• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés pelliculés
• +Sitagliptine Metformine Sandoz 50 mg/500 mg comprimés pelliculés contenant 50 mg de sitagliptine sous forme de chlorhydrate de sitagliptine monohydraté et 500 mg de chlorhydrate de metformine.
• +Sitagliptine Metformine Sandoz 50 mg/850 mg comprimés pelliculés contenant 50 mg de sitagliptine sous forme de chlorhydrate de sitagliptine monohydraté et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
• +Sitagliptine Metformine Sandoz 50 mg/1000 mg comprimés pelliculés contenant 50 mg de sitagliptine sous forme de chlorhydrate de sitagliptine monohydraté et 1000 mg de chlorhydrate de metformine.
• -Chez les patients n'ayant pas atteint un équilibre glycémique suffisant sous sitagliptine seule, la dose initiale quotidienne usuelle de Sitagliptine Metformine Sandoz sera de deux comprimés de 50 mg de sitagliptine/500 mg de metformine. La dose peut être augmentée progressivement jusqu'à deux fois 50 mg de sitagliptine/1000 mg de metformine. Les patients sous sitagliptine seule dont la dose a été ajustée en raison d'un trouble de la fonction rénale ne doivent pas passer à Sitagliptine Metformine Sandoz (voir la section «Contre-indications»).
• +Chez les patients n'ayant pas atteint un équilibre glycémique suffisant sous sitagliptine seule, la dose initiale quotidienne usuelle de Sitagliptine Metformine Sandoz sera de deux comprimés de 50 mg de sitagliptine/500 mg de metformine. La dose peut être augmentée progressivement jusqu'à deux fois 50 mg de sitagliptine/1000 mg de metformine. Les patients sous sitagliptine seule dont la dose a été ajustée en raison d'un trouble de la fonction rénale ne doivent pas passer à Sitagliptine Metformine Sandoz (voir la section "Contre-indications" ).
• -La dose initiale usuelle de Sitagliptine Metformine Sandoz doit contenir 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (c'est-à-dire 100 mg par jour au total). Pour la définition de la dose initiale de la composante de metformine, il faut tenir compte de la glycémie actuelle et de la dose de metformine utilisée jusque-là le cas échéant. La dose de metformine doit être augmentée de façon progressive pour éviter des symptômes gastro-intestinaux dus à la metformine. Chez les patients qui prennent déjà ou doivent commencer à prendre une sulfonylurée, il est recommandé d'utiliser une dose réduite de la sulfonylurée afin de diminuer le risque d'hypoglycémie induite par la sulfonylurée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La dose initiale usuelle de Sitagliptine Metformine Sandoz doit contenir 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (c'est-à-dire 100 mg par jour au total). Pour la définition de la dose initiale de la composante de metformine, il faut tenir compte de la glycémie actuelle et de la dose de metformine utilisée jusque-là le cas échéant. La dose de metformine doit être augmentée de façon progressive pour éviter des symptômes gastro-intestinaux dus à la metformine. Chez les patients qui prennent déjà ou doivent commencer à prendre une sulfonylurée, il est recommandé d'utiliser une dose réduite de la sulfonylurée afin de diminuer le risque d'hypoglycémie induite par la sulfonylurée (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -La dose initiale usuelle de Sitagliptine Metformine Sandoz doit contenir 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (c'est-à-dire 100 mg par jour au total). Pour la définition de la dose initiale de la composante de metformine, il faut tenir compte de la glycémie actuelle et de la dose de metformine utilisée jusque-là, le cas échéant. La dose de metformine doit être augmentée de façon progressive pour éviter d'éventuels symptômes gastro-intestinaux dus à la metformine. Chez les patients qui utilisent déjà ou doivent commencer à utiliser de l'insuline, il est recommandé d'employer une dose réduite d'insuline afin de diminuer le risque d'hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La dose initiale usuelle de Sitagliptine Metformine Sandoz doit contenir 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (c'est-à-dire 100 mg par jour au total). Pour la définition de la dose initiale de la composante de metformine, il faut tenir compte de la glycémie actuelle et de la dose de metformine utilisée jusque-là, le cas échéant. La dose de metformine doit être augmentée de façon progressive pour éviter d'éventuels symptômes gastro-intestinaux dus à la metformine. Chez les patients qui utilisent déjà ou doivent commencer à utiliser de l'insuline, il est recommandé d'employer une dose réduite d'insuline afin de diminuer le risque d'hypoglycémie (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Sitagliptine Metformine Sandoz ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents âgés de 10 à 17 ans en raison de son efficacité insuffisante. La combinaison de sitagliptine metformine n'a pas été étudié chez les patients pédiatriques de moins de 10 ans (voir «Efficacité clinique»).
• +Sitagliptine Metformine Sandoz ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents âgés de 10 à 17 ans en raison de son efficacité insuffisante. La combinaison de sitagliptine metformine n'a pas été étudié chez les patients pédiatriques de moins de 10 ans (voir "Efficacité clinique" ).
• -La sitagliptine et la metformine étant essentiellement éliminées par voie rénale, Sitagliptine Metformine Sandoz doit être utilisé avec d'autant plus de prudence que le patient est âgé. Un contrôle de la fonction rénale est en particulier nécessaire chez les patients âgés afin de prévenir une acidose lactique due à la metformine (voir la section «Mises en garde et précautions», metformine, Acidose lactique).
• +La sitagliptine et la metformine étant essentiellement éliminées par voie rénale, Sitagliptine Metformine Sandoz doit être utilisé avec d'autant plus de prudence que le patient est âgé. Un contrôle de la fonction rénale est en particulier nécessaire chez les patients âgés afin de prévenir une acidose lactique due à la metformine (voir la section "Mises en garde et précautions" , metformine, Acidose lactique).
• -1.Trouble sévère de la fonction rénale (DFGe <30 ml/min/1,73 m2) (voir «Mises en garde et précautions», metformine, trouble de la fonction rénale).
• +1.Trouble sévère de la fonction rénale (DFGe <30 ml/min/1,73 m2) (voir "Mises en garde et précautions" , metformine, trouble de la fonction rénale).
• -3.Hypersensibilité connue de sitagliptine, de metformine ou à un quelconque composant de Sitagliptine Metformine Sandoz (voir les sections «Mises en garde et précautions», Réactions d'hypersensibilité, et «Effets indésirables», Expériences post-commercialisation).
• +3.Hypersensibilité connue de sitagliptine, de metformine ou à un quelconque composant de Sitagliptine Metformine Sandoz (voir les sections "Mises en garde et précautions" , Réactions d'hypersensibilité, et "Effets indésirables" , Expériences post-commercialisation).
• -5.L'application intravasculaire de produits de contraste contenant de l'iode pour des examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale et, de ce fait, causer une accumulation de metformine et une acidose lactique. Le traitement par la metformine doit être suspendu 48 h avant un tel examen si la clairance de la créatinine est <60 ml/min ou le DFGe <60 ml/min/1,73 m2. Le traitement avec la metformine ne pourra être poursuivi que si un contrôle de la fonction rénale réalisé 48 h après l'examen avec le produit de contraste ne montre pas de détérioration supplémentaire (voir «Mises en garde et précautions»).
