale chronique ont reçu soit 10 mg d'ézétimibe en association avec 20 mg de simvastatine par jour (n=4650), soit un placebo (n=4620). L'incidence de myopathie/rhabdomyolyse a été de 0,2% sous l'association ézétimibe/simvastatine et de 0,1% sous placebo.
• +Dans une étude clinique randomisée, avec une durée d'observation médiane de 4,9 ans, plus de 9000 patients souffrant d'une maladie rénale chronique ont reçu soit 10 mg d'ézétimibe en association avec 20 mg de simvastatine par jour (n=4650), soit un placebo (n=4620). L'incidence de myopathie/rhabdomyolyse a été de 0,2% sous l'association ézétimibe/simvastatine et de 0,1% sous placebo.
• -Les statines devraient être prescrites avec prudence aux patients présentant des facteurs prédisposant à l'apparition d'une rhabdomyolyse. Des mesures de la créatine-phosphokinase devraient être effectuées avant un traitement par statines uniquement dans les cas suivants:
• -·altération de la fonction rénale,
• -·hypothyroïdie,
• -·antécédents personnels ou familiaux de maladie musculaire génétique,
• -·antécédents personnels d'atteinte toxico-musculaire en rapport avec l'administration d'une statine ou d'un fibrate,
• -·abus d'alcool,
• -·patients âgés (>70 ans). Chez ces patients, la nécessité d'une telle mesure sera prise en considération s'il existe d'autres facteurs prédisposant à la survenue d'une myopathie/rhabdomyolyse,
• -·utilisation concomitante de fibrates.
• +Les statines devraient être prescrites avec prudence aux patients présentant des facteurs prédisposant à l'apparition d'une rhabdomyolyse. Des mesures de la créatine-phosphokinase devraientêtre effectuées avant un traitement par statines uniquement dans les cas suivants:
• +altération de la fonction rénale,
• +hypothyroïdie,
• +antécédents personnels ou familiaux de maladie musculaire génétique,
• +antécédents personnels d'atteinte toxico-musculaire en rapport avec l'administration d'une statine ou d'un fibrate,
• +abusd'alcool,
• +patients âgés (>70 ans). Chez ces patients, la nécessité d'une telle mesure sera prise en considération s'il existe d'autres facteurs prédisposant à la survenue d'une myopathie/rhabdomyolyse,
• +utilisationconcomitante de fibrates.
• -Les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (statines), dont la rosuvastatine, ne doivent pas être utilisés avec les préparations d'acide fusidique systémique. Des cas de rhabdomyolyse (y compris plusieurs décès) ont été signalés chez des patients qui recevaient des préparations d'acide fusidique systémique en association avec des statines (voir «Interactions»). Le traitement par la Ezetimib Rosuvastatin Zentiva doit être suspendu pendant un traitement indispensable par acide fusidique systémique. Les patients doivent être informés de la nécessité de demander sans délai conseil à un médecin lorsqu'ils remarquent des signes de faiblesse musculaire, de douleurs musculaires ou de sensibilité musculaire.
• +Les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (statines), dont la rosuvastatine, ne doivent pas être utilisés avec les préparations d'acide fusidique systémique. Des cas de rhabdomyolyse (y compris plusieurs décès) ont été signalés chez des patients qui recevaient des préparations d'acide fusidique systémique en association avec des statines (voir "Interactions" ). Le traitement par la Ezetimib Rosuvastatin Zentivadoit être suspendu pendant un traitement indispensable par acide fusidique systémique. Les patients doivent être informés de la nécessité de demander sans délai conseil à un médecin lorsqu'ils remarquent des signes de faiblesse musculaire, de douleurs musculaires ou de sensibilité musculaire.
• -Des augmentations des transaminases (≥ trois fois la limite supérieure de la norme [LSN]) ont été observées lors d'études contrôlées sur l'association de l'ézétimibe et d'une statine. Lorsque d'Ezetimib Rosuvastatin Zentiva est administré, la fonction hépatique doit être contrôlée au début du traitement ainsi qu'au bout de trois mois après instauration du traitement (voir «Effets indésirables»).
• +Des augmentations des transaminases (≥ trois fois la limite supérieure de la norme [LSN]) ont été observées lors d'études contrôlées sur l'association de l'ézétimibe et d'une statine. Lorsque d'Ezetimib Rosuvastatin Zentiva est administré, la fonction hépatique doit être contrôlée au début du traitement ainsi qu'au bout de trois mois après instauration du traitement (voir "Effets indésirables" ).
• -En raison de l'absence de données sur les effets d'une exposition accrue à l'ézétimibe chez des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère, d'Ezetimib Rosuvastatin Zentiva n'est pas recommandé chez ces patients (voir sous «Pharmacocinétique»).
• +En raison de l'absence de données sur les effets d'une exposition accrue à l'ézétimibe chez des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère, d'Ezetimib Rosuvastatin Zentiva n'est pas recommandé chez ces patients (voir sous "Pharmacocinétique" ).
• -Les études de pharmacocinétique portant sur la rosuvastatine montrent une exposition accrue chez les sujets asiatiques par rapport aux sujets caucasiens (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Les études de pharmacocinétique portant sur la rosuvastatine montrent une exposition accrue chez les sujets asiatiques par rapport aux sujets caucasiens (voir "Posologie/Mode d'emploi" et "Pharmacocinétique" ).
• -De rares cas de maladie pulmonaire interstitielle (MPI) ont été signalés en rapport avec les statines, en particulier chez des patients recevant un traitement au long cours (voir sous «Effets indésirables»). Les caractéristiques d'une MPI peuvent englober des symptômes tels qu'une dyspnée, une toux non productive et une détérioration de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). Si une MPI est suspectée chez un patient, il est recommandé d'arrêter le traitement par statines.
• +De rares cas de maladie pulmonaire interstitielle (MPI) ont été signalés en rapport avec les statines, en particulier chez des patients recevant un traitement au long cours (voir sous "Effets indésirables" ). Les caractéristiques d'une MPI peuvent englober des symptômes tels qu'une dyspnée, une toux non productive et une détérioration de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). Si une MPI est suspectée chez un patient, il est recommandé d'arrêter le traitement par statines.
• -Comme avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, des élévations de l'HbA1c et du glucose sérique ont été observées chez des patients sous rosuvastatine. Chez quelques patients, essentiellement des patients qui présentaient déjà un risque de développement d'un diabète, il a été nécessaire de poser un nouveau diagnostic de diabète sucré (voir «Effets indésirables», «Efficacité clinique»).
• +Comme avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, des élévations de l'HbA1c et du glucose sérique ont été observées chez des patients sous rosuvastatine. Chez quelques patients, essentiellement des patients qui présentaient déjà un risque de développement d'un diabète, il a été nécessaire de poser un nouveau diagnostic de diabète sucré (voir "Effets indésirables" , "Efficacité clinique" ).
