• -Remsima est indiqué, en association avec le méthotrexate, pour la réduction des signes et symptômes, pour l'amélioration de la capacité fonctionnelle et pour le ralentissement de la progression de la destruction articulaire, chez les patients adultes atteints d'une maladie active et n'ayant pas suffisamment répondu au méthotrexate, et chez les patients adultes atteints d'une maladie active, sévère et évolutive, non traités auparavant par le méthotrexate ou d'autres DMARD. Remsima ne doit être administré que par des médecins expérimentés dans la prise en charge de patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde active.
• +Remsima est indiqué, en association avec le méthotrexate, pour la réduction des signes et symptômes, pour l'amélioration de la capacité fonctionnelle et pour le ralentissement de la progression de la destruction articulaire, chez les patients adultes atteints d'une maladie active et n'ayant pas suffisamment répondu au méthotrexate, et chez les patients adultes atteints d'une maladie active sévère et évolutive, non traités auparavant par le méthotrexate ou d'autres DMARD. Remsima ne doit être administré que par des médecins expérimentés dans la prise en charge de patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde active.
• -Remsima est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn active, sévère et évolutive, chez les enfants et les adolescents n'ayant pas répondu à un traitement conventionnel complet et adéquat, ou chez lesquels ce traitement est mal toléré ou contre-indiqué. Infliximab a été étudié uniquement en association avec un traitement immunosuppresseur conventionnel.
• +Remsima est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn active, sévère et évolutive, chez les enfants et les adolescents n'ayant pas répondu à un traitement conventionnel complet et adéquat, ou chez lesquels ce traitement est mal toléré ou contre-indiqué. L'infliximab a été étudié uniquement en association avec un traitement immunosuppresseur conventionnel.
• -Infliximab s'administre par voie intraveineuse.
• +L'infliximab s'administre par voie intraveineuse.
• -Infliximab doit être administré en association avec le méthotrexate. On ne dispose d'aucune expérience concernant l'association de l'infliximab avec d'autres immunosuppresseurs ou DMARDs que le méthotrexate.
• +L'infliximab doit être administré en association avec le méthotrexate. On ne dispose d'aucune expérience concernant l'association de l'infliximab avec d'autres immunosuppresseurs ou DMARDs que le méthotrexate.
• -·réadministration: perfusion de 5 mg/kg en cas de réapparition des symptômes de la maladie (cf. «Réadministration dans la maladie de Crohn et dans la polyarthrite rhumatoïde» ainsi que «Mises en garde et précautions»).
• +·réadministration: perfusion de 5 mg/kg en cas de réapparition des symptômes de la maladie (cf.»Réadministration dans la maladie de Crohn et dans la polyarthrite rhumatoïde» ainsi que «Mises en garde et précautions»).
• -Chez les patients ne répondant pas au traitement, le traitement par l'infliximab doit être arrêté après 14 semaines.
• -Dans le cas d'un traitement au long cours de plus d'un an, il faut régulièrement procéder à une évaluation du rapport bénéfice-risque chez le patient individuel (voir «Effets indésirables» et «Mises en garde et précautions»), étant donné que l'expérience disponible sur le traitement de plus d'un an ne porte que sur un petit nombre de patients.
• +Chez les patients ne répondant pas au traitement, le traitement par l'infliximab doit être arrêté après 14 semaines. Dans le cas d'un traitement au long cours de plus d'un an, il faut régulièrement procéder à une évaluation du rapport bénéfice-risque chez le patient individuel (voir «Effets indésirables» et «Mises en garde et précautions»), étant donné que l'expérience disponible sur le traitement de plus d'un an ne porte que sur un petit nombre de patients.
• -Colite ulcéreuse et maladie de Crohn présentant une activité sévère:
• -La dose initiale recommandée est de 5 mg/kg en perfusion intraveineuse d'une durée de 2 heures. Elle sera suivie d'autres perfusions de 5 mg/kg, 2 et 6 semaines après la première. Ensuite, le traitement d'entretien consiste en des perfusions de 5 mg/kg à 8 semaines d'intervalle.
• +Colite ulcéreuse et maladie de Crohn présentant une activité sévère
• +La dose initiale recommandée est de 5 mg/kg en perfusion intraveineuse d'une durée de 2 heures. Elle sera suivie d'autres perfusions de 5 mg/kg, 2 et 6 semaines après la première. Ensuite, le traitement d'entretien consiste en perfusions de 5 mg/kg à 8 semaines d'intervalle.
• -La sécurité et l'efficacité d'infliximab chez les enfants de moins de 6 ans n'ont pas été étudiées.
• -Polyarthrite rhumatoïde, arthrite psoriasique, maladie de Bechterew, psoriasis:
• -Aucune donnée n'est disponible concernant le traitement des enfants et des adolescents. Les données de pharmacocinétique actuellement disponibles sont décrites à la rubrique «Pharmacocinétique», mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être émise.
• +La sécurité et l'efficacité de l'infliximab chez les enfants de moins de 6 ans n'ont pas été étudiées.
• +Polyarthrite rhumatoïde, arthrite psoriasique, maladie de Bechterew, psoriasis.
• +Aucune donnée n'est disponible concernant le traitement des enfants et des adolescents. Les données de pharmacocinétiques actuellement disponibles sont décrites à la rubrique «Pharmacocinétique» mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être émise.
• -En cas de réapparition des signes et des symptômes de la maladie, infliximab peut être réadministré dans les 16 semaines suivant la dernière perfusion. Après un intervalle sans traitement de 2 à 4 ans, la réadministration d'infliximab a été associée à une réaction d'hypersensibilité retardée (cf. «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables») chez 10 patients atteints de maladie de Crohn.
• +En cas de réapparition des signes et des symptômes de la maladie, l'infliximab peut être réadministré dans les 16 semaines suivant la dernière perfusion. Après un intervalle sans traitement de 2 à 4 ans, la réadministration d'infliximab a été associée à une réaction d'hypersensibilité retardée (cf.»Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables») chez 10 patients atteints de maladie de Crohn.
• -On ne dispose à l'heure actuelle que de données avec un schéma posologique toutes les 6 semaines (cf. «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +On ne dispose à l'heure actuelle que de données avec un schéma posologique toutes les 6 semaines (cf.»Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• -La sécurité et l'efficacité ne sont pas établies en dehors du schéma posologique toutes les 8 semaines (cf. «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +La sécurité et l'efficacité ne sont pas établies en dehors du schéma posologique toutes les 8 semaines (cf.»Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• -Infliximab est contre-indiqué chez les patients souffrant de tuberculose ou d'autres infections sévères telles que septicémie, abcès ou infections opportunistes.
• -Infliximab est contre-indiqué chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque modérée ou sévère (classe III-IV NYHA).
• -Infliximab ne doit en aucun cas être administré à des patients ayant une intolérance connue au principe actif, à d'autres protéines murines ou à l'un des excipients.
• +L'infliximab est contre-indiqué chez les patients souffrant de tuberculose ou d'autres infections sévères telles que septicémie, abcès ou infections opportunistes.
• +L'infliximab est contre-indiqué chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque modérée ou sévère (classe III-IV NYHA).
• +L'infliximab ne doit en aucun cas être administré à des patients ayant une intolérance connue au principe actif, à d'autres protéines murines ou à l'un des excipients.
• -Réactions liées à la perfusion et hypersensibilité
• -L'infliximab a été associé à des réactions aiguës liées à la perfusion et à des réactions d'hypersensibilité retardée, qui se distinguent par le moment de leur survenue. C'est pourquoi, tous les patients recevant l'infliximab devraient rester sous surveillance pendant au moins une heure après la perfusion afin de déceler d'éventuels effets secondaires.
• +Réactions liées à la perfusion et hypersensibilité:
• +L'infliximab a été associé à des réactions aiguës liées à la perfusion et à des réactions d'hypersensibilité retardée, qui se distinguent par le moment de leur survenue. C'est pourquoi, tous les patients recevant de l'infliximab devraient rester sous surveillance pendant au moins une heure après la perfusion afin de déceler d'éventuels effets secondaires.
• -Des anticorps dirigés contre l'infliximab, susceptibles de provoquer des réactions allergiques graves, peuvent se développer (cf. «Effets indésirables», paragraphe «Réactions liées à la perfusion»). Les patients qui ne reçoivent pas d'immunosuppresseurs pendant le traitement par infliximab, présentent un risque potentiel plus important de développer ces anticorps. Ces anticorps ne peuvent pas toujours être décelés dans des échantillons de sérum. Si des réactions sévères surviennent, il faut entreprendre un traitement symptomatique et ne plus administrer aucune autre perfusion de l'infliximab.
• +Des anticorps dirigés contre l'infliximab, susceptibles de provoquer des réactions allergiques graves, peuvent se développer (cf. «Effets indésirables» paragraphe «Réactions liées à la perfusion»). Les patients qui ne reçoivent pas d'immunosuppresseurs pendant le traitement par infliximab, présentent un risque potentiel plus important de développer ces anticorps. Ces anticorps ne peuvent pas toujours être décelés dans des échantillons de sérum. Si des réactions sévères surviennent, il faut entreprendre un traitement symptomatique et ne plus administrer aucune autre perfusion d'infliximab.
• -Dans une étude portant sur le psoriasis, un traitement de réinduction (3 perfusions) par l'infliximab après une période exempte de traitement a présenté une incidence plus élevée de réactions sévères liées à la perfusion durant le traitement de réinduction (cf. «Effets indésirables») qu'au cours d'autres études portant sur la polyarthrite rhumatoïde, le psoriasis et la maladie de Crohn, lors desquelles un traitement d'entretien sans phase de réinduction a été administré après une période exempte de traitement. En cas d'interruption du traitement d'entretien du psoriasis par l'infliximab, , la reprise du traitement par infliximab devrait avoir lieu sous forme de dose unique avec traitement d'entretien par la suite. En général, les bénéfices et les risques d'une reprise du traitement par infliximab après une période exempte de traitement devraient être soigneusement évalués, en particulier en cas de traitement de réinduction aux semaines 0, 2 et 6.
• +Dans une étude portant sur le psoriasis, un traitement de réinduction (3 perfusions) par infliximab après une période exempte de traitement a présenté une incidence plus élevée de réactions sévères liées à la perfusion durant le traitement de réinduction (cf. «Effets indésirables») qu'au cours d'autres études portant sur la polyarthrite rhumatoïde, le psoriasis et la maladie de Crohn, lors desquelles un traitement d'entretien sans phase de réinduction a été administré après une période exempte de traitement. En cas d'interruption du traitement d'entretien du psoriasis par l'infliximab, la reprise du traitement par infliximab devrait avoir lieu sous forme de dose unique avec traitement d'entretien par la suite. En général, les bénéfices et les risques d'une reprise du traitement par infliximab après une période exempte de traitement devraient être soigneusement évalués, en particulier en cas de traitement de réinduction aux la semaines 0, 2 et 6.
• -L'inhibition du TNFα peut masquer les signes d'une infection tels que fièvre, frissons ou aggravation de l'état général. Les patients doivent en être avertis. Le traitement par infliximab doit être interrompu si un patient développe une infection sévère ou une septicémie. L'élimination de l'infliximab pouvant prendre jusqu'à six mois, il est important de surveiller étroitement les patients pendant toute cette période.
• +L'inhibition du TNFα peut masquer les signes d'une infection, tels que fièvre, frissons ou aggravation de l'état général. Les patients doivent en être avertis. Le traitement par infliximab doit être interrompu si un patient développe une infection sévère ou une septicémie. L'élimination de l'infliximab pouvant prendre jusqu'à six mois, il est important de surveiller étroitement les patients pendant toute cette période.
• -Si un patient présente des symptômes évoquant un syndrome lupique suite à un traitement par infliximab et si la recherche d'anticorps anti-ADN double-brin s'avère positive, le traitement devrait être interrompu (cf. «Effets indésirables»).
• +Si un patient présente des symptômes évoquant un syndrome lupique suite à un traitement par Infliximab et si la recherche d'anticorps anti-ADN double-brin s'avère positive, le traitement devrait être interrompu (cf. «Effets indésirables»).
• -En général, on doit supposer une réponse vaccinale atténuée pendant la thérapie par infliximab.
• -Il est recommandé que tous les patients soient, si possible, à jour de toutes les vaccinations conformément aux directives actuelles sur la vaccination, avant d'instaurer une thérapie par l'infliximab.
• -Dans un sous-groupe de patients de l'étude ASPIRE, une proportion comparable de patients de chaque groupe thérapeutique a présenté une double augmentation effective du titre en réponse à un vaccin antipneumococcique polyvalent; ceci montre quel'infliximab n'a pas altéré les réactions immunitaires à médiation humorale indépendantes des cellules T.
• +En général, on doit supposer sur une réponse vaccinale atténuée pendant la thérapie par infliximab.
• +Il est recommandé que tous les patients soient, si possible, à jour de toutes les vaccinations conformément aux directives actuelles sur la vaccination, avant d'instaurer une thérapie par l'Infliximab.
• +Dans un sous-groupe de patients de l'étude ASPIRE, une proportion comparable de patients de chaque groupe thérapeutique a présenté une double augmentation effective du titre en réponse à un vaccin antipneumococcique polyvalent; ceci montre que l'infliximab n'a pas altéré les réactions immunitaires à médiation humorale indépendantes des cellules T.
• -On ne dispose que de données limitées sur la réponse à une vaccination avec des vaccins vivants ou sur la transmission secondaire d'infections par des vaccins vivants. L'utilisation de vaccins vivants peut causer des infections cliniques, y compris des infections disséminées. L'administration simultanée de vaccins vivants et d'infliximab n'est pas recommandée. La thérapie par l'infliximab ne peut être effectuée qu'après un intervalle de temps de sécurité suffisant après les vaccinations par des vaccins vivants.
• -Une infection disséminée par le bacille de Calmette-Guérin (BCG) avec issue fatale à la suite d'une vaccination par le BCG a été rapportée chez un nourrisson qui avait été exposé à l'infliximab in utero. Si un nourrisson a été exposé à l'infliximab in utero, il est recommandé de respecter un délai d'au moins six mois après la naissance avant de lui administrer un vaccin vivant (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +On ne dispose que de données limitées sur la réponse à une vaccination avec des vaccins vivants ou sur la transmission secondaire d'infections par des vaccins vivants. L'utilisation de vaccins vivants peut causer des infections cliniques, y compris des infections disséminées. L'administration simultanée de vaccins vivants et d'infliximab n'est pas recommandée. La thérapie par l'Infliximab ne peut être effectuée qu'après un intervalle de temps de sécurité suffisant après les vaccinations par des vaccins vivants.
