• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Letrozol.
• -Hilfsstoffe
• -Tablettenkern: Lactose-Monohydrat (61,5 mg), Maisstärke, Hypromellose (E464), mikrokristalline Cellulose (E460), Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), hochdisperses Siliciumdioxid (E551), Magnesiumstearat.
• -Tablettenüberzug: Hypromellose (E464),Titandioxid (E171), gelbes Eisenoxid (E172), Macrogol 400 (E1521), Talkum (E553b).
• -Eine Filmtablette Letrozol Accord enthält maximal 0,21 mg Natrium.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Létrozole.
• +Excipients
• +Noyau du comprimé: Lactose monohydraté (61,5 mg), Amidon de maïs, Hypromellose (E464), Cellulose microcristalline (E460), Carboxyméthylamidon sodique (type A), Silice colloïdale anhydre (E551), Stéarate de magnésium.
• +Enrobage du comprimé: Hypromellose (E464), Dioxyde de titane (E171), Oxyde de fer jaune (E172), Macrogol 400 (E1521), Talc (E553b).
• +Un comprimé pelliculé de Letrozol Accord contient au maximum 0,21 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -·Adjuvante Behandlung von postmenopausalen Frauen mit frühem Mammakarzinom (Östrogen- oder Progesteronrezeptorstatus positiv oder unbekannt).
• -·Adjuvante Behandlung von postmenopausalen Frauen mit frühem Mammakarzinom (Östrogen- oder Progesteronrezeptorstatus positiv oder unbekannt), welche eine adjuvante Therapie mit Tamoxifen von 5 Jahren erhalten haben (erweiterte adjuvante Therapie).
• -·Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen mit Östrogen- oder Progesteron-positivem oder mit unbekanntem Rezeptorstatus, wobei die Postmenopause physiologisch oder nach einem künstlichen Eingriff eingetreten sein kann.
• -Dosierung/Anwendung
• -Erwachsene Patientinnen
• -Die empfohlene Dosierung von Letrozol Accord beträgt 2.5 mg 1x/d. Die Einnahme kann unabhängig von einer Mahlzeit erfolgen (s. «Pharmakokinetik; Absorption»).
• -Die adjuvante Therapie mit Letrozol Accord sollte während 5 Jahren oder bis zum Auftreten eines Rezidivs durchgeführt werden. Die erweiterte adjuvante Therapie mit Letrozol Accord nach 5-jähriger Therapie mit Tamoxifen sollte bis zum Auftreten eines Rezidivs durchgeführt werden.
• -Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom sollte die Behandlung bis zur Progression der Tumorerkrankung erfolgen.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Dosierung bei Leberinsuffizienz
• -Bei Patientinnen mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score C) sollten engmaschig überwacht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Dosierung bei Niereninsuffizienz
• -Bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≥10 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zu Patientinnen mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min liegen ungenügende Daten vor (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Letrozol Accord darf bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.
• -Ältere Patienten (ab 65 Jahren)
• -Es ist keine Dosisanpassung bei älteren Patientinnen erforderlich.
• -Art der Anwendung
• -Letrozol Accord kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden, da Nahrung keine Auswirkung auf das Ausmass der Absorption hat.
• -Vergessene Einnahme
• -Eine vergessene Dosis sollte eingenommen werden, sobald sich die Patientin daran erinnert. Falls jedoch die Einnahme der nächsten Dosis bereits unmittelbar bevorsteht, sollte die vergessene Dosis ausgelassen werden, und die Patientin sollte ihr normales Dosierungsschema weiter befolgen. Dosen sollten nicht verdoppelt werden, da es bei täglichen Dosen von mehr als der empfohlenen Dosis von 2.5 mg zu einer Ãœberproportionalität der systemischen Exposition kommen kann (s. «Pharmakokinetik»).
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -Prämenopausaler Hormonstatus.
• -Schwangerschaft, Stillzeit (s. «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Menopausenstatus
• -Vor Therapiebeginn muss bei Patientinnen, deren Postmenopausenstatus unklar scheint, eine Bestimmung der LH-, FSH- und/oder Estradiolwerte durchgeführt werden, um den Menopausenstatus eindeutig festzulegen.
• -Interaktionen
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Letrozol mit Tamoxifen, mit anderen Anti-Östrogenen oder mit Östrogen enthaltenden Behandlungen sollte vermieden werden, da diese Substanzen die pharmakologische Wirkung von Letrozol vermindern können. (s. «Interaktionen»).
• -Auswirkung auf die Knochen
• -Letrozol senkt die zirkulierenden Östrogenspiegel und kann deshalb bei Langzeitbehandlung zu einer Reduktion der Knochenmineraldichte führen. In einer Placebo-kontrollierten Studie wurden Osteoporose und Frakturen unter Letrozol häufiger beobachtet als unter Placebo. Bei Frauen mit Osteoporose oder mit einem Osteoporose-Risiko sollte bei der adjuvanten Behandlung mit Letrozol zu Beginn der Behandlung und danach in regelmässigen Intervallen eine Bestimmung der Knochendichte mittels Knochendensitometrie durchgeführt werden. Gegebenenfalls sollte eine Osteoporose-Prophylaxe bzw. -Therapie initiiert und sorgfältig überwacht werden.
• -Tendonitis und Sehnenriss
• -Tendonitis und Sehnenrisse (selten) können auftreten. Die Patienten müssen engmaschig überwacht werden und geeignete Massnahmen (z.B. Immobilisierung) für die betroffene Sehne eingeleitet werden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Niereninsuffizienz
• -Bei Frauen mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min wurde Letrozol nicht geprüft. In diesen Fällen ist vor Verabreichung von Letrozol Accord das potentielle Risiko sorgfältig gegenüber dem Nutzen der Behandlung abzuwägen.
• -Leberinsuffizienz
• -Bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) waren systemische Exposition und terminale Halbwertszeit im Vergleich zu gesunden Probandinnen ungefähr verdoppelt (s. «Pharmakokinetik»). Diese Patientinnen sollten deshalb engmaschig überwacht werden. Klinische Erfahrungen mit Mehrfachdosierungen liegen nicht vor.
• -Hilfsstoffe
• -Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Letrozol wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Die metabolische Clearance von Letrozol wird durch die Cytochrom-P450-Enyzme CYP3A4 und CYP2A6 vermittelt. Aus diesem Grund kann die systemische Elimination von Letrozol durch Arzneimittel beeinflusst werden, die bekanntermassen eine Auswirkung auf CYP3A4 und CYP2A6 haben. Der Metabolismus von Letrozol scheint eine geringe Affinität für CYP3A4 aufzuweisen, da eine Sättigung des Enzyms auch bei Konzentrationen nicht möglich war, die mehr als 150-fach höher als diejenigen waren, die für Letrozol in der typischen klinischen Situation im Steady-State im Plasma beobachtet werden.
• -Arzneimittel, die die Serumkonzentration von Letrozol erhöhen können
• -CYP3A4- und CYP2A6-Inhibitoren könnten die Metabolisierung von Letrozol herabsetzen und somit zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Letrozol führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die diese Enzyme stark hemmen (starke CYP3A4-Inhibitoren: unter anderem Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Cobicistat, Ritonavir, Clarithromycin und Telithromycin; starke CYP2A6-Inhibitoren) kann die Exposition gegenüber Letrozol erhöhen. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4- oder CYP2A6-Inhibitoren Vorsicht angebracht.
• -Arzneimittel, die die Serumkonzentration von Letrozol senken können
• -CYP3A4-Induktoren könnten die Metabolisierung von Letrozol beschleunigen und somit zu einer Abnahme der Letrozol-Plasmakonzentrationen führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren (z.B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut) kann die Letrozol-Exposition vermindern. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Induktoren Vorsicht angebracht. CYP2A6-Induktoren sind bisher nicht bekannt.
• -Die nicht angezeigte gleichzeitige Verabreichung von Letrozol (2.5 mg) mit Tamoxifen (20 mg/d) führte zu einer durchschnittlichen Abnahme der Letrozol-Plasmaspiegel um 38% (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Letrozol hatte keinen Effekt auf den Tamoxifen-Plasmaspiegel.
• -Die klinischen Erfahrungen aus den Studien zur Zweitlinienbehandlung des Mammakarzinoms zeigen, dass weder die therapeutische Wirkung der Behandlung mit Letrozol noch das Auftreten unerwünschter Wirkungen gesteigert sind, wenn Letrozol direkt im Anschluss an Tamoxifen verabreicht wird.
• -Arzneimittel, deren systemische Serumspiegel durch Letrozol beeinflusst werden könnten
• -Letrozol inhibiert in vitro die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2A6 und in geringem Masse CYP2C19, wobei die klinische Relevanz unbekannt ist. Es ist daher Vorsicht angebracht, wenn Letrozol gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, deren Elimination hauptsächlich über CYP2C19 erfolgt und die eine geringe therapeutische Breite aufweisen (z.B. Phenytoin und Clopidogrel). CYP2A6-Substrate mit geringer therapeutischer Breite sind bisher nicht bekannt.
• -In klinischen Interaktionsstudien mit Cimetidin (einem bekannten unspezifischen Inhibitor von CYP2C19 und CYP3A4) und Warfarin (einem empfindlichen Substrat von CYP2C9 mit geringer therapeutischer Breite, welches häufig als Begleitmedikation in der Zielpopulation von Letrozol zum Einsatz kommt) wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Letrozol mit diesen Arzneimitteln zu keinen klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen führte.
• -Eine Durchsicht der Daten aus den klinischen Studien erbrachte keine Hinweise auf sonstige klinisch relevante Interaktionen mit anderen häufig verschriebenen Arzneimitteln.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Letrozol Accord ist während Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
• -Es gibt Berichte nach Markteinführung über spontane Aborte und Geburtsdefekte bei Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft Letrozol eingenommen haben (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und auch «Präklinische Daten»). Der Arzt muss Frauen im gebärfähigen Alter, Frauen im Klimakterium und Frauen, welche kürzlich menopausal wurden, über die Notwendigkeit einer adäquaten Kontrazeption informieren. Letrozol Accord ist nur bei postmenopausalen Frauen indiziert (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es gibt keine adäquaten Daten zur Anwendung von Letrozol bei Schwangeren.
