• --Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP) et prophylaxiedes récidives de TVP et d'embolie pulmonaire.
• +-Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP) et prophylaxie des récidives de TVP et d'embolie pulmonaire.
• -Indication Situation Posologie Recommandation
• -Thromboprophylaxie 10 mg une fois par La dose initiale doit être
• -en cas d' interventi jour prise 6 à 10 heures après
• -ons orthopédiques l'intervention chirurgicale à
• -majeures condition qu'une hémostase
• - locale ait pu être obtenue.Le
• - traitement sera poursuivi en
• - fonction du risque de
• - thromboembolie individuel.-Chez
• - les patients subissant une
• - chirurgie majeure de la hanche,
• - une durée de traitement de 5
• - semaines est recommandée.-Chez
• - les patients subissant une
• - chirurgie majeure du genou, une
• - durée de traitement de 2
• - semaines est recommandée.
• -Traitement des TVP Jour 1 à 21 15 mg deux fois par Le schéma posologique indiqué
• -et des EP jour doit absolument être respecté.
• -Traitement ultérieur À partir du jour 22 20 mg une fois par Le traitement doit être
• - et prophylaxie des jour poursuivi tant que le risque de
• -récidives de TVP et thromboembolie veineuse (TEV)
• -d'EP persiste.
• -Après une durée de 10 mg ou 20 mg une Le traitement doit
• -traitement d'au fois par jour être poursuivi tant
• -moins 6 mois que le risque de
• - thromboembolie
• - veineuse (TEV)
• - persiste.Posologie
• - et durée du traiteme
• - nt sur la base
• - d'une évaluation du
• - risque individuel.
• -Prophylaxie de Clairance de la 20 mg une fois par Le traitement doit être
• -l'accident vasculair créatinine≥50 ml/min jour (posologie poursuivi tant que les facteurs
• -e cérébral et de maximale recommandée de risque d'accident vasculaire
• -l'embolie systémique ) cérébral et d'embolie
• - en présence de systémique persistent.
• -fibrillation auricul
• -aire non valvulaire
• -Clairance de la 15 mg une fois par Voir rubrique
• -créatininede 30 à jour "Posologie pour des
• -49 ml/min groupes de patients
• - particuliers"
• +Indication Situation Posologie Recommandation
• +Thromboprophylaxie 10 mg une fois par La dose initiale doit être prise
• +en cas d' interventi jour 6 à 10 heures après l'interventio
• +ons orthopédiques n chirurgicale à condition
• +majeures qu'une hémostase locale ait pu
• + être obtenue. Le traitement sera
• + poursuivi en fonction du risque
• + de thromboembolie individuel.
• + -Chez les patients subissant une
• + chirurgie majeure de la hanche,
• + une durée de traitement de 5
• + semaines est recommandée. -Chez
• + les patients subissant une
• + chirurgie majeure du genou, une
• + durée de traitement de 2
• + semaines est recommandée.
• +Traitement des TVP Jour 1 à 21 15 mg deux fois par Le schéma posologique indiqué
• +et des EP jour doit absolument être respecté.
• +Traitement ultérieur À partir du jour 22 20 mg une fois par Le traitement doit être
• + et prophylaxie des jour poursuivi tant que le risque de
• +récidives de TVP et thromboembolie veineuse (TEV)
• +d'EP persiste.
• +Après une durée de 10 mg ou 20 mg une Le traitement doit
• +traitement d'au fois par jour être poursuivi tant
• +moins 6 mois que le risque de
• + thromboembolie
• + veineuse (TEV)
• + persiste. Posologie
• + et durée du traiteme
• + nt sur la base
• + d'une évaluation du
• + risque individuel.
• +Prophylaxie de Clairance de la 20 mg une fois par Le traitement doit être
• +l'accident vasculair créatinine≥50 ml/min jour (posologie poursuivi tant que les facteurs
• +e cérébral et de maximale recommandée de risque d'accident vasculaire
• +l'embolie systémique ) cérébral et d'embolie systémique
• + en présence de persistent.
• +fibrillation auricul
• +aire non valvulaire
• +Clairance de la 15 mg une fois par Voir rubrique
• +créatininede 30 à jour "Posologie pour des
• +49 ml/min groupes de patients
• + particuliers"
• -créatininede 15 à rénale sévère (clairan
• -29 ml/min ce de la créatinine
• - de 15 à 29 ml/min),
• - la prudence est de
• +créatininede 15 à rénale sévère
• +29 ml/min (clairance de la
• + créatinine de 15 à
• + 29 ml/min), la
• + prudence est de
• - limitées.Voir rubrique
• - "Posologie pour des
• - groupes de patients
• - particuliers"
• + limitées. Voir
• + rubrique "Posologie
• + pour des groupes de
• + patients particuliers
• + "
• -Lorsque la stratégie de cardioversion repose sur une échocardiographie transœsophagienne (ETO), le traitement par Rivaroxaban Zentivadoit être instauré au plus tard 4 heures avant la cardioversion chez les patients naïfs de traitement par anticoagulants jusqu'à présent afin d'assurer une anticoagulation adéquate (voir rubrique "Pharmacodynamique" et "Pharmacocinétique" ).
• +Lorsque la stratégie de cardioversion repose sur une échocardiographie transœsophagienne (ETO), le traitement par Rivaroxaban Zentiva doit être instauré au plus tard 4 heures avant la cardioversion chez les patients naïfs de traitement par anticoagulants jusqu'à présent afin d'assurer une anticoagulation adéquate (voir rubrique "Pharmacodynamique" et "Pharmacocinétique" ).
• -Afin de contrôler le risque hémorragique, une réduction de la dose de Rivaroxaban Zentivaà 15 mg une fois par jour (10 mg une fois par jour en cas de troubles de la fonction rénale modérés [clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min]) peut être envisagée pendant la durée du traitement complémentaire par un inhibiteur de P2Y12. Dans ce cas, il faut évaluer la diminution escomptée du risque hémorragique par rapport au risque de thromboembolie du patient (voir rubriques "Mises en garde et précautions" et "Efficacité clinique" ).
• +Afin de contrôler le risque hémorragique, une réduction de la dose de Rivaroxaban Zentiva à 15 mg une fois par jour (10 mg une fois par jour en cas de troubles de la fonction rénale modérés [clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min]) peut être envisagée pendant la durée du traitement complémentaire par un inhibiteur de P2Y12. Dans ce cas, il faut évaluer la diminution escomptée du risque hémorragique par rapport au risque de thromboembolie du patient (voir rubriques "Mises en garde et précautions" et "Efficacité clinique" ).
• -Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et modérée (Child Pugh A et B) et des paramètres de coagulation normaux, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie. Il faut toutefois contrôler régulièrement la coagulation plasmatique en fonction de la situation clinique (voir également rubrique "Pharmacodynamique" ). Chez tous les patients atteints d'affections hépatiques associées à une coagulopathie, le risque hémorragique est majoré et le traitement par Rivaroxaban Zentivacontre-indiqué.