• +Une infection disséminée par le bacille de Calmette-Guérin (BCG) avec issue fatale à la suite d'une vaccination par le BCG a été rapportée chez un nourrisson qui avait été exposé à l'infliximab in utero. Si un nourrisson a été exposé à l'infliximab in utero, il est recommandé de respecter un délai de douze mois après la naissance avant de lui administrer un vaccin vivant, sauf si aucun taux sérique d'infliximab n'est décelable chez le nourrisson ou si le bénéfice de la vaccination est nettement supérieur au risque théorique d'une administration de vaccin vivant au nourrisson (voir «Grossesse, Allaitement»).
• -Dans les études cliniques contrôlées menées avec tous les inhibiteurs du TNFα, un nombre plus élevé de tumeurs malignes, notamment de cas de lymphomes, a été observé chez les patients recevant un anti-TNFα que chez ceux recevant les substances de contrôle. Dans les études cliniques évaluant l'infliximab chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de maladie de Crohn, d'arthrite psoriasique, de spondylarthrite ankylosante et de colite ulcéreuse, l'incidence des lymphomes chez les patients traités par infliximab a été supérieure à celle attendue dans la population générale. Les lymphomes ont cependant été rares. En outre, un risque accru de lymphomes existe également sans traitement par un inhibiteur du TNF chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde ou une maladie de Crohn, lorsqu'une maladie inflammatoire hautement active est présente pendant une longue période et/ou en cas de traitement de longue durée par des immunosuppresseurs. En conséquence, l'évaluation du risque est plus compliquée.
• +Dans les études cliniques contrôlées menées avec tous les inhibiteurs du TNFα, un nombre plus élevé de tumeurs malignes, notamment de cas de lymphomes, a été observé chez les patients recevant un anti-TNFα que chez ceux recevant les substances de contrôle. Dans les études cliniques évaluant l'infliximab chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de maladie de Crohn, d'arthrite psoriasique, de spondylarthrite ankylosante et de colite ulcéreuse, l'incidence des lymphomes chez les patients traités par infliximab a été supérieure à celle attendue dans la population générale. Les lymphomes ont cependant été rares. En outre, un risque accru de lymphomes existe également sans traitement par un inhibiteur du TNF chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde ou une maladie de Crohn lorsqu'une maladie inflammatoire hautement active est présente pendant une longue période et/ou en cas de traitement de longue durée par des immunosuppresseurs. En conséquence, l'évaluation du risque est plus compliquée.
• -Après la mise sur le marché, des cas de lymphomes hépatospléniques à lymphocytes T ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs du TNF, y compris l'infliximab. Ce type rare de lymphome T est caractérisé par une évolution très agressive et une issue habituellement fatale. Presque tous les patients avaient reçu de l'azathioprine ou de la 6-mercaptopurine (6-MP) en association avec ou juste avant un inhibiteur du TNF. La très grande majorité des cas avec infliximab est survenue chez des patients atteints de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse, et la plupart des cas ont été observés chez des adolescents de sexe masculin ou des jeunes adultes de sexe masculin. Des cas de lymphomes hépatospléniques à lymphocytes T sont également survenus chez des patients atteints de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse qui recevaient de l'azathioprine ou de la 6-MP, mais qui n'avaient pas reçu infliximab. Chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur par azathioprine ou 6-MP, la nécessité de la poursuite du traitement immunosuppresseur devrait être soigneusement évaluée avant le début du traitement et pendant le traitement par infliximab en ce qui concerne les risques potentiels du traitement associé.
• +Après la mise sur le marché, des cas de lymphomes hépatospléniques à lymphocytes T ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs du TNF, y compris l'infliximab. Ce type rare de lymphome T est caractérisé par une évolution très agressive et une issue habituellement fatale. Presque tous les patients avaient reçu de l'azathioprine ou de la 6-mercaptopurine (6-MP) en association avec ou juste avant un inhibiteur du TNF. La très grande majorité des cas avec infliximab est survenue chez des patients atteints de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse, et la plupart des cas ont été observés chez des adolescents de sexe masculin ou des jeunes adultes de sexe masculin. Des cas de lymphomes hépatospléniques à lymphocytes T sont également survenus chez des patients atteints de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse qui recevaient de l'azathioprine ou de la 6-MP, mais qui n'avaient pas reçu d'infliximab. Chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur par azathioprine ou 6-MP, la nécessité de la poursuite du traitement immunosuppresseur doit être soigneusement évaluée avant le début du traitement et pendant le traitement par infliximab en ce qui concerne les risques potentiels du traitement associé.
• -Des mélanomes et des carcinomes à cellules de Merkel ont été rapportés chez des patients traités aux anti-TNF, dont l'infliximab (voir «Effets indésirables»). Des examens réguliers de la peau sont recommandés chez tous les patients, surtout en présence de facteurs de risque favorisant le développement d'un cancer de la peau.
• +Des mélanomes et des carcinomes à cellules de Merkel ont été rapportés chez des patients traités aux anti-TNF, dont l'infliximab (voir»Effets indésirables»). Des examens réguliers de la peau sont recommandés chez tous les patients, surtout en présence de facteurs de risque favorisant le développement d'un cancer de la peau.
• -1 The Swedish Biologics Register (Anti-Rheumatic Therapy in Sweden, ARTIS), The Swedish Patient Register, The Swedish Cancer Register, The Total Population Register, The Causes of Death Register, The Swedish National Cervical Screening Register et The Prescribed Drug Register.
• +1 The Swedish Biologics Register (Anti-Rheumatic Therapy in Sweden, ARTIS), The Swedish Patient Register, The Swedish Cancer Register, The Total Population Register, The Causes of Death Register, The Swedish National Cervical Screening Register et The Prescribed Drug Register
• -Il est recommandé de ne pas administrer de vaccins vivants en même temps que l'infliximab. Par ailleurs, chez les nourrissons qui ont été exposés à l'infliximab in utero, il est recommandé de ne pas administrer de vaccin vivant jusqu'à au moins 6 mois après la naissance (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Il est recommandé de ne pas administrer de vaccins vivants en même temps que l'infliximab. Par ailleurs, chez les nourrissons qui ont été exposés à l'infliximab in utero, il est recommandé de ne pas administrer de vaccin vivant pendant 12 mois après la naissance, sauf si aucun taux sérique d'infliximab n'est décelable chez le nourrisson ou si le bénéfice de la vaccination est nettement supérieur au risque théorique d'une administration de vaccin vivant au nourrisson (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Étant donné l'absence de réactions croisées entre l'infliximab et le TNFα chez des espèces inférieures, aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été menée avec l'infliximab, y compris chez l'animal. Lors d'une étude de toxicité sur le développement réalisée chez la souris, pour laquelle on a utilisé un anticorps analogue inhibant de façon sélective l'activité fonctionnelle du TNFα murin, aucun indice de toxicité chez la mère, d'embryotoxicité ou de tératogénicité n'a été observé. On ignore si l'administration de l'infliximab à des femmes enceintes est néfaste au fÅ“tus ou peut affecter la capacité de reproduction. C'est pourquoi, l'infliximab ne doit être administré à la femme enceinte qu'en cas de nécessité absolue.
• +Grossesse
• +Les études d'observation disponibles menées chez des femmes enceintes ayant été exposées à l'infliximab n'ont pas montré de risque accru de malformations sévères lors de naissances vivantes par rapport aux femmes ayant été exposées à un traitement non biologique. D'autres résultats concernant l'issue de l'accouchement n'étaient cependant pas univoques dans les études. Dans une étude réalisée sur la base d'un registre de grossesses nord-américain portant sur les maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI), l'exposition à l'infliximab, comparée à l'exposition à un traitement non biologique (exposition maternelle à l'infliximab, exposition maternelle à un traitement non biologique: 294, 515), n'était pas associée à un taux accru de fausses-couches/mortinatalité, de faible poids à la naissance, de petite taille par rapport à l'âge gestationnel ou d'infections dans la première année de vie du nourrisson. Dans une autre étude menée en Europe du Nord chez des patientes atteintes de MICI et des patientes non atteintes de MICI, l'exposition à l'infliximab en association avec des immunosuppresseurs (principalement des corticostéroïdes systémiques et l'azathioprine), mais pas l'exposition à l'infliximab en monothérapie était, par rapport au traitement systémique non biologique (naissances vivantes avec exposition maternelle à l'infliximab, naissances vivantes avec exposition maternelle à des traitements non biologiques: 270, 6460), associée à un taux accru de naissances prématurées, de petite taille par rapport à l'âge gestationnel, de faible poids à la naissance et d'hospitalisation du nourrisson en raison d'une infection. Ces deux études présentent des facteurs confondants potentiels (la prise concomitante d'autres médicaments ou traitements n'a par exemple pas été contrôlée et la gravité de la maladie n'a pas été déterminée).
• +On ignore si l'infliximab peut influencer le potentiel de reproduction.
• +Étant donné l'absence de réactions croisées entre l'infliximab et le TNFα chez des espèces inférieures, aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été menée avec l'infliximab, y compris chez l'animal. Lors d'une étude de toxicité sur le développement réalisée chez la souris, pour laquelle on a utilisé un anticorps analogue inhibant de façon sélective l'activité fonctionnelle du TNFα murin, aucun indice de toxicité chez la mère, d'embryotoxicité ou de tératogénicité n'a été observé.
• -Comme d'autres anticorps de type IgG, l'infliximab passe le placenta et a été détecté encore jusqu'à 6 mois après la naissance dans le sérum de nourrissons. Après une exposition in utero à l'infliximab, les nourrissons peuvent avoir un risque accru d'infections, y compris d'infections disséminées pouvant avoir une issue fatale (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -On ignore si chez l'être humain, l'infliximab passe dans le lait maternel ou s'il y a une absorption systémique après l'ingestion par le nourrisson. Étant donné que de nombreuses substances et immunoglobulines sont excrétées dans le lait maternel et que des effets indésirables liés à la prise de l'infliximab sont potentiellement possibles chez l'enfant allaité, il est recommandé à la mère, compte tenu de l'importance du médicament, d'interrompre l'allaitement pendant au moins 6 mois après le dernier traitement par infliximab.
• +Comme d'autres anticorps de type IgG, l'infliximab passe le placenta et a été détecté encore jusqu'à 12 mois après la naissance dans le sérum de nourrissons. La signification clinique de faibles taux sériques d'infliximab pour le statut immunitaire des nourrissons n'est pas connue.
• +Après une exposition in utero à l'infliximab, les nourrissons peuvent avoir un risque accru d'infections, y compris d'infections disséminées pouvant avoir une issue fatale (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Allaitement
• +L'infliximab a été décelé en faibles quantités dans le lait maternel humain. Des données limitées de la littérature publiée ont rapporté que des nourrissons ayant été exposés à l'infliximab par l'intermédiaire du lait maternel ne présentaient pas de taux plus élevés d'infection et se développaient normalement. Bien que l'exposition systémique d'un nourrisson allaité soit vraisemblablement faible, l'infliximab étant en grande partie dégradé dans le tractus gastro-intestinal, l'administration de vaccins vivants à des nourrissons qui sont allaités alors que la mère reçoit de l'infliximab n'est pas recommandée, sauf si aucun taux sérique d'infliximab n'est décelable chez le nourrisson.
• -Dans le cadre d'études cliniques portant sur l'utilisation de l'infliximab, on a observé des effets indésirables probablement liés au traitement chez 40% des patients ayant reçu un placebo et chez 60% des patients traités par infliximab. Ces effets indésirables sont classés dans le Tableau 1 en fonction de la classe de systèmes d'organes et de la fréquence (fréquents ≥1/100, <1/10; occasionnels ≥1/1000, <1/100; rares ≥1/10'000, <1/1000). Les indications de fréquence reposent sur une incidence accrue d'effets secondaires par rapport au placebo, à partir des données cumulées des études cliniques. Le degré de sévérité de la plupart des effets indésirables a été léger à modéré. Les réactions liées à la perfusion ont été les effets indésirables les plus fréquemment observés. Les réactions liées à la perfusion (dyspnée, urticaire et céphalées) ont été les causes d'arrêt du traitement les plus fréquentes.
• +Dans le cadre d'études cliniques portant sur l'utilisation de l'infliximab, on a observé des effets indésirables probablement liés au traitement chez 40% des patients ayant reçu un placebo et chez 60% des patients traités par infliximab. Ces effets indésirables sont classés ci-dessous en fonction de la classe de systèmes d'organes et de la fréquence (fréquents ≥1/100, <1/10; occasionnels ≥1/1000, <1/100; rares ≥1/10'000, <1/1000). Les indications de fréquence reposent sur une incidence accrue d'effets secondaires par rapport au placebo, à partir des données cumulées des études cliniques. Le degré de sévérité de la plupart des effets indésirables a été léger à modéré. Les réactions liées à la perfusion ont été les effets indésirables les plus fréquemment observés. Les réactions liées à la perfusion (dyspnée, urticaire et céphalées) ont été les causes d'arrêt du traitement les plus fréquentes.
• -Description d'effets indésirables spécifiques
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• -Dans le cadre des études cliniques, une réaction liée à la perfusion était définie comme tout effet indésirable observé pendant la perfusion ou dans l'heure suivant la perfusion. Dans les études cliniques de phase III, des réactions liées à la perfusion ont été observées chez 18% des patients traités à l'infliximab, par rapport à 5% chez les patients ayant reçu un placebo. Dans l'ensemble, une proportion plus élevée de patients ayant reçu infliximab en monothérapie a présenté une réaction liée à la perfusion comparée aux patients ayant reçu infliximab avec un traitement immunosuppresseur concomitant. Des réactions liées à la perfusion ont conduit à un arrêt prématuré du traitement chez 3% des patients environ. Les patients en question se sont tous rétablis, avec ou sans traitement médical. Parmi les patients sous infliximab qui ont subi une réaction liée à la perfusion pendant la phase d'induction (jusqu'à la semaine 6), 27% ont présenté une réaction liée à la perfusion pendant la phase d'entretien (de la semaine 7 à la semaine 54). Parmi les patients sans réaction liée à la perfusion pendant la phase d'induction, 9% ont présenté une réaction liée à la perfusion pendant la phase d'entretien.