• +5.L'application intravasculaire de produits de contraste contenant de l'iode pour des examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale et, de ce fait, causer une accumulation de metformine et une acidose lactique. Le traitement par la metformine doit être suspendu 48 h avant un tel examen si la clairance de la créatinine est <60 ml/min ou le DFGe <60 ml/min/1,73 m2. Le traitement avec la metformine ne pourra être poursuivi que si un contrôle de la fonction rénale réalisé 48 h après l'examen avec le produit de contraste ne montre pas de détérioration supplémentaire (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Pancréatite: Des cas de pancréatite aiguë, y compris des cas de pancréatite hémorragique ou nécrosante avec issue fatale et non fatale (voir «Effets indésirables»), ont été observés chez des patients sous sitagliptine. Les patients doivent être informés sur les symptômes caractéristiques d'une pancréatite aiguë: douleurs abdominales sévères, persistantes. Une amélioration de la pancréatite a été observée après l'arrêt du traitement par la sitagliptine. En cas de suspicion de pancréatite, on arrêtera le traitement par Sitagliptine Metformine Sandoz et par d'autres médicaments potentiellement suspects.
• +Pancréatite: Des cas de pancréatite aiguë, y compris des cas de pancréatite hémorragique ou nécrosante avec issue fatale et non fatale (voir "Effets indésirables" ), ont été observés chez des patients sous sitagliptine. Les patients doivent être informés sur les symptômes caractéristiques d'une pancréatite aiguë: douleurs abdominales sévères, persistantes. Une amélioration de la pancréatite a été observée après l'arrêt du traitement par la sitagliptine. En cas de suspicion de pancréatite, on arrêtera le traitement par Sitagliptine Metformine Sandoz et par d'autres médicaments potentiellement suspects.
• -·une fois par an chez les patients dont la fonction rénale est normale;
• -·tous les 3 à 6 mois chez les patients dont le DFGe est ≤59 ml/min/1,73 m2, ainsi que chez les patients âgés.
• +une fois par an chez les patients dont la fonction rénale est normale;
• +tous les 3 à 6 mois chez les patients dont le DFGe est ≤59 ml/min/1,73 m2, ainsi que chez les patients âgés.
• -·Insuffisance rénale
• -·Hypothyroïdie non contrôlée
• -·Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires
• -·Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate
• -·Dépendance à l'alcool
• -·Chez les personnes âgées (≥65 ans): la nécessité d'une telle mesure devrait être envisagée en présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse
• -·Chez les personnes de sexe féminin: la nécessité d'une telle mesure devrait être envisagée en présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.
• +-Insuffisance rénale
• +-Hypothyroïdie non contrôlée
• +-Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires
• +-Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate
• +-Dépendance à l'alcool
• +-Chez les personnes âgées (≥65 ans): la nécessité d'une telle mesure devrait être envisagée en présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse
• +-Chez les personnes de sexe féminin: la nécessité d'une telle mesure devrait être envisagée en présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.
• -Il existe des rapports post-commercialisation de réactions sérieuses d'hypersensibilité chez des patients traités par la sitagliptine (l'un des principes actifs de Sitagliptine Metformine Sandoz). Ces réactions ont englobé: anaphylaxie, angio-œdème et anomalies cutanées exfoliatives, y compris syndrome de Stevens-Johnson. Ces réactions se sont produites dans les 3 premiers mois du traitement par la sitagliptine, parfois même après la première dose. Étant donné que ces rapports proviennent d'une population de taille inconnue, il est impossible de fournir des indications fiables sur la fréquence de ces événements. Lors d'une suspicion de réaction d'hypersensibilité, le traitement par Sitagliptine Metformine Sandoz doit être arrêté (voir les sections «Contre-indications» et «Effets indésirables», Expériences post-commercialisation).
• +Il existe des rapports post-commercialisation de réactions sérieuses d'hypersensibilité chez des patients traités par la sitagliptine (l'un des principes actifs de Sitagliptine Metformine Sandoz). Ces réactions ont englobé: anaphylaxie, angio-œdème et anomalies cutanées exfoliatives, y compris syndrome de Stevens-Johnson. Ces réactions se sont produites dans les 3 premiers mois du traitement par la sitagliptine, parfois même après la première dose. Étant donné que ces rapports proviennent d'une population de taille inconnue, il est impossible de fournir des indications fiables sur la fréquence de ces événements. Lors d'une suspicion de réaction d'hypersensibilité, le traitement par Sitagliptine Metformine Sandoz doit être arrêté (voir les sections "Contre-indications" et "Effets indésirables" , Expériences post-commercialisation).
• -L'acidose lactique est une urgence médicale qui doit être traitée à l'hôpital. Chez un patient sous metformine qui présente une acidose lactique, le médicament doit être arrêté immédiatement et les mesures de soutien usuelles doivent être prises. Étant donné que le metformine et le lactate sont dialysables (avec une clairance allant jusqu'à 170 ml/min dans de bonnes conditions hémodynamiques), une hémodialyse immédiate est recommandée. Un tel traitement permet souvent une régression rapide des symptômes et un net rétablissement du patient (voir la section «Contre-indications»).
• +L'acidose lactique est une urgence médicale qui doit être traitée à l'hôpital. Chez un patient sous metformine qui présente une acidose lactique, le médicament doit être arrêté immédiatement et les mesures de soutien usuelles doivent être prises. Étant donné que le metformine et le lactate sont dialysables (avec une clairance allant jusqu'à 170 ml/min dans de bonnes conditions hémodynamiques), une hémodialyse immédiate est recommandée. Un tel traitement permet souvent une régression rapide des symptômes et un net rétablissement du patient (voir la section "Contre-indications" ).
• -Prise concomitante d'autres médicaments pouvant influencer la fonction rénale ou la disponibilité de la metformine: Les médications concomitantes susceptibles d'influencer la fonction rénale ou de modifier significativement l'hémodynamique ou la disponibilité de la metformine – par exemple les médicaments cationiques éliminés par sécrétion tubulaire dans le rein (voir la section «Interactions», metformine) – doivent être utilisées avec prudence.
• +Prise concomitante d'autres médicaments pouvant influencer la fonction rénale ou la disponibilité de la metformine: Les médications concomitantes susceptibles d'influencer la fonction rénale ou de modifier significativement l'hémodynamique ou la disponibilité de la metformine – par exemple les médicaments cationiques éliminés par sécrétion tubulaire dans le rein (voir la section "Interactions" , metformine) – doivent être utilisées avec prudence.
• -Opérations: La prise de Sitagliptine Metformine Sandoz doit transitoirement être suspendue pour les interventions chirurgicales (à l'exception d'interventions mineures permettant un apport de nourriture et de liquides sans restrictions) et n'être reprise qu'une fois qu'une absorption normale de nourriture est à nouveau possible et que la fonction rénale a été jugée suffisante (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Opérations: La prise de Sitagliptine Metformine Sandoz doit transitoirement être suspendue pour les interventions chirurgicales (à l'exception d'interventions mineures permettant un apport de nourriture et de liquides sans restrictions) et n'être reprise qu'une fois qu'une absorption normale de nourriture est à nouveau possible et que la fonction rénale a été jugée suffisante (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Taux sanguin de vitamine B12: Au cours d'un traitement à long terme par la metformine, le taux sanguin de vitamine B12 peut diminuer (voir «Effets indésirables»). Le risque de carence en vitamine B12 augmente avec la dose de metformine et la durée de traitement. Il est recommandé de contrôler le taux sérique de vitamine B12 à intervalles réguliers (par ex. chaque année), en particulier chez les patients souffrant d'anémie ou de neuropathie périphérique.