• -L'association d'Ezetimib Rosuvastatin Zentiva et de fibrates n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
• +L'association d'Ezetimib Rosuvastatin Zentiva et de fibrates n'est pas recommandée (voir "Interactions" ).
• -Lors d'un traitement concomitant par warfarine ou d'autres antagonistes de la vitamine K (p.ex. Marcoumar, Sintrom), le temps de Quick ainsi que l'INR doivent être déterminés à intervalles rapprochés (voir «Interactions»).
• +Lors d'un traitement concomitant par warfarine ou d'autres antagonistes de la vitamine K (p.ex. Marcoumar, Sintrom), le temps de Quick ainsi que l'INR doivent être déterminés à intervalles rapprochés (voir "Interactions" ).
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg), c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicamentcontient moins de 1 mmol de sodium(23 mg), c.-à-d. qu’il est essentiellement "sans sodium" .
• -L’administration concomitante d’Ezetimib Rosuvastatin Zentiva et de ciclosporine est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +L’administration concomitante d’Ezetimib Rosuvastatin Zentiva et de ciclosporine est contre-indiquée (voir "Contre-indications" ).
• -Même si le mécanisme exact de l’interaction est inconnu, l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de protéases peut augmenter l’exposition à la rosuvastatine d’un facteur allant jusqu’à 7 (voir Tableau 1). Par exemple, dans une étude de pharmacocinétique, l’administration concomitante de 10 mg de rosuvastatine et d’une association de deux inhibiteurs de protéases (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg) chez des volontaires sains a entraîné une augmentation d’environ trois fois et sept fois des valeurs de l’ASC et de la Cmax de la rosuvastatine, respectivement. Selon le degré d’impact sur l’exposition à la rosuvastatine, un ajustement de la posologie est nécessaire (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Même si le mécanisme exact de l’interaction est inconnu, l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de protéases peut augmenter l’exposition à la rosuvastatine d’un facteur allant jusqu’à 7 (voir Tableau 1). Par exemple, dans une étude de pharmacocinétique, l’administration concomitante de 10 mg de rosuvastatine et d’une association de deux inhibiteurs de protéases (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg) chez des volontaires sains a entraîné une augmentation d’environ trois fois et sept fois des valeurs de l’ASC et de la Cmax de la rosuvastatine, respectivement. Selon le degré d’impact sur l’exposition à la rosuvastatine, un ajustement de la posologie est nécessaire (voir "Posologie/Mode d’emploi" et "Mises en garde et précautions" ).
• -La rosuvastatine est un substrat pour certains transporteurs protéiques, dont le transporteur hépatocytaire d’influx OATP1B1 et le transporteur d’efflux BCRP. L’administration concomitante d’Ezetimib Rosuvastatin Zentiva avec des médicaments qui sont des inhibiteurs de ces transporteurs protéiques peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de la rosuvastatine et, par conséquent, une augmentation du risque de myopathie. Il est recommandé aux prescripteurs de consulter l’information professionnelle lorsque l’administration de telles préparations est prévue avec Rosuvastatin.
• +La rosuvastatine est un substrat pour certains transporteurs protéiques, dont le transporteur hépatocytaire d’influx OATP1B1 et le transporteur d’efflux BCRP. L’administration concomitante d’Ezetimib Rosuvastatin Zentiva avec des médicaments qui sont des inhibiteurs de ces transporteurs protéiques peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de la rosuvastatine et, par conséquent, une augmentation du risque de myopathie.Il est recommandé aux prescripteurs de consulter l’information professionnelle lorsque l’administration de telles préparations est prévue avec Rosuvastatin.
• -D’après les données des études spécifiques sur les interactions, on attend aucune interaction pharmacocinétique pertinente avec le fénofibrate, mais la survenue d’une interaction pharmacodynamique reste cependant possible. Le gemfibrozil, le fénofibrate, d’autres fibrates et des doses hypolipidémiantes (≥1 g/jour) de niacine (acide nicotinique) accroissent le risque de myopathie lors d’une utilisation concomitante avec un inhibiteur de la HMG-CoA-réductase. L’association avec le gemfibrozil exige en outre un ajustement de la posologie de la rosuvastatine (voir Tableau 1). La prudence est donc de rigueur lors d’une utilisation de ces médicaments en association avec Ezetimib Rosuvastatin Zentiva.
• -La sécurité et l’efficacité de l’utilisation concomitante d’ézétimibe en association avec le fénofibrate ont été examinées dans une étude clinique (voir «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»). L’utilisation concomitante d’ézétimibe en association avec d’autres fibrates n’a pas fait l’objet d’études. L’association d’ézétimibe avec d’autres fibrates (à l’exception du fénofibrate) n’est pas recommandée.
• +D’après les données des études spécifiques sur les interactions, on attend aucune interaction pharmacocinétique pertinente avec le fénofibrate, mais la survenue d’une interaction pharmacodynamique reste cependant possible. Le gemfibrozil, le fénofibrate, d’autres fibrates et des doses hypolipidémiantes (≥1 g/jour) de niacine (acide nicotinique) accroissent le risque de myopathie lors d’une utilisation concomitante avec un inhibiteur de la HMG-CoA-réductase. L’association avec le gemfibrozil exige en outre un ajustement de la posologie de la rosuvastatine (voir Tableau 1). La prudence est donc de rigueur lors d’une utilisation de ces médicaments en association avec Ezetimib Rosuvastatin Zentiva.
• +La sécurité et l’efficacité de l’utilisation concomitante d’ézétimibe en association avec le fénofibrate ont été examinées dans une étude clinique (voir "Effets indésirables" et "Propriétés/Effets" ). L’utilisation concomitante d’ézétimibe en association avec d’autres fibrates n’a pas fait l’objet d’études. L’association d’ézétimibe avec d’autres fibrates (à l’exception du fénofibrate) n’est pas recommandée.
• -L'association de statines, dont la rosuvastatine, avec l'acide fusidique peut entraîner des rhabdomyolyses à évolution éventuellement fatale. Des cas de rhabdomyolyse (y compris plusieurs décès) ont été signalés chez des patients qui recevaient des préparations d'acide fusidique par voie systémique en association avec des statines (voir «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu.
• +L'association de statines, dont la rosuvastatine, avec l'acide fusidique peut entraîner des rhabdomyolyses à évolution éventuellement fatale. Des cas de rhabdomyolyse (y compris plusieurs décès) ont été signalés chez des patients qui recevaient des préparations d'acide fusidique par voie systémique en association avec des statines (voir "Mises en garde et précautions" ). Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu.