• -Sur toutes les perfusions de l'infliximab, environ 3% des perfusions se sont accompagnées de symptômes non spécifiques tels que fièvre ou frissons, <1% de prurit ou d'urticaire, 1% de réactions cardio-pulmonaires (principalement douleurs thoraciques, hypotension, hypertension ou dyspnée) et 0,1% de la combinaison de symptômes tels que prurit/urticaire et réactions cardio-pulmonaires. Les réactions liées à la perfusion sont plutôt survenues au cours de la première perfusion (8%) et moins souvent lors des perfusions ultérieures (deuxième, 7%; troisième, 6%; et quatrième, 4% etc.).
• +Dans le cadre des études cliniques, une réaction liée à la perfusion était définie comme tout effet indésirable observé pendant la perfusion ou dans l'heure suivant la perfusion. Dans les études cliniques de phase III, des réactions liées à la perfusion ont été observées chez 18% des patients traités à l'infliximab, par rapport à 5% chez les patients ayant reçu un placebo. Dans l'ensemble, une proportion plus élevée de patients ayant reçu de l'infliximab en monothérapie a présenté une réaction liée à la perfusion comparée aux patients ayant reçu de l'infliximab avec un traitement immunosuppresseur concomitant. Des réactions liées à la perfusion ont conduit à un arrêt prématuré du traitement chez 3% des patients environ. Les patients en question se sont tous rétablis, avec ou sans traitement médical. Parmi les patients sous infliximab qui ont subi une réaction liée à la perfusion pendant la phase d'induction (jusqu'à la semaine 6), 27% ont présenté une réaction liée à la perfusion pendant la phase d'entretien (de la semaine 7 à la semaine 54). Parmi les patients sans réaction liée à la perfusion pendant la phase d'induction, 9% ont présenté une réaction liée à la perfusion pendant la phase d'entretien.
• +Sur toutes les perfusions d'infliximab, environ 3% des perfusions se sont accompagnées de symptômes non spécifiques tels que fièvre ou frissons, <1% de prurit ou d'urticaire, 1% de réactions cardio-pulmonaires (principalement douleurs thoraciques, hypotension, hypertension ou dyspnée) et 0,1% de la combinaison de symptômes tels que prurit/urticaire et réactions cardio-pulmonaires. Les réactions liées à la perfusion sont plutôt survenues au cours de la première perfusion (8%) et moins souvent lors des perfusions ultérieures (deuxième, 7%; troisième, 6%; et quatrième, 4% etc.).
• -Depuis la commercialisation, des cas de réactions de type anaphylactique, comprenant Å“dèmes laryngés/pharyngés et bronchospasmes sévères, et des convulsions ont été associés à l'administration de l'infliximab. (voir «Mises en garde et précautions »). Des cas de perte transitoire de vision ont été rapportés pendant la perfusion d'infliximab ou dans les 2 heures suivant celle-ci. Des cas d'ischémie myocardique/d'infarctus du myocarde (ayant dans certains cas une issue fatale) et d'arythmie survenant dans les 24 heures suivant le début de la perfusion d'infliximab ont également été rapportés. Des accidents vasculaires cérébraux survenant en l'espace d'environ 24 heures après la perfusion d'inflxiimab ont également été rapportés.
• +Depuis la commercialisation, des cas de réactions de type anaphylactique, comprenant Å“dèmes laryngés/pharyngés et bronchospasmes sévères, et des convulsions ont été associés à l'administration d'infliximab. (voir «Mises en garde et précautions»). Des cas de perte transitoire de vision ont été rapportés pendant la perfusion d'infliximab ou dans les 2 heures suivant celle-ci. Des cas d'ischémie myocardique/d'infarctus du myocarde (ayant dans certains cas une issue fatale) et d'arythmie survenant dans les 24 heures suivant le début de la perfusion d'infliximab ont également été rapportés. Des accidents vasculaires cérébraux survenant en l'espace d'environ 24 heures après la perfusion d'inflxiimab ont également été rapportés.
• -Réactions liées à la perfusion après réadministration de l'infliximab
• +Réactions liées à la perfusion après réadministration d'infliximab
• -Dans une étude clinique réalisée sur un échantillon de 41 patients traités à nouveau par infliximab après une période de 2 à 4 ans sans l'infliximab, 10 patients ont présenté des effets secondaires qui se sont manifestés 3 à 12 jours après la perfusion. Chez 6 de ces patients, les effets ont été considérés comme graves. Les signes et symptômes comprenaient une myalgie et/ou une arthralgie, accompagnée de fièvre et/ou d'éruption cutanée. Certains patients ont également développé un prurit, un Å“dème de la face, des mains ou des lèvres, une dysphagie, une urticaire, des maux de gorge et/ou de tête.
• +Dans une étude clinique réalisée sur un échantillon de 41 patients traités à nouveau par infliximab après une période de 2 à 4 ans sans infliximab, 10 patients ont présenté des effets secondaires qui se sont manifestés 3 à 12 jours après la perfusion. Chez 6 de ces patients, les effets ont été considérés comme graves. Les signes et symptômes comprenaient une myalgie et/ou une arthralgie, accompagnée de fièvre et/ou d'éruption cutanée. Certains patients ont également développé un prurit, un Å“dème de la face, des mains ou des lèvres, une dysphagie, une urticaire, des maux de gorge et/ou de tête.
• -Dans des études cliniques ayant utilisé des doses uniques et des doses multiples d'infliximab comprises entre 1 et 20 mg/kg, des anticorps anti-infliximab ont été détectés chez environ 14% des patients sous traitement immunosuppresseur et chez environ 24% des patients ne recevant pas de traitement immunosuppresseur. 6 des 77 patients (8%) atteints de polyarthrite rhumatoïde ayant reçu le schéma posologique recommandé en association avec le méthotrexate, ont développé des anticorps anti-infliximab. Chez des patients atteints de maladie de Crohn sous traitement d'entretien, 3,3% des patients suivant un traitement immunosuppresseur et 13,3% des patients ne suivant pas de traitement immunosuppresseur ont développé des anticorps anti-infliximab. L'incidence des anticorps s'est révélée 2 à 3 fois plus élevée chez les patients traités Dans une étude de phase III dans le psoriasis, des anticorps ont été détectés chez environ 20% des patients recevant un traitement d'induction par l'infliximab, suivi d'une perfusion d'entretien administrée à 8 semaines d'intervalle, sans traitement immunosuppresseur concomitant.
• +Dans des études cliniques ayant utilisé des doses uniques et des doses multiples d'infliximab comprises entre 1 et 20 mg/kg, des anticorps anti-infliximab ont été détectés chez environ 14% des patients sous traitement immunosuppresseur et chez environ 24% des patients ne recevant pas de traitement immunosuppresseur. 6 des 77 patients (8%) atteints de polyarthrite rhumatoïde ayant reçu le schéma posologique recommandé en association avec le méthotrexate, ont développé des anticorps anti-infliximab. Chez des patients atteints de maladie de Crohn sous traitement d'entretien, 3,3% des patients suivant un traitement immunosuppresseur et 13,3% des patients ne suivant pas de traitement immunosuppresseur ont développé des anticorps anti-infliximab. L'incidence des anticorps s'est révélée 2 à 3 fois plus élevée chez les patients traités.
• +Dans une étude de phase III dans le psoriasis, des anticorps ont été détectés chez environ 20% des patients recevant un traitement d'induction par infliximab, suivi d'une perfusion d'entretien administrée à 8 semaines d'intervalle, sans traitement immunosuppresseur concomitant.
• -Depuis la mise sur le marché, des cas de lymphome hépatosplénique à lymphocytes T ont été rapportés chez des patients traités par l'infliximab. La très grande majorité des cas est survenue chez des patients atteints de la maladie de Crohn et de colite ulcéreuse et la plupart d'entre eux étaient des adolescents de sexe masculin ou de jeunes adultes de sexe masculin (cf. «Mises en garde et précautions»). Une lymphohistiocytose hémophagocytaire (LLH) a été rapportée très rarement chez des patients traités par l'infliximab.
• +Depuis la mise sur le marché, des cas de lymphome hépatosplénique à lymphocytes T ont été rapportés chez des patients traités par l'infliximab. La très grande majorité des cas est survenue chez des patients atteints de la maladie de Crohn et de colite ulcéreuse et la plupart d'entre eux étaient des adolescents de sexe masculin ou de jeunes adultes de sexe masculin (cf. «Mises en garde et précautions»). Une lymphohistiocytose hémophagocytaire (LLH) a été rapportée très rarement chez des patients traités par l'Inflximab.
• -Environ 52% des 1261 patients traités par infliximab dans le cadre d'études cliniques et qui étaient AAN négatifs à l'inclusion, ont développé des AAN au cours de l'étude, contre 19% des 129 patients sous placebo. Dans les études cliniques, l'apparition d'anticorps anti-dbADN a été constatée chez 261 (17%) des 1507 patients traités par infliximab, contre 0% des 162 patients sous placebo. Lors de la dernière évaluation, 150 (57%) de ces 261 patients étaient toujours anti-dbADN positifs. Un lupus ou un syndrome lupique ont rarement été rapportés.
• +Environ 52% des 1261 patients traités par infliximab dans le cadre d'études cliniques et qui étaient AAN négatifs à l'inclusion, ont développé des AAN au cours de l'étude, contre 19% des 129 patients sous placebo. Dans les études cliniques, l'apparition d'anticorps antidbADN a été constatée chez 261 (17%) des 1507 patients traités par infliximab, contre 0% des 162 patients sous placebo. Lors de la dernière évaluation, 150 (57%) de ces 261 patients étaient toujours antidbADN positifs. Un lupus ou un syndrome lupique ont rarement été rapportés.
• -Dans une étude de phase II destinée à évaluer l'infliximab dans l'insuffisance cardiaque manifeste, on a observé une augmentation de la mortalité suite à l'aggravation de l'insuffisance cardiaque chez les patients traités par infliximab, en particulier en cas de doses élevées (10 mg/kg, c.-à-d. deux fois la dose maximale autorisée). Dans cette étude, 150 patients souffrant d'insuffisance cardiaque III-IV NYHA (fraction d'éjection ventriculaire gauche ≤35%) ont reçu 3 perfusions de 5 mg/kg ou de 10 mg/kg de l'infliximab ou un placebo pendant 6 semaines. Après 38 semaines, 9 des 101 patients traités par infliximab sont décédés (dont 2 avaient reçu 5 mg/kg et 7 avaient reçu 10 mg/kg) contre 1 décès parmi les 49 patients sous placebo.
• -Depuis la mise sur le marché, des cas d'aggravation d'une insuffisance cardiaque préexistante ont été rapportés pendant la prise de l'infliximab, avec ou sans facteurs de risque identifiables. La survenue d'une insuffisance cardiaque a également été rapportée depuis la mise sur le marché, même chez des patients n'ayant aucune affection cardiovasculaire préexistante connue. Certains patients étaient âgés de moins de 50 ans.
• +Dans une étude de phase II destinée à évaluer l'infliximab dans l'insuffisance cardiaque manifeste, on a observé une augmentation de la mortalité suite à l'aggravation de l'insuffisance cardiaque chez les patients traités par infliximab, en particulier en cas de doses élevées (10 mg/kg, c.-à-d. deux fois la dose maximale autorisée). Dans cette étude, 150 patients souffrant d'insuffisance cardiaque III-IV NYHA (fraction d'éjection ventriculaire gauche ≤35%) ont reçu 3 perfusions de 5 mg/kg ou de 10 mg/kg d'infliximab ou un placebo pendant 6 semaines. Après 38 semaines, 9 des 101 patients traités par infliximab sont décédés (dont 2 avaient reçu 5 mg/kg et 7 avaient reçu 10 mg/kg) contre 1 décès parmi les 49 patients sous placebo.
• +Depuis la mise sur le marché, des cas d'aggravation d'une insuffisance cardiaque préexistante ont été rapportés pendant la prise d'infliximab, avec ou sans facteurs de risque identifiables. La survenue d'une insuffisance cardiaque a également été rapportée depuis la mise sur le marché, même chez des patients n'ayant aucune affection cardiovasculaire préexistante connue. Certains patients étaient âgés de moins de 50 ans.
• -Des élévations légères à modérées d'ALAT et ASAT ont été observées dans des études cliniques, sans qu'une lésion hépatique sévère ne se développe. Des élévations d'ALAT à plus de 5 fois la normale ont été observées (voir Tableau 2). Une élévation des aminotransférases (ALAT plus fréquemment que ASAT) a été plus fréquemment observée chez les patients traités par infliximab que dans le groupe contrôle. Cette élévation est survenue non seulement lors d'une monothérapie par infliximab , mais aussi lors de son association avec d'autres immunosuppresseurs. La plupart des élévations des transaminases ont été transitoires; chez quelques rares patients, l'élévation a cependant été plus durable. De manière générale, les patients présentant une élévation d'ALAT et ASAT étaient asymptomatiques et cette anomalie a diminué à nouveau ou a disparu complètement, que le traitement ait été poursuivi ou interrompu et que les médicaments associés aient été ou non modifiés.
• -Tableau 2: Proportion de patients présentant une activité ALAT augmentée dans les études cliniques
• -Indication Nombre de patients chez lesquels le taux d'ALAT a été déterminé Période de suivi médiane (semaines)³ ≥3 x LSN ≥5 x LSN
• +Des élévations légères à modérées d'ALAT et ASAT ont été observées dans des études cliniques, sans qu'une lésion hépatique sévère ne se développe. Des élévations d'ALAT à plus de 5 fois la normale ont été observées (voir Tableau 1). Une élévation des aminotransférases (ALAT plus fréquemment que ASAT) a été plus fréquemment observée chez les patients traités par infliximab que dans le groupe contrôle. Cette élévation est survenue non seulement lors d'une monothérapie par infliximab, mais aussi lors de son association avec d'autres immunosuppresseurs. La plupart des élévations des transaminases ont été transitoires; chez quelques rares patients, l'élévation a cependant été plus durable. De manière générale, les patients présentant une élévation d'ALAT et ASAT étaient asymptomatiques et cette anomalie a diminué à nouveau ou a disparu complètement, que le traitement ait été poursuivi ou interrompu et que les médicaments associés aient été ou non modifiés.