• -Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (s. «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Da Müdigkeit und Schwindel im Zusammenhang mit der Anwendung von Letrozol beobachtet worden sind und gelegentlich Somnolenz beschrieben wurde, ist Vorsicht angebracht beim Lenken von Fahrzeugen oder bei der Bedienung von Maschinen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Unerwünschte Wirkungen traten bei der adjuvanten Therapie und erweiterten adjuvanten Therapie bei 80% sowie bei der Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei etwa einem Drittel der behandelten Patientinnen auf. Normalerweise waren die beobachteten unerwünschten Wirkungen schwacher bis mittelmässig starker Natur.
• -Die im Rahmen der klinischen Studien am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen waren Hitzewallungen, Hypercholesterinämie, Hyperhidrose und Ermüdung (einschliesslich Lethargie, Unwohlsein und Asthenie). Zahlreiche unerwünschte Wirkungen (z.B. Hitzewallungen, Alopezie und vaginale Blutungen) können auf den Östrogenentzug zurückgeführt werden.
• -Folgende unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen klinischer Studien sowie in der Post-Marketing-Phase beobachtet:
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• -Häufigkeitsangaben: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Gelegentlich: Harnwegsinfektion.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Gelegentlich: Leukopenie.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktion, Angioödem.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Hypercholesterinämie (bis zu 42%).
• -Häufig: Appetit vermindert, Appetitsteigerung, Gewicht erhöht.
• -Gelegentlich: Gewicht erniedrigt.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Depression.
• -Gelegentlich: Angst, Nervosität, Reizbarkeit.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerz, Schwindelgefühl, Vertigo.
• -Gelegentlich: Somnolenz, Schlaflosigkeit, Dysästhesie, Parästhesie, Hypoästhesie, Geschmacksstörung, Erinnerungsvermögen eingeschränkt, Karpaltunnelsyndrom.
• -Augenerkrankungen
• -Gelegentlich: Verschwommenes Sehen, Augenreizung, Katarakt.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Palpitationen.
• -Gelegentlich: Tachykardie, ischämische Herzkrankheit (wie einschliesslich Angina pectoris [neu auftretende oder sich verschlechternde Angina, Angina mit Operationsbedarf], Myokardinfarkt), Herzinsuffizienz.
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig: Hitzewallungen (bis zu 51%).
• -Häufig: Hypertonie, venöse thromboembolische Ereignisse.
• -Gelegentlich: Hypotonie, oberflächliche Thrombophlebitis, zerebrovaskulärer Insult (einschliesslich transitorischer ischämischer Attacken).
• -Selten: Lungenembolie, arterielle Thrombose.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gelegentlich: Husten, Dyspnoe.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Abdominalschmerz, Ãœbelkeit, Erbrechen, Dyspepsie, Obstipation, Diarrhoe.
• -Gelegentlich: Mundtrockenheit, trockene Schleimhaut, Stomatitis.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Gelegentlich: Leberenzyme erhöht, Hyperbilirubinämie, Ikterus.
• -Sehr selten: Hepatitis.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Sehr häufig: Hyperhidrosis (bis zu 26%).
• -Häufig: trockene Haut, erythematöser, makulo-papulöser, psoriasisähnlicher und vesikulärer Ausschlag, Alopezie.
• -Gelegentlich: Pruritus, Urtikaria.
• -Nicht bekannt: Erythema multiforme, toxische epidermale Nekrolyse.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Arthralgie (bis zu 40%).
• -Häufig: Myalgie, Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Arthritis, Osteoporose, Knochenfrakturen.
• -Gelegentlich: Tendonitis.
• -Selten: Sehnenriss.
• -Nicht bekannt: Trigger-Finger.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich: Pollakisurie.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Häufig: vaginale Blutung.
• -Gelegentlich: vulvovaginale Trockenheit, vaginaler Ausfluss, Brustschmerz.
• -Allgemeine Erkrankungen
• -Sehr häufig: Ermüdung (bis zu 26%) (einschliesslich Lethargie, Asthenie, Unwohlsein).
• -Häufig: peripheres Ödem, Brustkorbschmerz.
• -Gelegentlich: Durst, Fieber, generalisierte Ödeme.
• -Kardiale unerwünschte Wirkungen
• -In der Studie zur adjuvanten Therapie wurden unter Letrozol Myokardinfarkte häufiger, venöse thromboembolische Ereignisse hingegen seltener beobachtet als unter Tamoxifen.
• -Unerwünschte Wirkungen auf das Skelett
• -Zu den Sicherheitsdaten für das Skelett im adjuvanten Setting, siehe obige Auflistung.
• -Im verlängerten adjuvanten Setting kam es unter Behandlung mit Letrozol gegenüber Placebo bei signifikant mehr Patientinnen zu Osteoporose (12.2% vs. 6.4%) oder Frakturen (10.4% vs. 5.8%). Die mittlere Behandlungsdauer mit Letrozol betrug 5 Jahre, verglichen mit 3 Jahren für Placebo.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es wurde über vereinzelte Fälle von Ãœberdosierung mit Letrozol berichtet. Eine spezifische Behandlung der Ãœberdosierung ist nicht bekannt. Die Behandlung sollte symptomatisch und supportiv sein.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d'emploi
• +·Traitement adjuvant du cancer du sein au stade précoce (en présence de récepteurs positifs aux Å“strogènes ou à la progestérone ou statut inconnu) chez la femme ménopausée.
• +·Traitement adjuvant du cancer du sein au stade précoce (en présence de récepteurs positifs aux Å“strogènes ou à la progestérone ou statut inconnu) chez la femme ménopausée ayant reçu un traitement adjuvant par le tamoxifène pendant 5 ans (traitement adjuvant prolongé).
• +·Traitement du cancer du sein au stade avancé, chez la femme ménopausée (ménopause naturelle ou artificielle) dont la tumeur présente des récepteurs positifs aux Å“strogènes ou à la progestérone ou de statut inconnu.
• +Posologie/Mode d'emploi
• +Patientes adultes
• +La posologie recommandée est de 2.5 mg de Letrozol Accord une fois par jour (1x/j), pris au cours ou en dehors des repas (cf. «Pharmacocinétique; Absorption»).
• +Le traitement adjuvant par Letrozol Accord doit être effectué pendant 5 ans ou jusqu'à l'apparition d'une récidive. Le traitement adjuvant prolongé par Letrozol Accord suite au traitement de 5 ans par le tamoxifène doit être poursuivi jusqu'à l'apparition d'une récidive.
• +Chez les patientes présentant un cancer du sein au stade avancé, le traitement par Letrozol Accord doit être poursuivi jusqu'à l'apparition d'une progression tumorale.
• +Instructions posologiques particulières
• +Posologie en cas d'insuffisance hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique légère à modérée (score Child-Pugh A ou B). Une surveillance étroite s'impose chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh C) (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Posologie en cas d'insuffisance rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≥ 10 ml/min). Les données sont insuffisantes chez les patientes présentant une clairance de la créatinine < 10 ml/min (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +Letrozol Accord ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent.
• +Patients âgés (à partir de 65 ans)
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes âgées.
• +Mode d'administration
• +Letrozol Accord peut être pris au cours ou en dehors des repas, car l'alimentation n'a aucun effet sur l'ampleur de l'absorption.
• +Dose oubliée
• +Une dose oubliée doit être prise aussitôt que la patiente s'en aperçoit. Toutefois, dans le cas où il est presque l'heure de prendre la dose suivante, la patiente ne doit pas prendre la dose oubliée, mais poursuivre son schéma posologique normal. Les doses ne doivent pas être doublées car des doses quotidiennes supérieures à la dose recommandée de 2.5 mg peuvent entraîner une augmentation de l'exposition systémique plus que proportionnelle à la dose (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +Statut endocrinien préménopausal.
• +Grossesse, allaitement (cf. «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»).
• +Mises en garde et précautions
• +Statut ménopausique
• +Chez les patientes dont le statut post-ménopausique ne semble pas évident, il faut, avant de débuter le traitement, déterminer les taux de LH, de FSH et/ou d'estradiol afin d'établir clairement le statut ménopausique.
• +Interactions
• +L'administration concomitante de létrozole et de tamoxifène, d'autres anti-Å“strogènes ou de traitements à base d'Å“strogènes doit être évitée, car ces substances peuvent diminuer l'action pharmacologique du létrozole (cf. «Interactions»).
• +Effets sur les os
• +Le létrozole diminue les concentrations d'Å“strogènes circulants et peut par conséquent entraîner une diminution de la densité minérale osseuse lors d'un traitement de longue durée. Dans une étude contrôlée contre placebo, des cas d'ostéoporose et de fractures ont plus souvent été observés sous létrozole que sous placebo. Chez les femmes présentant une ostéoporose ou un risque d'ostéoporose, il faut, lors du traitement adjuvant par létrozole, déterminer la densité osseuse par ostéodensitométrie au début du traitement, puis à intervalles réguliers. Le cas échéant, une prophylaxie ou un traitement de l'ostéoporose devra être instauré et soigneusement surveillé.
• +Tendinite et rupture d'un tendon
• +Des cas de tendinite et de rupture de tendon (rares) peuvent survenir. Les patients doivent être étroitement surveillés et des mesures appropriées (p.ex. immobilisation) doivent être prises pour les tendons touchés (cf. rubrique «Effets indésirables»).
• +Insuffisance rénale
• +Le létrozole n’a pas fait l’objet d’études cliniques chez les femmes présentant une clairance de la créatinine < 10 ml/min. Le rapport bénéfice-risque doit être examiné attentivement avant une administration de Letrozol Accord chez de telles patientes.