• -L'administration concomitante d'ézétimibe (10 mg une fois par jour) n'a pas eu d'effet sur la biodisponibilité de la warfarine ni sur le temps de prothrombine dans une étude menée chez 12 volontaires sains de sexe masculin. En revanche, des cas d'interactions ont été rapportés en post-commercialisation chez des patients ayant reçu de l'ézétimibe en plus de la warfarine.
• -Lors de l'administration concomitante d'Ezetimib Rosuvastatin Zentiva et d'un antagoniste de la vitamine K, l'INR doit être déterminé et surveillé étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'administration concomitante d'ézétimibe (10 mg une fois par jour) n'a pas eu d'effet sur la biodisponibilité de la warfarine ni sur le temps de prothrombine dans une étude menée chez 12 volontaires sains de sexe masculin. En revanche, des cas d'interactions ont été rapportés en post-commercialisation chez des patients ayant reçu de l'ézétimibe en plus de la warfarine.
• +Lors de l'administration concomitante d'Ezetimib Rosuvastatin Zentiva et d'un antagoniste de la vitamine K, l'INR doit être déterminé et surveillé étroitement (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Interactions nécessitant des ajustements de la posologie de la rosuvastatine (voir également Tableau 1)
• +Interactions nécessitant des ajustements de la posologie de la rosuvastatine (voir également Tableau 1)
• -S'il est établi que le médicament en question augmente l'ASC de la rosuvastatine d'un facteur d'environ 2 ou plus, la dose initiale de la rosuvastatine doit être au maximum de 5 mg une fois par jour. La dose maximale journalière de la rosuvastatine doit être ajustée de telle sorte que l'exposition à la rosuvastatine attendue n'excède pas l'exposition à une dose journalière de 40 mg de la rosuvastatine prise en l'absence de médicament interagissant – p. ex. 5 mg de la rosuvastatine avec de la ciclosporine (augmentation de l'exposition d'un facteur de 7,1), 10 mg de la rosuvastatine avec l'association ritonavir/atazanavir (augmentation d'un facteur de 3,1) et 20 mg de la rosuvastatine avec du gemfibrozil (augmentation d'un facteur de 1,9).
• -S'il est établi que le médicament en question augmente l'ASC de la rosuvastatine d'un facteur inférieur à 2, la dose intiale ne doit pas être diminuée. La prudence est en revanche de rigueur lorsque la dose de la rosuvastatine est augmentée au-delà de 20 mg.
• -Tableau 1: Influence de médicaments administrés concomitamment sur l'exposition à la rosuvastatine (ASC; Cmax par ordre décroissant de l'ampleur de l'effet) d'après les études cliniques publiées
• -
• +S'il est établi que le médicament en question augmente l'ASC de la rosuvastatine d'un facteur d'environ 2 ou plus, la dose initiale de la rosuvastatine doit être au maximum de 5 mg une fois par jour. La dose maximale journalière de la rosuvastatine doit être ajustée de telle sorte que l'exposition à la rosuvastatine attendue n'excède pas l'exposition à une dose journalière de 40 mg de la rosuvastatine prise en l'absence de médicament interagissant – p. ex. 5 mg de la rosuvastatine avec de la ciclosporine (augmentation de l'exposition d'un facteur de 7,1), 10 mg de la rosuvastatine avec l'association ritonavir/atazanavir (augmentation d'un facteur de 3,1) et 20 mg de la rosuvastatine avec du gemfibrozil (augmentation d'un facteur de 1,9).
• +S'il est établi que le médicament en question augmente l'ASC de la rosuvastatine d'un facteur inférieur à 2, la dose intiale ne doit pas être diminuée. La prudence est en revanche de rigueur lorsque la dose de la rosuvastatine est augmentée au-delà de 20 mg.
• -Augmentation de l'ASC de la rosuvastatine d'un facteur de 2 ou plus
• -Régime médicamenteux interagissant Régime de rosuvastatine Modification de l'ASC de la rosuvastatine Modification de la Cmax de la rosuvastatine
• -Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (400 mg/100 mg/100 mg) + voxilaprévir (100 mg) 1x /j pendant 15 jours 10 mg, dose unitaire 7,39x ↑ 18,88x ↑
• -Ciclosporine 75 mg 2x/j à 200 mg 2x/j, 6 mois 10 mg 1x/j, 10 jours 7,1x ↑ 11x ↑
• -Darolutamide 600 mg 2x/j, 5 jours 5 mg, dose unitaire 5,2x ↑ ~5x ↑
• -Regorafénib 160 mg 1x/j, 14 jours 5 mg, dose unitaire 3,8x ↑ 4,6x ↑
• -Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1x/j, 8 jours 10 mg, dose unitaire 3,1x ↑ 7x ↑
• -Roxadustat 200 mg 1x/2 jours 10 mg, dose unitaire 2,9x ↑ 4,47x ↑
• -Simeprévir 150 mg 1x/jour, 7 jours 10 mg, dose unitaire 2,8x ↑ 3,2x ↑
• -Velpatasvir 100 mg 1x/j 10 mg, dose unitaire 2,69x ↑ 2,61x ↑
• -Ombitasvir 25 mg/paritaprévir 150 mg/ritonavir 100 mg/dasabuvir 400 mg 2x/j 5 mg, dose unitaire 2,59x ↑ 7,13x ↑
• -Tériflunomide Non disponible 2,51x ↑ 2,65x ↑
• -Énasidénib 100 mg 1x/j, 28 jours 10 mg, dose unitaire 2,4x ↑ 3,66x ↑
• -Grazoprévir 200 mg/elbasvir 50 mg 1x/j 10 mg, dose unitaire 2,26x ↑ 5,49x ↑
• -Glecaprévir 400 mg/pibrentasvir 120 mg 1x/j, 7 jours 5 mg, dose unitaire 2,2x ↑ 5,62x ↑