• +Tableau 1: Proportion de patients présentant une activité ALAT augmentée dans les études cliniques
• +Indication Nombre de patients chez lesquels le taux d'ALAT a été déterminé Période de suivi médiane (semaines)³ ≥3× LSN ≥5× LSN
• -Colite ulcéreuse chez l'enfant n.i. 60 n.i. 49,4 n.i. 6,7% n.i. 1,7%
• +Colite ulcéreuse chez l'enfant n.i. 60 n.i. 49.4 n.i. 6.7% n.i. 1.7%
• -Psoriasis en plaques 281 1175 16,1 50,1 0,4% 7,7% 0,0% 3,4%
• +Psoriasis en Plaques 281 1175 16,1 50,1 0,4% 7,7% 0,0% 3,4%
• -1 Les patients du groupe placebo ont reçu du méthotrexate, tandis que les patients du groupe infliximab ont reçu de l'infliximab et du méthotrexate.
• -2 Dans les deux études de phase III sur la maladie de Crohn, ACCENT I et ACCENT II, les patients du groupe placebo ont reçu une dose initiale de 5 mg/kg d'infliximab au début de l'étude, puis un placebo au cours de la phase d'entretien. Les patients randomisés dans le groupe placebo pendant la phase d'entretien qui sont passés à l'infliximab par la suite, sont inclus dans le groupe infliximab pour ce qui est de l'analyse des ALAT. Dans l'étude de phase IIIb SONIC, les patients du bras sous placebo ont reçu 2,5 mg/kg/jour d'AZA au titre de contrôle actif ainsi que des perfusions additionnelles de placebo d'infliximab.
• -3 La période de suivi médiane dépend des patients traités.
• +¹ Les patients du groupe placebo ont reçu du méthotrexate, tandis que les patients du groupe infliximab ont reçu de l'infliximab et du méthotrexate.
• +² Dans les deux études de phase III sur la maladie de Crohn, ACCENT I et ACCENT II, les patients du groupe placebo ont reçu une dose initiale de 5 mg/kg d'infliximab au début de l'étude, puis un placebo au cours de la phase d'entretien. Les patients randomisés dans le groupe placebo pendant la phase d'entretien qui sont passés à l'infliximab par la suite, sont inclus dans le groupe infliximab pour ce qui est de l'analyse des ALAT. Dans l'étude de phase IIIb SONIC, les patients du bras sous placebo ont reçu 2,5 mg/kg/jour d'AZA au titre de contrôle actif ainsi que des perfusions additionnelles de placebo d'infliximab.
• +³ La période de suivi médiane dépend des patients traités.
• -Les effets indésirables suivants ont été rapportés plus souvent chez les enfants atteints de maladie de Crohn dans l'étude REACH (voir «Propriétés/Effets») que chez les adultes atteints de maladie de Crohn: anémie (10,7%), sang dans les selles (9,7%), leucopénie (8,7%), rougeur cutanée (8,7%), infections virales (7,8%), neutropénie (6,8%), fractures osseuses (6,8%), infections bactériennes (5,8%) et réactions allergiques des voies respiratoires (5,8%).
• -Réactions liées à la perfusion:
• +Les effets indésirables suivants ont été rapportés plus souvent chez les enfants atteints de maladie de Crohn dans l'étude REACH (voir «Propriétés/Effets») que chez les adultes atteints de maladie de Crohn: anémie (10,7%), sang dans les selles (9,7%), leucopénie (8,7%), rougeur cutanée (8,7%), infections virales (7,8%), neutropénie (6,8%), fractures osseuses (6,8%), infections bactériennes (5,8%), et réactions allergiques des voies respiratoires (5,8%).
• +Réactions liées à la perfusion
• -Immunogénicité:
• +Immunogénicité
• -Infections:
• +Infections
• -Infections:
• +Infections
• -Réactions liées au site de perfusion:
• +Réactions liées au site de perfusion
• -Immunogénicité:
• +Immunogénicité
• -L'infliximab se lie avec une forte affinité à la fois au TNFα soluble et au TNFα transmembranaire, mais non à la lymphotoxine α (TNFβ). Les cellules exprimant un TNFα transmembranaire peuvent être lysées après la liaison de l'infliximab, soit par le complément soit par des mécanismes effecteurs à médiation cellulaire. L'infliximab inhibe l'activité fonctionnelle du TNFα dans un grand nombre de tests biologiques in vitro. In vivo, l'infliximab forme rapidement des complexes stables avec le TNFα humain, un processus qui s'accompagne de la perte de la bioactivité du TNFα.
• +L'infliximab se lie avec une forte affinité à la fois au TNFα soluble et au TNFα transmembranaire, mais non à la lymphotoxine α (TNFβ). Les cellules exprimant un TNFα transmembranaire, peuvent être lysées après la liaison de l'infliximab, soit par le complément soit par des mécanismes effecteurs à médiation cellulaire. L'infliximab inhibe l'activité fonctionnelle du TNFα dans un grand nombre de tests biologiques in vitro. In vivo, l'infliximab forme rapidement des complexes stables avec le TNFα humain, un processus qui s'accompagne de la perte de la bioactivité du TNFα.
• -Des concentrations élevées de TNFα ont été retrouvées dans le sérum et les fèces de patients atteints de la maladie de Crohn; elles sont corrélées à l'activité de la maladie. L'examen histologique de biopsies du côlon, prélevées avant et 4 semaines après l'administration de l'infliximab, a mis en évidence une nette réduction du TNFα décelable. Le traitement par infliximab de patients atteints de maladie de Crohn s'est également accompagné d'une nette réduction de la protéine C-réactive (CRP), un marqueur de l'inflammation qui est normalement élevé dans le sérum de ces patients. La numération leucocytaire périphérique n'a été que peu modifiée chez les patients traités par infliximab, bien que des modifications du nombre de lymphocytes, de monocytes et de neutrophiles aient indiqué un déplacement à l'intérieur des valeurs normales. Les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) des patients traités par infliximab ont présenté une réponse proliférative stable aux stimuli, par rapport aux patients non traités par infliximab. Chez les patients atteints de psoriasis, le traitement par infliximab entraîne une diminution de l'inflammation épidermique ainsi qu'une normalisation de la différenciation des kératinocytes des plaques psoriasiques.
• +Des concentrations élevées de TNFα ont été retrouvées dans le sérum et les fèces de patients atteints de la maladie de Crohn; elles sont corrélées à l'activité de la maladie. L'examen histologique de biopsies du côlon, prélevées avant et 4 semaines après l'administration d'infliximab, a mis en évidence une nette réduction du TNFα décelable. Le traitement par infliximab de patients atteints de maladie de Crohn s'est également accompagné d'une nette réduction de la protéine C-réactive (CRP), un marqueur de l'inflammation qui est normalement élevé dans le sérum de ces patients. La numération leucocytaire périphérique n'a été que peu modifiée chez les patients traités par infliximab, bien que des modifications du nombre de lymphocytes, de monocytes et de neutrophiles aient indiqué un déplacement à l'intérieur des valeurs normales. Les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) des patients traités par infliximab ont présenté une réponse proliférative stable aux stimuli, par rapport aux patients non traités par infliximab. Chez les patients atteints de psoriasis, le traitement par infliximab entraîne une diminution de l'inflammation épidermique ainsi qu'une normalisation de la différenciation des kératinocytes des plaques psoriasiques.
• -Des études cliniques ont été conduites avec le biosimilaire d'Infliximab (REMSIMA) auprès de patients atteints de spondylarthrite ankylosante et de patients présentant une polyarthrite rhumatoïde (la description de ces études comparant le biosimilaire avec la préparation originale figure à la fin du chapitre « Efficacité clinique »).
• +Des études cliniques ont été conduites avec le biosimilaire d'infliximab (REMSIMA) auprès de patients atteints de spondylarthrite ankylosante et de patients présentant une polyarthrite rhumatoïde (la description de ces études comparant le biosimilaire avec la préparation originale figure à la fin du chapitre «Efficacité clinique»).
• -La sécurité et l'efficacité de l'infliximab ont été étudiées dans deux études pivots multicentriques, randomisées, en double aveugle: ATTRACT (anti-TNF-Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy) et ASPIRE (Active-Controlled Study of Patients Receiving infliximab for the Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset). L'administration supplémentaire de doses stables d'acide folique, de corticostéroïdes oraux (≤10 mg/jour) et/ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens était autorisée.
• -Les critères d'évaluation principaux étaient la réduction des signes et symptômes selon les critères de l'American College of Rheumatology (ACR) (ACR 20 dans l'étude ATTRACT, ACR 20/50/70 [ACR-N] à la semaine 54 dans l'étude ASPIRE), la prévention de la destruction articulaire et l'amélioration de la capacité fonctionnelle. Une réduction des signes et symptômes était définie comme au moins équivalente à une amélioration de 20% (ACR 20) du nombre d'articulations enflées et douloureuses, et de 3 des 5 critères suivants: évaluation globale par le médecin, évaluation globale par le patient, mesure de la capacité fonctionnelle/handicap, échelle visuelle analogique de la douleur et vitesse de sédimentation des érythrocytes ou protéine C réactive. L'ACR-N utilise les mêmes critères que l'ACR 20; calculé en prenant le plus faible pourcentage d'amélioration du nombre d'articulations enflées, du nombre d'articulations douloureuses et la valeur médiane des 5 autres composants de la réponse ACR.
• +La sécurité et l'efficacité de l'infliximab ont été étudiées dans deux études pivots multicentriques, randomisées, en double aveugle: ATTRACT (anti-TNF-Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy) et ASPIRE (Active-Controlled Study of Patients Receiving Infliximab for the Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset). L'administration supplémentaire de doses stables d'acide folique, de corticostéroïdes oraux (≤10 mg/jour) et/ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens était autorisée.
• +Les critères d'évaluation principaux étaient la réduction des signes et symptômes selon les critères de l'American College of Rheumatology (ACR) (ACR 20 dans l'étude ATTRACT, ACR 20/50/70 [ACR-N] à la semaine 54 dans l'étude ASPIRE), la prévention de la destruction articulaire et l'amélioration de la capacité fonctionnelle. Une réduction des signes et symptômes était définie comme au moins équivalente à une amélioration de 20% (ACR 20) du nombre d'articulations enflées et douloureuses, et de 3 des 5 critères suivants: évaluation globale par le médecin, évaluation globale par le patient, mesure de la capacité fonctionnelle/handicap, échelle visuelle analogique de la douleur et vitesse de sédimentation des érythrocytes ou protéine C réactive. L'ACR-N utilise les mêmes critères que l'ACR-20; calculé en prenant le plus faible pourcentage d'amélioration du nombre d'articulations enflées, du nombre d'articulations douloureuses et la valeur médiane des 5 autres composants de la réponse ACR.
• -À la semaine 30, le pourcentage de patients ayant présenté une réduction significative des signes et symptômes a été plus élevé dans tous les groupes traités par l'infliximab que dans le groupe traité par le méthotrexate seul (voir Tableau 3). Cette réponse clinique a déjà pu être constatée au bout de 2 semaines et s'est maintenue au cours des 102 semaines de traitement (p<0,001). Une amélioration du nombre d'articulations enflées et douloureuses, de l'évaluation des douleurs par le patient, de l'évaluation globale de la maladie par le médecin traitant et le patient, de la raideur matinale, de la fatigue et de la CRP a été observée dans tous les groupes traités par l'infliximab (p<0,05). Aux semaines 30, 54 et 102, une meilleure réponse clinique (ACR 50 et ACR 70) a été observée dans tous les groupes traités par l'infliximab que dans le groupe contrôle.
• -Un ralentissement de la destruction de la structure articulaire (érosions et pincement de l'interligne articulaire) a été constaté dans tous les groupes traités par l'infliximab au bout de 54 semaines (Tableau 3). Cet effet a déjà pu être constaté au bout de 30 semaines et s'est maintenu au cours des 102 semaines (p<0,001). Au sein de la population de l'étude, 53% des patients sous infliximab contre 20% des patients du groupe contrôle n'ont pas présenté d'aggravation, laquelle était définie comme une modification ≤0 du score total de Sharp (modifié par van der Heijde) à la semaine 54 par rapport aux valeurs initiales. Des résultats similaires ont été obtenus pour les scores individuels (érosions et pincement de l'interligne articulaire). Par ailleurs, l'amélioration de la capacité fonctionnelle (HAQ), obtenue pendant les 102 semaines, a été plus importante dans les groupes traités par l'infliximab que dans le groupe contrôle (Tableau 3) et cette amélioration a déjà été constatée à la semaine 54 (p<0,001).
• -Tableau 3: Résultats cliniques concernant l'ACR 20, la destruction articulaire et la capacité fonctionnelle
• +À la semaine 30, le pourcentage de patients ayant présenté une réduction significative des signes et symptômes a été plus élevé dans tous les groupes traités par l'infliximab que dans le groupe traité par le méthotrexate seul (voir Tableau 2). Cette réponse clinique a déjà pu être constatée au bout de 2 semaines et s'est maintenue au cours des 102 semaines de traitement (p<0,001). Une amélioration du nombre d'articulations enflées et douloureuses, de l'évaluation des douleurs par le patient, de l'évaluation globale de la maladie par le médecin traitant et le patient, de la raideur matinale, de la fatigue et de la CRP a été observée dans tous les groupes traités par l'infliximab (p<0,05). Aux semaines 30, 54 et 102, une meilleure réponse clinique (ACR 50 et ACR 70) a été observée dans tous les groupes traités par l'infliximab que dans le groupe contrôle.
• +Un ralentissement de la destruction de la structure articulaire (érosions et pincement de l'interligne articulaire) a été constaté dans tous les groupes traités par l'infliximab au bout de 54 semaines (Tableau 2). Cet effet a déjà pu être constaté au bout de 30 semaines et s'est maintenu au cours des 102 semaines (p<0,001). Au sein de la population de l'étude, 53% des patients sous infliximab contre 20% des patients du groupe contrôle n'ont pas présenté d'aggravation, laquelle était définie comme une modification ≤0 du score total de Sharp (modifié par van der Heijde) à la semaine 54 par rapport aux valeurs initiales. Des résultats similaires ont été obtenus pour les scores individuels (érosions et pincement de l'interligne articulaire). Par ailleurs, l'amélioration de la capacité fonctionnelle (HAQ), obtenue pendant les 102 semaines, a été plus importante dans les groupes traités par l'infliximab que dans le groupe contrôle (Tableau 2) et cette amélioration a déjà été constatée à la semaine 54 (p<0,001).