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et modérée (Child Pugh A et B) et des paramètres de coagulation normaux, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie. Il faut toutefois contrôler régulièrement la coagulation plasmatique en fonction de la situation clinique (voir également rubrique "Pharmacodynamique" ). Chez tous les patients atteints d'affections hépatiques associées à une coagulopathie, le risque hémorragique est majoré et le traitement par Rivaroxaban Zentiva contre-indiqué.
• -En cas d'altération de la fonction rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min), un ajustement posologique n'est pas nécessaire. Toutefois, chez les patients traités simultanément par d'autres médicaments qui augmentent les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (voir rubrique "Interactions" ), Rivaroxaban Zentivadoit être administré avec prudence.
• -En cas d'altération de la fonction rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min), un ajustement posologique est nécessaire chez les patients présentant une fibrillation auriculaire non valvulaire. Dans ce cas, la dose recommandée est de 15 mg de Rivaroxaban Zentivaune fois par jour (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
• +En cas d'altération de la fonction rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min), un ajustement posologique n'est pas nécessaire. Toutefois, chez les patients traités simultanément par d'autres médicaments qui augmentent les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (voir rubrique "Interactions" ), Rivaroxaban Zentiva doit être administré avec prudence.
• +En cas d'altération de la fonction rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min), un ajustement posologique est nécessaire chez les patients présentant une fibrillation auriculaire non valvulaire. Dans ce cas, la dose recommandée est de 15 mg de Rivaroxaban Zentiva une fois par jour (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Des études chez des patients insuffisants rénaux et dialysés (clairance de la créatinine < 15 ml/min) n'ont pas été réalisées à ce jour. C'est pourquoi Rivaroxaban Zentivane doit pas être utilisé chez ces patients (voir rubrique "Contre-indications" ).
• +Des études chez des patients insuffisants rénaux et dialysés (clairance de la créatinine < 15 ml/min) n'ont pas été réalisées à ce jour. C'est pourquoi Rivaroxaban Zentiva ne doit pas être utilisé chez ces patients (voir rubrique "Contre-indications" ).
• -En cas d'oubli d'une dose, le patient doit prendre Rivaroxaban Zentivaimmédiatement, mais uniquement si ceci est possible le même jour. Dans le cas contraire, le patient ne doit pas prendre la dose et doit poursuivre le traitement recommandé normalement dès le lendemain. Le patient ne doit pas prendre deux doses le même jour pour compenser une dose oubliée.
• -Si le patient vomit le comprimé de Rivaroxaban Zentivadans les 30 minutes qui suivent la prise, une nouvelle dose doit être prise. En cas de vomissements plus de 30 minutes après la prise, la dose ne doit pas être à nouveau prise et le traitement doit être poursuivi comme d'habitude au moment prévu pour la prise suivante.
• +En cas d'oubli d'une dose, le patient doit prendre Rivaroxaban Zentiva immédiatement, mais uniquement si ceci est possible le même jour. Dans le cas contraire, le patient ne doit pas prendre la dose et doit poursuivre le traitement recommandé normalement dès le lendemain. Le patient ne doit pas prendre deux doses le même jour pour compenser une dose oubliée.
• +Si le patient vomit le comprimé de Rivaroxaban Zentiva dans les 30 minutes qui suivent la prise, une nouvelle dose doit être prise. En cas de vomissements plus de 30 minutes après la prise, la dose ne doit pas être à nouveau prise et le traitement doit être poursuivi comme d'habitude au moment prévu pour la prise suivante.
• -Chez les patients momentanément traités par des anticoagulants par voie parentérale, le traitement par Rivaroxaban Zentivadoit être initié 0 à 2 heures avant le moment de la prochaine administration planifiée du médicament parentéral (p.ex. HBPM) ou au moment de l'arrêt d'une perfusion d'héparine.
• +Chez les patients momentanément traités par des anticoagulants par voie parentérale, le traitement par Rivaroxaban Zentiva doit être initié 0 à 2 heures avant le moment de la prochaine administration planifiée du médicament parentéral (p.ex. HBPM) ou au moment de l'arrêt d'une perfusion d'héparine.
• -La première dose de l'anticoagulant parentéral doit être administrée au moment où la dose suivante de Rivaroxaban Zentivadevrait être prise.
• +La première dose de l'anticoagulant parentéral doit être administrée au moment où la dose suivante de Rivaroxaban Zentiva devrait être prise.
• -Le traitement par AVK est arrêté. Si l'INR ≤2,5, le traitement par Rivaroxaban Zentivapeut être initié.
• +Le traitement par AVK est arrêté. Si l'INR ≤2,5, le traitement par Rivaroxaban Zentiva peut être initié.
• -Une anticoagulation inadéquate est possible pendant le passage de Rivaroxaban Zentivaà l'AVK. Une anticoagulation continue adéquate doit être assurée lors de chaque passage à un autre anticoagulant. Il faut tenir compte du fait que Rivaroxaban Zentivapeut contribuer à une augmentation de l'INR. Chez les patients chez lesquels Rivaroxaban Zentivaest remplacé par un AVK, l'AVK doit être administré simultanément jusqu'à un INR ≥2,0. Pendant les deux premiers jours de transition, il faut utiliser la dose initiale habituelle de l'AVK suivie de l'AVK à dose ajustée en fonction des INR. Chez les patients traités simultanément par Rivaroxaban Zentivaet un AVK, la mesure de l'INR ne doit pas être réalisée moins de 24 heures après la prise précédente de Rivaroxaban Zentiva, toutefois avant la prise suivante. Dès l'arrêt du traitement par Rivaroxaban Zentiva, une mesure de l'INR fiable peut être effectuée à tout moment à condition que la dernière prise remonte à au moins 24 heures.
• +Une anticoagulation inadéquate est possible pendant le passage de Rivaroxaban Zentiva à l'AVK. Une anticoagulation continue adéquate doit être assurée lors de chaque passage à un autre anticoagulant. Il faut tenir compte du fait que Rivaroxaban Zentiva peut contribuer à une augmentation de l'INR. Chez les patients chez lesquels Rivaroxaban Zentiva est remplacé par un AVK, l'AVK doit être administré simultanément jusqu'à un INR ≥2,0. Pendant les deux premiers jours de transition, il faut utiliser la dose initiale habituelle de l'AVK suivie de l'AVK à dose ajustée en fonction des INR. Chez les patients traités simultanément par Rivaroxaban Zentiva et un AVK, la mesure de l'INR ne doit pas être réalisée moins de 24 heures après la prise précédente de Rivaroxaban Zentiva, toutefois avant la prise suivante. Dès l'arrêt du traitement par Rivaroxaban Zentiva, une mesure de l'INR fiable peut être effectuée à tout moment à condition que la dernière prise remonte à au moins 24 heures.