• -Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg 2x/j, 17 jours 20 mg 1x/j, 7 jours 2,1x ↑ 5x ↑
• -Capmatinib 400 mg 2x/j 10 mg, dose unitaire 2,08x ↑ 3,04x ↑
• -Clopidogrel 300 mg comme «dose de charge», puis 75 mg après 24 heures 20 mg, dose unitaire 2x ↑ 2x ↑
• -Tafamidis 61 mg 2x/j les jours 1 et 2, puis 1x/j les jours 3 à 9 10 mg, dose unitaire 1,97x ↑ 1,86x ↑
• -Fostamatinib 100 mg 2x/j 20 mg, dose unitaire 1,96x ↑ 1,88x ↑
• -Febuxostat 120 mg 1x/j 10 mg, dose unitaire 1,9x ↑ 2,1x ↑
• -Gemfibrozil 600 mg 2x/j, 7 jours 80 mg, dose unitaire 1,9x ↑ 2,2x ↑
• -Augmentation de l'ASC de la rosuvastatine d'un facteur inférieur à 2
• -Régime médicamenteux interagissant Régime de rosuvastatine Modification de l'ASC de la rosuvastatine Modification de la Cmax de la rosuvastatine
• -Eltrombopag 75 mg 1x/j, 5 jours 10 mg, dose unitaire 1,6x ↑ 2x ↑
• -Darunavir 600 mg/ ritonavir 100 mg 2x/j, 7 jours 10 mg 1xj, 7 jours 1,5x ↑ 2,4x ↑
• -Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg 2x/j, 11 jours 10 mg, dose unitaire 1,4x ↑ 2,2x ↑
• -Dronédarone 400 mg 2x/j sans données 1,4x ↑ sans données
• -Itraconazole 200 mg 1x/j, 5 jours 10 mg ou 80 mg, dose unitaire 1,4x ↑ 1,4x ↑
• -Ézétimibe 10 mg 1x/j, 14 jours 10 mg 1x/j, 14 jours 1,2x ↑ 1,2x ↑
• -Diminution de l'ASC de la rosuvastatine
• -Régime médicamenteux interagissant Régime de rosuvastatine Modification de l'ASC de la rosuvastatine Modification de la Cmax de la rosuvastatine
• -Érythromycine 500 mg 4x/j, 7 jours 80 mg, dose unitaire 20% ↓ 31% ↓
• -Baicaline 50 mg 3x/j, 14 jours 20 mg, dose unitaire 47% ↓ 19% ↓
• +Tableau 1: Influence de
• +médicaments administrés
• +concomitamment sur l'exposition à
• +la rosuvastatine (ASC; Cmax par
• +ordre décroissant de l'ampleur de
• +l'effet) d'après les études
• +cliniques publiées
• +Augmentation de l'ASC de la
• +rosuvastatine d'un facteur de 2
• +ou plus
• +Régime médicamenteux interagissant Régime de rosuvastat Modification de Modification de la
• + ine l'ASC de la rosuvast Cmax de la rosuvasta
• + atine tine
• +Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévi 10 mg, dose unitaire 7,39x ↑ 18,88x ↑
• +r (400 mg/100 mg/100 mg) +
• +voxilaprévir (100 mg) 1x /j
• +pendant 15 jours
• +Ciclosporine 75 mg 2x/j à 200 mg 10 mg 1x/j, 10 jours 7,1x ↑ 11x ↑
• +2x/j, 6 mois
• +Darolutamide 600 mg 2x/j, 5 jours 5 mg, dose unitaire 5,2x ↑ ~5x ↑
• +Regorafénib 160 mg 1x/j, 14 jours 5 mg, dose unitaire 3,8x ↑ 4,6x ↑
• +Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 10 mg, dose unitaire 3,1x ↑ 7x ↑
• +mg 1x/j, 8 jours
• +Roxadustat 200 mg 1x/2 jours 10 mg, dose unitaire 2,9x ↑ 4,47x ↑
• +Simeprévir150 mg 1x/jour, 7 jours 10 mg, dose unitaire 2,8x ↑ 3,2x ↑
• +Velpatasvir 100 mg 1x/j 10 mg, dose unitaire 2,69x ↑ 2,61x ↑
• +Ombitasvir 25 mg/paritaprévir 150 5 mg, dose unitaire 2,59x ↑ 7,13x ↑
• +mg/ritonavir 100 mg/dasabuvir 400
• +mg 2x/j
• +Tériflunomide Non disponible 2,51x ↑ 2,65x ↑
• +Énasidénib 100 mg 1x/j, 28 jours 10 mg, dose unitaire 2,4x ↑ 3,66x ↑
• +Grazoprévir 200 mg/elbasvir 50 mg 10 mg, dose unitaire 2,26x ↑ 5,49x ↑
• +1x/j
• +Glecaprévir 400 mg/pibrentasvir 5 mg, dose unitaire 2,2x ↑ 5,62x ↑
• +120 mg 1x/j, 7 jours
• +Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg 20 mg 1x/j, 7 jours 2,1x ↑ 5x ↑
• +2x/j, 17 jours
• +Capmatinib 400 mg 2x/j 10 mg, dose unitaire 2,08x ↑ 3,04x ↑
• +Clopidogrel 300 mg comme "dose de 20 mg, dose unitaire 2x ↑ 2x ↑
• +charge" , puis 75 mg après 24
• +heures
• +Tafamidis 61 mg 2x/j les jours 1 10 mg, dose unitaire 1,97x ↑ 1,86x ↑
• +et 2, puis 1x/j les jours 3 à 9
• +Fostamatinib 100 mg 2x/j 20 mg, dose unitaire 1,96x ↑ 1,88x ↑
• +Febuxostat 120 mg 1x/j 10 mg, dose unitaire 1,9x ↑ 2,1x ↑
• +Gemfibrozil 600 mg 2x/j, 7 jours 80 mg, dose unitaire 1,9x ↑ 2,2x ↑
• +Augmentation de l'ASC de la
• +rosuvastatine d'un facteur
• +inférieur à 2
• +Régime médicamenteux interagissant Régime de rosuvastat Modification de Modification de la
• + ine l'ASC de la rosuvast Cmax de la rosuvasta
• + atine tine
• +Eltrombopag 75 mg 1x/j, 5 jours 10 mg, dose unitaire 1,6x ↑ 2x ↑
• +Darunavir 600 mg/ ritonavir 100 10 mg 1xj, 7 jours 1,5x ↑ 2,4x ↑
• +mg 2x/j, 7 jours
• +Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 10 mg, dose unitaire 1,4x ↑ 2,2x ↑
• +mg 2x/j, 11 jours
• +Dronédarone 400 mg 2x/j sans données 1,4x ↑ sans données
• +Itraconazole 200 mg 1x/j, 5 jours 10 mg ou 80 mg, 1,4x ↑ 1,4x ↑
• + dose unitaire
• +Ézétimibe 10 mg 1x/j, 14 jours 10 mg 1x/j, 14 jours 1,2x ↑ 1,2x ↑
• +Diminution de l'ASC de la
• +rosuvastatine
• +Régime médicamenteux interagissant Régime de rosuvastat Modification de Modification de la
• + ine l'ASC de la rosuvast Cmax de la rosuvasta
• + atine tine
• +Érythromycine 500 mg 4x/j, 7 jours 80 mg, dose unitaire 20% ↓ 31% ↓
• +Baicaline 50 mg 3x/j, 14 jours 20 mg, dose unitaire 47% ↓ 19% ↓
• -Les données indiquées sous la forme d'une variation d'un facteur x représentent un ratio simple entre l'administration concomitante de rosuvastatine et l'administration de rosuvastatine seule.