• +Tableau 2: Résultats cliniques concernant l'ACR 20, la destruction articulaire et la capacité fonctionnelle
• - (n= 88) 3 mg/kg toutes les 8 semaines (n= 86) 3 mg/kg toutes les 4 semaines (n= 86) 10 mg/kg toutes les 8 semaines (n= 87) 10 mg/kg toutes les 4 semaines (n= 81) Total infliximab (n= 340)
• +(n= 88) 3 mg/kg toutes les 8 semaines (n= 86) 3 mg/kg toutes les 4 semaines (n= 86) 10 mg/kg toutes les 8 semaines (n= 87) 10 mg/kg toutes les 4 semaines (n= 81) Total Infliximab (n= 340)
• -L'étude ASPIRE a examiné la réponse après 54 semaines chez 1004 patients naïfs au méthotrexate atteints de polyarthrite rhumatoïde active au stade précoce (durée de la maladie ≤3 ans). Les patients randomisés avaient un âge moyen de 51 ans, une durée médiane de la maladie de 0,6 ans et un nombre médian d'articulations enflées et douloureuses respectivement de 19 et 31. Tous les patients ont reçu du méthotrexate (optimisation de la dose à 20 mg/semaine jusqu'à la semaine 8) et soit un placebo, soit 3 mg/kg ou 6 mg/kg d'infliximab aux semaines 0, 2 et 6, puis toutes les 8 semaines. Les résultats après 54 semaines de traitement sont indiqués dans le Tableau 4.
• +L'étude ASPIRE a examiné la réponse après 54 semaines chez 1004 patients naïfs au méthotrexate atteints de polyarthrite rhumatoïde active au stade précoce (durée de la maladie ≤3 ans). Les patients randomisés avaient un âge moyen de 51 ans, une durée médiane de la maladie de 0,6 ans et un nombre médian d'articulations enflées et douloureuses respectivement de 19 et 31. Tous les patients ont reçu du méthotrexate (optimisation de la dose à 20 mg/semaine jusqu'à la semaine 8) et soit un placebo, soit 3 mg/kg ou 6 mg/kg d'infliximab aux les semaines 0, 2 et 6, puis toutes les 8 semaines. Les résultats après 54 semaines de traitement sont indiqués dans le Tableau 3.
• -Tableau 4: Action sur l'ACRn, la destruction articulaire et la capacité fonctionnelle après 54 semaines (ASPIRE)
• +Tableau 3: Action sur l'ACRn, la destruction articulaire et la capacité fonctionnelle après 54 semaines (ASPIRE)
• -d p=0,030 et <0,001 pour groupes traités par 3 mg/kg et 6 mg/kg vs placebo + MTX.
• -Les données soutenant l'ajustement posologique dans la polyarthrite rhumatoïde proviennent des études ATTRACT, ASPIRE et START. START était une étude de sécurité randomisée, multicentrique, en double aveugle, avec 3 bras, sur des groupes parallèles. Dans l'un des bras de l'étude (groupe 2, n=329), la dose pouvait être augmentée de 3 jusqu'à 9 mg/kg, par paliers de 1,5 mg/kg, chez les patients qui avaient une réponse inadéquate. La majorité (67%) de ces patients n'ont pas nécessité d'ajustement de la dose. Parmi les patients qui ont nécessité un ajustement de la dose, 80% ont obtenu une réponse clinique et la majorité d'entre eux (64%) n'ont eu besoin que d'un ajustement de 1,5 mg/kg.
• +d p= 0,030 et <0,001 pour groupes traités par 3 mg/kg et 6 mg/kg vs placebo + MTX.
• +Les données soutenant l'ajustement posologique dans la polyarthrite rhumatoïde proviennent des études ATTRACT, ASPIRE et START. START était une étude de sécurité randomisée, multicentrique, en double-aveugle, avec 3 bras, sur des groupes parallèles. Dans l'un des bras de l'étude (groupe 2, n= 329), la dose pouvait être augmentée de 3 jusqu'à 9 mg/kg, par paliers de 1,5 mg/kg, chez les patients qui avaient une réponse inadéquate. La majorité (67%) de ces patients n'ont pas nécessité d'ajustement de la dose. Parmi les patients qui ont nécessité un ajustement de la dose, 80% ont obtenu une réponse clinique et la majorité d'entre eux (64%) n'ont eu besoin que d'un ajustement de 1,5 mg/kg.
• -Le traitement par infliximab a entraîné une amélioration des signes et des symptômes selon les critères de l'American College of Rheumatology (ACR); 65% des patients traités par l'infliximab ont obtenu une amélioration d'au moins 20% (ACR 20) à la semaine 16, contre 10% des patients sous placebo (p<0,01). La réponse a été comparable et indépendante de l'utilisation concomitante ou non de méthotrexate. L'amélioration (ACR 20 et 50) a déjà été constatée à partir de la semaine 2 et s'est maintenue jusqu'à la semaine 50 (ACR 20, 50 et 70). Une réduction des paramètres de l'activité périphérique de la maladie qui sont caractéristiques de l'arthrite psoriasique (p.ex. nombre d'articulations enflées, dactylite et présence d'une enthésopathie) a été constatée chez les patients traités par l'infliximab. Les patients traités par l'infliximab ont présenté une amélioration de la capacité fonctionnelle, évaluée à l'aide du Health Assessment Questionaire (HAQ) (modification moyenne de 0,6 jusqu'à la semaine 16 par rapport à la valeur initiale vs 0 chez les patients sous placebo).
• +Le traitement par infliximab a entraîné une amélioration des signes et des symptômes selon les critères de l'American College of Rheumatology (ACR); 65% des patients traités par l'infliximab ont obtenu une amélioration d'au moins 20% (ACR 20) à la semaine 16, contre 10% des patients sous placebo (p<0,01). La réponse a été comparable et indépendante de l'utilisation concomitante ou non de méthotrexate. L'amélioration (ACR 20 et 50) a déjà été constatée à partir de la semaine 2 et s'est maintenue jusqu'à la semaine 50 (ACR 20, 50 et 70). Une réduction des paramètres de l'activité périphérique de la maladie qui sont caractéristiques de l'arthrite psoriasique (p.ex. nombre d'articulations enflées, dactylite et présence d'une enthésopathie) a été constatée chez les patients traités par l'infliximab. Les patients traités par l'infliximab ont présenté une amélioration de la capacité fonctionnelle, évaluée à l'aide du Health Assessment Questionaire(HAQ) (modification moyenne de 0,6 jusqu'à la semaine 16 par rapport à la valeur initiale vs 0 chez les patients sous placebo).
• -L'étude pivot était une étude multicentrique, réalisée en double aveugle et contrôlée contre placebo, qui a examiné les effets de l'infliximab chez 70 patients atteints d'une forme active et sévère de spondylarthrite ankylosante. Pendant la phase en double aveugle de 3 mois, les patients ont reçu soit 5 mg/kg d'infliximab, soit un placebo, aux semaines 0, 2 et 6 (35 patients dans chaque groupe). Dès la 12e semaine, les patients initialement sous placebo ont été mis sous infliximab et tous les patients ont ensuite reçu 5 mg/kg d'infliximab toutes les 6 semaines jusqu'à la 54e semaine. Les résultats de cette étude ont été comparables à ceux trouvés dans 8 autres essais initiés par les investigateurs chez 169 patients souffrant de spondylarthrite ankylosante en phase active.
• +L'étude pivot était une étude multicentrique, réalisée en double aveugle et contrôlée contre placebo, qui a examiné les effets de l'infliximab chez 70 patients atteints d'une forme active et sévère de spondylarthrite ankylosante. Pendant la phase en double aveugle de 3 mois, les patients ont reçu soit 5 mg/kg d'infliximab, soit un placebo, aux semaines 0, 2 et 6 (35 patients dans chaque groupe). Dès la 12e semaine, les patients initialement sous placebo ont été mis sous infliximab et tous les patients ont ensuite reçu 5 mg/kg d'infliximab toutes les 6 semaines jusqu'à la 54e semaine. Les résultats de cette étude ont été identiques à ceux trouvés dans 8 autres essais initiés par les investigateurs chez 169 patients souffrant de spondylarthrite ankylosante en phase active.
• -La sécurité et l'efficacité de doses uniques et répétées de l'infliximab ont fait l'objet de deux études randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo, chez des patients atteints d'une maladie de Crohn d'activité modérée à sévère (indice d'activité de la maladie de Crohn [CDAI] ≥220 ≤440) et n'ayant pas suffisamment répondu aux traitements conventionnels antérieurs. L'administration concomitante de doses constantes de médicaments conventionnels était autorisée et 92% des patients ont continué à les prendre.
• -Lors d'une étude chez 108 patients ayant utilisé une dose unique, 22 des 27 patients (81%) traités par une dose de 5 mg/kg de l'infliximab ont obtenu une réponse clinique (diminution du CDAI de ≥70 points) (p<0,001), contre 4 des 25 patients (16%) du groupe placebo. À la semaine 4 également, 13 des 27 patients (48%) sous l'infliximab ont obtenu une rémission clinique (CDAI <150), contre 1 des 25 sujets (4%) sous placebo.
• +La sécurité et l'efficacité de doses uniques et répétées d'infliximab ont fait l'objet de deux études randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo, chez des patients atteints d'une maladie de Crohn d'activité modérée à sévère (indice d'activité de la maladie de Crohn [CDAI] ≥220 ≤440) et n'ayant pas suffisamment répondu aux traitements conventionnels antérieurs. L'administration concomitante de doses constantes de médicaments conventionnels était autorisée et 92% des patients ont continué à les prendre.
• +Lors d'une étude chez 108 patients ayant utilisé une dose unique, 22 des 27 patients (81%) traités par une dose de 5 mg/kg d'infliximab ont obtenu une réponse clinique (diminution du CDAI de ≥70 points) (p<0,001), contre 4 des 25 patients (16%) du groupe placebo. À la semaine 4 également, 13 des 27 patients (48%) sous infliximab ont obtenu une rémission clinique (CDAI <150), contre 1 des 25 sujets (4%) sous placebo.
• -Dans la deuxième semaine, 58% (335/573) des patients ont présenté une réponse clinique (diminution du CDAI de ≥25% et de ≥70 points). La proportion de patients ayant obtenu une rémission clinique à la 30e semaine a été significativement plus élevée dans les groupes recevant la dose d'entretien de 5 mg/kg et 10 mg/kg (respectivement 39% et 45%) que dans le groupe recevant le placebo en entretien (21%). La durée jusqu'à l'affaiblissement de la réponse au traitement a été significativement plus longue chez les patients sous doses d'entretien d'infliximab que chez ceux du groupe placebo (p<0,001). La durée médiane jusqu'à la perte de réponse a été de 46 semaines dans les groupes réunis recevant le traitement d'entretien par l'infliximab, versus 19 semaines dans le groupe recevant le placebo en entretien. Les patients qui avaient initialement présenté une réponse clinique, puis l'avaient ensuite perdue, ont pu passer à un traitement épisodique d'infliximab utilisant 5 mg/kg de plus que la dose qu'ils avaient reçue au moment de la randomisation. 89% des patients (50/56) ayant cessé de répondre à la dose d'entretien de 5 mg/kg d'infliximab administrée toutes les 8 semaines, ont ensuite répondu à une perfusion de 10 mg/kg d'infliximab. A la 30e semaine, une amélioration significative de la qualité de vie a été mise en évidence chez les patients sous l'infliximab par les scores spécifiques de la maladie, l'Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) et le SF-36 (p<0,001). Chez les patients sous corticostéroïdes au début de l'étude, les taux de rémission clinique sans corticostéroïdes à la 30e semaine étaient de 31% dans le groupe recevant la dose d'entretien de 5 mg/kg et de 37% dans le groupe recevant la dose d'entretien de 10 mg/kg, contre 11% dans le groupe placebo (p=0,001 pour les deux groupes sous traitement d'entretien de 5 mg/kg et 10 mg/kg). La dose médiane de corticostéroïdes prise à l'entrée dans l'étude (20 mg/jour) est passée, à la 30e semaine, à 10 mg/jour dans le groupe placebo et à 0 mg/jour dans les deux groupes réunis ayant reçu l'infliximab en entretien, ce qui indiquait qu'au moins 50% des patients traités par l'infliximab ont pu interrompre leur corticothérapie. À la 10e semaine, le taux de guérison de la muqueuse intestinale était significativement plus élevé chez les patients des groupes infliximab réunis (31%) que chez ceux sous placebo (0%, p=0,010). Les résultats à la 54e semaine étaient comparables.
• +Dans la deuxième semaine, 58% (335/573) des patients ont présenté une réponse clinique (diminution du CDAI de ≥25% et de ≥70 points). La proportion de patients ayant obtenu une rémission clinique à la 30e semaine a été significativement plus élevée dans les groupes recevant la dose d'entretien de 5 mg/kg et 10 mg/kg, (respectivement 39% et 45%) que dans le groupe recevant le placebo en entretien (21%). La durée jusqu'à l'affaiblissement de la réponse au traitement a été significativement plus longue chez les patients sous doses d'entretien d'infliximab que chez ceux du groupe placebo (p<0,001). La durée médiane jusqu'à la perte de réponse a été de 46 semaines dans les groupes réunis recevant le traitement d'entretien par l'infliximab, versus 19 semaines dans le groupe recevant le placebo en entretien. Les patients qui avaient initialement présenté une réponse clinique, puis l'avaient ensuite perdue, ont pu passer à un traitement épisodique d'infliximab utilisant 5 mg/kg de plus que la dose qu'ils avaient reçue au moment de la randomisation. 89% des patients (50/56) ayant cessé de répondre à la dose d'entretien de 5 mg/kg d'infliximab administrée toutes les 8 semaines, ont ensuite répondu à une perfusion de 10 mg/kg d'infliximab. A la 30e semaine, une amélioration significative de la qualité de vie a été mise en évidence chez les patients sous infliximab par les scores spécifiques de la maladie, l'Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) et le SF-36 (p<0,001). Chez les patients sous corticostéroïdes au début de l'étude, les taux de rémission clinique sans corticostéroïdes à la 30e semaine étaient de 31% dans le groupe recevant la dose d'entretien de 5 mg/kg et de 37% dans le groupe recevant la dose d'entretien de 10 mg/kg, contre 11% dans le groupe placebo (p= 0,001 pour les deux groupes sous traitement d'entretien de 5 mg/kg et 10 mg/kg). La dose médiane de corticostéroïdes prise à l'entrée dans l'étude (20 mg/jour) est passée, à la 30e semaine, à 10 mg/jour dans le groupe placebo et à 0 mg/jour dans les deux groupes réunis ayant reçu l'infliximab en entretien, ce qui indiquait qu'au moins 50% des patients traités par l'infliximab ont pu interrompre leur corticothérapie. À la 10e semaine, le taux de guérison de la muqueuse intestinale était significativement plus élevé chez les patients des groupes infliximab réunis (31%) que chez ceux sous placebo (0%, p= 0,010). Les résultats à la 54e semaine étaient comparables.