• +Insuffisance hépatique
• +Chez les patientes atteintes d’insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C), l’exposition systémique et la demi-vie terminale étaient env. 2x plus élevées que chez les volontaires saines (cf. «Pharmacocinétique»). C’est pourquoi ces patientes doivent être surveillées étroitement. Des données cliniques portant sur des doses réitérées ne sont pas disponibles.
• +Excipients
• +Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est pratiquement «sans sodium».
• +Interactions
• +Le létrozole est métabolisé essentiellement dans le foie. La clairance métabolique du létrozole est médiée par les cytochromes P450 CYP3A4 et CYP2A6. Par conséquent, les médicaments connus pour exercer des effets sur le CYP3A4 et le CYP2A6 peuvent influencer l'élimination systémique du létrozole. Le métabolisme du létrozole semble présenter une faible affinité pour le CYP3A4 car une saturation de cette enzyme n'a pas été possible, même à des concentrations plus de 150 fois supérieures aux concentrations plasmatiques de létrozole observées dans la situation clinique typique à l'état d'équilibre.
• +Médicaments susceptibles d'augmenter la concentration sérique de létrozole
• +Les inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2A6 pourraient diminuer la métabolisation du létrozole et provoquer ainsi une augmentation des concentrations plasmatiques de létrozole. L'administration concomitante de médicaments inhibant fortement ces enzymes (inhibiteurs puissants du CYP3A4: entre autres itraconazole, posaconazole, voriconazole, cobicistat, ritonavir, clarithromycine et télithromycine; inhibiteurs puissants du CYP2A6) peut augmenter l'exposition au létrozole. La prudence est donc recommandée lors de l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou du CYP2A6.
• +Médicaments susceptibles de diminuer la concentration sérique de létrozole
• +Les inducteurs du CYP3A4 pourraient accélérer la métabolisation du létrozole et provoquer ainsi une diminution des concentrations plasmatiques de létrozole. L'administration concomitante de médicaments inducteurs du CYP3A4 (p.ex. phénytoïne, rifampicine, carbamazépine, phénobarbital et millepertuis) peut diminuer l'exposition au létrozole. La prudence est donc recommandée lors de l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4. Aucun médicament inducteur du CYP2A6 n'est connu à ce jour.
• +L'administration concomitante non indiquée de létrozole (2.5 mg) et de tamoxifène (20 mg/j) a entraîné une diminution moyenne de la concentration plasmatique de létrozole de 38% (cf. «Mises en garde et précautions»). Le létrozole n'a pas eu d'effets sur la concentration plasmatique du tamoxifène.
• +Les expériences cliniques issues des études sur le traitement de deuxième intention du cancer du sein montrent que ni l'effet thérapeutique du traitement par létrozole ni l'apparition d'effets indésirables ne sont augmentés lorsque létrozole est administré immédiatement après le tamoxifène.
• +Médicaments dont les taux sériques systémiques pourraient être influencées par le létrozole
• +In vitro, le létrozole inhibe l'isoenzyme CYP2A6 et dans une moindre mesure l'isoenzyme CYP2C19 du cytochrome-P450; la pertinence clinique de cette observation est cependant inconnue. La prudence est donc recommandée lors de l'administration concomitante de létrozole et de médicaments dont l'élimination dépend essentiellement du CYP2C19 et qui présentent une marge thérapeutique étroite (p.ex. phénytoïne et clopidogrel). Aucun substrat du CYP2A6 ayant une marge thérapeutique étroite n'est connu à ce jour.
• +Les études d'interactions cliniques réalisées avec la cimétidine (connue pour être un inhibiteur non spécifique du CYP2C19 et du CYP3A4) et la warfarine (un substrat sensible du CYP2C9 ayant une marge thérapeutique étroite, utilisé fréquemment en traitement associé dans la population cible du létrozole) ont révélé que l'administration concomitante de létrozole et de ces médicaments n'entraîne aucune interaction cliniquement pertinente.
• +Une revue des données des études cliniques n'a montré aucune autre interaction cliniquement pertinente avec d'autres médicaments fréquemment prescrits.
• +Grossesse, Allaitement
• +Letrozol Accord est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (cf. «Contre-indications»).
• +Des cas d'avortements spontanés et de malformations congénitales ont été rapportés après la commercialisation chez des enfants dont les mères avaient pris létrozole pendant la grossesse (cf. «Mises en garde et précautions» et également «Données précliniques»). Le médecin doit informer les femmes en âge de procréer, les femmes en périménopause et celles récemment ménopausées de la nécessité d'une contraception appropriée. Letrozol Accord est indiqué uniquement chez la femme ménopausée (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Il n'existe pas de données adéquates concernant l'emploi de létrozole chez la femme enceinte.
• +Des études expérimentales réalisées chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (cf. «Données précliniques»).
• +Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines
• +Étant donné que de la fatigue et des vertiges ont été observés sous létrozole et que de la somnolence a été rapportée occasionnellement, la prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Des effets indésirables sont apparus chez 80% des patientes lors du traitement adjuvant et lors du traitement adjuvant prolongé, ainsi que chez environ un tiers des patientes traitées lors du traitement du cancer du sein au stade avancé. Les effets indésirables observés étaient généralement de nature légère à modérée.
• +Les effets indésirables les plus souvent mentionnés lors des études cliniques ont été: bouffées de chaleur, hypercholestérolémie, hyperhidrose et fatigue (y compris léthargie, malaise et asthénie). De nombreux effets indésirables (p.ex. bouffées de chaleur, alopécie et saignements vaginaux) sont attribuables à la privation d'Å“strogènes.
• +Les effets indésirables ci-après ont été observés dans le cadre d'études cliniques ainsi que de la phase postmarketing:
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +Fréquences: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100), «rares» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rares» (< 1/10 000), «fréquence inconnue» (essentiellement basée sur les déclarations spontanées de la surveillance du marché, une fréquence précise ne peut pas être estimée).
• +Infections et infestations
• +Occasionnels: infections des voies urinaires.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Occasionnels: leucopénie.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquence inconnue: réaction anaphylactique, angiÅ“dème.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: hypercholestérolémie (jusqu'à 42%).
• +Fréquents: appétit diminué, augmentation de l'appétit, poids augmenté.
• +Occasionnels: poids diminué.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: dépression.
• +Occasionnels: anxiété, nervosité, irritabilité.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: céphalée, sensation vertigineuse, vertiges.
• +Occasionnels: somnolence, insomnies, dysesthésie, paresthésie, hypoesthésie, troubles du goût, atteinte de la mémoire, syndrome du canal carpien.
• +Affections oculaires
• +Occasionnels: vision trouble, irritation oculaire, cataracte.
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: palpitations.
• +Occasionnels: tachycardie, cardiopathie ischémique (y compris un angor [apparition de novo ou aggravation d'un angor, angor nécessitant une intervention chirurgicale], infarctus du myocarde), insuffisance cardiaque.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: bouffées de chaleur (jusqu'à 51%).
• +Fréquents: hypertension, événements thromboemboliques veineux.
• +Occasionnels: hypotension, thrombophlébite superficielle, accident vasculaire cérébral (y compris accidents ischémiques transitoires).
• +Rares: embolie pulmonaire, thrombose artérielle.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Occasionnels: toux, dyspnée.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: douleur abdominale, nausées, vomissements, dyspepsie, constipation, diarrhée.
• +Occasionnels: bouche sèche, sécheresse muqueuse, stomatite.
• +Affections hépatobiliaires
• +Occasionnels: enzymes hépatiques augmentées, hyperbilirubinémie, ictère.
• +Très rares: hépatite.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: hyperhidrose (jusqu'à 26%).
• +Fréquents: peau sèche, rash érythémateux, maculopapuleux, psoriasiforme et vésiculaire, alopécie.
• +Occasionnels: prurit, urticaire.
• +Fréquence inconnue: érythème polymorphe, nécrolyse épidermique toxique.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: arthralgies (jusqu'à 40%).
• +Fréquents: myalgie, douleurs osseuses, dorsalgie, arthrite, ostéoporose, fractures osseuses.
• +Occasionnels: tendinite.
• +Rares: rupture de tendon.
• +Fréquence inconnue: doigt à ressaut.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels: pollakiurie.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Fréquents: saignements vaginaux
• +Occasionnels: sécheresse vulvovaginale, sécrétions vaginales, douleur mammaire.
• +Troubles généraux
• +Très fréquents: fatigue (jusqu'à 26%) (y compris léthargie, asthénie, malaise).
• +Fréquents: Å“dème périphérique, douleur thoracique.
• +Occasionnels: soif, fièvre, Å“dèmes généralisés.
• +Effets indésirables cardiaques
• +Dans l'étude sur le traitement adjuvant, des infarctus du myocarde ont été plus souvent observés sous létrozole que sous tamoxifène; à l'inverse des événements thromboemboliques veineux ont été plus rarement observés sous létrozole que sous tamoxifène.
• +Effets indésirables sur le squelette
• +En ce qui concerne les données de sécurité pour le squelette dans le traitement adjuvant, voir l'énumération ci-dessus.
• +Dans le traitement adjuvant prolongé, il y a eu, sous traitement par létrozole versus placebo, significativement plus de cas d'ostéoporose (12.2% vs 6.4%) ou de fractures (10.4 vs 5.8%) sous létrozole. La durée moyenne du traitement par létrozole a été de 5 ans versus 3 ans pour le placebo.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Des cas isolés de surdosage avec létrozole ont été rapportés. Aucun traitement spécifique d'un surdosage n'est connu. Le traitement doit être symptomatique et comprendre des mesures de soutien.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Letrozol ist ein selektiver nichtsteroidaler Aromatasehemmer, der die Aromatase durch kompetitive Bindung an das Häm der Cytochrom-P450-Untereinheit des Enzyms hemmt und dadurch die Östrogenbiosynthese in allen Geweben reduziert.