• +Les données indiquées sous la forme d'une variation d'un facteur x représentent un ratio simple entre l'administration concomitante de rosuvastatine et l'administration de rosuvastatine seule.
• -Une augmentation est symbolisée par «↑», et une diminution par «↓».
• +Une augmentation est symbolisée par "↑" , et une diminution par "↓" .
• -Les médicaments suivants/associations suivantes n'ont eu aucun effet cliniquement significatif sur l'ASC de la rosuvastatine en cas d'administration concomitante: aléglitazar 0,3 mg, 7 jours; fénofibrate 67 mg 3x/j, 7 jours; fluconazole 200 mg 1x/j, 11 jours; fosamprénavir 700 mg//ritonavir 100 mg 2x/j, 8 jours; kétoconazole 200 mg 2x/j, 7 jours; rifampicine 450 mg, 7 jours; silymarine 140 mg 3x/j, 5 jours.
• +Les médicaments suivants/associations suivantes n'ont eu aucun effet cliniquement significatif sur l'ASC de la rosuvastatine en cas d'administration concomitante: aléglitazar 0,3 mg, 7 jours; fénofibrate 67 mg 3x/j, 7 jours; fluconazole 200 mg 1x/j, 11 jours; fosamprénavir 700 mg//ritonavir 100 mg 2x/j, 8 jours; kétoconazole 200 mg 2x/j, 7 jours; rifampicine 450 mg, 7 jours; silymarine 140 mg 3x/j, 5 jours.
• -Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures de contraception adéquates. Comme le cheolestérol et d'autres produits issus de la synthèse du cholestérol sont nécessaires pour le développement du fœtus, le risque potentiel lié à l'inhibition de l'HMG-CoA réductase l'emporte sur les bénéfices du traitement pendant la grossesse. Les données issues des études d'expérimentation animale ont apporté des signes limités d'une toxicité sur la reproduction (préclinique). Le traitement sera immédiatement interrompu si une patiente débute une grossesse durant la prise d' Ezetimib Rosuvastatin Zentiva.
• +Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures de contraception adéquates. Comme le cheolestérol et d'autres produits issus de la synthèse du cholestérol sont nécessaires pour le développement du fœtus, le risque potentiel lié à l'inhibition de l'HMG-CoA réductase l'emporte sur les bénéfices du traitement pendant la grossesse. Les données issues des études d'expérimentation animale ont apporté des signes limités d'une toxicité sur la reproduction (préclinique).Le traitement sera immédiatement interrompu si une patiente débute une grossesse durant la prise d'Ezetimib Rosuvastatin Zentiva.
• -On ne dispose d'aucune donnée issue d'études cliniques concernant les effets de l'ézétimibe sur la fertilité humaine. Des études réalisées chez l'animal n'ont révélé aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine (voir «Données précliniques»).
• +On ne dispose d'aucune donnée issue d'études cliniques concernant les effets de l'ézétimibe sur la fertilité humaine. Des études réalisées chez l'animal n'ont révélé aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine (voir "Données précliniques" ).
• -La rosuvastatine et/ou l'ézétimibe peut avoir une légère influence sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines.
• +La rosuvastatineet/ou l'ézétimibe peut avoir une légère influence sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines.
• -Selon les données disponibles, 1200 patients ont pris de la rosuvastatine et de l'ézétimibe en association dans des études cliniques. Comme cela a été rapporté dans la littérature publiée, les événements indésirables les plus fréquents liés à l'association de rosuvastatine et d'ézétimibe chez des patients souffrant d'hypercholestérolémie sont l'augmentation des transaminases hépatiques, les problèmes gastro-intestinaux et la douleur musculaire. Il s'agit d'effets indésirables connus des principes actifs. Toutefois, une interaction pharmacodynamique en matière d'effets indésirables entre la rosuvastatine et l'ézétimibe ne peut pas être exclue (voir «Pharmacocinétique»).
• -Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: fréquents (≥1/100, < 1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1'000); très rares (<1/10'000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Selon les données disponibles, 1200 patients ont pris de la rosuvastatine et de l'ézétimibe en association dans des études cliniques. Comme cela a été rapporté dans la littérature publiée, les événements indésirables les plus fréquents liés à l'association de rosuvastatine et d'ézétimibe chez des patients souffrant d'hypercholestérolémie sont l'augmentation des transaminases hépatiques, les problèmes gastro-intestinaux et la douleur musculaire. Il s'agit d'effets indésirables connus des principes actifs. Toutefois, une interaction pharmacodynamique en matière d'effets indésirables entre la rosuvastatine et l'ézétimibe ne peut pas être exclue (voir "Pharmacocinétique" ).
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:fréquents (≥1/100, < 1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1'000); très rares (<1/10'000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Fréquence inconnue: neuropathie périphérique, myasthenia gravis, troubles du sommeil (y compris insomnie et cauchemars).
• +Fréquence inconnue: neuropathie périphérique, myasthenia gravis,troubles du sommeil (y compris insomnie et cauchemars).
• -Très rares: ictère hépatite.
• +Très rares:ictère hépatite.
• -Fréquence inconnue: Effets indésirables cutanés sévères (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs), incluant syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), nécrolyse épidermique toxique (NET), réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) et érythème polymorphe, exanthème médicamenteux lichénoïde.
• +Fréquence inconnue:Effets indésirables cutanés sévères (SevereCutaneous Adverse Reactions, SCARs), incluant syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), nécrolyse épidermique toxique (NET), réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) et érythème polymorphe, exanthème médicamenteux lichénoïde.
• -Des effets sur les muscles squelettiques, p.ex. des myalgies, des myopathies et rarement des rhabdomyolyses, ont été observés chez des patients traités par rosuvastatine à toutes les doses. Une augmentation dose-dépendante des taux de CPK a été observée chez les patients prenant de la rosuvastatine. La majorité des cas étaient bénins, asymptomatiques et passagers. Si les taux de CPK sont élevés (>5 fois LSN), le traitement doit être interrompu (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Des effets sur les muscles squelettiques, p.ex. des myalgies, des myopathies et rarement des rhabdomyolyses, ont été observés chez des patients traités par rosuvastatine à toutes les doses. Une augmentation dose-dépendante des taux de CPK a été observée chez les patients prenant de la rosuvastatine. La majorité des cas étaient bénins, asymptomatiques et passagers. Si les taux de CPK sont élevés (>5 fois LSN), le traitement doit être interrompu (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Une protéinurie, diagnostiquée par bandelette urinaire et principalement d'origine tubulaire, a été observée chez des patients traités par rosuvastatine. Les variations des protéines urinaires passant de zéro ou traces à ++ ou plus, ont été observées chez moins de 1% des patients traités par 10 mg et 20 mg, et chez environ 3% des patients traités par 40 mg. Une augmentation mineure des variations passant de zéro ou traces à + a été observée avec la dose de 20 mg. Dans la plupart des cas, la protéinurie diminue ou disparaît spontanément avec la poursuite du traitement. Cette protéinurie ne s'est pas avérée être un facteur prédictif d'une affection rénale aiguë ou évolutive.