• +Taux sanguin de vitamine B12: Au cours d'un traitement à long terme par la metformine, le taux sanguin de vitamine B12 peut diminuer (voir "Effets indésirables" ). Le risque de carence en vitamine B12 augmente avec la dose de metformine et la durée de traitement. Il est recommandé de contrôler le taux sérique de vitamine B12 à intervalles réguliers (par ex. chaque année), en particulier chez les patients souffrant d'anémie ou de neuropathie périphérique.
• -La sitagliptine et la metformine sont essentiellement éliminées par voie rénale. Sitagliptine Metformine Sandoz doit par conséquent être utilisé avec d'autant plus de prudence que le patient est âgé. Un contrôle de la fonction rénale est en particulier nécessaire chez les patients âgés afin de prévenir une acidose lactique due à la metformine (voir la section «Mises en garde et précautions», Metformine, Acidose lactique).
• +La sitagliptine et la metformine sont essentiellement éliminées par voie rénale. Sitagliptine Metformine Sandoz doit par conséquent être utilisé avec d'autant plus de prudence que le patient est âgé. Un contrôle de la fonction rénale est en particulier nécessaire chez les patients âgés afin de prévenir une acidose lactique due à la metformine (voir la section "Mises en garde et précautions" , Metformine, Acidose lactique).
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• -Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10 000, <1/1000), «très rares» (<1/10'000).
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: "fréquents" (≥1/100, <1/10), "occasionnels" (≥1/1000, <1/100), "rares" (≥1/10 000, <1/1000), "très rares" (<1/10'000).
• - Nombre de patients (%)
• -Étude sur la sitagliptine et la metformine chez des patients dont l'équilibre glycémique était insuffisant avec un régime alimentaire et un exercice physique régulier comme seuls traitements Étude sur la sitagliptine en tant que traitement complémentaire en plus de la metformine
• -Placebo Sitagliptine 100 mg 1x par jour Metformine 500 ou 1000 mg 2x par jour †† Sitagliptine 50 mg 2x par jour + metformine 500 ou 1000 mg 2x par jour †† Placebo et metformine ≥1500 mg par jour Sitagliptine 100 mg 1x par jour et metformine ≥1500 mg par jour
• -N=176 N=179 N=364 N=372 N=237 N=464
• -Hypoglycémie 1 (0,6) 1 (0,6) 3 (0,8) 6 (1,6) 5 (2,1) 6 (1,3)
• -Diarrhées 7 (4,0) 5 (2,8) 28 (7,7) 28 (7,5) 6 (2,5) 11 (2,4)
• -Nausées 2 (1,1) 2 (1,1) 20 (5,5) 18 (4,8) 2 (0,8) 6 (1,3)
• -Vomissement 1 (0,6) 0 (0,0) 2 (0,5) 8 (2,1) 2 (0,8) 5 (1,1)
• -Douleurs abdominales† 4 (2,3) 6 (3,4) 14 (3,8) 11 (3,0) 9 (3,8) 10 (2,2)
• + Nombre de patients
• + (%)
• +Étude sur la sitagli Étude sur la sitagli
• +ptine et la metformi ptine en tant que
• +ne chez des patients traitement complémen
• + dont l'équilibre taire en plus de la
• +glycémique était metformine
• +insuffisant avec un
• +régime alimentaire
• +et un exercice
• +physique régulier
• +comme seuls traiteme
• +nts
• +Placebo Sitagliptine100 mg Metformine500 Sitagliptine50 mg Placebo et metformin Sitagliptine 100 mg
• + 1x par jour ou1000 mg 2x par 2x par jour +metform e≥1500 mg par jour 1x par jour et
• + jour †† ine500 ou1000 mg 2x metformine≥1500 mg
• + par jour †† par jour
• +N=176 N=179 N=364 N=372 N=237 N=464
• +Hypoglycémie 1 (0,6) 1 (0,6) 3 (0,8) 6 (1,6) 5 (2,1) 6 (1,3)
• +Diarrhées 7 (4,0) 5 (2,8) 28 (7,7) 28 (7,5) 6 (2,5) 11 (2,4)
• +Nausées 2 (1,1) 2 (1,1) 20 (5,5) 18 (4,8) 2 (0,8) 6 (1,3)
• +Vomissement 1 (0,6) 0 (0,0) 2 (0,5) 8 (2,1) 2 (0,8) 5 (1,1)
• +Douleurs abdominales 4 (2,3) 6 (3,4) 14 (3,8) 11 (3,0) 9 (3,8) 10 (2,2)
• +†
• + 
• +
• -Fréquents: Carence en vitamine B12. Chez les patients souffrant d'anémie mégaloblastique, il est recommandé de prendre une telle étiologie en considération (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquents: Carence en vitamine B12. Chez les patients souffrant d'anémie mégaloblastique, il est recommandé de prendre une telle étiologie en considération (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Très rares: Acidose lactique (incidence: 3 cas/100'000 patients-années, cf. section «Mises en garde et précautions»).
• +Très rares: Acidose lactique (incidence: 3 cas/100'000 patients-années, cf. section "Mises en garde et précautions" ).
• -Pancréatite: Dans une analyse cumulée de 19 études en double aveugle totalisant 10'246 patients randomisés sous sitagliptine 100 mg par jour (n = 5429) ou sous un traitement de contrôle correspondant (agent actif ou placebo) (n = 4817), l'incidence des pancréatites aiguës a été de 0,1 sur 100 patients-années dans tous les groupes (4 patients avec 1 événement sur 4708 patients-années sous sitagliptine, 4 patients avec 1 événement sur 3942 patients-années sous traitement de contrôle) (voir aussi Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS et «Mises en garde et précautions», Pancréatite).
• +Pancréatite: Dans une analyse cumulée de 19 études en double aveugle totalisant 10'246 patients randomisés sous sitagliptine 100 mg par jour (n = 5429) ou sous un traitement de contrôle correspondant (agent actif ou placebo) (n = 4817), l'incidence des pancréatites aiguës a été de 0,1 sur 100 patients-années dans tous les groupes (4 patients avec 1 événement sur 4708 patients-années sous sitagliptine, 4 patients avec 1 événement sur 3942 patients-années sous traitement de contrôle) (voir aussi Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS et "Mises en garde et précautions" , Pancréatite).
• -Des réactions indésirables additionnelles ont été signalées après la commercialisation de la combinaison de sitagliptine metformine ou de la sitagliptine, l'un des composants de Sitagliptine Metformine Sandoz. Ces effets indésirables ont été rapportés lors de l'utilisation de la combinaison de sitagliptine metformine ou de sitagliptine, seuls et/ou en association avec d'autres substances antihyperglycémiantes. Vu que ces données reposent sur des rapports spontanés issus d'une population de taille inconnue, il est impossible d'en déterminer la fréquence ou la causalité: réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, angio-œdème, éruption cutanée, urticaire, vasculite cutanée et anomalies cutanées exfoliatives, y compris syndrome de Stevens-Johnson (voir les sections «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions», Réactions d'hypersensibilité); pancréatite aiguë, y compris pancréatite hémorragique avec issue fatale et non fatale et pancréatite nécrosante (voir aussi «Mises en garde et précautions»); détérioration de la fonction rénale, y compris insuffisance rénale aiguë (dans certains cas, une dialyse s'avère nécessaire); rhabdomyolyse; pemphigoïde bulleuse (voir «Mises en garde et précautions»); infections des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite; constipation, vomissement; céphalée; arthralgie, myalgie, douleur des extrémités, douleur dorsale; prurit; lithiase biliaire et cholécystite.