• -Die Ausschaltung der stimulatorischen Östrogenwirkung ist eine Voraussetzung dafür, dass eine Tumorerkrankung, bei der das Tumorwachstum östrogenabhängig ist, auf die Behandlung anspricht. Bei Frauen nach der Menopause wird Östrogen hauptsächlich durch das Enzym Aromatase gebildet, das Androgene aus der Nebenniere, vor allem Androstendion und Testosteron, in Estron (E1) und Estradiol (E2) umwandelt. Die Unterdrückung der Östrogenbiosynthese in peripheren Geweben und im Tumorgewebe selbst kann daher durch die spezifische Hemmung des Enzyms Aromatase erreicht werden.
• -Pharmakodynamik
• -Bei gesunden Frauen nach der Menopause reduzierte Letrozol in Einzeldosen von 0.1/0.5 und 2.5 mg die Serumspiegel von Estron gegenüber dem Ausgangswert um 75-78%, jene von Estradiol um 78%. Der maximale Effekt wurde innerhalb von 48-78 h erreicht.
• -Bei postmenopausalen Frauen mit Mammakarzinom in fortgeschrittenem Stadium reduzierten Tagesdosen von 0.1 bis 5 mg die Plasmaspiegel von Estradiol, Estron und Estronsulfat aller behandelten Patientinnen gegenüber dem Ausgangswert um 75-95%. Bei einer Dosierung ≥0.5 mg lagen viele Werte von Estron und Estronsulfat unter der Nachweisgrenze; mit diesen Dosen wurde also eine stärkere Östrogensuppression erreicht. Die Unterdrückung der Östrogenbiosynthese hielt während der Behandlung in allen Fällen an.
• -Sicherheitspharmakodynamik
• -Eine Unterdrückung der Steroidproduktion der Nebenniere wurde nicht beobachtet. Bei postmenopausalen Patientinnen, die Letrozol in Tagesdosen von 0.1 bis 5 mg erhielten, wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Cortisol, Aldosteron, 11-Deoxycortisol, 17-Hydroxyprogesteron und ACTH oder der Plasmareninaktivität festgestellt. Der nach 6 und 12 Wochen der Behandlung mit Tagesdosen von 0.1/0.25/0.5/1/2.5 und 5 mg durchgeführte ACTH-Stimulationstest ergab keine Abschwächung der Aldosteron- oder Cortisolproduktion. Eine Substitution von Glukokortikoiden und Mineralokortikoiden ist daher nicht erforderlich.
• -Bei gesunden postmenopausalen Frauen, die Einzeldosen von 0.1/0.5 und 2.5 mg Letrozol erhielten, wurden keine Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Androgenen (Androstendion und Testosteron) gefunden; bei postmenopausalen Patientinnen, die mit Tagesdosen von 0.1 bis 5 mg behandelt wurden, wurden keine Veränderungen der Plasmakonzentration von Androstendion gefunden. Die Hemmung der Östrogenbiosynthese führt damit nicht zu einer Akkumulation der androgenen Vorstufen.
• -Die Plasmakonzentrationen von LH und FSH werden bei Patientinnen, die Letrozol erhalten, nicht beeinträchtigt; dies gilt auch für die Schilddrüsenfunktion, wie sich anhand von TSH, T4- und T3-Aufnahme zeigte.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Adjuvante Therapie des Mammakarzinoms
• -In einer doppelblinden, randomisierten Studie (BIG 1-98) an über 8'000 postmenopausalen Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem frühem Mammakarzinom wurden die folgenden Behandlungen randomisiert: Tamoxifen während 5 Jahren (A), Letrozol während 5 Jahren (B), Tamoxifen während 2 Jahren gefolgt von Letrozol während 3 Jahren (C) oder Letrozol während 2 Jahren gefolgt von Tamoxifen während 3 Jahren (D).
• -Die Studie war zur Beantwortung zweier primärer Fragestellungen angelegt:
• -1. Ob die Monotherapie mit Letrozol für 5 Jahre der Monotherapie mit Tamoxifen für 5 Jahre überlegen war; 2. Ob der Wechsel des endokrinen Wirkstoffs nach ungefähr 2 Jahren einer Weiterführung des identischen Wirkstoffes für insgesamt 5 Jahre überlegen war.
• -Die primäre Analyse, welche die erste Fragestellung adressierte, wurde nach einem medianen Followup von 26 Monaten durchgeführt (mediane Behandlungsdauer 24 Monate) und schloss Daten von den Behandlungsarmen ohne Wechsel (Arme A und B) zusammen mit Daten, die bis 30 Tage nach dem Wechsel in den Wechselarmen (Arme C und D) erhoben wurden, ein. Letrozol war Tamoxifen in allen Endpunkten ausser Gesamtüberleben und kontralateralem Brustkrebs überlegen. Für den primären Endpunkt der Studie, krankheitsfreies Ãœberleben (DFS), war Letrozol signifikant wirksamer als Tamoxifen (hazard ratio (HR): 0.81; CI 95%: 0.70-0.93; p = 0.003). Das berechnete 5-Jahres DFS betrug 84.0% für Letrozol gegenüber 81.4% für Tamoxifen. Im Gesamtüberleben gab es zwischen Letrozol und Tamoxifen keinen signifikanten Unterschied (166 Todesfälle mit Letrozol, 192 mit Tamoxifen; HR 0.86; CI 95%: 0.70-1.06).
• -Am Studienende nach einem medianen Followup von 96 Monaten (mediane Therapiedauer 60 Monate) war der Unterschied im DFS weiterhin signifikant (HR 0.87; CI 95%: 0.78-0.97; p = 0.01). Im Gesamtüberleben zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied (HR 0.89; CI 95%: 0.77-1.02). Bei der finalen Analyse zeigte sich, bei insgesamt n = 4'922 auswertbaren Patientinnen, unter der Behandlung mit Letrozol im Vergleich zu Tamoxifen eine Reduktion des Risikos für ein kontralaterales invasives Mammakarzinom (HR 0.62; CI 95%: 0.43-0.90).
• -Betreffend der zweiten primären Fragestellung fanden sich keine signifikanten Unterschiede zwischen einem Behandlungswechsel nach ungefähr zwei Jahren und einer Weiterführung des identischen Wirkstoffes für 5 Jahre.
• -Nach einer medianen Behandlungsdauer von 60 Monaten wurde unter Letrozol im Vergleich zu Tamoxifen ein signifikant höheres Risiko für Myokardinfarkte beobachtet (1.0% vs. 0.5%; relatives Risiko [RR] 2.0; CI 95%: 1.00-3.99). Das Risiko venöser thromboembolischer Ereignisse war hingegen unter Letrozol signifikant niedriger als unter Tamoxifen (2.1% vs. 3.6%; RR 0.57; CI 95%: 0.41-0.80). Bezüglich anderer kardiovaskulärer oder cerebrovaskulärer Ereignisse fanden sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen. Unter Letrozol wurden im Vergleich zu Tamoxifen ein signifikant höheres Risiko für Knochenfrakturen (10.2% vs. 7.2%; RR 1.42; CI 95%: 1.18-1.71) sowie ein höheres Osteoporoserisiko (5.1% vs. 2.7%; RR 1.88; CI 95%: 1.41-2.51) beobachtet.
• -Es fand sich ein signifikant geringeres Risiko für Endometriumshyperplasien oder -karzinome unter Letrozol im Vergleich zu Tamoxifen (0.2% vs. 2.3%; RR 0.11; CI 95%: 0.05-0.24). Zweite Nicht-Brust-Primärmalignome waren unter Letrozol ebenfalls weniger häufig als unter Tamoxifen.
• -Eine separate Studie (D2407) zu Knochenmineraldichte (BMD), Knochenmarkern und Serumlipidspiegeln, in welcher 263 Patientinnen bis zu zwei Jahren mit Letrozol oder Tamoxifen behandelt wurden, zeigte einen signifikanten Unterschied zugunsten von Tamoxifen bezüglich der Veränderungen der BMD gegenüber dem Ausgangswert. Nach zwei Jahren wurde unter Letrozol eine mediane Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um -4.1% beobachtet im Vergleich zu einer medianen Zunahme um +0.3% unter Tamoxifen. Ähnliche Ergebnisse wurden für die BMD an der Hüfte beobachtet.
• -Erweiterte adjuvante Therapie nach 5 Jahren adjuvanter Tamoxifentherapie
• -In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie an 5'168 postmenopausalen Frauen mit primärem Mammakarzinom von positivem oder unbekanntem Hormonrezeptorstatus, die nach Beendigung einer adjuvanten Standardtherapie mit Tamoxifen (4.5-6 Jahre) rezidivfrei waren, wurde auf Therapie mit Letrozol (n = 2'582) oder Placebo (n = 2'586) randomisiert.
• -In der primären Analyse nach einem medianen Followup von 28 Monaten (mediane Behandlungsdauer 24 Monate) reduzierte Letrozol das Risiko eines Mammakarzinom-Rezidives im Vergleich zu Placebo um 42% (total events für Letrozol 92 [3.6%] vs. 155 [6%] für Placebo; HR 0.58; CI 95%: 0.45-0.76; p = 0.00003). Der statistisch signifikante Vorteil für Letrozol war unabhängig von Lymphknoten-Status, Hormonrezeptor-Status oder vorgängiger adjuvanter Chemotherapie. Es wurden insgesamt 113 Todesfälle erfasst (Letrozol 51 [2.0%], Placebo 62 [2.4%]). Der Unterschied zwischen den beiden Gruppen war statistisch nicht signifikant (HR 0.82; CI 95%: 0.56-1.19). Bei Lymphknoten-positiven Patientinnen war das Mortalitätsrisiko unter Letrozol signifikant reduziert (HR 0.61; CI 95%: 0.38-0.97). Bei Lymphknoten-negativen Patientinnen fand sich kein signifikanter Unterschied (HR 1.36; CI 95%: 0.68-2.71).
• -In der QoL-Analyse (SF-36) fand sich nach einem medianen Followup von 28 Monaten kein klinisch relevanter Unterschied in den Scores für physische Gesundheit, Schmerzen und Vitalität unter Letrozol im Vergleich zu Placebo.