• +Une protéinurie, diagnostiquée par bandelette urinaire et principalement d'origine tubulaire, a été observée chez des patients traités par rosuvastatine. Les variations des protéines urinaires passant de zéro ou traces à ++ ou plus, ont été observées chez moins de 1% des patients traités par 10 mg et 20 mg, et chez environ 3% des patients traités par 40 mg. Une augmentation mineure des variations passant de zéro ou traces à + a été observée avec la dose de 20 mg. Dans la plupart des cas, la protéinurie diminue ou disparaît spontanément avec la poursuite du traitement. Cette protéinurie ne s'est pas avérée être un facteur prédictif d'une affection rénale aiguë ou évolutive.
• -Lors des études cliniques contrôlées sur la monothérapie, l'incidence des augmentations cliniquement significatives des transaminases sériques (augmentations d'ALAT et/ou ASAT ≥ trois fois la limite supérieure de la norme) était similaire sous ézétimibe (0,5%) et sous placebo (0,3%). Lors des études cliniques contrôlées sur des associations, cette incidence était de 1,3% chez les patients qui recevaient l'ézétimibe en même temps qu'une statine et de 0,4% chez les patients traités par une statine seule. Ces augmentations étaient en général asymptomatiques, n'étaient pas en rapport avec une cholestase et revenaient aux valeurs d'avant traitement soit à la fin du traitement, soit au cours de celui-ci (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• +Lors des études cliniques contrôlées sur la monothérapie, l'incidence des augmentations cliniquement significatives des transaminases sériques (augmentations d'ALAT et/ou ASAT ≥ trois fois la limite supérieure de la norme) était similaire sous ézétimibe (0,5%) et sous placebo (0,3%). Lors des études cliniques contrôlées sur des associations, cette incidence était de 1,3% chez les patients qui recevaient l'ézétimibe en même temps qu'une statine et de 0,4% chez les patients traités par une statine seule. Ces augmentations étaient en général asymptomatiques, n'étaient pas en rapport avec une cholestase et revenaient aux valeurs d'avant traitement soit à la fin du traitement, soit au cours de celui-ci (voir sous "Mises en garde et précautions" ).
• -Au cours d'études cliniques, l'utilisation de 50 mg/jour d'ézétimibe chez 15 volontaires sains pendant une période pouvant aller jusqu'à 14 jours et de 40 mg/jour jusqu'à 56 jours chez 18 patients atteints d'hypercholestérolémie primaire a été en général bien tolérée. Chez les animaux, aucun effet toxique n'a été observé lors de l'administration par voie orale de doses uniques de 5000 mg/kg d'ézétimibe à des rats et des souris ainsi que de 3000 mg/kg d'ézétimibe à des chiens. De rares cas de surdosage d'ézétimibe ont été rapportés, et la plupart d'entre eux n'ont pas été associés à un effet indésirable. Les effets indésirables rapportés n'étaient pas sévères. En cas de surdosage, des mesures symptomatiques et de soutien devraient être prises.
• +Au cours d'études cliniques, l'utilisation de 50 mg/jour d'ézétimibe chez 15 volontaires sains pendant une période pouvant aller jusqu'à 14 jours et de 40 mg/jour jusqu'à 56 jours chez 18 patients atteints d'hypercholestérolémie primaire a été en général bien tolérée. Chez les animaux, aucun effet toxique n'a été observé lors de l'administration par voie orale de doses uniques de 5000 mg/kg d'ézétimibe à des rats et des souris ainsi que de 3000 mg/kg d'ézétimibe à des chiens. De rares cas de surdosage d'ézétimibe ont été rapportés, et la plupart d'entre eux n'ont pas été associés à un effet indésirable. Les effets indésirables rapportés n'étaient pas sévères. En cas de surdosage, des mesures symptomatiques et de soutien devraient être prises.
• -Voir aussi sous «Mécanisme d'action».
• +Voir aussi sous "Mécanisme d'action" .
• -Des études cliniques montrent que des taux accrus de cholestérol total, de cholestérol LDL et d'apolipoprotéine B, la composante protéinique principale du cholestérol LDL, favorisent le développement de l'athérosclérose chez l'homme. De surcroît, des valeurs basses de cholestérol HDL participent au développement de l'athérosclérose. Des études épidémiologiques ont montré l'existence d'une corrélation directe entre les taux de mortalité et de morbidité cardiovasculaires et les taux de cholestérol total et LDL ainsi qu'une corrélation inverse avec le taux de cholestérol HDL. Tout comme le cholestérol LDL, les lipoprotéines, qui sont riches en cholestérol et en triglycérides, parmi elles également les VLDL (very low density lipoproteins), les IDL (intermediate density lipoproteins) et les remnants, peuvent favoriser une athérosclérose. Il n'existe à ce jour aucune étude clinique au long cours sur l'effet de l'ézétimibe sur la mortalité et la morbidité.
• +Des études cliniques montrent que des taux accrus de cholestérol total, de cholestérol LDL et d'apolipoprotéine B, la composante protéinique principale du cholestérol LDL, favorisent le développement de l'athérosclérose chez l'homme. De surcroît, des valeurs basses de cholestérol HDL participent au développement de l'athérosclérose. Des études épidémiologiques ont montré l'existence d'une corrélation directe entre les taux de mortalité et de morbidité cardiovasculaires et les taux de cholestérol total et LDL ainsi qu'une corrélation inverse avec le taux de cholestérol HDL. Tout comme le cholestérol LDL, les lipoprotéines, qui sont riches en cholestérol et en triglycérides, parmi elles également les VLDL (verylowdensitylipoproteins), les IDL (intermediatedensitylipoproteins) et les remnants, peuvent favoriser une athérosclérose. Il n'existe à ce jour aucune étude clinique au long cours sur l'effet de l'ézétimibe sur la mortalité et la morbidité.