• -Comme d'autres anticoagulants, Rivaroxaban Zentiva doitêtre utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque hémorragique majoré. Il faut procéder à une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque individuel avant le traitement en cas:
• +Comme d'autres anticoagulants, Rivaroxaban Zentiva doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque hémorragique majoré. Il faut procéder à une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque individuel avant le traitement en cas:
• -Chez les patients présentant un risque hémorragique majoré tel qu'unehypertension artérielle sévère non contrôlée, une altération de la fonctionrénale sévère, un traitement systémique concomitant par des antifongiques azolés ou des inhibiteurs de la protéase du VIH et par des médicaments agissant surla coagulation ou après passage à ces médicaments, il faut être attentif, après l'instaurationdu traitement, à des signes de complications hémorragiques. La coagulation plasmatique doit être contrôlée pendant le traitement, si possible. Au cours dutraitement par Rivaroxaban Zentiva, la possibilité d'une hémorragie doit être envisagée lors de l'évaluation de tous les patients et l'origine probable doit être recherchée lors de toute chute inexpliquée de l'hémoglobine ou de la tension artérielle.
• +Chez les patients présentant un risque hémorragique majoré tel qu'une hypertension artérielle sévère non contrôlée, une altération de la fonction rénale sévère, un traitement systémique concomitant par des antifongiques azolés ou des inhibiteurs de la protéase du VIH et par des médicaments agissant sur la coagulation ou après passage à ces médicaments, il faut être attentif, après l'instauration du traitement, à des signes de complications hémorragiques. La coagulation plasmatique doit être contrôlée pendant le traitement, si possible. Au cours du traitement par Rivaroxaban Zentiva, la possibilité d'une hémorragie doit être envisagée lors de l'évaluation de tous les patients et l'origine probable doit être recherchée lors de toute chute inexpliquée de l'hémoglobine ou de la tension artérielle.
• -La prudence est de rigueur chez les patients traités simultanément pardes médicaments influençant la coagulation, comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l'acide acétylsalicylique, les inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, d'autres anticoagulants ou les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine et noradrénaline (IRSN). Chez les patients présentant un risque de maladie gastro-intestinale ulcéreuse, un traitement prophylactique adapté peut être envisagé (voir rubrique "Interactions" ).
• -Pour le contrôle des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban, l'activité de l'anti-facteur Xa et le TPpeuvent être déterminés.
• +La prudence est de rigueur chez les patients traités simultanément par des médicaments influençant la coagulation, comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l'acide acétylsalicylique, les inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, d'autres anticoagulants ou les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine et noradrénaline (IRSN). Chez les patients présentant un risque de maladie gastro-intestinale ulcéreuse, un traitement prophylactique adapté peut être envisagé (voir rubrique "Interactions" ).
• +Pour le contrôle des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban, l'activité de l'anti-facteur Xa et le TP peuvent être déterminés.
• -Après l'autorisation de mise sur le marché, des cas isolés d'agranulocytose ont été rapportés au cours dutraitement par le rivaroxaban. Les patients doivent être avisés d'informer leur médecin si d'éventuels symptômes (ulcères des muqueuses, p.ex. de la muqueuse buccale, fièvre élevée et troubles de la déglutition sévères [angine]) de cet effet indésirable grave surviennent. En cas de suspicion justifiée, des investigations plus approfondies (entre autrescontrôle de l'hémogramme) doivent être réalisées et des mesures adéquates (entre autresarrêt de Rivaroxaban Zentiva et des autres médicaments potentiellement déclencheurs, surveillance du patient) doivent être instaurées.
• +Après l'autorisation de mise sur le marché, des cas isolés d'agranulocytose ont été rapportés au cours du traitement par le rivaroxaban. Les patients doivent être avisés d'informer leur médecin si d'éventuels symptômes (ulcères des muqueuses, p.ex. de la muqueuse buccale, fièvre élevée et troubles de la déglutition sévères [angine]) de cet effet indésirable grave surviennent. En cas de suspicion justifiée, des investigations plus approfondies (entre autres contrôle de l'hémogramme) doivent être réalisées et des mesures adéquates (entre autres arrêt de Rivaroxaban Zentiva et des autres médicaments potentiellement déclencheurs, surveillance du patient) doivent être instaurées.
• -Après l'autorisation de mise sur le marché, des cas isolés de réactions cutanées sévères, y compris syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (NET) et syndrome DRESS, ont été rapportés lors dutraitement par le rivaroxaban. Les patients doivent être avisés d'informer leur médecin si d'éventuels symptômes (p.ex. éruption cutanée s'aggravant de plus en plus et accompagnée de vésicules et d'ulcères des muqueuses, p.ex. muqueuse buccale) de cette réaction cutanée grave surviennent. En cas de suspicion justifiée, des investigations plus approfondies doivent être réalisées et des mesures adéquates (entre autresarrêt de Rivaroxaban Zentiva et des autres médicaments potentiellement déclencheurs) doivent être instaurées.
• +Après l'autorisation de mise sur le marché, des cas isolés de réactions cutanées sévères, y compris syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (NET) et syndrome DRESS, ont été rapportés lors du traitement par le rivaroxaban. Les patients doivent être avisés d'informer leur médecin si d'éventuels symptômes (p.ex. éruption cutanée s'aggravant de plus en plus et accompagnée de vésicules et d'ulcères des muqueuses, p.ex. muqueuse buccale) de cette réaction cutanée grave surviennent. En cas de suspicion justifiée, des investigations plus approfondies doivent être réalisées et des mesures adéquates (entre autres arrêt de Rivaroxaban Zentiva et des autres médicaments potentiellement déclencheurs) doivent être instaurées.
• -En cas d'intervention invasive ou chirurgicale, Rivaroxaban Zentiva doit être arrêté au moins 24 heures avant l'intervention. En raison du liende dépendance entre la demi-vie du rivaroxaban d'une part et l'âge ainsi que la fonction rénale d'autre part (voir rubrique "Pharmacocinétique/Métabolisme" et "Pharmacocinétique/Cinétique pour certains groupes de patients" ), ce délai peut être prolongé. En cas d'urgence, il faut évaluerle risque accru d'hémorragie par rapport àla nécessité de l'intervention.
• +En cas d'intervention invasive ou chirurgicale, Rivaroxaban Zentiva doit être arrêté au moins 24 heures avant l'intervention. En raison du lien de dépendance entre la demi-vie du rivaroxaban d'une part et l'âge ainsi que la fonction rénale d'autre part (voir rubrique "Pharmacocinétique/Métabolisme" et "Pharmacocinétique/Cinétique pour certains groupes de patients" ), ce délai peut être prolongé. En cas d'urgence, il faut évaluer le risque accru d'hémorragie par rapport à la nécessité de l'intervention.
• -En cas d'anesthésies neuraxiales (anesthésie rachidienne/péridurale) ou de ponction lombaire/péridurale chez les patients traités par des anticoagulants, le risque d'apparition d'un hématome péridural/rachidien est majoré. Ces hématomes peuvent provoquer une paralysie prolongée ou permanente. Ce risque peut être majoré par l'utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou par l'utilisation concomitante de médicaments adjuvants modifiant l'hémostase. Le risque peut également être augmenté en cas de ponctions répétées ou traumatisantes. Le cas échéant, les patients doivent faire l’objetd'un examen approfondi à larecherche de signes et symptômes d'atteinte neurologique (p.ex. engourdissement ou faiblesse des jambes, dysfonctionnement des intestins ou de la vessie). Si des troubles neurologiques sont constatés, des mesures diagnostiques et un traitement d'urgence sont indiqués. Avant toute intervention neuraxiale, le médecin devra évaluer les bénéfices potentiels par rapport aurisque encouru chez les patients déjà sous anticoagulants ou chez les patients devant être éventuellement placés sous anticoagulants.