• -Le critère primaire de l'étude était une rémission clinique sans stéroïdes à la semaine 26, définie comme des patients en rémission clinique (CDAI <150), qui n'avaient pas pris de corticostéroïdes systémiques oraux pendant au moins 3 semaines (prednisone ou équivalent) ou du budésonide >6 mg/jour. Les résultats sont présentés dans le Tableau 5.
• -La proportion de patients présentant une guérison de la muqueuse à la semaine 26 était significativement plus élevée dans les groupes de traitement avec infliximab + AZA (43,9%, p<0,001) et infliximab en monothérapie (30,1%, p=0,023) que dans le groupe sous AZA en monothérapie (16,5%).
• -Tableau 5: Étude SONIC: Proportion de patients présentant une rémission clinique sans stéroïdes à la semaine 26
• - AZA en monothérapie Infliximab en monothérapie Traitement associé infliximab + AZA
• +Le critère primaire de l'étude était une rémission clinique sans stéroïdes à la semaine 26, définie comme des patients en rémission clinique (CDAI <150), qui n'avaient pas pris de corticostéroïdes systémiques oraux pendant au moins 3 semaines (prednisone ou équivalent) ou du budésonide >6 mg/jour. Les résultats sont présentés dans le Tableau 4.
• +La proportion de patients présentant une guérison de la muqueuse à la semaine 26 était significativement plus élevée dans les groupes de traitement avec infliximab + AZA (43,9%, p<0,001) et infliximab en monothérapie (30,1%, p= 0,023) que dans le groupe sous AZA en monothérapie (16,5%).
• +Tableau 4: Étude SONIC: Proportion de patients présentant une rémission clinique sans stéroïdes à la semaine 26
• + AZA en monothérapie Infliximab en monothérapie Traitement associé Infliximab + AZA
• -Tous les patients randomisés 30,0% (51/170) 44,4% (75/169) (p=0,006)* 56,8% (96/169) (p<0,001)*
• +Tous les patients randomisés 30,0% (51/170) 44,4% (75/169) (p= 0,006)* 56,8% (96/169) (p<0,001)*
• -La sécurité et l'efficacité du produit ont également été étudiées dans le cadre d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo et réalisée auprès de 94 patients atteints de maladie de Crohn fistulisée et dont les fistules existaient depuis au moins 3 mois. 31 de ces patients ont reçu 5 mg/kg de l'infliximab. Environ 93% des patients avaient reçu auparavant un traitement antibiotique ou immunosuppresseur.
• +La sécurité et l'efficacité du produit ont également été étudiées dans le cadre d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo et réalisée auprès de 94 patients atteints de maladie de Crohn fistulisée et dont les fistules existaient depuis au moins 3 mois. 31 de ces patients ont reçu 5 mg/kg d'infliximab. Environ 93% des patients avaient reçu auparavant un traitement antibiotique ou immunosuppresseur.
• -Une réponse clinique a été obtenue chez 68% (21/31) des patients traités par une dose de 5 mg/kg d'infliximab, contre 26% (8/31) des patients ayant reçu un placebo (p=0,002). Le délai moyen jusqu'à l'obtention de la réponse clinique a été de 2 semaines pour le groupe de patients traités par l'infliximab. La durée moyenne de la réponse a été de 12 semaines. De plus, la fermeture de toutes les fistules est survenue chez 55% des patients traités par l'infliximab et chez 13% des patients ayant reçu un placebo (p=0,001).
• +Une réponse clinique a été obtenue chez 68% (21/31) des patients traités par une dose de 5 mg/kg d'infliximab, contre 26% (8/31) des patients ayant reçu un placebo (p= 0,002). Le délai moyen jusqu'à l'obtention de la réponse clinique a été de 2 semaines pour le groupe de patients traités par l'infliximab. La durée moyenne de la réponse a été de 12 semaines. De plus, la fermeture de toutes les fistules est survenue chez 55% des patients traités par l'infliximab et chez 13% des patients ayant reçu un placebo (p= 0,001).
• -Dans l'étude REACH, 112 patients (de 6 à 17 ans, âge médian de 13,0 ans) atteints de maladie de Crohn active, modérée à sévère (PCDAI médian de 40) et ayant eu une réponse inadéquate aux thérapies conventionnelles, ont reçu 5 mg/kg d'infliximab aux semaines 0, 2 et 6. Tous les patients devaient être sous une dose stable de 6-MP, AZA ou MTX (35% recevaient également des corticoïdes à l'inclusion). Les patients chez lesquels l'investigateur a constaté une réponse clinique à la semaine 10 ont été randomisés et ont reçu 5 mg/kg d'infliximab soit toutes les 8 semaines, soit toutes les 12 semaines en traitement d'entretien. En cas de perte de réponse au cours du traitement d'entretien, le passage à une dose plus élevée (10 mg/kg) et/ou à un intervalle de dose plus court (toutes les 8 semaines) était autorisé. 32 patients pédiatriques évaluables ont changé d'intervalle posologique (9 sujets dans le groupe d'entretien toutes les 8 semaines et 23 sujets dans le groupe d'entretien toutes les 12 semaines). 24 de ces patients (75,0%) ont retrouvé une réponse clinique après cette modification.
• +Dans l'étude REACH, 112 patients (de 6 à 17 ans, âge médian de 13,0 ans) atteints de maladie de Crohn active, modérée à sévère (PCDAI médian de 40) et ayant eu une réponse inadéquate aux thérapies conventionnelles, ont reçu 5 mg/kg d'infliximab aux semaines 0, 2 et 6. Tous les patients devaient être sous une dose stable de 6-MP, AZA ou MTX (35% recevaient également des corticoïdes à l'inclusion). Les patients chez lesquels l'investigateur a constaté une réponse clinique à la semaine 10, ont été randomisés et ont reçu 5 mg/kg d'infliximab soit toutes les 8 semaines, soit toutes les 12 semaines en traitement d'entretien. En cas de perte de réponse au cours du traitement d'entretien, le passage à une dose plus élevée (10 mg/kg) et/ou à un intervalle de dose plus court (toutes les 8 semaines) était autorisé. 32 patients pédiatriques évaluables ont changé d'intervalle posologique (9 sujets dans le groupe d'entretien toutes les 8 semaines et 23 sujets dans le groupe d'entretien toutes les 12 semaines). 24 de ces patients (75,0%) ont retrouvé une réponse clinique après cette modification.
• -Dans la semaine 30, la proportion de sujets en rémission clinique était plus élevée dans le groupe de traitement d'entretien toutes les 8 semaines (59,6%, 31/52) que dans celui toutes les 12 semaines (35,3%, 18/51; p=0,013). À la semaine 54, les résultats étaient respectivement de 55,8% (29/52) et 23,5% (12/51) dans les groupes de traitement d'entretien toutes les 8 semaines et toutes les 12 semaines (p<0,001).
• +Dans la semaine 30, la proportion de sujets en rémission clinique était plus élevée dans le groupe de traitement d'entretien toutes les 8 semaines (59,6%, 31/52) que dans celui toutes les 12 semaines (35,3%, 18/51; p= 0,013). À la semaine 54, les résultats étaient respectivement de 55,8% (29/52) et 23,5% (12/51) dans les groupes de traitement d'entretien toutes les 8 semaines et toutes les 12 semaines (p<0,001).
• -La sécurité et l'efficacité de l'infliximab ont été étudiées dans le cadre de deux études cliniques randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (ACT 1 et ACT 2) chez des sujets adultes présentant une colite ulcéreuse active modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12, sous-score endoscopique ≥2), et ayant répondu de manière insuffisante à un traitement conventionnel (corticostéroïdes oraux, aminosalicylate et/ou immunomodulateurs [6-MP, AZA]). L'administration concomitante par voie orale de doses constantes d'aminosalicylate, de corticostéroïdes et/ou de médicaments immunomodulateurs était autorisée. Dans les deux études, les patients ont été assignés par randomisation soit au groupe placebo, soit au groupe à 5 mg/kg de l'infliximab. Les perfusions ont été effectuées aux semaines 0, 2, 6, 14 et 22, et, dans l'étude ACT 1, également aux semaines 30, 38 et 46. Une réduction des corticostéroïdes était autorisée après la semaine 8. Les résultats aux semaines 8 et 30 sont présentés dans le Tableau 6.
• -Tableau 6: Effets sur la réponse clinique, la rémission clinique et la guérison de la muqueuse aux semaines 8 et 30. Données combinées provenant des études ACT 1 et ACT 2.
• +La sécurité et l'efficacité de l'infliximab ont été étudiées dans le cadre de deux études cliniques randomisées, en double-aveugle, contrôlées contre placebo (ACT 1 et ACT 2) chez des sujets adultes présentant une colite ulcéreuse active modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12, sous-score endoscopique ≥2), et ayant répondu de manière insuffisante à un traitement conventionnel (corticostéroïdes oraux, aminosalicylate et/ou immunomodulateurs [6-MP, AZA]). L'administration concomitante par voie orale de doses constantes d'aminosalicylate, de corticostéroïdes et/ou de médicaments immunomodulateurs était autorisée. Dans les deux études, les patients ont été assignés par randomisation soit au groupe placebo, soit au groupe à 5 mg/kg de l'infliximab. Les perfusions ont été effectuées aux semaines 0, 2, 6, 14 et 22, et, dans l'étude ACT 1, également aux semaines 30, 38 et 46. Une réduction des corticostéroïdes était autorisée après la semaine 8. Les résultats aux semaines 8 et 30 sont présentés dans le Tableau 5.
• +Tableau 5: Effets sur la réponse clinique, la rémission clinique et la guérison de la muqueuse aux semaines 8 et 30. Données combinées provenant des études ACT 1 et ACT 2
• -a p <0,001, pour chaque groupe traité par infliximab vs placebo.
• -L'efficacité de l'infliximab a été étudiée dans l'étude ACT 1 jusqu'à la semaine 54 incluse. À la semaine 54, 45,5% des patients du groupe de traitement par infliximab 5 mg/kg présentaient une réponse clinique, contre 19,8% dans le groupe de traitement placebo (p<0,001). Une rémission clinique et une cicatrisation de la muqueuse étaient plus fréquemment observées à la semaine 54 chez les patients du groupe de traitement par infliximab 5 mg/kg que chez ceux du groupe placebo (34,7% contre 16,5%, p=0,001 et 45,5% contre 18,2%, p<0,001). La proportion de patients en réponse durable et en rémission durable à la semaine 54 était supérieure dans le groupe de traitement par infliximab 5 mg/kg à celle du groupe placebo (38,8% contre 14,0%, p<0,001 et 19,8% contre 6,6%, p=0,002).
• +ª p <0,001, pour chaque groupe traité par infliximab vs. placebo.
• +L'efficacité de l'infliximab a été étudiée dans l'étude ACT 1 jusqu'à la semaine 54 incluse. À la semaine 54, 45,5% des patients du groupe de traitement par infliximab 5 mg/kg présentaient une réponse clinique, contre 19,8% dans le groupe de traitement placebo (p<0,001). Une rémission clinique et une cicatrisation de la muqueuse étaient plus fréquemment observées à la semaine 54 chez les patients du groupe de traitement par infliximab 5 mg/kg que chez ceux du groupe placebo (34,7% contre 16,5%, p= 0,001 et 45,5% contre 18,2%, p<0,001). La proportion de patients en réponse durable et en rémission durable à la semaine 54 était supérieure dans le groupe de traitement par infliximab 5 mg/kg à celle du groupe placebo (38,8% contre 14,0%, p<0,001 et 19,8% contre 6,6%, p= 0,002).
• -Les données combinées issues des études ACT 1 et ACT 2 portant sur la période allant du début de l'étude à la semaine 30 comprise ont indiqué que le nombre moyen d'hospitalisations était inférieur dans le groupe à 5 mg/kg d'infliximab à celui du groupe placebo (8 hospitalisations pour 100 patients, contre 18 pour 100, p=0,008).
• -Dans l'étude ACT 1, une plus forte proportion de patients du groupe de traitement par infliximab 5 mg/kg que de patients du groupe placebo se trouvaient en mesure de suspendre le traitement par des corticostéroïdes tout en maintenant la rémission clinique, à la semaine 30 (24,3% contre 10,1%, p=0,030) comme à la semaine 54 (25,7% contre 8,9%, p=0,006).
• +Les données combinées issues des études ACT 1 et ACT 2 portant sur la période allant du début de l'étude à la semaine 30 comprise ont indiqué que le nombre moyen d'hospitalisations était inférieur dans le groupe à 5 mg/kg d'infliximab à celui du groupe placebo (8 hospitalisations pour 100 patients, contre 18 pour 100, p= 0,008).
• +Dans l'étude ACT 1, une plus forte proportion de patients du groupe de traitement par infliximab 5 mg/kg que de patients du groupe placebo se trouvaient en mesure de suspendre le traitement par des corticostéroïdes tout en maintenant la rémission clinique, à la semaine 30 (24,3% contre 10,1%, p= 0,030) comme à la semaine 54 (25,7% contre 8,9%, p= 0,006).
• -L'incidence cumulée de colectomies dans les 54 semaines qui ont suivi la première perfusion de l'infliximab dans l'étude ACT 1 et ACT 2 et leurs extensions a été enregistrée et un aperçu en est présenté dans le Tableau 7.
• -Tableau 7: Incidence de colectomies dans les 54 semaines suivant la première perfusion de l'infliximab
• +L'incidence cumulée de colectomies dans les 54 semaines qui ont suivi la première perfusion d'infliximab dans l'étude ACT 1 et ACT 2 et leurs extensions a été enregistrée et un aperçu en est présenté dans le Tableau 6.