• +Des réactions indésirables additionnelles ont été signalées après la commercialisation de la combinaison de sitagliptine metformine ou de la sitagliptine, l'un des composants de Sitagliptine Metformine Sandoz. Ces effets indésirables ont été rapportés lors de l'utilisation de la combinaison de sitagliptine metformine ou de sitagliptine, seuls et/ou en association avec d'autres substances antihyperglycémiantes. Vu que ces données reposent sur des rapports spontanés issus d'une population de taille inconnue, il est impossible d'en déterminer la fréquence ou la causalité: réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, angio-œdème, éruption cutanée, urticaire, vasculite cutanée et anomalies cutanées exfoliatives, y compris syndrome de Stevens-Johnson (voir les sections "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions" , Réactions d'hypersensibilité); pancréatite aiguë, y compris pancréatite hémorragique avec issue fatale et non fatale et pancréatite nécrosante (voir aussi "Mises en garde et précautions" ); détérioration de la fonction rénale, y compris insuffisance rénale aiguë (dans certains cas, une dialyse s'avère nécessaire); rhabdomyolyse; pemphigoïde bulleuse (voir "Mises en garde et précautions" ); infections des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite; constipation, vomissement; céphalée; arthralgie, myalgie, douleur des extrémités, douleur dorsale; prurit; lithiase biliaire et cholécystite.
• -Au cours d'un traitement à long terme par la metformine, le taux sanguin de vitamine B12 peut diminuer (voir «Effets indésirables»). Le risque d'une carence en vitamine B12 augmente avec la dose de metformine et la durée du traitement. Il est recommandé de contrôler le taux sérique de vitamine B12 à intervalles réguliers (par ex. chaque année), en particulier chez les patients souffrant d'anémie ou de neuropathie périphérique.
• +Au cours d'un traitement à long terme par la metformine, le taux sanguin de vitamine B12 peut diminuer (voir "Effets indésirables" ). Le risque d'une carence en vitamine B12 augmente avec la dose de metformine et la durée du traitement. Il est recommandé de contrôler le taux sérique de vitamine B12 à intervalles réguliers (par ex. chaque année), en particulier chez les patients souffrant d'anémie ou de neuropathie périphérique.
• -Des surdosages de metformine se sont déjà produits, même à des doses de plus de 50 grammes. Une hypoglycémie a été observée dans environ 10% des cas, cependant sans qu'un rapport causal avec la metformine ait pu être démontré. Dans environ 32% des cas de surdosage à la metformine, une acidose lactique a été constatée (voir la section «Mises en garde et précautions», metformine). La metformine étant dialysable (avec une clairance allant jusqu'à 170 ml/min dans de bonnes conditions hémodynamiques), une hémodialyse est recommandée pour éliminer la metformine accumulée.
• +Des surdosages de metformine se sont déjà produits, même à des doses de plus de 50 grammes. Une hypoglycémie a été observée dans environ 10% des cas, cependant sans qu'un rapport causal avec la metformine ait pu être démontré. Dans environ 32% des cas de surdosage à la metformine, une acidose lactique a été constatée (voir la section "Mises en garde et précautions" , metformine). La metformine étant dialysable (avec une clairance allant jusqu'à 170 ml/min dans de bonnes conditions hémodynamiques), une hémodialyse est recommandée pour éliminer la metformine accumulée.
• -La metformine est un antidiabétique qui améliore la tolérance au glucose chez les patients souffrant de diabète de type 2 et réduit aussi bien la glycémie basale que la glycémie postprandiale. Les mécanismes d'action pharmacologiques de la metformine se distinguent de ceux des autres classes d'antidiabétiques oraux. La metformine réduit aussi bien la synthèse hépatique de glucose que l'absorption intestinale de glucose; elle améliore la sensibilité à l'insuline en augmentant l'assimilation périphérique et l'utilisation du glucose. Contrairement aux sulfonylurées, la metformine ne provoque pas d'hypoglycémie chez les patients diabétiques de type 2 ou chez les sujets sains, sauf dans des cas très particuliers (voir la section «Mises en garde et précautions», metformine). Elle ne provoque pas non plus d'hyperinsulinémie. Pendant un traitement par la metformine, la sécrétion d'insuline reste inchangée tandis que les taux d'insuline à jeun et la réponse insulinique dans le plasma au cours de la journée peuvent même baisser.
• +La metformine est un antidiabétique qui améliore la tolérance au glucose chez les patients souffrant de diabète de type 2 et réduit aussi bien la glycémie basale que la glycémie postprandiale. Les mécanismes d'action pharmacologiques de la metformine se distinguent de ceux des autres classes d'antidiabétiques oraux. La metformine réduit aussi bien la synthèse hépatique de glucose que l'absorption intestinale de glucose; elle améliore la sensibilité à l'insuline en augmentant l'assimilation périphérique et l'utilisation du glucose. Contrairement aux sulfonylurées, la metformine ne provoque pas d'hypoglycémie chez les patients diabétiques de type 2 ou chez les sujets sains, sauf dans des cas très particuliers (voir la section "Mises en garde et précautions" , metformine). Elle ne provoque pas non plus d'hyperinsulinémie. Pendant un traitement par la metformine, la sécrétion d'insuline reste inchangée tandis que les taux d'insuline à jeun et la réponse insulinique dans le plasma au cours de la journée peuvent même baisser.