• -Afin de réduire le risque d'hémorragie potentiel lié à l'utilisation concomitante du rivaroxaban et de l'anesthésie neuraxiale (péridurale/rachidienne)ou de la ponction lombaire, le profil pharmacocinétique du rivaroxaban doit être pris en considération. La mise en place ou le retrait d'un cathéter péridural ou une ponction lombaire seront effectués de préférence au moment où l'effet anticoagulatoire du rivaroxaban est évalué comme étant faible.
• -En se basant sur les propriétés PK générales, le retrait d'un cathéter périduraldoit avoir lieu au plus tôt deux demi-vies, c.-à-d. chez les jeunes patients au plus tôt 18 heures et chez les patients âgés au plus tôt 26 heures, après la dernière prise de rivaroxaban. La dose suivante de rivaroxaban doit être prise au plus tôt 6 heures après le retrait du cathéter.
• +En cas d'anesthésies neuraxiales (anesthésie rachidienne/péridurale) ou de ponction lombaire/péridurale chez les patients traités par des anticoagulants, le risque d'apparition d'un hématome péridural/rachidien est majoré. Ces hématomes peuvent provoquer une paralysie prolongée ou permanente. Ce risque peut être majoré par l'utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou par l'utilisation concomitante de médicaments adjuvants modifiant l'hémostase. Le risque peut également être augmenté en cas de ponctions répétées ou traumatisantes. Le cas échéant, les patients doivent faire l’objet d'un examen approfondi à la recherche de signes et symptômes d'atteinte neurologique (p.ex. engourdissement ou faiblesse des jambes, dysfonctionnement des intestins ou de la vessie). Si des troubles neurologiques sont constatés, des mesures diagnostiques et un traitement d'urgence sont indiqués. Avant toute intervention neuraxiale, le médecin devra évaluer les bénéfices potentiels par rapport au risque encouru chez les patients déjà sous anticoagulants ou chez les patients devant être éventuellement placés sous anticoagulants.
• +Afin de réduire le risque d'hémorragie potentiel lié à l'utilisation concomitante du rivaroxaban et de l'anesthésie neuraxiale (péridurale/rachidienne) ou de la ponction lombaire, le profil pharmacocinétique du rivaroxaban doit être pris en considération. La mise en place ou le retrait d'un cathéter péridural ou une ponction lombaire seront effectués de préférence au moment où l'effet anticoagulatoire du rivaroxaban est évalué comme étant faible.
• +En se basant sur les propriétés PK générales, le retrait d'un cathéter péridural doit avoir lieu au plus tôt deux demi-vies, c.-à-d. chez les jeunes patients au plus tôt 18 heures et chez les patients âgés au plus tôt 26 heures, après la dernière prise de rivaroxaban. La dose suivante de rivaroxaban doit être prise au plus tôt 6 heures après le retrait du cathéter.
• -Patients atteints d'une fibrillation auriculaire non valvulaire, qui en raison d'une angioplastie coronaire avec la pose d'un stent sont traités en complément parun inhibiteur de P2Y12
• -Les patients atteints d'une fibrillation auriculaire non valvulaire, qui en raison d'une angioplastie coronaire avec la pose d'un stent sont traités en complément de rivaroxaban parun antagoniste de P2Y12 présentent un risque hémorragique majoré. Afin de gérer ce risque, une réduction posologique de Rivaroxaban Zentiva peut être envisagée (voir rubrique "Posologie pour des groupes de patients particuliers" ). Une étude interventionnelle ayant pour objectif primaire l'évaluation du risque hémorragique a fourni des données cliniques limitées sur l'efficacité et la sécurité d'une dose réduite de rivaroxaban 15 mg administré une fois par jour (voir rubrique "Efficacité clinique" ). L'étude ne permet toutefois pas une évaluation définitive du rapport bénéfice/risque d'un tel ajustement posologique. Les risques d'hémorragie et de thromboembolie doivent être évalués individuellement.
• +Patients atteints d'une fibrillation auriculaire non valvulaire, qui en raison d'une angioplastie coronaire avec la pose d'un stent sont traités en complément par un inhibiteur de P2Y12
• +Les patients atteints d'une fibrillation auriculaire non valvulaire, qui en raison d'une angioplastie coronaire avec la pose d'un stent sont traités en complément de rivaroxaban par un antagoniste de P2Y12 présentent un risque hémorragique majoré. Afin de gérer ce risque, une réduction posologique de Rivaroxaban Zentiva peut être envisagée (voir rubrique "Posologie pour des groupes de patients particuliers" ). Une étude interventionnelle ayant pour objectif primaire l'évaluation du risque hémorragique a fourni des données cliniques limitées sur l'efficacité et la sécurité d'une dose réduite de rivaroxaban 15 mg administré une fois par jour (voir rubrique "Efficacité clinique" ). L'étude ne permet toutefois pas une évaluation définitive du rapport bénéfice/risque d'un tel ajustement posologique. Les risques d'hémorragie et de thromboembolie doivent être évalués individuellement.
• -L'emploi de Rivaroxaban Zentiva à titre de solution de remplacement pour de l'héparine non fractionnée n'est pas recommandé chez les patients atteints d'une embolie pulmonaire hémodynamiquement instable ou chez lespatients soumis à une thrombolyse ou à une embolectomie pulmonaire. La sécurité et l'efficacité de rivaroxaban dans ces situations cliniques n'ont pas fait l'objet d'études.
• +L'emploi de Rivaroxaban Zentiva à titre de solution de remplacement pour de l'héparine non fractionnée n'est pas recommandé chez les patients atteints d'une embolie pulmonaire hémodynamiquement instable ou chez les patients soumis à une thrombolyse ou à une embolectomie pulmonaire. La sécurité et l'efficacité de rivaroxaban dans ces situations cliniques n'ont pas fait l'objet d'études.
• -Les comprimés pelliculés de Rivaroxaban Zentiva contiennent de lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Les comprimés pelliculés de Rivaroxaban Zentiva contiennent de lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• -L'administration concomitante de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A4, a entraîné une augmentation de respectivement 1,3 fois et 1,4 fois de la Cmax et de l'AUC du rivaroxaban. Le fluconazole a toutefois un effet plus faible sur l'exposition aurivaroxaban et peut être administré en même temps.
• +L'administration concomitante de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A4, a entraîné une augmentation de respectivement 1,3 fois et 1,4 fois de la Cmax et de l'AUC du rivaroxaban. Le fluconazole a toutefois un effet plus faible sur l'exposition au rivaroxaban et peut être administré en même temps.
• -La prudence est de rigueur chez les patients traités simultanément par des médicaments agissant sur la coagulation comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l'acide acétylsalicylique, les inhibiteurs de l'agrégation plaquettaireou d'autres anticoagulants, car ces médicaments augmentent le risque hémorragique.