• -Nach der Entblindung der Studie konnten die Patientinnen auf ihren Wunsch hin von Placebo zu Letrozol wechseln. 1'551 Patientinnen wechselten im Median 31 Monate nach Studieneinschluss zu Letrozol.
• -Bei der Abschlussanalyse der Studie nach einem medianen Followup von 62 Monaten (mediane Behandlungsdauer 60 Monate) war der Unterschied in den Mammakarzinom-Rezidiven statistisch signifikant zugunsten von Letrozol (HR: 0.75; CI 95%: 0.63-0.89; p = 0.001). Unabhängig von einem eventuellen Wechsel fand sich jedoch für das Gesamtüberleben kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• -In der Analyse der Knochensubstudie (medianer Followup 61 Monate) nach 24 Monaten fand sich unter Letrozol eine signifikant stärkere Abnahme der BMD am Hüftknochen (mediane Abnahme 3.8%) im Vergleich zu Placebo (mediane Abnahme 2.0%).
• -First-line Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms
• -Im Rahmen einer doppelblinden, kontrollierten Studie wurden 2.5 mg Letrozol und Tamoxifen in der First-line Therapie bei 907 postmenopausalen Frauen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom verglichen. Das Studiendesign erlaubte bei Progression einen Wechsel zur jeweils anderen Therapie. Letrozol war dabei in den folgenden Endpunkten dem Tamoxifen überlegen: Mediane Zeitdauer bis zur Progression (primärer Wirksamkeitsendpunkt: 9.4 Monate vs. 6.0 Monate; HR 0.72; CI 95%: 0.62-0.83; p <0.0001); gesamte objektive Ansprechrate (complete response + partial response; 32% vs. 21%; odds ratio [OR] 1.78; CI 95%: 1.32-2.40; p = 0.0002); mediane Zeitdauer bis zum Therapieversagen (9.0 Monate vs. 5.7 Monate; HR 0.73; CI 95%: 0.64-0.84; p <0.0001).
• -Auch in den Subgruppen mit Hormonrezeptor-positivem Tumorstatus und unbekanntem Hormonrezeptorstatus war Letrozol bezüglich objektiver Ansprechrate und Zeitdauer bis zur Progression dem Tamoxifen überlegen.
• -Letrozol war bezüglich Ansprechrate und Zeitdauer bis zur Progression sowohl bei Patientinnen, die zuvor eine adjuvante Therapie (mit Tamoxifen) erhalten hatten, als auch bei solchen ohne frühere adjuvante Therapie dem Tamoxifen überlegen.
• -Bei Patientinnen ≥70 Jahren war die mediane Zeitdauer bis zur Progression mit 12.1 versus 5.8 Monaten unter Letrozol signifikant länger als unter Tamoxifen. Die Gesamtansprechrate war unter Letrozol signifikant höher als unter Tamoxifen (40.1% vs. 18.9%).
• -Die Analyse des Gesamtüberlebens wurde durch das Studiendesign, das im Falle einer Progression einen Wechsel zwischen den Behandlungsarmen erlaubte, erschwert. Bei Zensierung des Gesamtüberlebens zum Zeitpunkt des Wechsels lag das mediane Ãœberleben unter Letrozol bei 42 Monaten, unter Tamoxifen bei 30 Monaten.
• -Second-line Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms
• -Es wurden zwei kontrollierte klinische Studien durchgeführt, die zwei Dosierungen von Letrozol (0.5 mg und 2.5 mg) mit Megestrolacetat bzw. mit Aminoglutethimid bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom nach vorangegangener Therapie mit Antiöstrogenen verglichen.
• -Letrozol (Letrozol 2.5 mg) war Megestrolacetat bezüglich Ansprechrate (24% vs. 16%, p = 0.04) und Zeit bis zum Therapieversagen (Time to Treatment Failure, p = 0.04) signifikant überlegen. Zeitdauer bis zur Progression der Erkrankung (Time to Progression, p = 0.07) und Gesamtüberlebensrate (p = 0.2) unterschieden sich hingegen nicht signifikant.
• -In der zweiten Studie war Letrozol (Letrozol 2.5 mg) Aminoglutethimid bezüglich Zeit bis zur Progression (Time to Progression, p = 0.008), Zeit bis zum Therapieversagen (Time to Treatment Failure, p = 0.003) und Gesamtüberlebensrate (p = 0.002) überlegen, nicht aber bezüglich Ansprechrate.
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d'action
• +Le létrozole est un inhibiteur sélectif non stéroïdien de l'aromatase qui inhibe l'aromatase par liaison compétitive à l'hème de la sous-unité du cytochrome-P450 de l'enzyme et réduit ainsi la biosynthèse d'Å“strogènes dans tous les tissus.
• +L'élimination de la stimulation Å“strogénique est une condition préalable à la réponse tumorale lorsque la croissance du tissu tumoral est Å“trogéno-dépendante. Après la ménopause, la synthèse des Å“strogènes provient essentiellement de l'activité de l'aromatase, qui transforme les androgènes sécrétés par la corticosurrénale - principalement l'androstènedione et la testostérone - en estrone (E1) et en estradiol (E2). La suppression de la biosynthèse des Å“strogènes dans les tissus périphériques et dans les tissus cancéreux peut être obtenue par une inhibition spécifique de l'aromatase.
• +Pharmacodynamique
• +Chez des femmes ménopausées en bonne santé, des doses uniques de 0.1/0.5 et 2.5 mg de létrozole ont réduit les taux sériques d'estrone de 75 à 78% par rapport à la valeur initiale et les taux d'estradiol de 78%. Une réduction maximale a été atteinte en 48 à 78 h.
• +Chez les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, des doses quotidiennes de 0.1 à 5 mg ont réduit, chez toutes les patientes traitées, les taux plasmatiques d'estradiol, d'estrone et de sulfate d'estrone de 75 à 95% par rapport à la valeur initiale. Après administration de doses ≥0.5 mg, la plupart des taux d'estrone et de sulfate d'estrone étaient inférieurs au seuil de détection, ce qui indique que la suppression Å“strogénique est plus importante avec ces doses. La suppression de la biosynthèse Å“strogénique s'est maintenue tout au long du traitement chez toutes ces patientes.
• +Pharmacodynamique de sécurité
• +Une suppression de la stéroïdogenèse surrénalienne n'a pas été observée. On n'a constaté aucune modification cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques de cortisol, d'aldostérone, de 11-désoxycortisol, de 17-hydroxyprogestérone et d'ACTH, ni de l'activité de la rénine plasmatique chez les patientes ménopausées ayant reçu des doses quotidiennes de létrozole de 0.1 à 5 mg. Les résultats du test de stimulation par l'ACTH réalisé après 6 et 12 semaines de traitement à des doses quotidiennes de 0.1/0.25/0.5/1/2.5 et 5 mg, n'ont indiqué aucun affaiblissement de la production d'aldostérone ou de cortisol. Un complément en glucocorticoïdes et en minéralocorticoïdes n'est donc pas nécessaire.
• +Les concentrations plasmatiques en androgènes (androstènedione et testostérone) n'ont pas été modifiées chez les femmes ménopausées en bonne santé après administration de doses uniques de 0.1/0.5 et 2.5 mg de létrozole et les concentrations plasmatiques en androstènedione chez les patientes ménopausées ayant reçu des doses quotidiennes de 0.1 à 5 mg de létrozole n'ont pas été modifiées non plus. L'inhibition de la biosynthèse des Å“strogènes n'entraîne donc pas d'accumulation des précurseurs androgéniques.
• +Le létrozole n'influe pas sur les concentrations plasmatiques en LH et FSH ni sur la fonction thyroïdienne des patientes (évaluée par dosage de la TSH, de la T4 et de la T3).
• +Efficacité clinique
• +Traitement adjuvant du cancer du sein
• +Dans une étude randomisée, en double aveugle (BIG 1–98), menée chez plus de 8000 patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein au stade précoce avec des récepteurs hormonaux positifs, une randomisation dans l'un des groupes suivants a été effectuée: tamoxifène pendant 5 ans (A), létrozole pendant 5 ans (B), tamoxifène pendant 2 ans suivi de létrozole pendant 3 ans (C) ou létrozole pendant 2 ans suivi de tamoxifène pendant 3 ans (D).
• +L'étude était conçue pour répondre à deux questions principales:
• +1. Le traitement par létrozole en monothérapie durant 5 ans est-il supérieur à un traitement par tamoxifène en monothérapie pendant 5 ans? 2. Le changement de substance endocrinienne après environ 2 ans est-il supérieur au schéma comprenant la même substance inchangée pendant 5 ans?
• +L'analyse primaire ayant porté sur la première question a été réalisée après une période de suivi de 26 mois en moyenne (durée médiane de traitement de 24 mois) et elle a inclus les données des groupes de traitement sans changement (groupes A et B) et les données collectées jusqu'à 30 jours après le changement dans les groupes de traitement avec changement (groupes C et D). Le schéma comprenant létrozole était supérieur au tamoxifène au niveau de l'ensemble des critères d'évaluation, à l'exception de la survie globale et du cancer du sein controlatéral. Concernant le critère primaire de l'étude, la survie sans maladie (DFS), létrozole a été significativement plus efficace que le tamoxifène (hazard ratio (HR): 0.81; IC à 95%: 0.70–0.93; p = 0.003). La DFS calculée à 5 ans a été de 84.0% pour létrozole contre 81.4% pour le tamoxifène. Pour la survie globale (OS), il n'y a pas eu de différence significative entre létrozole et le tamoxifène (166 décès sous létrozole contre 192 décès sous tamoxifène; HR 0.86; IC à 95%: 0.70–1.06).