• - Placebo Sitagliptine 100 mg 1x par jour Metformine 500 mg 2x par jour Sitagliptine 50 mg 2x par jour + metformine 500 mg 2x par jour Metformine 1000 mg 2x par jour Sitagliptine 50 mg 2x par jour + metformine 1000 mg 2x par jour
• -HbA1c (%) N = 165 N = 175 N = 178 N = 183 N = 177 N = 178
• -Valeur initiale (moyenne) 8,68 8,87 8,90 8,79 8,68 8,76
• -Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) 0,17 -0,66 -0,82 -1,40 -1,13 -1,90
• -Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡) - -0,83§ -0,99§ -1,57§ -1,30§ -2,07§
• -Patients (%) avec taux d'HbA1c <7% 15 (9,1) 35 (20,0) 41 (23,0) 79 (43,2) 68 (38,4) 118 (66,3)
• -FPG (mmol/l) N = 169 N = 178 N = 179 N = 183 N = 179 N = 180
• -Valeur initiale (moyenne) 10,91 11,19 11,40 11,33 10,94 10,93
• -Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) 0,32 -0,97 -1,52 -2,62 -1,63 -3,55
• -Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡) - -1,29§ -1,84§ -2,94§ -1,95§ -3,87§
• -PPG à 2 h (mmol/l) N = 129 N = 136 N = 141 N = 147 N = 138 N = 152
• -Valeur initiale (moyenne) 15,38 15,86 16,26 16,21 15,74 15,94
• -Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) 0,02 -2,88 -2,97 -5,14 -4,33 -6,48
• -Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡) -2,9§ -2,98§ -5,16§ -4,35§ -6.49§
• -Poids corporel (kg)** N = 167 N = 175 N = 179 N = 184 N = 175 N = 178
• -Valeur initiale (moyenne) 90,1 85,9 88,1 90,0 89,4 88,2
• -Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0,9 0,0 -0,9 -0,6 -1,1 -1,3
• -Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡) 0,9¶ 0,1# 0,4# -0,1# -0,3#
• + Placebo Sitagliptine100 Metformine500 mg 2x Sitagliptine50 mg Metformine1000 mg Sitagliptine50 mg
• + mg1x par jour par jour 2x par jour +metform 2x par jour 2x par jour +metform
• + ine500 mg 2x par ine1000 mg 2x par
• + jour jour
• +HbA1c (%) N = 165 N = 175 N = 178 N = 183 N = 177 N = 178
• +Valeur initiale 8,68 8,87 8,90 8,79 8,68 8,76
• +(moyenne)
• +Modification par 0,17 -0,66 -0,82 -1,40 -1,13 -1,90
• +rapport à la valeur
• +initiale (moyenne
• +ajustée‡)
• +Différence par - -0,83§ -0,99§ -1,57§ -1,30§ -2,07§
• +rapport au placebo
• +(moyenne ajustée‡)
• +Patients (%) avec 15 (9,1) 35 (20,0) 41 (23,0) 79 (43,2) 68 (38,4) 118 (66,3)
• +taux d'HbA1c <7%
• +FPG (mmol/l) N = 169 N = 178 N = 179 N = 183 N = 179 N = 180
• +Valeur initiale 10,91 11,19 11,40 11,33 10,94 10,93
• +(moyenne)
• +Modification par 0,32 -0,97 -1,52 -2,62 -1,63 -3,55
• +rapport à la valeur
• +initiale (moyenne
• +ajustée‡)
• +Différence par - -1,29§ -1,84§ -2,94§ -1,95§ -3,87§
• +rapport au placebo
• +(moyenne ajustée‡)
• +PPG à 2 h (mmol/l) N = 129 N = 136 N = 141 N = 147 N = 138 N = 152
• +Valeur initiale 15,38 15,86 16,26 16,21 15,74 15,94
• +(moyenne)
• +Modification par 0,02 -2,88 -2,97 -5,14 -4,33 -6,48
• +rapport à la valeur
• +initiale (moyenne
• +ajustée‡)
• +Différence par -2,9§ -2,98§ -5,16§ -4,35§ -6.49§
• +rapport au placebo
• +(moyenne ajustée‡)
• +Poids corporel N = 167 N = 175 N = 179 N = 184 N = 175 N = 178
• +(kg)**
• +Valeur initiale 90,1 85,9 88,1 90,0 89,4 88,2
• +(moyenne)
• +Modification par -0,9 0,0 -0,9 -0,6 -1,1 -1,3
• +rapport à la valeur
• +initiale (moyenne
• +ajustée‡)
• +Différence par 0,9¶ 0,1# 0,4# -0,1# -0,3#
• +rapport au placebo
• +(moyenne ajustée‡)
• + 
• -Fig. 2: Modification moyenne du taux d'HbA1c à 24 semaines par rapport à la valeur initiale chez des patients diabétiques de type 2 traités avec une dose quotidienne de 100 mg de sitagliptine en association avec de la metformine ou avec un placebo en plus de la metformine† ‡
• +Fig. 2: Modification moyenne du taux d'HbA1c à 24 semaines par rapport à la valeur initiale chez des patients diabétiques de type 2 traités avec une dose quotidienne de 100 mg de sitagliptine en association avec de la metformine ou avec un placebo en plus de la metformine† ‡
• - Sitagliptine 100 mg par jour + metformine Placebo + metformine
• -HbA1c (%) N = 453 N = 224
• -Valeur initiale (moyenne) 7,96 8,03
• -Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0,67 -0,02
• -Différence par rapport au placebo + metformine (moyenne ajustée ‡) -0,65§
• -Patients (%) avec HbA1c <7% 213 (47,0) 41 (18,3)
• -FPG (mmol/l) N = 454 N = 226
• -Valeur initiale (moyenne) 9,44 9,64
• -Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0,94 0,47
• -Différence par rapport au placebo + metformine (moyenne ajustée ‡) -1,41§
• -PPG à 2 h (mmol/l) N = 387 N = 182
• -Valeur initiale (moyenne) 15,25 15,13
• -Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -3,44 -0,63
• -Différence par rapport au placebo + metformine (moyenne ajustée ‡) -2,81§
• -Poids corporel (kg)** N = 399 N = 169
• -Valeur initiale (moyenne) 86,9 87,6
• -Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0,7 -0,6
• -Différence par rapport au placebo + metformine (moyenne ajustée‡) -0,1¶
• + Sitagliptine 100 mg par jour + Placebo +metformine
• + metformine
• +HbA1c (%) N = 453 N = 224
• +Valeur initiale (moyenne) 7,96 8,03
• +Modification par rapport à la valeur -0,67 -0,02
• +initiale (moyenne ajustée‡)
• +Différence par rapport au placebo + -0,65§
• +metformine (moyenne ajustée ‡)
• +Patients (%) avec HbA1c <7% 213 (47,0) 41 (18,3)
• +FPG (mmol/l) N = 454 N = 226
• +Valeur initiale (moyenne) 9,44 9,64
• +Modification par rapport à la valeur -0,94 0,47
• +initiale (moyenne ajustée‡)
• +Différence par rapport au placebo + -1,41§
• +metformine (moyenne ajustée ‡)
• +PPG à 2 h (mmol/l) N = 387 N = 182
• +Valeur initiale (moyenne) 15,25 15,13
• +Modification par rapport à la valeur -3,44 -0,63
• +initiale (moyenne ajustée‡)
• +Différence par rapport au placebo + -2,81§
• +metformine (moyenne ajustée ‡)
• +Poids corporel (kg)** N = 399 N = 169
• +Valeur initiale (moyenne) 86,9 87,6
• +Modification par rapport à la valeur -0,7 -0,6
• +initiale (moyenne ajustée‡)
• +Différence par rapport au placebo + -0,1¶
• +metformine (moyenne ajustée‡)
• + 
• -¶ Statistiquement non significatif (p≥0,05) par rapport au placebo + metformine.
• -Une autre étude a déterminé les valeurs de glycémie de 24 heures. 28 patients ont reçu deux fois par jour pendant 4 semaines soit 50 mg de sitagliptine, soit un placebo, en plus d'un traitement déjà en cours par la metformine deux fois par jour. Au bout de 4 semaines de traitement, la différence entre les effets hypoglycémiants a été déterminée sous forme de moyenne pondérée des valeurs glycémiques de 24 h mesurées dans le plasma (WMG) sur la base de plusieurs prises de sang par jour, y compris des prises de sang avant et après les repas ainsi que pendant la nuit. Le traitement avec deux fois 50 mg de sitagliptine par jour en association avec la metformine deux fois par jour a significativement réduit la valeur de WMG de 24 h en comparaison avec le placebo associé à la metformine (-1,82 mmol/l). En comparaison avec les patients sous placebo-metformine, les patients sous sitagliptine-metformine ont eu des taux plasmatiques de glucose à jeun significativement plus bas ainsi que des excursions glycémiques moindres après chacun des trois repas (voir fig. 3). La sitagliptine en association avec la metformine a permis, en comparaison avec le placebo associé à la metformine, une réduction significative de la glycémie moyenne à jeun (-1,13 mmol/l), de la moyenne glycémique de 7 points (-1,56 mmol/l) et de la glycémie postprandiale à 2 heures (-2,03 mmol/l).
• +¶ Statistiquement non significatif (p≥0,05) par rapport au placebo + metformine.