• -Dose N LDL-C C total HDL-C TG Non HDL-C ApoB ApoA-I
• -Placebo 13 –7 –5 3 –3 –7 –3 0
• -5 mg 17 –45 –33 13 –35 –44 –38 4
• -10 mg 17 –52 –36 14 –10 –48 –42 4
• -20 mg 17 –55 –40 8 –23 –51 –46 5
• -40 mg 18 –63 –46 10 –28 –60 –54 0
• +Dose N LDL-C C total HDL-C TG Non HDL-C ApoB ApoA-I
• +Placebo 13 –7 –5 3 –3 –7 –3 0
• +5 mg 17 –45 –33 13 –35 –44 –38 4
• +10 mg 17 –52 –36 14 –10 –48 –42 4
• +20 mg 17 –55 –40 8 –23 –51 –46 5
• +40 mg 18 –63 –46 10 –28 –60 –54 0
• -Dose N TG LDL-C C total HDL-C Non HDL-C VLDL-C VLDL-TG
• -Placebo 26 1 5 1 –3 2 2 6
• -5 mg 25 –21 –28 –24 3 –29 –25 –24
• -10 mg 23 –37 –45 –40 8 –49 –48 –39
• -20 mg 27 –37 –31 –34 22 –43 –49 –40
• -40 mg 25 –43 –43 –40 17 –51 –56 –48
• +Dose N TG LDL-C C total HDL-C Non HDL-C VLDL-C VLDL-TG
• +Placebo 26 1 5 1 –3 2 2 6
• +5 mg 25 –21 –28 –24 3 –29 –25 –24
• +10 mg 23 –37 –45 –40 8 –49 –48 –39
• +20 mg 27 –37 –31 –34 22 –43 –49 –40
• +40 mg 25 –43 –43 –40 17 –51 –56 –48
• -Une étude clinique randomisée de 6 semaines, menée en double aveugle avec groupes parallèles, a évalué la sécurité et l'efficacité de l'ézétimibe (10 mg) associé à un traitement fixe par rosuvastatine versus une augmentation de la posologie de rosuvastatine de 5 à 10 mg ou de 10 à 20 mg (n=440). Les données groupées ont montré que l'ézétimibe associé à une posologie fixe de rosuvastatine de 5 mg ou 10 mg réduisait le cholestérol LDL de 21%. Par ailleurs, un doublement de la dose de rosuvastatine jusqu'à 10 mg ou 20 mg a permis de réduire le cholestérol LDL de 5,7% (différence entre les groupes de 15,2%, p<0,001). Individuellement, l'ézétimibe associé à la rosuvastatine à 5 mg a réduit davantage le cholestérol LDL que la rosuvastatine à 10 mg (différence de 12,3%, p<0,001), et l'ézétimibe associé à la rosuvastatine à 10 mg a réduit davantage le cholestérol LDL que la rosuvastatine à 20 mg (différence de 17,5%, p<0,001).
• +Une étude clinique randomisée de 6 semaines, menée en double aveugle avec groupes parallèles, a évalué la sécurité et l'efficacité de l'ézétimibe (10 mg) associé à un traitement fixe par rosuvastatine versus une augmentation de la posologie de rosuvastatine de 5 à 10 mg ou de 10 à 20 mg (n=440). Les données groupées ont montré que l'ézétimibe associé à une posologie fixe de rosuvastatine de 5 mg ou 10 mg réduisait le cholestérol LDL de 21%. Par ailleurs, un doublement de la dose de rosuvastatine jusqu'à 10 mg ou 20 mg a permis de réduire le cholestérol LDL de 5,7% (différence entre les groupes de 15,2%, p<0,001). Individuellement, l'ézétimibe associé à la rosuvastatine à 5 mg a réduit davantage le cholestérol LDL que la rosuvastatine à 10 mg (différence de 12,3%, p<0,001), et l'ézétimibe associé à la rosuvastatine à 10 mg a réduit davantage le cholestérol LDL que la rosuvastatine à 20 mg (différence de 17,5%, p<0,001).
• -La rosuvastatine est administrée sous forme active par voie orale. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 5 heures après la prise. L'absorption augmente de manière linéaire avec la dose dans l'intervalle posologique. Le métabolisme de la rosuvastatine a lieu dans le foie, l'organe principal de la synthèse du cholestérol et de la clairance des LDL-C. La biodisponibilité absolue est de 20%. Une accumulation minime s'observe après administration répétée de la dose unitaire journalière.
• +La rosuvastatine est administrée sous forme active par voie orale. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 5 heures après la prise. L'absorption augmente de manière linéaire avec la dose dans l'intervalle posologique. Le métabolisme de la rosuvastatine a lieu dans le foie, l'organe principal de la synthèse du cholestérol et de la clairance des LDL-C. La biodisponibilité absolue est de 20%. Une accumulation minime s'observe après administration répétée de la dose unitaire journalière.
• -L'ézétimibe est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et au niveau du foie par glucuroconjugaison (une réaction de phase II) et éliminé ensuite par la bile. Dans toutes les espèces étudiées, un métabolisme oxydatif minime a été observé (une réaction de phase I). L'ézétimibe et le glucuronide d'ézétimibe sont les deux substances principales identifiées dans le plasma, l'ézétimibe représentant env. 10-20% et le glucuronide d'ézétimibe env. 80-90% de la concentration plasmatique totale. L'ézétimibe et le glucuronide d'ézétimibe sont éliminés lentement du plasma, ce qui est un signe laissant clairement supposer l'existence d'un cycle entéro-hépatique. La demi-vie de l'ézétimibe et du glucuronide d'ézétimibe est d'env. 22 heures.
• +L'ézétimibe est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et au niveau du foie par glucuroconjugaison (une réaction de phase II) et éliminé ensuite par la bile. Dans toutes les espèces étudiées, un métabolisme oxydatif minime a été observé (une réaction de phase I). L'ézétimibe et le glucuronide d'ézétimibe sont les deux substances principales identifiées dans le plasma, l'ézétimibe représentant env. 10-20% et le glucuronide d'ézétimibe env. 80-90% de la concentration plasmatique totale. L'ézétimibe et le glucuronide d'ézétimibe sont éliminés lentement du plasma, ce qui est un signe laissant clairement supposer l'existence d'un cycle entéro-hépatique. La demi-vie de l'ézétimibe et du glucuronide d'ézétimibe est d'env. 22 heures.
• -Après administration orale d'une dose marquée radioactivement de 20 mg de [14C]-ézétimibe à des volontaires sains, env. 93% de la radioactivité totale plasmatique était à mettre sur le compte de l'ézétimibe total. Sur une période d'observation de 10 jours, env. 78% de la dose radioactive administrée ont été retrouvés dans les fèces et 11% dans l'urine. Après 48 heures, la radioactivité avait disparu du plasma.
• +Après administration orale d'une dose marquée radioactivement de 20 mg de [14C]-ézétimibe à des volontaires sains, env. 93% de la radioactivité totale plasmatique était à mettre sur le compte de l'ézétimibe total. Sur une période d'observation de 10 jours, env. 78% de la dose radioactive administrée ont été retrouvés dans les fèces et 11% dans l'urine. Après 48 heures, la radioactivité avait disparu du plasma.