• +Au terme de l'étude, après un suivi médian de 96 mois (durée médiane du traitement de 60 mois), la différence de DFS est restée significative (HR 0.87, IC à 95%: 0.78–0.97; p = 0.01). La différence en termes de survie globale est restée statistiquement non significative (HR 0.89, IC à 95%: 0.77–1.02). Lors de l'analyse finale, chez n = 4922 patientes évaluables au total, une réduction du risque d'un cancer du sein invasif controlatéral sous traitement par létrozole en comparaison avec le taximofène a été montrée (HR 0.62; IC à 95%: 0.43–0.90).
• +Concernant la seconde question principale, aucune différence significative n'est apparue entre un changement de traitement après environ deux ans et la poursuite de la même substance pendant 5 ans.
• +Après une période médiane de traitement de 60 mois, on a observé un risque significativement plus élevé d'infarctus du myocarde sous létrozole versus tamoxifène (1.0% vs 0.5%; risque relatif [RR] 2.0; IC à 95%: 1.00–3.99). En revanche, le risque d'événements thromboemboliques veineux était significativement plus faible sous létrozole qu'avec le tamoxifène (2.1% vs 3.6%; RR 0.57; IC à 95%:
• +0.41–0.80). Il n'y a pas eu de différence significative entre les traitements concernant d'autres événements cardiovasculaires ou cérébrovasculaires. Un risque significativement plus élevé de fractures osseuses a été observé sous létrozole versus tamoxifène (10.2% vs 7.2%; RR 1.42; IC à 95%: 1.18–1.71), ainsi qu'un risque supérieur d'ostéoporose (5.1% vs 2.7%; RR 1.88; IC à 95%: 1.41–2.51).
• +Un risque significativement plus faible d'hyperplasie ou de cancer de l'endomètre a été rapporté sous létrozole versus tamoxifène (0.2% vs 2.3%; RR 0.11; IC à h 95%: 0.05–0.24). Les deuxièmes tumeurs malignes primaires situées ailleurs qu'au niveau des seins ont été également moins fréquentes sous létrozole que sous tamoxifène.
• +Une étude séparée (D2407) de la densité osseuse (BMD, bone mineral density), des marqueurs du métabolisme osseux et des taux de lipides sériques, au cours de laquelle 263 patientes ont été traitées par létrozole ou tamoxifène pendant jusqu'à deux ans, a montré une différence significative des changements de la BMD par rapport à la valeur initiale en faveur du tamoxifène. Une diminution médiane de la BMD de -4.1% a été mesurée au niveau lombaire après deux ans sous létrozole contre une augmentation médiane de +0.3% sous tamoxifène. Les résultats observés au niveau de la BMD des hanches étaient comparables.
• +Traitement adjuvant prolongé après 5 ans de traitement adjuvant par le tamoxifène
• +Au cours d'une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo, 5168 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein primitif avec des récepteurs hormonaux positifs ou inconnus et sans récidive à la fin du traitement standard adjuvant par le tamoxifène (4.5 à 6 ans) ont été randomisées soit dans le groupe létrozole (n = 2582) soit dans le groupe placebo (n = 2586).
• +Dans l'analyse primaire effectuée après un suivi d'une durée médiane de 28 mois (durée médiane de traitement: 24 mois), létrozole a réduit de 42% le risque de récidive du cancer du sein par rapport au placebo (total events pour létrozole 92 [3.6%] vs 155 [6%] pour le placebo; HR 0.58; IC à 95%: 0.45–0.76, p = 0.00003). Le bénéfice statistiquement significatif pour létrozole était indépendant du statut ganglionnaire, du statut des récepteurs hormonaux ou d'une chimiothérapie adjuvante préalable. 113 décès au total ont été rapportés (51 [2.0%] sous létrozole, 62 [2.4%] sous placebo). La différence entre les deux groupes n'était pas statistiquement significative (HR 0.82; IC à 95%: 0.56–1.19). Dans le groupe des patientes avec des ganglions positifs, le risque de mortalité sous létrozol était réduit significativement (HR 0.61; IC à 95%: 0.38–0.97). Chez les patientes avec des ganglions négatifs, aucune différence significative n'a été observée (HR 1.36, IC à 95%: 0.68–2.71).
• +Après une période de suivi d'une durée médiane de 28 mois, l'analyse QoL (SF-36) n'a montré aucune différence cliniquement pertinente au niveau des scores mesurés pour la santé physique, les douleurs et la vitalité entre le groupe sous létrozole et le groupe placebo.
• +Après la levée de l'insu dans l'étude, les patientes ont pu passer du placebo à létrozole, si elles le souhaitaient. 1551 patientes sont passées à létrozole dans un délai médian de 31 mois après l'inclusion dans l'étude.
• +Lors de l'analyse finale des données de l'étude, après une durée médiane du suivi de 62 mois (durée médiane de traitement: 60 mois), la différence de récidives du cancer du sein était statistiquement significative (HR 0.75; IC à 95%: 0.63–0.89; p = 0.001) en faveur de létrozole. Indépendamment d'un éventuel changement, il n'y a pas eu de différence significative entre les groupes de traitement pour la survie globale.
• +Dans l'analyse à 24 mois des résultats de la sous-étude sur la densité osseuse (durée médiane du suivi: 61 mois), létrozole a été associé à une diminution significativement plus marquée de la BMD au niveau de la hanche (diminution médiane: 3.8%) par rapport au placebo (diminution médiane: 2.0%)
• +Traitement de première intention du cancer du sein au stade avancé
• +Une étude clinique en double aveugle et contrôlée réalisée chez 907 patientes ménopausées présentant un cancer du sein localement avancé ou métastatique a comparé 2.5 mg de létrozole avec le tamoxifène en traitement de première intention. La conception de l'étude a permis un changement vers l'autre traitement en cas de progression. L'analyse a montré que létrozole était supérieur au tamoxifène pour les paramètres ciaprès: temps médian jusqu'à la progression (critère d'efficacité primaire: 9.4 mois vs 6.0 mois; HR 0.72; IC à 95%: 0.62–0.83; p < 0.0001); taux de réponse objective globale (complete response + partial response; 32% vs 21%; odds ratio [OR] 1.78; IC à 95%: 1.32–2.40; p = 0.0002); temps médian jusqu'à l'échec thérapeutique (9.0 mois vs 5.7 mois; HR 0.73; IC à 95%: 0.64–0.84; p < 0.0001).
• +Le létrozole s'est également montré supérieur en ce qui concerne le taux de réponse objective et le temps jusqu'à la progression dans les sous-groupes présentant une tumeur avec des récepteurs hormonaux positifs ou dont le statut était inconnu.
• +Le létrozole a été supérieur au tamoxifène en ce qui concerne le taux de réponse et le temps jusqu'à la progression aussi bien chez les patientes ayant obtenu au préalable un traitement adjuvant (avec du tamoxifène) que chez celles sans traitement adjuvant préalable.
• +Chez les patients ≥70 ans, le temps médian jusqu'à la progression était significativement plus long sous létrozole que sous tamoxifène avec 12.1 vs 5.8 mois. Le taux de réponse globale était significativement plus élevé sous létrozole que sous tamoxifène (40.1% vs 18.9%).
• +L'analyse de la survie globale s'est avérée plus difficile en raison de la conception de l'étude qui permettait un changement entre les groupes de traitement en cas de progression. Lors de la censure de la survie globale au moment du changement, la survie médiane sous létrozole était de 42 mois, sous tamoxifène de 30 mois.
• +Traitement de deuxième intention du cancer du sein au stade avancé
• +Deux études cliniques contrôlées réalisées chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein à un stade avancé et ayant reçu au préalable un traitement anti-Å“strogénique ont comparé deux doses de létrozole (0.5 mg et 2.5 mg) avec l'acétate de mégestrol d'une part et avec l'aminoglutéthimide d'autre part.
• +Le létrozole (létrozole 2.5 mg) était significativement supérieur à l'acétate de mégestrol en termes de taux de réponse (24% vs 16%, p = 0.04) et de temps jusqu'à l'échec thérapeutique (Time to Treatment Failure, p = 0.04). Le temps jusqu'à la progression de la maladie (Time to Progression, p = 0.07) et le taux de survie globale (p = 0.2) n'ont à l'inverse pas montré de différence significative.
• +Dans la deuxième étude, létrozole (létrozole 2.5 mg) était supérieur à l'aminoglutéthimide en termes de temps jusqu'à la progression (Time to Progression, p = 0.008), de temps jusqu'à l'échec thérapeutique (Time to Treatment Failure, p = 0.003) et en termes de taux de survie globale (p = 0.002), mais pas en termes de taux de réponse.
• +Pharmacocinétique
• -Letrozol wird rasch und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit beträgt 99.9%. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme verringert die Resorptionsgeschwindigkeit geringfügig, hat jedoch keinen Einfluss auf das Ausmass der Resorption (AUC). Letrozol kann daher vor, mit oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden.
• +Le létrozole est rapidement et complètement absorbé par le tractus gastro-intestinal (biodisponibilité absolue moyenne: 99.9%). L'absorption concomitante de nourriture diminue légèrement la vitesse d'absorption. La quantité absorbée (AUC) reste cependant inchangée. Le létrozole peut donc être pris indifféremment pendant ou en dehors des repas.
• -Letrozol wird zu etwa 60% an Plasmaproteine, hauptsächlich an Albumin (55%) gebunden. Die Konzentration von Letrozol in Erythrozyten beträgt etwa 80% der Plasmakonzentration. Nach Verabreichung von 2.5 mg 14C-markiertem Letrozol entfielen etwa 82% der Radioaktivität im Plasma auf die unveränderte Substanz. Die systemische Belastung durch Metaboliten ist daher gering. Letrozol wird rasch und in grossem Umfang auf die Gewebe verteilt. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt im Steady-State etwa 1.87 ± 0.47 l/kg.