• -Aucun allongement cliniquement significatif du temps de saignement n'a été observé après administration concomitante de rivaroxaban et de 500 mg de naproxène ou 500 mg d'acide acétylsalicylique. L'inhibiteur de l'agrégationplaquettaire clopidogrel (dose initiale 300 mg, suivie d'une dose d'entretien de 75 mg) n'a montré aucune interaction pharmacocinétique avec rivaroxaban 15 mg; un allongement significatif du temps de saignement a été observé.
• +La prudence est de rigueur chez les patients traités simultanément par des médicaments agissant sur la coagulation comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l'acide acétylsalicylique, les inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire ou d'autres anticoagulants, car ces médicaments augmentent le risque hémorragique.
• +Aucun allongement cliniquement significatif du temps de saignement n'a été observé après administration concomitante de rivaroxaban et de 500 mg de naproxène ou 500 mg d'acide acétylsalicylique. L'inhibiteur de l'agrégation plaquettaire clopidogrel (dose initiale 300 mg, suivie d'une dose d'entretien de 75 mg) n'a montré aucune interaction pharmacocinétique avec rivaroxaban 15 mg; un allongement significatif du temps de saignement a été observé.
• -Un passage de l'antagoniste de la vitamine K warfarine (INR 2,0 à 3,0) à rivaroxaban 20 mg a augmenté le temps de prothrombine/l'INR(néoplastine) de manière supra-additive (des INR individuels de jusqu'à 12 ont été observés), alors que les effets sur le TCA, l'inhibition de l'activité du facteur Xa et le potentiel de thrombine endogène (ETP) étaient additifs.
• +Un passage de l'antagoniste de la vitamine K warfarine (INR 2,0 à 3,0) à rivaroxaban 20 mg a augmenté le temps de prothrombine/l'INR (néoplastine) de manière supra-additive (des INR individuels de jusqu'à 12 ont été observés), alors que les effets sur le TCA, l'inhibition de l'activité du facteur Xa et le potentiel de thrombine endogène (ETP) étaient additifs.
• -Le rivaroxaban est contre-indiqué pendant la grossesse et doit être utilisé chez les femmes en âge de procréer uniquement si une méthode de contraception très efficaceest employée. Il n'existe pas de données sur l'utilisation durivaroxaban chez la femme enceinte. Les expérimentations réalisées chez le rat et le lapin ont montré une toxicitématernelle sur la reproduction marquée du rivaroxaban, qui est liée à son mécanisme d'action pharmacologique (p.ex. complications hémorragiques). Un potentiel tératogène primaire n'a pas été observé (voirégalement rubrique "Contre-indications" et "Données précliniques" ).
• +Le rivaroxaban est contre-indiqué pendant la grossesse et doit être utilisé chez les femmes en âge de procréer uniquement si une méthode de contraception très efficace est employée. Il n'existe pas de données sur l'utilisation du rivaroxaban chez la femme enceinte. Les expérimentations réalisées chez le rat et le lapin ont montré une toxicité maternelle sur la reproduction marquée du rivaroxaban, qui est liée à son mécanisme d'action pharmacologique (p.ex. complications hémorragiques). Un potentiel tératogène primaire n'a pas été observé (voir également rubrique "Contre-indications" et "Données précliniques" ).
• -Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation du rivaroxaban chez les femmes qui allaitent. Les expérimentations animales indiquent que le rivaroxaban est sécrétédans le lait maternel. En conséquence, l'utilisation de Rivaroxaban Zentiva n'est pas recommandée pendant l'allaitement (voir rubrique "Contre-indications" ).
• +Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation du rivaroxaban chez les femmes qui allaitent. Les expérimentations animales indiquent que le rivaroxaban est sécrété dans le lait maternel. En conséquence, l'utilisation de Rivaroxaban Zentiva n'est pas recommandée pendant l'allaitement (voir rubrique "Contre-indications" ).
• -Les effets indésirables sont présentéspar classe de systèmes d'organes et par fréquence.
• +Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence.
• -Très rares: hémorragiemortelle d'ulcère gastro-intestinal.
• +Très rares: hémorragie mortelle d'ulcère gastro-intestinal.
• -Fréquence inconnue (rapports post-commercialisation): cholestase, hépatite (ycompris lésions hépatocellulaires).
• +Fréquence inconnue (rapports post-commercialisation): cholestase, hépatite (y compris lésions hépatocellulaires).
• -Fréquence inconnue: syndrome des logescomme effet secondaire d'une hémorragie.
• +Fréquence inconnue: syndrome des loges comme effet secondaire d'une hémorragie.
• -Fréquents: hémorragie urogénitale (y compris hématurie et ménorragie), altération de la fonctionrénale.
• +Fréquents: hémorragie urogénitale (y compris hématurie et ménorragie), altération de la fonction rénale.
• -Depuis la commercialisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés en lien temporelavec l'utilisation de rivaroxaban. La fréquence de ces effets secondaires rapportés dans le cadre de l'expérience après l'autorisation de mise sur le marché ne peut pas être estimée.
• +Depuis la commercialisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés en lien temporel avec l'utilisation de rivaroxaban. La fréquence de ces effets secondaires rapportés dans le cadre de l'expérience après l'autorisation de mise sur le marché ne peut pas être estimée.
• -Affections hépatobiliaireset pancréatiques: hépatite (y compris lésions hépatocellulaires), cholestase.
• +Affections hépatobiliaires et pancréatiques: hépatite (y compris lésions hépatocellulaires), cholestase.
• -En raison de son mode d'action pharmacologique, l'utilisation du rivaroxabanpeut être associée à un risque majoré de saignements occultes ou visibles à partir de tous les tissus ou organes; ces saignements peuvent conduire à une anémie post-hémorragique. Les symptômes et le degré de sévérité (y compris une issue mortelle) varient en fonction de la localisation et de l'intensité de l'hémorragie et/ou de l'anémie.
• +En raison de son mode d'action pharmacologique, l'utilisation du rivaroxaban peut être associée à un risque majoré de saignements occultes ou visibles à partir de tous les tissus ou organes; ces saignements peuvent conduire à une anémie post-hémorragique. Les symptômes et le degré de sévérité (y compris une issue mortelle) varient en fonction de la localisation et de l'intensité de l'hémorragie et/ou de l'anémie.
• -L'utilisation de charbon actif peutêtre envisagée afin de limiter l'absorption. Une absorption de charbon actif jusqu'à 8 heures après le surdosage peut encore réduire l'absorption du rivaroxaban.Les mesures doivent être adaptées individuellement en fonction du degré de sévérité et de la localisation de l'hémorragie.Un traitement symptomatique adapté, p.ex. compression mécanique, intervention chirurgicale, remplissage vasculaire et correction hémodynamique, transfusion sanguine ou transfusion de produits sanguins, doit être envisagé.