• +Une autre étude a déterminé les valeurs de glycémie de 24 heures. 28 patients ont reçu deux fois par jour pendant 4 semaines soit 50 mg de sitagliptine, soit un placebo, en plus d'un traitement déjà en cours par la metformine deux fois par jour. Au bout de 4 semaines de traitement, la différence entre les effets hypoglycémiants a été déterminée sous forme de moyenne pondérée des valeurs glycémiques de 24 h mesurées dans le plasma (WMG) sur la base de plusieurs prises de sang par jour, y compris des prises de sang avant et après les repas ainsi que pendant la nuit. Le traitement avec deux fois 50 mg de sitagliptine par jour en association avec la metformine deux fois par jour a significativement réduit la valeur de WMG de 24 h en comparaison avec le placebo associé à la metformine (-1,82 mmol/l). En comparaison avec les patients sous placebo-metformine, les patients sous sitagliptine-metformine ont eu des taux plasmatiques de glucose à jeun significativement plus bas ainsi que des excursions glycémiques moindres après chacun des trois repas (voir fig. 3). La sitagliptine en association avec la metformine a permis, en comparaison avec le placebo associé à la metformine, une réduction significative de la glycémie moyenne à jeun (-1,13 mmol/l), de la moyenne glycémique de 7 points (-1,56 mmol/l) et de la glycémie postprandiale à 2 heures (-2,03 mmol/l).
• -Paramètres glycémiques* et poids corporel à l'examen final (étude de 24 semaines) chez les patients traités par la sitagliptine en plus du traitement associant le glimépiride et la metformine†
• - Sitagliptine 100 mg + glimépiride + metformine Placebo + glimépiride + metformine
• -HbA1c (%) N = 115 N = 105
• -Valeur initiale (moyenne) 8,27 8,28
• -Variation vs valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0,59 0,30
• -Variation vs placebo (moyenne ajustée‡) -0,89§
• -Patients (%) avec un taux d'HbA1c <7% 26 (22,6) 1 (1,0)
• -FPG (mmol/l) N = 115 N = 109
• -Valeur initiale (moyenne) 9,96 9,94
• -Variation vs valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0,43 0,72
• -Variation vs placebo (moyenne ajustée‡) -1,15§
• -Poids corporel (kg)** N = 102 N = 74
• -Valeur initiale (moyenne) 86,5 84,6
• -Variation vs valeur initiale (moyenne ajustée‡) 0,4 -0,7
• -Variation vs placebo (moyenne ajustée‡) 1,1††
• +Paramètres glycémiques* et poids corporel à l'examen final (étude de 24 semaines) chez les patients traités par la sitagliptine en plus du traitement associant le glimépiride et la metformine†
• + Sitagliptine 100 mg+ glimépiride+ Placebo+ glimépiride+
• + metformine metformine
• +HbA1c (%) N = 115 N = 105
• +Valeur initiale (moyenne) 8,27 8,28
• +Variation vs valeur initiale -0,59 0,30
• +(moyenne ajustée‡)
• +Variation vs placebo (moyenne -0,89§
• +ajustée‡)
• +Patients (%) avec un taux d'HbA1c 26 (22,6) 1 (1,0)
• +<7%
• +FPG (mmol/l) N = 115 N = 109
• +Valeur initiale (moyenne) 9,96 9,94
• +Variation vs valeur initiale -0,43 0,72
• +(moyenne ajustée‡)
• +Variation vs placebo (moyenne -1,15§
• +ajustée‡)
• +Poids corporel (kg)** N = 102 N = 74
• +Valeur initiale (moyenne) 86,5 84,6
• +Variation vs valeur initiale 0,4 -0,7
• +(moyenne ajustée‡)
• +Variation vs placebo (moyenne 1,1††
• +ajustée‡)
• + 
• -§ p <0,001 versus placebo.
• +§ p <0,001 versus placebo.
• -Paramètres glycémiques et poids corporel lors de l'examen final (étude de 24 semaines) après la prise de sitagliptine en tant que traitement complémentaire en plus du traitement associant la metformine et une dose stable d'insuline †
• - Sitagliptine 100 mg + insuline + metformine Placebo + insuline + metformine
• -HbA1c (%) N = 223 N = 229
• -Valeur initiale (moyenne) 8,73 8,60
• -Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0,66 -0,13
• -Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡,§) -0,53**
• -Patients (%) avec HbA1c <7% 32 (14,3) 12 (5,2)
• -FPG (mmol/l) N = 225 N = 229
• -Valeur initiale (moyenne) 9,5 9,7
• -Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -1,2 -0,2
• -Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡) -1,0**
• -PPG à 2 h (mmol/l) N = 182 N = 189
• -Valeur initiale (moyenne) 15,4 15,4
• -Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -2,1 0,1
• -Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡) -2,2**
• -Poids corporel (kg)¶ N = 201 N = 200
• -Valeur initiale (moyenne) 87,9 88,0
• -Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0,1 0,0
• -Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡) 0,1#
• +Paramètres glycémiques et poids corporel lors de l'examen final (étude de 24 semaines) après la prise de sitagliptine en tant que traitement complémentaire en plus du traitement associant la metformine et une dose stable d'insuline †
• + Sitagliptine 100 mg+ Placebo+ insuline+
• + insuline+ metformine metformine
• +HbA1c (%) N = 223 N = 229
• +Valeur initiale (moyenne) 8,73 8,60
• +Modification par rapport à la valeur -0,66 -0,13
• +initiale (moyenne ajustée‡)
• +Différence par rapport au placebo (moyenne -0,53**
• +ajustée‡,§)
• +Patients (%) avec HbA1c <7% 32 (14,3) 12 (5,2)
• +FPG (mmol/l) N = 225 N = 229
• +Valeur initiale (moyenne) 9,5 9,7
• +Modification par rapport à la valeur -1,2 -0,2
• +initiale (moyenne ajustée‡)
• +Différence par rapport au placebo (moyenne -1,0**
• +ajustée‡)
• +PPG à 2 h (mmol/l) N = 182 N = 189
• +Valeur initiale (moyenne) 15,4 15,4
• +Modification par rapport à la valeur -2,1 0,1
• +initiale (moyenne ajustée‡)
• +Différence par rapport au placebo (moyenne -2,2**
• +ajustée‡)
• +Poids corporel (kg)¶ N = 201 N = 200
• +Valeur initiale (moyenne) 87,9 88,0
• +Modification par rapport à la valeur -0,1 0,0
• +initiale (moyenne ajustée‡)
• +Différence par rapport au placebo (moyenne 0,1#
• +ajustée‡)
• + 
• -·dans le groupe sous metformine, une réduction significative du risque absolu de subir une complication en rapport avec le diabète (29,8 événements sur 1000 patients-années) par rapport au régime alimentaire seul (43,3 événements sur 1000 patients-années), p = 0,0023, ainsi que par rapport aux groupes combinés sous monothérapie par sulfonylurée ou insuline (40,1 événements sur 1000 patients-années), p = 0,0034.
• -·une réduction significative du risque absolu de mortalité en rapport avec le diabète: metformine 7,5 décès sur 1000 patients-années, régime alimentaire seul 12,7 décès sur 1000 patients-années, p = 0,017.
• -·une réduction significative du risque absolu de mortalité totale: metformine 13,5 décès sur 1000 patients-années par rapport au régime alimentaire seul 20,6 sur 1000 patients-années (p = 0,011) et par rapport aux groupes combinés de monothérapie par sulfonylurée ou insuline 18,9 sur 1000 patients-années (p = 0,021).
• -·une réduction significative du risque absolu de subir un infarctus du myocarde: metformine 11 événements sur 1000 patients-années, régime alimentaire seul 18 décès sur 1000 patients-années (p = 0,01).