• -Metabolismus
• -Elimination
• -Die Elimination erfolgt hauptsächlich, d.h. zu ca. 95% der totalen Plasmaclearance, durch metabolische Clearance (Clm = 2.1 l/h) mit Umwandlung in einen pharmakologisch inaktiven Carbinolmetaboliten, ist jedoch im Vergleich zur Leberdurchblutung (ca. 90 l/h) relativ langsam. Es zeigte sich, dass CYP3A4 und CYP2A6 in der Lage sind, Letrozol in diesen Metaboliten umzuwandeln. Für die Gesamtelimination von Letrozol sind die Bildung von unbedeutenden, nicht identifizierten Metaboliten und die direkte Ausscheidung über die Niere und die Fäzes von untergeordneter Bedeutung.
• -Innerhalb von 2 Wochen nach Verabreichung von 2.5 mg 14C-markiertem Letrozol wurden bei gesunden postmenopausalen Frauen 88.2±7.6% der Radioaktivität im Urin und 3.8±0.9% in den Fäzes wiedergefunden. Mindestens 75% der nach bis zu 216 h im Urin aufgefundenen Radioaktivität (84±7.8% der Dosis) entfielen auf das Glukuronid des Carbinolmetaboliten, etwa 9% auf 2 nicht identifizierte Metaboliten und 6% auf unverändertes Letrozol.
• -Die scheinbare terminale Halbwertszeit im Plasma beträgt etwa 2 bis 4 Tage.
• -Linearität/Nicht Linearität
• -Nach Verabreichung oraler Einzeldosen von bis zu 10 mg (Dosisbereich: 0.01 bis 30 mg) bzw. täglichen Dosen von bis zu 1.0 mg (Dosisbereich: 0.1 bis 5 mg) verhielt sich die Pharmakokinetik von Letrozol dosisproportional. Bei täglicher Einnahme einer Dosis von 2.5 mg werden innerhalb von 2-6 Wochen Steady-State-Konzentrationen erreicht. Dabei liegen die Plasmakonzentrationen im Steady-State etwa 7x höher als nach einer Einzeldosis von 2.5 mg und sind 1.5-2x höher als die Werte, die aus den Konzentrationen nach einer Einzeldosis vorhergesagt wurden, was auf eine geringe Nichtlinearität der Pharmakokinetik von Letrozol verweist. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 30 mg kam es zu einem im Verhältnis zur Dosis leicht überproportionalen Anstieg des AUC-Wertes. Unter täglichen Dosen von 2.5 bzw. 5 mg stiegen die AUC-Werte im Vergleich zu einer Dosis von 1.0 mg um ungefähr das 3.8- bzw. 12-Fache statt wie erwartet um das 2.5- bzw. 5-Fache. Die empfohlene Dosis von 2.5 mg/Tag liegt daher wahrscheinlich im Grenzbereich, ab dem sich eine Ãœberproportionalität bemerkbar macht, wohingegen diese Ãœberproportionalität bei einer Dosis von 5 mg/Tag bereits deutlich ausgeprägt ist. Die Dosis-Ãœberproportionalität ist wahrscheinlich in einer Sättigung der metabolischen Eliminationsprozesse begründet. Nach ein bis zwei Monaten wurden mit allen untersuchten Dosierungsschemata (0.1 bis 5.0 mg täglich) Steady-State-Konzentrationen erreicht. Da sich die Steady-State-Konzentrationen im Verlauf der Zeit nicht verändern, kann geschlossen werden, dass es zu keiner kontinuierlichen Akkumulation von Letrozol kommt.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberinsuffizienz
• -In einer Studie an Probandinnen mit unterschiedlicher Leberfunktion lagen die mittleren AUC-Werte bei mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) um etwa 37% höher als bei Gesunden; sie blieben jedoch innerhalb des Bereichs, der bei Probandinnen ohne Einschränkung der Leberfunktion gefunden wurde. In einer Pharmakokinetik-Vergleichsstudie waren nach einmaliger Applikation von Letrozol AUC und t½ bei 8 Patientinnen mit Leberzirrhose und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) um 95% bzw. 187% höher als bei 8 gesunden Probandinnen. Bei Mammakarzinom-Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz sind demnach höhere Letrozolspiegel zu erwarten als bei solchen ohne Leberfunktionsstörungen. Da bei Patientinnen, die eine tägliche Dosis von 5 oder 10 mg erhielten, keine erhöhte Toxizität festzustellen war, ist jedoch bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz keine Dosisanpassung angezeigt. Dennoch sollten diese Patientinnen engmaschig überwacht werden.
• -Niereninsuffizienz
• -In einer Studie an 16 Probandinnen mit unterschiedlicher Nierenfunktion (24 h-Kreatinin-Clearance 9-116 ml/min) wurde nach Einzeldosen von 2.5 mg keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Letrozol festgestellt.
• -Zusätzlich zu dieser Studie wurde eine kovariate Analyse der Daten aus zwei pivotalen Studien (Studie AR/BC2 und Studie AR/BC3) durchgeführt. Die errechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) (Studie AR/BC2 Bereich: 19 bis 187 ml/min; Studie AR/BC3 Bereich: 10 bis 180 ml/min) zeigte keinen statistisch signifikanten Zusammenhang mit den Plasma-Talspiegeln von Letrozol im Steady-State (Cmin). Im Weiteren zeigten die Daten aus den Studien AR/BC2 und AR/BC3 zur Zweitlinienbehandlung bei metastasiertem Brustkrebs keine Hinweise auf unerwünschte Auswirkungen von Letrozol auf die CrCl oder die Nierenfunktion.
• -Aus diesem Grund ist bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl ≥10 ml/min) keine Dosisanpassung nötig. Für Patientinnen mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (<10 ml/min) liegen nur sehr begrenzte Informationen vor.
• -Ältere Patienten
• -Das Alter hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Letrozol.
• -Präklinische Daten
• -Die orale Verabreichung von Letrozol an weibliche Ratten führte zu verminderten Paarungen und Trächtigkeitsraten sowie zu vermehrten Präimplantationsverlusten.
• -Die pharmakologischen Effekte von Letrozol resultierten in skelettalen, neuroendokrinen und reproduktiven Erkenntnissen in einer Jungtier-Studie mit Ratten. Knochenwachstum und Reifung waren von der niedrigsten Dosis (0.003 mg/kg/Tag) in Männchen reduziert und von der niedrigsten Dosis (0.003 mg/kg) in Weibchen erhöht. Die Knochenmineraldichte (BMD) war in Weibchen bei dieser Dosis ebenfalls verringert. In derselben Studie war unter allen Dosierungen eine reduzierte Fertilität begleitet von einer Hypertrophie der Hypophyse, testikulären Veränderungen einschliesslich einer Degeneration des Epithels der Hodenkanälchen und einer Atrophie des weiblichen Reproduktionstraktes. Mit Ausnahme der Knochengrössen in Weibchen und morphologischen Veränderungen in den Hoden waren alle Effekte zumindest teilweise reversibel.
• -Bei Untersuchungen sowohl in vitro als auch in vivo bezüglich erbgutschädigender Eigenschaften ergaben sich keinerlei Hinweise auf Genotoxizität.
• -In einer konventionellen Karzinogenese-Studie wurden Mäusen via Sondennahrung über bis zu 2 Jahre Dosen von 0.6 bis 60 mg/kg/d (ungefähr das 1- bis 100-fache der maximalen humanen Tagesdosis, basierend auf mg/m2) verabreicht. Diese Studie zeigte eine dosisabhängige Zunahme der Inzidenz von gutartigen Stroma-Tumoren des Ovars. Die Inzidenz kombinierter hepatozellulärer Adenome und Karzinome zeigte einen signifikanten Trend bei weiblichen Mäusen, wenn die Hochdosis-Gruppe aufgrund des geringen Ãœberlebens ausgeschlossen wurde. In einer separaten Studie entsprachen die Plasma AUC0-12h Werte bei Mäusen, die eine Dosis von 0.6 mg/kg/d erhielten, dem 0.4-fachen der AUC0-24h Werte bei Brustkrebs-Patientinnen unter der empfohlenen Dosierung.
• -In einer 104-wöchigen Studie an Ratten zur Karzinogenität konnten keine behandlungsbedingten Tumore nachgewiesen werden. Bei weiblichen Ratten wurde eine verringerte Inzidenz gutartiger und bösartiger Mammatumore bei allen Letrozol-Dosierungen nachgewiesen.
• -In einer 104-wöchigen Studie an Mäusen zur Karzinogenität konnten bei männlichen Mäusen keine behandlungsbedingten Tumore nachgewiesen werden. Bei weiblichen Mäusen wurde unter allen untersuchten Dosisniveaus von Letrozol eine im Wesentlichen dosisabhängige Steigerung der Inzidenz benigner ovarieller Granulosa-Theka-Zell-Tumoren beobachtet. Die Entstehung dieser Tumore wurde auf die pharmakologische Hemmung der Östrogensynthese zurückgeführt und steht möglicherweise mit den infolge verminderter zirkulierender Östrogenspiegel erhöhten LH-Spiegeln in Zusammenhang.
• -Die orale Verabreichung von Letrozol an trächtige Sprague-Dawley Ratten führte zu einem leichten Ansteigen der Inzidenz fetaler Missbildungen (Kuppelkopf und verwachsenes Zentrum/Wirbelsäule) bei den behandelten Tieren. Ähnliche Missbildungen wurden bei Weissen-Neuseeland-Kaninchen nicht beobachtet. Wie weit dies jedoch eine indirekte Konsequenz der pharmakologischen Eigenschaften (Hemmung der Östrogenbiosynthese) oder ein direkter Effekt von Letrozol als solchem war, konnte nicht geklärt werden.
• -Die präklinischen Beobachtungen waren auf jene, die in Verbindung mit der anerkannten pharmakologischen Wirkung bestehen, beschränkt. Diese stellen somit die einzigen Sicherheitsbedenken hinsichtlich der Anwendung am Menschen von den Tierstudien her dar. Deshalb ist Letrozol Accord während der Schwangerschaft und in der Stillzeit kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +La liaison du létrozole aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine (55%), et d'environ 60%. La concentration du létrozole dans les érythrocytes représente environ 80% de sa concentration plasmatique. Après l'administration d'une dose de 2.5 mg de létrozole marqué au C14, environ 82% de la radioactivité mesurée dans le plasma se rapportaient à la molécule inchangée. L'exposition systémique aux métabolites est donc faible. La diffusion tissulaire du létrozole est rapide et importante. Son volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 1.87 ± 0.47 l/kg.