• +L'utilisation de charbon actif peut être envisagée afin de limiter l'absorption. Une absorption de charbon actif jusqu'à 8 heures après le surdosage peut encore réduire l'absorption du rivaroxaban. Les mesures doivent être adaptées individuellement en fonction du degré de sévérité et de la localisation de l'hémorragie. Un traitement symptomatique adapté, p.ex. compression mécanique, intervention chirurgicale, remplissage vasculaire et correction hémodynamique, transfusion sanguine ou transfusion de produits sanguins, doit être envisagé.
• -Aucun effet du sulfate de protamine ou de la vitamine K sur l'activité anticoagulante du rivaroxaban n'est attendu. Il n'existe ni des raisons scientifiques ni des expériences qui plaidenten faveur d'un bénéfice potentiel de l'utilisation d'agents hémostatiques systémiques (p. ex.desmopressine, aprotinine) chez les patients traités par le rivaroxaban.
• +Aucun effet du sulfate de protamine ou de la vitamine K sur l'activité anticoagulante du rivaroxaban n'est attendu. Il n'existe ni des raisons scientifiques ni des expériences qui plaident en faveur d'un bénéfice potentiel de l'utilisation d'agents hémostatiques systémiques (p. ex. desmopressine, aprotinine) chez les patients traités par le rivaroxaban.
• -Une inhibition dose-dépendante de l'activité du FXa a été observée chez l'homme. Le temps de prothrombine (TP) est influencé par le rivaroxaban et lié à la concentration plasmatique de rivaroxaban (r = 0,98) lorsque la Néoplastine® est utilisée comme réactif. Des résultats différents peuvent être observés avec d'autres réactifs. Le résultat du TP doit être exprimé en secondes, car l'INR (International Normalized Ratio) est étalonné et validé uniquement pour les coumariniques et ne peut pas être utilisé avec les autres anticoagulants. Les percentiles 5/95 du TP (Néoplastine®) 2 à 4 heures après la prise du comprimé (Cmax) sont compris entre 13 et 25 secondes pour le rivaroxaban 10 mg, entre 16 et 33 secondes pour le rivaroxaban 15 mg et entre 14 et 40 secondes pour le rivaroxaban 20 mg.
• -Chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénaletraités par 15 mg une fois par jour, les percentiles 5/95 sont compris entre 10 et 50 secondes.
• -Au cours d'une étude pharmacologique portant sur la suppression de l'effet du rivaroxaban, l'effet d'une dose unique (50 UI/kg) de deux PCC différents (PCC à 3 facteurs [facteurs II, IX et X], PCC à 4 facteurs [facteurs II, VII, IX et X]) a été évalué chez des volontaires sains. Le concentré PCC à 3 facteurs a diminué le TP (Néoplastine®) moyen d'environ 1 seconde en 30 minutes, par comparaison avec une diminution de 3,5 secondes avec le PCC à 4 facteurs. En revanche, le PCC à 3 facteurs a développé un effet plus intense et plus rapide que le PCC à 4 facteurs sur l'effet inverse de la génération endogène de thrombine.
• -Les tests chromogènes anti-facteur Xa destinés au dépistage des héparines sont influencés par le rivaroxaban. Des tests chromogènes anti-facteur-Xa avec des normes d'étalonnage spécifiques au rivaroxaban et des contrôles sont disponibles dans le commerce. Ils sont recommandés pour le dépistage sensible de l'effet pharmacodynamique du rivaroxaban. Les valeurs du temps de céphaline activé (TCA) et du HepTest® sont également allongées de manière dose-dépendante. Ces tests ne sont toutefois pas recommandés pour évaluer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban.
• +Une inhibition dose-dépendante de l'activité du FXa a été observée chez l'homme. Le temps de prothrombine (TP) est influencé par le rivaroxaban et lié à la concentration plasmatique de rivaroxaban (r = 0,98) lorsque la Néoplastine est utilisée comme réactif. Des résultats différents peuvent être observés avec d'autres réactifs. Le résultat du TP doit être exprimé en secondes, car l'INR (International Normalized Ratio) est étalonné et validé uniquement pour les coumariniques et ne peut pas être utilisé avec les autres anticoagulants. Les percentiles 5/95 du TP (Néoplastine) 2 à 4 heures après la prise du comprimé (Cmax) sont compris entre 13 et 25 secondes pour le rivaroxaban 10 mg, entre 16 et 33 secondes pour le rivaroxaban 15 mg et entre 14 et 40 secondes pour le rivaroxaban 20 mg.
• +Chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale traités par 15 mg une fois par jour, les percentiles 5/95 sont compris entre 10 et 50 secondes.
• +Au cours d'une étude pharmacologique portant sur la suppression de l'effet du rivaroxaban, l'effet d'une dose unique (50 UI/kg) de deux PCC différents (PCC à 3 facteurs [facteurs II, IX et X], PCC à 4 facteurs [facteurs II, VII, IX et X]) a été évalué chez des volontaires sains. Le concentré PCC à 3 facteurs a diminué le TP (Néoplastine) moyen d'environ 1 seconde en 30 minutes, par comparaison avec une diminution de 3,5 secondes avec le PCC à 4 facteurs. En revanche, le PCC à 3 facteurs a développé un effet plus intense et plus rapide que le PCC à 4 facteurs sur l'effet inverse de la génération endogène de thrombine.
• +Les tests chromogènes anti-facteur Xa destinés au dépistage des héparines sont influencés par le rivaroxaban. Des tests chromogènes anti-facteur-Xa avec des normes d'étalonnage spécifiques au rivaroxaban et des contrôles sont disponibles dans le commerce. Ils sont recommandés pour le dépistage sensible de l'effet pharmacodynamique du rivaroxaban. Les valeurs du temps de céphaline activé (TCA) et du HepTest sont également allongées de manière dose-dépendante. Ces tests ne sont toutefois pas recommandés pour évaluer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban.
• -Chez les patients à risque et lors du passage d'anticoagulantsau rivaroxabanon peut utiliser le dosage de l'activité anti-facteur Xa et le TP pour tester les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban.
• +Chez les patients à risque et lors du passage d'anticoagulants au rivaroxaban on peut utiliser le dosage de l'activité anti-facteur Xa et le TP pour tester les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban.
• -Plus de 9500 patients (7050 arthroplasties totales de la hanche et 2531 arthroplasties totales du genou) ont été évalués lors des études cliniques de phase III, contrôlées, randomisées, en double aveugle, du programme RECORD. Le traitement par le rivaroxaban 10 mg en une prise quotidienne, débuté 6 heures après l’intervention, a été comparé au traitement par l’énoxaparine 40 mg en une prise quotidienne débuté 12 heures avant l'intervention. Lors des trois études de phase III (voir tableau ci-dessous), le rivaroxaban a significativement réduit l'incidence des TEV totales (toute TVP, EP non mortelle et décès) et des TEV massives (TVP proximale, EP non mortelle et décès lié aux TEV). Par ailleurs, lors de ces trois études, la fréquence des TEV symptomatiques (TVP symptomatique, EP non mortelle, décès lié aux TEV) a été inférieure chez les patients traités par rivaroxaban par rapport à celle observée chez les patients sous énoxaparine. Le taux d'hémorragies majeures a été comparable dans les deux groupes de traitement(Tableau 2).