• -Ézétimibe: Après administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5 ou 6), l'ASC pour l'ézétimibe total était env. 1,7 fois plus élevée que chez les volontaires sains. Dans une étude d'une durée de 14 jours avec administrations multiples (10 mg par jour) chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7-9), l'ASC moyenne pour l'ézétimibe total au 1er et au 14e jour était env. 4 fois plus élevée que celle de volontaires sains. Pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, aucune adaptation posologique n'est normalement nécessaire. Étant donné que les suites d'une exposition accrue à l'ézétimibe total des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child Pugh >9) ne sont pas connues, l'ézétimibe n'est pas recommandé chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Ézétimibe: Après administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5 ou 6), l'ASC pour l'ézétimibe total était env. 1,7 fois plus élevée que chez les volontaires sains. Dans une étude d'une durée de 14 jours avec administrations multiples (10 mg par jour) chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7-9), l'ASC moyenne pour l'ézétimibe total au 1er et au 14e jour était env. 4 fois plus élevée que celle de volontaires sains. Pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, aucune adaptation posologique n'est normalement nécessaire. Étant donné que les suites d'une exposition accrue à l'ézétimibe total des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child Pugh >9) ne sont pas connues, l'ézétimibe n'est pas recommandé chez ces patients (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Rosuvastatine: Dans une étude incluant des volontaires avec différents degrés d'insuffisance rénale, une affection rénale légère à modérée a marginalement influencé les concentrations plasmatiques de rosuvastatine. Cependant, une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) a entraîné une multiplication par 3 des concentrations plasmatiques par rapport aux valeurs observées chez les volontaires sains (voir «Contre-indications»). En conséquence, l'utilisation de la rosuvastatine est contre-indiquée dans ce groupe de patients.
• -Ézétimibe: Après administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe à des patients (n=8) atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine moyenne ≤30 ml/min), l'ASC moyenne pour l'ézétimibe total était augmentée d'environ 1,5 fois par comparaison avec celle chez des volontaires sains (n=9).
• +Rosuvastatine: Dans une étude incluant des volontaires avec différents degrés d'insuffisance rénale, une affection rénale légère à modérée a marginalement influencé les concentrations plasmatiques de rosuvastatine. Cependant, une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) a entraîné une multiplication par 3 des concentrations plasmatiques par rapport aux valeurs observées chez les volontaires sains (voir "Contre-indications" ). En conséquence, l'utilisation de la rosuvastatine est contre-indiquée dans ce groupe de patients.
• +Ézétimibe: Après administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe à des patients (n=8) atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine moyenne ≤30 ml/min), l'ASC moyenne pour l'ézétimibe total était augmentée d'environ 1,5 fois par comparaison avec celle chez des volontaires sains (n=9).
• -Rosuvastatine: La disponibilité des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase tels que la rosuvastatine dépend entre autres des protéines de transport OATP1B1 et BCRP. Les patients présentant une variation particulière de la séquence du gène SLCO1B1 (OATP1B1) et/ou du gène ABCG2 (BCRP) présentent un risque d'exposition accrue à la rosuvastatine. Les variantes de génotypes SLCO1B1 c.521CC ou ABCG2 c.421AA sont associées à des expositions 1,7 fois supérieures (ASC) ou 2,4 fois supérieures à la rosuvastatine que les variantes SLCO1B1 c.521TT et ABCG2 c.421CC.
• +Rosuvastatine: La disponibilité des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase tels que la rosuvastatine dépend entre autres des protéines de transport OATP1B1 et BCRP. Les patients présentant une variation particulière de la séquence du gène SLCO1B1 (OATP1B1) et/ou du gène ABCG2 (BCRP) présentent un risque d'exposition accrue à la rosuvastatine. Les variantes de génotypes SLCO1B1 c.521CC ou ABCG2 c.421AA sont associées à des expositions 1,7 fois supérieures (ASC) ou 2,4 fois supérieures à la rosuvastatine que les variantes SLCO1B1 c.521TT et ABCG2 c.421CC.
• -L'administration concomitante d'ézétimibe et de statines n'est pas tératogène chez les rats. Chez des lapines gravides, un faible nombre de malformations squelettiques (vertèbres soudées au niveau thoracique et caudal, diminution du nombre de vertèbres caudales) a été observé. Ces lapines ont été traitées par l'ézétimibe (1000 mg/kg; ≥146 fois l'exposition humaine thérapeutique avec 10 mg/jour sur la base de l'ASC0-24 h pour l'ézétimibe total) et par la lovastatine (2,5 mg/kg et 25 mg/kg), par la simvastatine (5 mg/kg et 10 mg/kg), par la pravastatine (25 mg/kg et 50 mg/kg) ou par l'atorvastatine (5 mg/kg, 25 mg/kg et 50 mg/kg). L'exposition à la forme pharmacologiquement active des statines à une posologie de 10 mg/jour (simvastatine ou atorvastatine) ou 20 mg/jour (lovastatine et pravastatine) était équivalente à 1,4 fois (atorvastatine) jusqu'à 547 fois (lovastatine) l'exposition thérapeutique humaine sur la base de l'ASC0-24 h.
• +L'administration concomitante d'ézétimibe et de statines n'est pas tératogène chez les rats. Chez des lapines gravides, un faible nombre de malformations squelettiques (vertèbres soudées au niveau thoracique et caudal, diminution du nombre de vertèbres caudales) a été observé. Ces lapines ont été traitées par l'ézétimibe (1000 mg/kg; ≥146 fois l'exposition humaine thérapeutique avec 10 mg/jour sur la base de l'ASC0-24 h pour l'ézétimibe total) et par la lovastatine (2,5 mg/kg et 25 mg/kg), par la simvastatine (5 mg/kg et 10 mg/kg), par la pravastatine (25 mg/kg et 50 mg/kg) ou par l'atorvastatine (5 mg/kg, 25 mg/kg et 50 mg/kg). L'exposition à la forme pharmacologiquement active des statines à une posologie de 10 mg/jour (simvastatine ou atorvastatine) ou 20 mg/jour (lovastatine et pravastatine) était équivalente à 1,4 fois (atorvastatine) jusqu'à 547 fois (lovastatine) l'exposition thérapeutique humaine sur la base de l'ASC0-24 h.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur le récipient.
• -Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière et de l’humidité. Tenir hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière et de l’humidité.Tenir hors de portée des enfants.
• -Ezetimib Rosuvastatin Zentiva 10 mg/10 mg: blister de 30 et 90 comprimés pelliculés. [B]
• -Ezetimib Rosuvastatin Zentiva 10 mg/20 mg: blister de 30 et 90 comprimés pelliculés. [B]
• +Ezetimib Rosuvastatin Zentiva 10 mg/10 mg:blister de 30 et 90 comprimés pelliculés.[B]
• +Ezetimib Rosuvastatin Zentiva 10 mg/20 mg:blister de 30 et 90 comprimés pelliculés.[B]