• +Métabolisme
• +Élimination
• +Le létrozole est essentiellement éliminé (environ 95% de la clairance plasmatique totale) par voie métabolique (Clm = 2.1 l/h), sous la forme d'un métabolite carbinol pharmacologiquement inactif. La clairance métabolique du létrozole est relativement lente par rapport au flux sanguin hépatique (environ 90 l/h). On a observé que CYP3A4 et CYP2A6 étaient à même de transformer le létrozole en ce métabolite. La formation de métabolites peu importants et non identifiés, ainsi que l'excrétion rénale et fécale directes ne jouent qu'un rôle mineur dans l'élimination totale du létrozole.
• +Sur une période de deux semaines après l'administration de 2.5 mg de létrozole marqué au C14 à des femmes ménopausées en bonne santé, 88.2 ± 7.6% de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 3.8 ± 0.9% dans les fèces. Au moins 75% de la radioactivité retrouvée dans les urines dans un délai de 216 h (84 ± 7.8% de la dose) étaient liés à un glucuroconjugué du métabolite carbinol, environ 9% à 2 métabolites non identifiés et 6% au létrozole inchangé.
• +La demi-vie apparente d'élimination plasmatique terminale est d'environ 2 à 4 jours.
• +Linéarité/non-linéarité
• +Après administration de doses orales uniques allant jusqu'à 10 mg (intervalle posologique de 0.01 à 30 mg) et de doses quotidiennes allant jusqu'à 1.0 mg (intervalle posologique de 0.1 à 5 mg), la pharmacocinétique du létrozole a été proportionnelle à la dose. Après administration quotidienne de 2.5 mg de létrozole, les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes dans un délai de 2 à 6 semaines. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont à ce moment environ 7 fois plus élevées que les concentrations mesurées après administration d'une dose unique de 2.5 mg et sont 1.5 à 2 fois supérieures aux valeurs à l'état d'équilibre extrapolées d'après les concentrations obtenues avec une dose unique. Ces résultats indiquent que la pharmacocinétique du létrozole est faiblement non linéaire. Après administration d'une dose orale unique de 30 mg, une augmentation de l'AUC un peu plus que proportionnelle à la dose a été observée. À des doses quotidiennes de 2.5 et 5 mg, les valeurs de l'AUC ont été environ 3.8 et 12 fois supérieures aux valeurs mesurées après l'administration d'une dose de 1.0 mg, au lieu d'être, comme attendu, 2.5 et 5 fois supérieures à celles-ci. La posologie recommandée de 2.5 mg/jour se situe donc vraisemblablement à la limite à partir de laquelle une disproportionnalité se manifeste, alors que cette disproportionnalité est déjà nettement marquée à une posologie de 5 mg/jour. Cette augmentation plus que proportionnelle à la dose repose vraisemblablement sur la saturation des processus d'élimination métabolique. Les concentrations à l'état d'équilibre ont été atteintes après un à deux mois avec tous les schémas posologiques étudiés (de 0.1 à 5.0 mg par jour). Les concentrations à l'état d'équilibre se maintenant sur une durée prolongée, on peut conclure qu'il ne se produit pas d'accumulation continue de létrozole.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Insuffisance hépatique
• +Dans une étude incluant des sujets présentant une insuffisance hépatique de degrés divers, les AUC chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) ont été en moyenne environ 37% supérieures aux valeurs des sujets sains; cependant, elles sont restées dans la limite observée chez les sujets ne présentant pas d'insuffisance hépatique. Dans une étude comparative de pharmacocinétique, après l'administration d'une dose unique de létrozole, les valeurs d'AUC ainsi que de t1/2 chez 8 patientes atteintes d'une cirrhose hépatique et d'insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C) ont été respectivement 95% et 187% plus élevées que chez 8 sujets sains. Par conséquent, chez les patientes présentant un cancer du sein et une insuffisance hépatique grave, des taux de létrozole plus élevés que chez les patientes sans insuffisance hépatique sont à prévoir. Cependant, comme aucune augmentation de la toxicité n'a été remarquée chez les patientes qui avaient reçu des doses journalières de 5 à 10mg, un ajustement de la posologie chez les patientes présentant une insuffisance hépatique grave n'est pas indiqué; par contre, ces patientes doivent être suivies étroitement.
• +Insuffisance rénale
• +Dans une étude incluant 16 sujets présentant une insuffisance rénale de degrés divers (clairance de la créatinine sur 24 h de 9 à 116 ml/min), aucune influence sur la pharmacocinétique du létrozole après administration d'une dose unique de 2.5 mg n'a été constatée.
• +En plus de cette étude, une analyse de covariance des données de deux études pivots (étude AR/BC2 et étude AR/BC3) a été réalisée. La clairance de la créatinine calculée (CrCl) (intervalle dans l'étude AR/BC2: de 19 à 187 ml/min; intervalle dans l'étude AR/BC3: de 10 à 180 ml/min) n'a pas montré de rapport statistiquement significatif avec les taux plasmatiques résiduels de létrozole à l'état d'équilibre (Cmin). En outre, les données des études AR/BC2 et AR/BC3 sur le traitement de deuxième intention du cancer du sein métastatique n'ont pas révélé d'effets indésirables du létrozole sur la CrCl ou la fonction rénale.
• +Pour cette raison, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale (CrCl ≥10 ml/min). On ne dispose que d'informations très limitées pour les patientes atteintes d'insuffisance rénale sévère (< 10 ml/min).
• +Patients âgés
• +L'âge n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique du létrozole.
• +Données précliniques
• +L'administration orale de létrozole à des rats femelles a entraîné une diminution des accouplements et des taux de gestation ainsi qu'une augmentation des pertes préimplantatoires.
• +Les effets pharmacologiques du létrozole ont donné lieu à des conclusions sur le squelette, sur la reproduction et à des résultats neuroendocriniens dans le cadre d'un essai sur de jeunes rats. La croissance et la maturation osseuses étaient réduites chez les jeunes mâles sous la dose la plus faible (0.003 mg/kg/jour) et augmentées sous la dose la plus faible (0.003 mg/kg/jour) chez les jeunes femelles. La densité minérale osseuse (BMD) était également abaissée chez les femelles sous cette dose. Dans cette même étude ont été rapportées sous toutes les doses testées une diminution de la fertilité accompagnée d'une hypertrophie de l'hypophyse, des altérations testiculaires avec dégénérescence de l'épithélium des tubes séminifères et d'une atrophie du système de reproduction chez les femelles. À l'exception des dimensions osseuses chez les femelles et des changements morphologiques dans les testicules, tous les effets observés étaient au moins partiellement réversibles.
• +Lors d'expérimentations in vitro comme in vivo sur les propriétés génotoxiques, aucun indice de génotoxicité n'a été observé.
• +Dans une étude conventionnelle de carcinogénicité, des doses de 0.6 à 60 mg/kg/j (environ 1 à 100 fois les doses quotidiennes humaines maximales, sur la base de mg/m²) ont été administrées à des souris par l'intermédiaire d'une alimentation par sonde pendant une durée atteignant jusqu'à 2 ans. Cette étude a montré une augmentation dose-dépendante de l'incidence des tumeurs bénignes du stroma ovarien. L'incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires combinés a montré une tendance significative chez les souris femelles lorsque le groupe ayant reçu les fortes doses a été exclu en raison de la faible survie. Dans une étude séparée, les valeurs plasmatiques de l'AUC0–12h chez des souris ayant reçu une dose de 0.6 mg/kg/j ont été 0.4 fois plus élevées que les valeurs de l'AUC0–24h chez des patientes atteintes de cancer du sein traitées par la posologie recommandée.
• +Dans une étude de carcinogénicité d'une durée de 104 semaines réalisée sur des rats, aucune tumeur dépendante du traitement n'a pu être mise en évidence. Une diminution de l'incidence des tumeurs mammaires bénignes et malignes a été observée chez les rates pour toutes les doses de létrozole.
• +Dans une étude de carcinogénicité d'une durée de 104 semaines réalisée sur des souris, aucune tumeur liée au traitement n'a été mise en évidence chez les souris mâles. Une augmentation en général dose-dépendante de l'incidence des tumeurs bénignes ovariennes à cellules de la thèque et de la granulosa a été observée chez les souris femelles, à tous les niveaux posologiques de létrozole étudiés. La survenue de ces tumeurs a été attribuée à l'inhibition pharmacologique de la synthèse des estrogènes et elle est éventuellement en rapport avec l'augmentation des taux de LH secondaire à la diminution des taux d'Å“strogènes circulants.
• +L'administration orale de létrozole à des rates Sprague-Dawley portantes a entraîné une légère augmentation de l'incidence de malformations fÅ“tales (bombement de la tête et fusion des corps vertébraux/des vertèbres) chez les animaux traités. Aucune malformation semblable n'a été observée chez le lapin blanc de Nouvelle-Zélande. Dans quelle mesure elles sont une conséquence indirecte des propriétés pharmacologiques (inhibition de la biosynthèse des Å“strogènes) ou la manifestation d'un effet direct du létrozole n'est pas clair.
• +Les observations précliniques se sont concentrées sur celles qui sont en relation avec les effets pharmacologiques reconnus. Ceux-ci constituent les seuls doutes quant à la sûreté de l'utilisation chez l'être humain basée sur des études chez l'animal. C'est pourquoi Letrozol Accord est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (cf. «Contreindications»).
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Numéro d'autorisation
• -Packungen
• -Filmtabletten zu 2.5 mg: 30 und 100. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Comprimés pelliculés à 2.5 mg: 30 et 100. [B]
• +Titulaire de l'autorisation
• -Stand der Information
• -August 2021.
• +Mise à jour de l'information
• +Août 2021