• +Tableau 6: Incidence de colectomies dans les 54 semaines suivant la première perfusion d'infliximab
• - 5 mg/kg 10 mg/kg Données combinées
• +5 mg/kg 10 mg/kg Données combinées
• -Patients avec colectomie en l'espace de 54 semaines 36 (16,5%)* 28a (12,2%)* 18b (7,9%)* 46c (10,1%)*
• +Patients avec colectomie en l'espace de 54 semaines 36 (16,5%)* 28a (12,2%)* 18b(7,9%)* 46c (10,1%)*
• -L'analyse des données cumulées des études ACT 1 et ACT 2 et de leurs extensions, portant sur la période allant du début de l'étude jusqu'à la semaine 54 incluse, a montré une réduction statistiquement significative des hospitalisations dues à la colite ulcéreuse (p=0,003) et des interventions chirurgicales dues à la colite ulcéreuse (colectomie, sigmoïdoscopie, coloscopie, iléostomie) (p=0,026) dans le groupe combiné des patients traités par infliximab, en comparaison avec les patients sous placebo.
• +L'analyse des données cumulées des études ACT 1 et ACT 2 et de leurs extensions, portant sur la période allant du début de l'étude jusqu'à la semaine 54 incluse, a montré une réduction statistiquement significative des hospitalisations dues à la colite ulcéreuse (p= 0,003) et des interventions chirurgicales dues à la colite ulcéreuse (colectomie, sigmoïdoscopie, coloscopie, iléostomie) (p= 0,026) dans le groupe combiné des patients traités par infliximab, en comparaison avec les patients sous placebo.
• -Tous les patients ont reçu un traitement d'induction par l'infliximab 5 mg/kg aux semaines 0, 2 et 6. Les patients n'ayant pas répondu à l'infliximab à 8 semaines (n=15) n'ont plus reçu le traitement de l'étude mais sont restés inclus dans le suivi. Au cours de la 8e semaine, 45 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement d'entretien par infliximab 5 mg/kg toutes les 8 ou toutes les 12 semaines.
• +Tous les patients ont reçu un traitement d'induction par l'infliximab 5 mg/kg aux semaines 0, 2 et 6. Les patients n'ayant pas répondu à l'infliximab à 8 semaines (n= 15) n'ont plus reçu le traitement de l'étude mais sont restés inclus dans le suivi. Au cours de la 8e semaine, 45 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement d'entretien par infliximab 5 mg/kg toutes les 8 ou toutes les 12 semaines.
• -Dans l'étude SPIRIT, on a évalué l'efficacité du traitement d'induction par l'infliximab chez 249 patients présentant un psoriasis en plaques qui avaient préalablement reçu une PUVA-thérapie ou un traitement par voie systémique. Les patients ont reçu 3 ou 5 mg/kg d'infliximab ou le placebo en perfusion aux semaines 0, 2 et 6. Les patients dont le score à l'échelle PGA était ≥3 ont eu la possibilité de recevoir une perfusion supplémentaire du même traitement à la semaine 26.
• +Dans l'étude SPIRIT, on a évalué l'efficacité du traitement d'induction par l'infliximab chez 249 patients présentant un psoriasis en plaques qui avaient préalablement reçu une PUVA thérapie ou un traitement par voie systémique. Les patients ont reçu 3 ou 5 mg/kg d'infliximab ou le placebo en perfusion aux semaines 0, 2 et 6. Les patients dont le score à l'échelle PGA était ≥3 ont eu la possibilité de recevoir une perfusion supplémentaire du même traitement à la semaine 26.
• -Dans l'étude EXPRESS, l'efficacité du traitement d'induction et d'entretien par l'infliximab a été recherchée chez 378 patients atteints de psoriasis en plaques, qui étaient candidats à une PUVA-thérapie ou à un traitement systémique. Les patients ont reçu 5 mg/kg d'infliximab ou le placebo aux semaines 0, 2 et 6, suivis par un traitement d'entretien comportant des perfusions à 8 semaines d'intervalle jusqu'à la semaine 22 comprise dans le groupe placebo et jusqu'à la semaine 46 comprise dans le groupe infliximab. Le groupe placebo a changé de traitement à la semaine 24 pour un traitement d'induction par l'infliximab (5 mg/kg), suivi par un traitement d'entretien (5 mg/kg).
• -Au début de l'étude EXPRESS, la valeur moyenne du BSA était de 29%, et le score moyen PASI de 21,1; le score PGA était considéré chez la plupart (89,9%) des patients comme «modéré», «net» ou «sévère». 71,4% des patients avaient été préalablement traités par PUVA-thérapie, méthotrexate, ciclosporine ou acitrétine. La proportion de patients présentant une amélioration par rapport à la valeur initiale du score PASI ≥75% (PASI 75) à la semaine 10 atteignait 80,4% dans le groupe infliximab contre 2,6% dans le groupe placebo (p<0,001). La durée moyenne jusqu'à ce que soit atteint un score PASI 75 était de 2 à 6 semaines. L'amélioration du score PASI était présente de manière constante dans les sous-groupes définis sur la base des paramètres démographiques, des caractéristiques cliniques de la maladie et des antécédents de traitement du psoriasis. Une réponse nette (PASI 90) à la semaine 10 a été atteinte par 57,1% des patients du groupe infliximab et par 1,3% des patients du groupe placebo. La réponse s'est maintenue jusqu'à la semaine 24 comprise, donc pendant la période de contrôle sous placebo. Les taux de réponse PASI jusqu'à la semaine 50 comprise sont détaillés dans le Tableau 8.
• -Tableau 8: Résumé de la réponse PASI jusqu'à la semaine 50 comprise, EXPRESS
• +Dans l'étude EXPRESS, l'efficacité du traitement d'induction et d'entretien par l'infliximab a été recherchée chez 378 patients atteints de psoriasis en plaques, qui étaient candidats à une PUVA thérapie ou à un traitement systémique. Les patients ont reçu 5 mg/kg d'infliximab ou le placebo aux semaines 0, 2 et 6, suivis par un traitement d'entretien comportant des perfusions à 8 semaines d'intervalle jusqu'à la semaine 22 comprise dans le groupe placebo et jusqu'à la semaine 46 comprise dans le groupe infliximab. Le groupe placebo a changé de traitement à la semaine 24 pour un traitement d'induction par l'infliximab (5 mg/kg), suivi par un traitement d'entretien (5 mg/kg).
• +Au début de l'étude EXPRESS, la valeur moyenne du BSA était de 29%, et le score moyen PASI de 21,1; le score PGA était considéré chez la plupart (89,9%) des patients comme «modéré», «net» ou «sévère». 71,4% des patients avaient été préalablement traités par PUVA thérapie, méthotrexate, ciclosporine ou acitrétine. La proportion de patients présentant une amélioration par rapport à la valeur initiale du score PASI ≥75% (PASI 75) à la semaine 10 atteignait 80,4% dans le groupe infliximab contre 2,6% dans le groupe placebo (p<0,001). La durée moyenne jusqu'à ce que soit atteint un score PASI 75 était de 2 à 6 semaines. L'amélioration du score PASI, était présente de manière constante dans les sous-groupes définis sur la base des paramètres démographiques, des caractéristiques cliniques de la maladie et des antécédents de traitement du psoriasis. Une réponse nette (PASI 90) à la semaine 10 a été atteinte par 57,1% des patients du groupe infliximab et par 1,3% des patients du groupe placebo. La réponse s'est maintenue jusqu'à la semaine 24 comprise, donc pendant la période de contrôle sous placebo. Les taux de réponse PASI jusqu'à la semaine 50 comprise sont détaillés dans le Tableau 7.
• +Tableau 7: Résumé de la réponse PASI jusqu'à la semaine 50 comprise, EXPRESS
• -À la semaine 10, un score à l'échelle PGA correspondant à une lésion minime ou à aucune lésion était obtenu par 82,9% des patients sous infliximab comparés à 3,9% des patients sous placebo (p<0,001). Les scores mesurés à l'échelle PGA aux semaines 6, 10, 24 et 50 figurent au Tableau 9.
• -Tableau 9: Résumé des scores PGA jusqu'à la semaine 50 comprise, EXPRESS
• +À la semaine 10, un score à l'échelle PGA correspondant à une lésion minime ou à aucune lésion était obtenu par 82,9% des patients sous infliximab comparés à 3,9% des patients sous placebo (p<0,001). Les scores mesurés à l'échelle PGA aux semaines 6, 10, 24 et 50 figurent au Tableau 8.
• +Tableau 8: Résumé des scores PGA jusqu'à la semaine 50 comprise, EXPRESS
• -Le score NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index) atteignait 4 en moyenne au début de l'étude, et le nombre moyen d'ongles atteints de psoriasis était de 10. Les patients traités par l'infliximab ont montré, pour ce qui concerne le score NAPSI, une nette amélioration de l'atteinte des ongles par rapport au score initial, après comparaison avec les patients traités par le placebo, ainsi qu'une diminution du nombre des ongles atteints.
• -L'étude EXPRESS II a comparé au placebo deux schémas posologiques de traitement d'induction par l'infliximab (3 mg/kg et 5 mg/kg), suivis de deux schémas posologiques de traitement d'entretien par l'infliximab (toutes les 8 semaines ou selon les besoins) chez 835 patients atteints de psoriasis en plaques, qui étaient candidats à une PUVA-thérapie ou à un traitement systémique. Les patients ont reçu 3 mg/kg ou 5 mg/kg d'infliximab ou encore le placebo en perfusion aux semaines 0, 2 et 6. À la semaine 14, les patients ont été randomisés en deux groupes de traitement par l'infliximab dans le cadre d'un traitement d'entretien (toutes les 8 semaines ou selon les besoins) jusqu'à la semaine 46. Le groupe placebo a été changé de traitement à la semaine 16 vers un traitement d'induction par l'infliximab (5 mg/kg), suivi d'un traitement d'entretien par l'infliximab toutes les 8 semaines (5 mg/kg).
• -La proportion des patients présentant une amélioration du score PASI ≥75% (PASI 75) à la semaine 10 comparativement à la valeur initiale, était significativement plus importante dans les deux groupes traités par l'infliximab que dans le groupe placebo (75,5% dans le groupe 5 mg/kg ou 70,3% dans le groupe 3 mg/kg contre 1,9% dans le groupe placebo, à chaque fois p<0,001). À la semaine 6, un score PASI 50 ou PASI 75 a été atteint respectivement par 87,8% ou 56,4% des patients du groupe de traitement par l'infliximab 5 mg/kg. Dans le groupe traité par 3 mg/kg d'infliximab respectivement 78,2% et 48,4% des patients ont atteint un score PASI 50 ou PASI 75. Les taux de réponse au score PASI aux semaines 6 et 10 figurent au Tableau 10. À la semaine 10, les composants individuels du score PASI (étendue, épaisseur, desquamation, rougeur) concouraient en proportion similaire à l'amélioration totale liée au traitement mesurée par ce score. À la semaine 10, l'amélioration du score PASI était présente de manière constante dans les sous-groupes définis sur la base des paramètres démographiques, des caractéristiques cliniques de la maladie et des antécédents de traitement du psoriasis. L'efficacité était constante pour ce qui concerne les sous-populations présentant un score PASI ≥20 et <20 ainsi qu'une valeur BSA comprise entre ≥30% et <30%. L'infliximab est donc efficace tant chez les patients présentant un psoriasis en plaques d'intensité modérée que sévère. Une réponse nette (PASI 90) à la semaine 10 était atteinte par 45,2% des patients dans le groupe traité par 5 mg/kg d'infliximab et par 37,1% de ceux recevant 3 mg/kg d'infliximab, comparativement à 0,5% des patients dans le groupe placebo (à chaque fois: p<0,001). La réponse était maintenue à la semaine 26 comprise. Les taux de réponse mesurée par le score PASI jusqu'à la semaine 50 comprise pour les patients randomisés dans la semaine 14 sont rapportés au Tableau 11.
• -Tableau 10: Résumé de la réponse au score PASI jusqu'à la semaine 10 comprise, EXPRESS II
• +Le score NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index) atteignait 4 en moyenne au début de l'étude, et le nombre moyen d'ongles atteints de psoriasis était de 10. Les patients traités par l'infliximab ont montré, pour ce qui concerne le score NAPSI, une nette amélioration de l'atteinte des ongles par rapport au score initial, après comparaison avec les patients traités par le placebo ainsi qu'une diminution du nombre des ongles atteints.
• +L'étude EXPRESS II a comparé au placebo deux schémas posologiques de traitement d'induction par l'infliximab (3 mg/kg et 5 mg/kg), suivis de deux schémas posologiques de traitement d'entretien par l'infliximab (toutes les 8 semaines ou selon les besoins) chez 835 patients atteints de psoriasis en plaques, qui étaient candidats à une PUVA thérapie ou à un traitement systémique. Les patients ont reçu 3 mg/kg ou 5 mg/kg d'infliximab ou encore le placebo en perfusion aux semaines 0, 2 et 6. À la semaine 14, les patients ont été randomisés en deux groupes de traitement par l'infliximab dans le cadre d'un traitement d'entretien (toutes les 8 semaines ou selon les besoins) jusqu'à la semaine 46. Le groupe placebo a été changé de traitement à la semaine 16 vers un traitement d'induction par l'infliximab (5 mg/kg), suivi d'un traitement d'entretien par l'infliximab toutes les 8 semaines (5 mg/kg).
• +La proportion des patients présentant une amélioration du score PASI ≥75% (PASI 75) à la semaine 10 comparativement à la valeur initiale, était significativement plus importante dans les deux groupes traités par l'infliximab que dans le groupe placebo (75,5% dans le groupe 5 mg/kg ou 70,3% dans le groupe 3 mg/kg contre 1,9% dans le groupe placebo, à chaque fois p<0,001). À la semaine 6, un score PASI 50 ou PASI 75 a été atteint respectivement par 87,8% ou 56,4% des patients du groupe de traitement par l'infliximab 5 mg/kg. Dans le groupe traité par 3 mg/kg d'infliximab respectivement 78,2% et 48,4% des patients ont atteint un score PASI 50 ou PASI 75. Les taux de réponse au score PASI aux semaines 6 et 10 figurent au Tableau 9. À la semaine 10, les composants individuels du score PASI (étendue, épaisseur, desquamation, rougeur) concouraient en proportion similaire à l'amélioration totale liée au traitement mesurée par ce score. À la semaine 10, l'amélioration du score PASI était présente de manière constante dans les sous-groupes définis sur la base des paramètres démographiques, des caractéristiques cliniques de la maladie et des antécédents de traitement du psoriasis. L'efficacité était constante pour ce qui concerne les sous-populations présentant un score PASI ≥20 et <20 ainsi qu'une valeur BSA comprise entre ≥30% et <30%. L'infliximab est donc efficace tant chez les patients présentant un psoriasis en plaques d'intensité modérée que sévère. Une réponse nette (PASI 90) à la semaine 10 était atteinte par 45,2% des patients dans le groupe traité par 5 mg/kg d'infliximab et par 37,1% de ceux recevant 3 mg/kg d'infliximab, comparativement à 0,5% des patients dans le groupe placebo (à chaque fois: p<0,001). La réponse était maintenue à la semaine 26 comprise. Les taux de réponse mesurée par le score PASI jusqu'à la semaine 50 comprise pour les patients randomisés dans la semaine 14 sont rapportés au Tableau 10.