• +Plus de 9500 patients (7050 arthroplasties totales de la hanche et 2531 arthroplasties totales du genou) ont été évalués lors des études cliniques de phase III, contrôlées, randomisées, en double aveugle, du programme RECORD. Le traitement par le rivaroxaban 10 mg en une prise quotidienne, débuté 6 heures après l’intervention, a été comparé au traitement par l’énoxaparine 40 mg en une prise quotidienne débuté 12 heures avant l'intervention. Lors des trois études de phase III (voir tableau ci-dessous), le rivaroxaban a significativement réduit l'incidence des TEV totales (toute TVP, EP non mortelle et décès) et des TEV massives (TVP proximale, EP non mortelle et décès lié aux TEV). Par ailleurs, lors de ces trois études, la fréquence des TEV symptomatiques (TVP symptomatique, EP non mortelle, décès lié aux TEV) a été inférieure chez les patients traités par rivaroxaban par rapport à celle observée chez les patients sous énoxaparine. Le taux d'hémorragies majeures a été comparable dans les deux groupes de traitement (Tableau 2).
• -Plus de 12'800 patients ont été évalués dans quatre études cliniques randomisées, contrôlées de phase III (Einstein-DVT, Einstein PE, Einstein-Extension et Einstein-Choice), et une analyse définie au préalable des données poolées des études EinsteinDVT et Einstein PE a été réalisée. Les traitements de toutes les études ont duré globalement jusqu'à 21 mois.
• +Plus de 12'800 patients ont été évalués dans quatre études cliniques randomisées, contrôlées de phase III (Einstein-DVT, Einstein PE, Einstein-Extension et Einstein-Choice), et une analyse définie au préalable des données poolées des études Einstein DVT et Einstein PE a été réalisée. Les traitements de toutes les études ont duré globalement jusqu'à 21 mois.
• -Dans le cadre du premier traitement de 3 semainesde la TVP aiguë, 15 mg de rivaroxaban ont été administrésdeux fois par jour.Ensuite, un traitement par 20 mg de rivaroxaban une fois par jour a été effectué.
• -Dans le cadre de l'étude Einstein PE, 4'832 patients atteints d'EP aiguë ont été examinés durant le traitement de l'EP ainsi que durant la prophylaxie d'une récidivede TVP et d'EP. La durée du traitement, qui variait en fonction de l'évaluation clinique du médecin investigateur, pouvait atteindre jusqu'à 12 mois.
• -Dans le cadre du premier traitement de 3 semaines de l'EP aiguë, 15 mg de rivaroxaban ont été administrés deux fois par jour. Ensuite, un traitement par20 mg de rivaroxaban une fois par jour a été effectué.
• +Dans le cadre du premier traitement de 3 semaines de la TVP aiguë, 15 mg de rivaroxaban ont été administrés deux fois par jour. Ensuite, un traitement par 20 mg de rivaroxaban une fois par jour a été effectué.
• +Dans le cadre de l'étude Einstein PE, 4'832 patients atteints d'EP aiguë ont été examinés durant le traitement de l'EP ainsi que durant la prophylaxie d'une récidive de TVP et d'EP. La durée du traitement, qui variait en fonction de l'évaluation clinique du médecin investigateur, pouvait atteindre jusqu'à 12 mois.
• +Dans le cadre du premier traitement de 3 semaines de l'EP aiguë, 15 mg de rivaroxaban ont été administrés deux fois par jour. Ensuite, un traitement par 20 mg de rivaroxaban une fois par jour a été effectué.
• -Les quatre études de phase III ont utilisé les mêmes critères primaires et secondaires d'efficacité prédéfinis. Le critère primaired'efficacité était les TEV symptomatiques récurrentes définies comme TVP récidivante, EP mortelle ou non mortelle. Le critèresecondaire d'efficacité était défini comme TVP récidivante, EP non mortelle et mortalité globale.
• -L'étude Einstein-DVT (voir Tableau 3) a montré que le rivaroxaban n'est pas inférieur au traitement standard par énoxaparine/AVK en ce qui concerne le critère primaire d'efficacité. Le bénéfice clinique prédéfini (critère primaire d'efficacité ethémorragies sévères) a été calculé avec un hazard ratio de 0,67 (IC à 95 % = 0,47-0,95), valeur p nominale p=0,027) en faveur du rivaroxaban.
• -Les taux d'incidence du critère primaire de sécurité (hémorragies sévères et non sévèrescliniquement significatives) et également ceux du critère secondaire de sécurité (hémorragies sévères) étaient comparables dans les deux groupes de traitement.
• +Les quatre études de phase III ont utilisé les mêmes critères primaires et secondaires d'efficacité prédéfinis. Le critère primaire d'efficacité était les TEV symptomatiques récurrentes définies comme TVP récidivante, EP mortelle ou non mortelle. Le critère secondaire d'efficacité était défini comme TVP récidivante, EP non mortelle et mortalité globale.
• +L'étude Einstein-DVT (voir Tableau 3) a montré que le rivaroxaban n'est pas inférieur au traitement standard par énoxaparine/AVK en ce qui concerne le critère primaire d'efficacité. Le bénéfice clinique prédéfini (critère primaire d'efficacité et hémorragies sévères) a été calculé avec un hazard ratio de 0,67 (IC à 95 % = 0,47-0,95), valeur p nominale p=0,027) en faveur du rivaroxaban.
• +Les taux d'incidence du critère primaire de sécurité (hémorragies sévères et non sévères cliniquement significatives) et également ceux du critère secondaire de sécurité (hémorragies sévères) étaient comparables dans les deux groupes de traitement.
• -Le bénéfice thérapeutique global prédéfini (critère primaire d'efficacité et hémorragies sévères) a été rapporté avec un hazard ratio de 0,85 ([IC à95 % = 0,63–1,14], valeur p nominale p=0,275).
• +Le bénéfice thérapeutique global prédéfini (critère primaire d'efficacité et hémorragies sévères) a été rapporté avec un hazard ratio de 0,85 ([IC à 95 % = 0,63–1,14], valeur p nominale p=0,275).
• -Dans l'étude Einstein-Extension (voir Tableau 6), le rivaroxaban s'est révélé supérieur au placebo en ce qui concerne les critères primaires et secondairesd'efficacité. Pour le critère primaire de sécurité (hémorragies sévères), une augmentation non significative du taux d'incidence a été constatée par rapport au placebo dans le groupe rivaroxaban. L'association d'hémorragies sévères et non sévères, mais cliniquement significatives (critère secondaire de sécurité) est apparue significativement plus souvent dans le groupe rivaroxaban.
• +Dans l'étude Einstein-Extension (voir Tableau 6), le rivaroxaban s'est révélé supérieur au placebo en ce qui concerne les critères primaires et secondaires d'efficacité. Pour le critère primaire de sécurité (hémorragies sévères), une augmentation non significative du taux d'incidence a été constatée par rapport au placebo dans le groupe rivaroxaban. L'association d'hémorragies sévères et non sévères, mais cliniquement significatives (critère secondaire de sécurité) est apparue significativement plus souvent dans le groupe rivaroxaban.