• +dans le groupe sous metformine, une réduction significative du risque absolu de subir une complication en rapport avec le diabète (29,8 événements sur 1000 patients-années) par rapport au régime alimentaire seul (43,3 événements sur 1000 patients-années), p = 0,0023, ainsi que par rapport aux groupes combinés sous monothérapie par sulfonylurée ou insuline (40,1 événements sur 1000 patients-années), p = 0,0034.
• +une réduction significative du risque absolu de mortalité en rapport avec le diabète: metformine 7,5 décès sur 1000 patients-années, régime alimentaire seul 12,7 décès sur 1000 patients-années, p = 0,017.
• +une réduction significative du risque absolu de mortalité totale: metformine 13,5 décès sur 1000 patients-années par rapport au régime alimentaire seul 20,6 sur 1000 patients-années (p = 0,011) et par rapport aux groupes combinés de monothérapie par sulfonylurée ou insuline 18,9 sur 1000 patients-années (p = 0,021).
• +une réduction significative du risque absolu de subir un infarctus du myocarde: metformine 11 événements sur 1000 patients-années, régime alimentaire seul 18 décès sur 1000 patients-années (p = 0,01).
• - Sitagliptine 100 mg Placebo Hazard Ratio (IC à 95%) Valeur p†
• -N (%) Taux d'incidence pour 100 patients-années* N (%) Taux d'incidence pour 100 patients-années
• -Analyse de la population en intention de traiter
• -Nombre de patients 7332 7339 0,98 (0,89–1,08) <0,001
• -Critère d'évaluation primaire composite (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, AVC non fatal ou hospitalisation en raison d'une angine de poitrine instable) 839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2
• -Critère d'évaluation secondaire composite (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou AVC non fatal) 745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 (0,89–1,10) <0,001
• -Événements secondaires
• -Décès cardiovasculaires 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89-1,19) 0,711
• -Tous les infarctus du myocarde (fatals et non fatals) 300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,95 (0,81–1,11) 0,487
• -Tous les AVC (fatals et non fatals) 178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,79–1,19) 0,760
• -Hospitalisations en raison d'une angine de poitrine instable 116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,70–1,16) 0,419
• -Décès toutes causes 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90–1,14) 0,875
• -Hospitalisations en raison d'une insuffisance cardiaque‡ 228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 (0,83–1,20) 0,983
• + Sitagliptine 100 mg Placebo Hazard Ratio(IC à Valeur p†
• + 95%)
• +N (%) Taux d'incidence N (%) Taux d'incidence
• + pour 100 patients-an pour 100 patients-an
• + nées* nées
• +Analyse de la
• +population en
• +intention de traiter
• +Nombre de patients 7332 7339 0,98 (0,89–1,08) <0,001
• +Critère d'évaluation 839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2
• + primaire composite(
• +décès cardiovasculai
• +re, infarctus du
• +myocarde non fatal,
• +AVC non fatal ou
• +hospitalisation en
• +raison d'une angine
• +de poitrine instable
• +)
• +Critère d'évaluation 745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 (0,89–1,10) <0,001
• + secondaire composit
• +e(décès cardiovascul
• +aire, infarctus du
• +myocarde non fatal
• +ou AVC non fatal)
• +Événements secondair
• +es
• +Décès cardiovasculai 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89-1,19) 0,711
• +res
• +Tous les infarctus 300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,95 (0,81–1,11) 0,487
• +du myocarde (fatals
• +et non fatals)
• +Tous les AVC (fatals 178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,79–1,19) 0,760
• + et non fatals)
• +Hospitalisations en 116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,70–1,16) 0,419
• +raison d'une angine
• +de poitrine instable
• +Décès toutes causes 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90–1,14) 0,875
• +Hospitalisations en 228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 (0,83–1,20) 0,983
• +raison d'une insuffi
• +sance cardiaque‡
• + 
• +
• -Au total, 220 patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans, atteints de diabète de type 2 et présentant un contrôle glycémique insuffisant avec la metformine avec ou sans insuline ont participé à deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, en groupes parallèles, pendant 54 semaines. L'administration supplémentaire de 100 mg de sitagliptine (administrée sous forme de sitagliptine + metformine ou de sitagliptine + metformine à libération prolongée (XR)) a été comparée avec l'administration de placebo en supplément de la metformine ou de la metformine XR.
• -Bien qu'une analyse poolée de ces deux études à la semaine 20 ait montré une supériorité en termes de baisse du taux d'HbA1c pour sitagliptine + metformine / sitagliptine + metformine XR par rapport à la metformine, les résultats des différentes études étaient incohérents. Par ailleurs, l'efficacité de sitagliptine + metformine ou de sitagliptine + metformine XR n'était pas supérieure à celle de la metformine à la semaine 54. Sitagliptine / metformine ne doit donc pas être utilisé chez les patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans en raison de son efficacité insuffisante.
• +Au total, 220 patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans, atteints de diabète de type 2 et présentant un contrôle glycémique insuffisant avec la metformine avec ou sans insuline ont participé à deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, en groupes parallèles, pendant 54 semaines. L'administration supplémentaire de 100 mg de sitagliptine (administrée sous forme de sitagliptine + metformine ou de sitagliptine + metformine à libération prolongée (XR)) a été comparée avec l'administration de placebo en supplément de la metformine ou de la metformine XR.
• +Bien qu'une analyse poolée de ces deux études à la semaine 20 ait montré une supériorité en termes de baisse du taux d'HbA1c pour sitagliptine + metformine / sitagliptine + metformine XR par rapport à la metformine, les résultats des différentes études étaient incohérents. Par ailleurs, l'efficacité de sitagliptine + metformine ou de sitagliptine + metformine XR n'était pas supérieure à celle de la metformine à la semaine 54. Sitagliptine / metformine ne doit donc pas être utilisé chez les patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans en raison de son efficacité insuffisante.
• -Après une dose orale de [14C]sitagliptine, près de 16% de la radioactivité a été éliminée sous forme de métabolites de la sitagliptine. Six métabolites ont été détectés sous forme de traces. On ne pense pas que ces métabolites contribuent à l'activité inhibitrice plasmatique de la DPP-4 par la sitagliptine. Des études in vitro ont pu montrer que le CYP3A4, avec la participation du CYP2C8, est la principale enzyme pour le métabolisme limité de la sitagliptine.
• +Après une dose orale de [14C]sitagliptine, près de 16% de la radioactivité a été éliminée sous forme de métabolites de la sitagliptine. Six métabolites ont été détectés sous forme de traces. On ne pense pas que ces métabolites contribuent à l'activité inhibitrice plasmatique de la DPP-4 par la sitagliptine. Des études in vitro ont pu montrer que le CYP3A4, avec la participation du CYP2C8, est la principale enzyme pour le métabolisme limité de la sitagliptine.
• -Après l'administration d'une dose orale de [14C]sitagliptine à des volontaires sains, près de 100% de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les selles (13%) ou l'urine (87%) en l'espace d'une semaine. La demi-vie terminale apparente t½ après une dose orale de 100 mg de sitagliptine était de près de 12,4 heures, et la clairance rénale se montait à près de 350 ml/min.
• +Après l'administration d'une dose orale de [14C]sitagliptine à des volontaires sains, près de 100% de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les selles (13%) ou l'urine (87%) en l'espace d'une semaine. La demi-vie terminale apparente t½ après une dose orale de 100 mg de sitagliptine était de près de 12,4 heures, et la clairance rénale se montait à près de 350 ml/min.