• +Tableau 9: Résumé de la réponse au score PASI jusqu'à la semaine 10 comprise, EXPRESS II
• -Tableau 11: Résumé de la réponse au score PASI jusqu'à la semaine 50 comprise, EXPRESS II
• +Tableau 10: Résumé de la réponse au score PASI jusqu'à la semaine 50 comprise, EXPRESS II
• -Semaine 50:
• +Semaine 50
• -À la semaine 10, respectivement 76,0% et 69,8% des patients dans le groupe traité par 5 mg/kg ou par 3 mg/kg d'infliximab présentaient soit un score PGA minime soit aucune lésion, comparativement à 1,0% des patients du groupe placebo (à chaque fois: p<0,001). Les scores PGA aux semaines 6 et 10 et aux semaines 26 et 50 figurent dans les Tableaux 12 et 13.
• -Tableau 12: Résumé des scores PGA jusqu'à la semaine 10 comprise, EXPRESS II
• +À la semaine 10, respectivement 76,0% et 69,8% des patients dans le groupe traité par 5 mg/kg ou par 3 mg/kg d'infliximab présentaient soit un score PGA minime soit aucune lésion, comparativement à 1,0% des patients du groupe placebo (à chaque fois: p<0,001). Les scores PGA aux semaines 6 et 10 et aux semaines 26 et 50 figurent dans les Tableaux 11 et 12.
• +Tableau 11: Résumé des scores PGA jusqu'à la semaine 10 comprise, EXPRESS II
• -Tableau 13: Résumé des scores PGA jusqu'à la semaine 50 comprise, EXPRESS II
• +Tableau 12: Résumé des scores PGA jusqu'à la semaine 50 comprise, EXPRESS II
• -Dans la population constituée de tous les patients randomisés, la proportion de patients obtenant une réponse clinique selon les critères ACR20 à la semaine 30 était similaire dans les groupes de traitement par Remsima et par la préparation de référence d'infliximab (184 [60,9 %] patients et 178 [58,6 %] patients, respectivement). L'IC à 95 % de l'estimation de la différence entre traitements était entièrement contenu dans l'intervalle de confiance, choisi au préalable comme prouvant une équivalence thérapeutique, soit entre -15 % et 15 % (IC à 95 %: -0,06, 0,10), entre les groupes de traitement. Les résultats obtenus dans la population PP étayaient les résultats obtenus dans la population constituée de tous les patients randomisés (voir Tableau 14).
• -Tableau 14: Proportion de patients obtenant une réponse clinique selon les critères ACR20 à la Semaine 30 (méthode binomiale exacte) dans l'étude PLANETRA - Populations per protocole
• +Dans la population constituée de tous les patients randomisés, la proportion de patients obtenant une réponse clinique selon les critères ACR20 à la semaine 30 était similaire dans les groupes de traitement par Remsima et par la préparation de référence d'infliximab (184 [60,9 %] patients et 178 [58,6 %] patients, respectivement). L'IC à 95 % de l'estimation de la différence entre traitements était entièrement contenu dans l'intervalle de confiance, choisi au préalable comme prouvant une équivalence thérapeutique, soit entre -15 % et 15 % (IC à 95 %: -0,06, 0,10), entre les groupes de traitement. Les résultats obtenus dans la population PP étayaient les résultats obtenus dans la population constituée de tous les patients randomisés (voir Tableau 13).
• +Tableau 13: Proportion de patients obtenant une réponse clinique selon les critères ACR20 à la Semaine 30 (méthode binomiale exacte) dans l'étude PLANETRA - Populations per protocole
• -Préparation de référence de l'infliximab 3 mg/kg 174/250 (69,6)
• +Préparation de référence de l'infliximab 3 mg/kg 174/250 (69,6)
• -Tableau 15: Proportion de patients obtenant une réponse clinique selon les critères ASAS20 à la Semaine 30 dans l'étude PLANETAS – Population de tous les patients randomisés
• +Tableau 14: Proportion de patients obtenant une réponse clinique selon les critères ASAS20 à la Semaine 30 dans l'étude PLANETAS – Population de tous les patients randomisés
• -2 Valeur p calculée au moyen du test de Hosmer-Lemeshow pour la qualité de l'ajustement du modèle de régression logistique. Le test était significatif au niveau de 5%.
• +2 Valeur p calculée au moyen du test de Hosmer-Lemeshow pour la qualité de l'ajustement du modèle de régression logistique. Le test était significatif au niveau de 5 %.
• -ASAS20: échelle d'amélioration de 20% de la SpondyloArthritis International Society, IC: intervalle de confiance.
• +ASAS20: échelle d'amélioration de 20 % de la SpondyloArthritis International Society, IC: intervalle de confiance.
• -Une analyse pharmacocinétique de population basée sur les données obtenues chez des patients appartenant à la tranche d'âge de 2 mois à 17 ans, atteints de colite ulcéreuse (n=60), de la maladie de Crohn (n=112), d'arthrite juvénile (n=117) et de la maladie de Kawasaki (n=16), indiquait que l'exposition à l'infliximab dépendait du poids corporel de manière non linéaire. Après l'administration de l'infliximab à la dose de 5 mg/kg toutes les 8 semaines, l'exposition médiane à l'infliximab attendue à l'état d'équilibre (aire sous la courbe à l'état d'équilibre, ASCss) chez des enfants et des adolescents âgés de 6 à 17 ans était approximativement 20% plus faible que celle attendue chez des adultes.
• +Une analyse pharmacocinétique de population basée sur les données obtenues chez des patients appartenant à la tranche d'âge de 2 mois à 17 ans, atteints de colite ulcéreuse (n= 60), de la maladie de Crohn (n= 112), d'arthrite juvénile (n= 117) et de la maladie de Kawasaki (n= 16), indiquait que l'exposition à l'infliximab dépendait du poids corporel de manière non linéaire. Après l'administration de l'infliximab à la dose de 5 mg/kg toutes les 8 semaines, l'exposition médiane à l'infliximab attendue à l'état d'équilibre (aire sous la courbe à l'état d'équilibre, ASCss) chez des enfants et des adolescents âgés de 6 à 17 ans était approximativement 20% plus faible que celle attendue chez des adultes.
• -Dans l'étude PLANETAS (étude PK pivot), les principaux paramètres pharmacocinétiques (PK) ont été étudiés à l'état d'équilibre (entre la semaine 22 [Dose 5] et la Semaine 30 [Dose 6]). L'exposition systémique à l'état d'équilibre (AUCÏ„ et Cmax, ss à la Dose 5, semaine 22 – Semaine 30) de Remsima s'est avérée similaire à celle de la préparation de référence d'infliximab. En outre, les valeurs moyennes des critères secondaires d'évaluation PK se sont également révélées similaires entre les groupes de traitement par Remsima et la préparation de référence d'infliximab. Le Tableau 16 ci-dessous détaille les résultats de l'analyse de similarité et démontre que les IC à 90 % du rapport des moyennes géométriques pour AUCÏ„ et Cmax, ss à l'état d'équilibre étaient entièrement contenus dans la plage d'acceptabilité de 80 %-125 %.
• -Tableau 16: Statistiques résumées des paramètres PK clés de Remsima et de la préparation de référence de l'infliximab entre la Dose 5 (Semaine 22) et la Dose 6 (Semaine 30) dans l'étude PLANETAS – Population PK
• +Dans l'étude PLANETAS (étude PK pivot), les principaux paramètres pharmacocinétiques (PK) ont été étudiés à l'état d'équilibre (entre la semaine 22 [Dose 5] et la Semaine 30 [Dose 6]). L'exposition systémique à l'état d'équilibre (AUCT et Cmax, ss à la Dose 5, semaine 22 – Semaine 30) de Remsima s'est avérée similaire à celle de la préparation de référence d'infliximab. En outre, les valeurs moyennes des critères secondaires d'évaluation PK se sont également révélées similaires entre les groupes de traitement par Remsima et la préparation de référence d'infliximab. Le Tableau 15 ci-dessous détaille les résultats de l'analyse de similarité et démontre que les IC à 90 % du rapport des moyennes géométriques pour AUCÏ„ et Cmax, ss à l'état d'équilibre étaient entièrement contenus dans la plage d'acceptabilité de 80 %-125 %.
• +Tableau 15: Statistiques résumées des paramètres PK clés de Remsima et de la préparation de référence de l'infliximab entre la Dose 5 (Semaine 22) et la Dose 6 (Semaine 30) dans l'étude PLANETAS – Population PK
• -AUCÏ„(μg•h/ml) Remsima 5 mg/kg 112 32 750,99 104,42 94,25-115,67
• +AUCÏ„ (μg•h/ml) Remsima 5 mg/kg 112 32 750,99 104,42 94,25-115,67
• -Cmax,éq(µg/ml) Remsima 5 mg/kg 113 147,04 101,53 94,67-108,89
• +Cmax,éq (µg/ml) Remsima 5 mg/kg 113 147,04 101,53 94,67-108,89
• -AUCÏ„: aire sous la courbe sur un intervalle posologique, Cmax,éq: concentration sérique maximale à l'état d'équilibre
• +AUCÏ„: aire sous la courbe sur un intervalle posologique, Cmax,éq: concentration sérique maximale à l'état d'équilibre.
• -Le médicament ne doit pas être utilisée au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Avant reconstitution,Remsima peut être conservé à température ambiante (15-25°C) une seule fois et au maximum 6 mois, mais sans dépasser la date d'expiration initiale. La nouvelle date d'expiration doit être inscrite sur la boîte. Une fois sorti des conditions réfrigérées, Remsima ne doit pas être remis en conditions réfrigérées.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Avant reconstitution, Remsima peut être conservé à température ambiante (15-25°C) une seule fois et au maximum 6 mois, mais sans dépasser la date d'expiration initiale. La nouvelle date d'expiration doit être inscrite sur la boîte. Une fois sorti des conditions réfrigérées, Remsima ne doit pas être remis en conditions réfrigérées.
• -Pour les conditions de conservation allant jusqu'à 25°C voir «Stabilité».
• +Pour les conditions de conservation allant jusqu'à 25°C du médicament voir «Stabilité».
• -La stabilité chimique et physique de la solution diluée a été démontrée pour une durée maximale de 60 jours à 2-8°C et pendant 24 heures supplémentaires à 25°C après la sortie du réfrigérateur. D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être administrée immédiatement, la durée et les conditions de conservation avant utilisation étant de la responsabilité de l'utilisateur et n'excédant pas, en principe, 24 heures à 2-8°C, sauf si la reconstitution/dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• +La stabilité chimique et physique de la solution diluée a été démontrée pour une durée maximale de 60 jours à 2-8 °C et pendant 24 heures supplémentaires à 25 °C après la sortie du réfrigérateur. D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être administrée immédiatement, la durée et les conditions de conservation avant utilisation étant de la responsabilité de l'utilisateur et n'excédant pas, en principe, 24 heures à 2-8 °C, sauf si la reconstitution/dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• -1.Calculer la dose et le nombre de flacons perforables de Remsima nécessaires. Chaque flacon perforable de Remsima contient 100 mg d'infliximab. Calculer le volume total de solution de Remsima reconstituée nécessaire.
• -2.Dissoudre le contenu de chaque flacon perforable de Remsima avec 10 ml d'eau pour préparations injectables. Pour cela, utiliser une seringue avec une aiguille 21G (0,8 mm) ou une aiguille plus petite. Après reconstitution, la concentration de la solution est de 10 mg/ml. Retirer la capsule du flacon perforable et essuyer le bouchon avec un tampon imbibé d'alcool (à 70%). Introduire l'aiguille dans le flacon, au centre du bouchon en caoutchouc et faire couler l'eau pour préparations injectables le long de la paroi interne du flacon. Ne pas utiliser le flacon perforable s'il n'est pas sous vide. Renverser doucement la solution et tourner le flacon sur lui-même pour dissoudre la poudre. Éviter de l'agiter trop longtemps ou trop violemment. Ne pas secouer! Il arrive que de la mousse se forme lors de la dissolution. Laisser reposer la solution pendant 5 minutes. La solution doit être incolore à légèrement jaunâtre et opalescente. Il est possible que la solution contienne quelques particules fines et translucides, puisque l'infliximab est une protéine. Ne pas utiliser de solutions qui présentent des particules opaques, une coloration anormale ou d'autres corps étrangers.
• +1.Calculer la dose et le nombre de flacons perforable de Remsima nécessaires. Chaque flacon perforable de Remsima contient 100 mg d'infliximab. Calculer le volume total de solution de Remsima reconstituée nécessaire.
• +2.Dissoudre le contenu de chaque flacon perforable de Remsima avec 10 ml d'eau pour préparations injectables. Pour cela, utiliser une seringue avec une aiguille 21G (0,8 mm) ou une aiguille plus petite. Après reconstitution, la concentration de la solution est de 10 mg/ml. Retirer la capsule du flacon et essuyer le bouchon avec un tampon imbibé d'alcool (à 70%). Introduire l'aiguille dans le flacon, au centre du bouchon en caoutchouc et faire couler l'eau pour préparations injectables le long de la paroi interne du flacon. Ne pas utiliser le flacon perforable s'il n'est pas sous vide. Renverser doucement la solution et tourner le flacon sur lui-même pour dissoudre la poudre. Éviter de l'agiter trop longtemps ou trop violemment. Ne pas secouer ! Il arrive que de la mousse se forme lors de la dissolution. Laisser reposer la solution pendant 5 minutes. La solution doit être incolore à légèrement jaunâtre et opalescente. Il est possible que la solution contienne quelques particules fines et translucides, puisque l'infliximab est une protéine. Ne pas utiliser de solutions qui présentent des particules opaques, une coloration anormale ou d'autres corps étrangers.
• -Remsima,Poudre pour un concentré destiné à la préparation d'une solution pour perfusion:
• +Remsima, Poudre pour un concentré destiné à la préparation d'une solution pour perfusion:
• -Juin 2021.
• +Juillet 2022