• -Chez les patients présentant une diminution de la fonction rénale, la demi-vie plasmatique et sanguine de la metformine est prolongée et la clairance rénale est diminuée (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients présentant une diminution de la fonction rénale, la demi-vie plasmatique et sanguine de la metformine est prolongée et la clairance rénale est diminuée (voir "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions" ).
• -La pharmacocinétique de la sitagliptine (dose unique de 50 mg, 100 mg ou 200 mg) a été étudiée chez des patients pédiatriques (âgés de 10 à 17 ans) atteints de diabète de type 2. Dans cette population, l'AUC plasmatique de la sitagliptine, ajustée à la dose, était inférieure d'env. 18% à celle observée chez des patients adultes atteints de diabète de type 2 recevant une dose de 100 mg.
• +La pharmacocinétique de la sitagliptine (dose unique de 50 mg, 100 mg ou 200 mg) a été étudiée chez des patients pédiatriques (âgés de 10 à 17 ans) atteints de diabète de type 2. Dans cette population, l'AUC plasmatique de la sitagliptine, ajustée à la dose, était inférieure d'env. 18% à celle observée chez des patients adultes atteints de diabète de type 2 recevant une dose de 100 mg.
• -Les paramètres pharmacocinétiques de la metformine n'ont pas été notablement différents entre les sujets sains et les patients diabétiques de type 2 lorsqu'ils ont été analysés en fonction du sexe des patients. De même, des études cliniques contrôlées auprès de patients diabétiques de type 2 ont permis de montrer que les effets antihyperglycémiants de la metformine sont similaires chez l'homme et la femme.
• +Les paramètres pharmacocinétiques de la metformine n'ont pas été notablement différents entre les sujets sains et les patients diabétiques de type 2 lorsqu'ils ont été analysés en fonction du sexe des patients. De même, des études cliniques contrôlées auprès de patients diabétiques de type 2 ont permis de montrer que les effets antihyperglycémiants de la metformine sont similaires chez l'homme et la femme.
• -Il n'existe aucune étude sur les paramètres pharmacocinétiques de la metformine en fonction de la race. Dans des études cliniques contrôlées sur la metformine chez des patients diabétiques de type 2, les effets antihyperglycémiants ont été comparables entre les Caucasiens (n = 249), les Afro-Américains (n = 51) et les Latino-Américains (n = 24).
• +Il n'existe aucune étude sur les paramètres pharmacocinétiques de la metformine en fonction de la race. Dans des études cliniques contrôlées sur la metformine chez des patients diabétiques de type 2, les effets antihyperglycémiants ont été comparables entre les Caucasiens (n = 249), les Afro-Américains (n = 51) et les Latino-Américains (n = 24).
• -Dans une étude de toxicité orale de 16 semaines, des chiennes ont été traitées par la metformine 20 mg/kg/jour seule ou associée à 2, 10 ou 50 mg/kg/jour de sitagliptine. Une ataxie transitoire et/ou un tremblement ont été observés dans le groupe sous forte dose. Ces signes ont été jugés imputables à la sitagliptine, étant donné qu'ils avaient été observés dans d'autres études sur des chiens sous sitagliptine seule dosée à 50 mg/kg/jour. Dans cette étude, le niveau sans effet (no-effect level) pour les effets imputables au traitement a été de 10 mg/kg/jour de sitagliptine et de 20 mg/kg/jour de metformine, ce qui correspond chez l'homme à 6 fois l'exposition systémique à une dose journalière de 100 mg de sitagliptine et à 2,5 fois l'exposition systémique à une dose journalière de 2000 mg de metformine.
• +Dans une étude de toxicité orale de 16 semaines, des chiennes ont été traitées par la metformine 20 mg/kg/jour seule ou associée à 2, 10 ou 50 mg/kg/jour de sitagliptine. Une ataxie transitoire et/ou un tremblement ont été observés dans le groupe sous forte dose. Ces signes ont été jugés imputables à la sitagliptine, étant donné qu'ils avaient été observés dans d'autres études sur des chiens sous sitagliptine seule dosée à 50 mg/kg/jour. Dans cette étude, le niveau sans effet (no-effect level) pour les effets imputables au traitement a été de 10 mg/kg/jour de sitagliptine et de 20 mg/kg/jour de metformine, ce qui correspond chez l'homme à 6 fois l'exposition systémique à une dose journalière de 100 mg de sitagliptine et à 2,5 fois l'exposition systémique à une dose journalière de 2000 mg de metformine.
• -Dans une série d'études sur la toxicité avec des administrations répétées du médicament à des chiens, des doses de 2, 10 et 50 mg/kg/jour ont été examinées pendant une période pouvant aller jusqu'à 53 semaines. Après 53 semaines de traitement avec une dose de 10 mg/kg/jour, ce qui correspond à près de six fois la dose recommandée pour l'adulte, de 100 mg/jour, aucun effet n'a été constaté. Chez des chiens ayant reçu la dose de 50 mg/kg/jour de sitagliptine (environ 26 fois l'exposition humaine), des symptômes physiques associés au traitement sont apparus passagèrement, par exemple une respiration avec la bouche ouverte, une sialorrhée, des vomissements blanchâtres et mousseux, une ataxie, des tremblements, une diminution de l'activité et/ou une position du corps courbée. Lors des études sur la toxicité de 14 et 27 semaines, avec une dose de 50 mg/kg/jour, une dégénérescence très légère à légère de la musculature squelettique a pu en outre être observée au niveau histologique. Au cours de l'étude sur la toxicité de 53 semaines toutefois, aucune dégénérescence de la musculature squelettique n'a pu être constatée, ce qui laisse supposer qu'il s'agit d'un effet non reproductible ou que la modification n'apparaît plus avec un traitement prolongé. L'exposition systémique dans le domaine NOEL était, lors de l'étude de 53 semaines (10 mg/kg/jour), 5 fois plus élevée que dans l'étude de 27 semaines (2 mg/kg/jour).
• +Dans une série d'études sur la toxicité avec des administrations répétées du médicament à des chiens, des doses de 2, 10 et 50 mg/kg/jour ont été examinées pendant une période pouvant aller jusqu'à 53 semaines. Après 53 semaines de traitement avec une dose de 10 mg/kg/jour, ce qui correspond à près de six fois la dose recommandée pour l'adulte, de 100 mg/jour, aucun effet n'a été constaté. Chez des chiens ayant reçu la dose de 50 mg/kg/jour de sitagliptine (environ 26 fois l'exposition humaine), des symptômes physiques associés au traitement sont apparus passagèrement, par exemple une respiration avec la bouche ouverte, une sialorrhée, des vomissements blanchâtres et mousseux, une ataxie, des tremblements, une diminution de l'activité et/ou une position du corps courbée. Lors des études sur la toxicité de 14 et 27 semaines, avec une dose de 50 mg/kg/jour, une dégénérescence très légère à légère de la musculature squelettique a pu en outre être observée au niveau histologique. Au cours de l'étude sur la toxicité de 53 semaines toutefois, aucune dégénérescence de la musculature squelettique n'a pu être constatée, ce qui laisse supposer qu'il s'agit d'un effet non reproductible ou que la modification n'apparaît plus avec un traitement prolongé. L'exposition systémique dans le domaine NOEL était, lors de l'étude de 53 semaines (10 mg/kg/jour), 5 fois plus élevée que dans l'étude de 27 semaines (2 mg/kg/jour).
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.