• -Par rapport à la warfarine, le rivaroxaban a diminué de manière significativele critère primaire d'évaluation composé de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique. En outre, les critères secondaires majeurs (critère composite comprenant accidentvasculaire cérébral, embolie systémique et décès vasculaire ainsi que le critère composite comprenant accident vasculaire cérébral, embolie systémique, infarctus du myocarde et décès vasculaire) ont été eux aussi réduits de manière significative (voir Tableau 8).
• -Les taux d'incidence du critère primaire de sécurité (hémorragies sévères et non sévèrescliniquement significatives) ont été comparables dans les deux groupes de traitement(voir Tableau 9).
• +Par rapport à la warfarine, le rivaroxaban a diminué de manière significative le critère primaire d'évaluation composé de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique. En outre, les critères secondaires majeurs (critère composite comprenant accident vasculaire cérébral, embolie systémique et décès vasculaire ainsi que le critère composite comprenant accident vasculaire cérébral, embolie systémique, infarctus du myocarde et décès vasculaire) ont été eux aussi réduits de manière significative (voir Tableau 8).
• +Les taux d'incidence du critère primaire de sécurité (hémorragies sévères et non sévères cliniquement significatives) ont été comparables dans les deux groupes de traitement (voir Tableau 9).
• - rénale)Taux d'événements
• + rénale) Taux d'événements
• - rénale)Taux d'événements
• + rénale) Taux d'événements
• -Une étude prospective, exploratoire, multicentrique, randomisée, en ouvert avec évaluation en aveugle du critère primaire (X-VERT) a été menée chez 1'504 patients (naïfs aux anticoagulants oraux et prétraités) atteints de fibrillation atriale non valvulaire devant bénéficier d'une cardioversion. Cette étude a comparé l'efficacité du rivaroxaban à un AVK à dose ajustée (randomisés 2:1), dans la prophylaxie d'événements cardiovasculaires. Des stratégies de cardioversion guidée par ETO (1à5 jours de prétraitement) ou conventionnelle (au moins trois semaines de prétraitement) ont été employées. Le critère primaire d'efficacité (tout accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, embolie systémique hors SNC, infarctus du myocarde et décès cardiovasculaire) est survenu chez 5 patients (0,5 %) dans le groupe rivaroxaban (n = 978) et chez 5 patients (1,0 %) dans le groupe AVK (n = 492; RR 0,50; IC à 95 % 0,15-1,73; population en intention de traiter modifiée). Le critère primaire de sécurité (hémorragies sévères selon lescritères ISTH) est survenu chez respectivement 6 patients (0,6 %) et 4 patients (0,8 %) dans le groupe rivaroxaban (n = 988) et dans le groupe AVK (n = 499), (RR 0,76; IC à 95 % 0,21-2,67; populationd'analyse de la sécurité). La fréquence de toutes les hémorragies cliniquement pertinentes (sévères + non sévères) était de 3,3 % (33 patients) dans le groupe rivaroxaban et de 2,8 % (14 patients) dans le groupe AVK. Ces données montrent une efficacité et une sécurité comparables entre le groupe rivaroxaban et le groupe AVK dans le cadre de la cardioversion.
• -Patients atteints d'une fibrillation auriculaire non valvulaire, qui en raison d'une angioplastie coronaire avec la pose d'un stent sont traités en complément parun inhibiteur de P2Y12
• +Une étude prospective, exploratoire, multicentrique, randomisée, en ouvert avec évaluation en aveugle du critère primaire (X-VERT) a été menée chez 1'504 patients (naïfs aux anticoagulants oraux et prétraités) atteints de fibrillation atriale non valvulaire devant bénéficier d'une cardioversion. Cette étude a comparé l'efficacité du rivaroxaban à un AVK à dose ajustée (randomisés 2:1), dans la prophylaxie d'événements cardiovasculaires. Des stratégies de cardioversion guidée par ETO (1 à 5 jours de prétraitement) ou conventionnelle (au moins trois semaines de prétraitement) ont été employées. Le critère primaire d'efficacité (tout accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, embolie systémique hors SNC, infarctus du myocarde et décès cardiovasculaire) est survenu chez 5 patients (0,5 %) dans le groupe rivaroxaban (n = 978) et chez 5 patients (1,0 %) dans le groupe AVK (n = 492; RR 0,50; IC à 95 % 0,15-1,73; population en intention de traiter modifiée). Le critère primaire de sécurité (hémorragies sévères selon les critères ISTH) est survenu chez respectivement 6 patients (0,6 %) et 4 patients (0,8 %) dans le groupe rivaroxaban (n = 988) et dans le groupe AVK (n = 499), (RR 0,76; IC à 95 % 0,21-2,67; population d'analyse de la sécurité). La fréquence de toutes les hémorragies cliniquement pertinentes (sévères + non sévères) était de 3,3 % (33 patients) dans le groupe rivaroxaban et de 2,8 % (14 patients) dans le groupe AVK. Ces données montrent une efficacité et une sécurité comparables entre le groupe rivaroxaban et le groupe AVK dans le cadre de la cardioversion.
• +Patients atteints d'une fibrillation auriculaire non valvulaire, qui en raison d'une angioplastie coronaire avec la pose d'un stent sont traités en complément par un inhibiteur de P2Y12
• -Le rivaroxaban 10 mg est presque complètement résorbé par voie orale et la biodisponibilité orale du comprimé à 10 mg est élevée (80à 100 %), indépendamment d'une prise à jeun ou après un repas. La prise de nourrituren'influence pas l'AUC ou la Cmax du rivaroxaban administré à la dose de 10 mg. La résorption est saturable.
• +Le rivaroxaban 10 mg est presque complètement résorbé par voie orale et la biodisponibilité orale du comprimé à 10 mg est élevée (80 à 100 %), indépendamment d'une prise à jeun ou après un repas. La prise de nourriture n'influence pas l'AUC ou la Cmax du rivaroxaban administré à la dose de 10 mg. La résorption est saturable.
• -La variabilité interindividuelle (CV %) des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban de près de 30 % à 40 %, une fois l'état d'équilibre atteint (4à5 jours), est considérée comme modérée.
• -Chez les patients qui ont reçu 20 mg de rivaroxaban une fois par jour pour le traitement d'une thrombose veineuse profonde aiguë, des moyennes géométriques de la concentration sanguine de rivaroxaban de 215 µg/l (22-535 µg/l) et de 32 µg/l (6-239 µg/l) ont été mesurées 2à4 heures et respectivement environ 24 heures après la prise (ces instants correspondent environ à la concentration maximale et minimale au cours de l'intervalle posologique).
• -L'absorption du rivaroxaban varie en fonction du lieu de la libération du principe actif dans le tractus gastro-intestinal. Lorsque le rivaroxaban est libéré par des granulés à l'extrémité proximale de l'intestin grêle, une AUC réduite de 29 % et une Cmax réduite de 56 % par rapport aux comprimés pris par voie orale ont été constatées. L'exposition au principe actif a également été réduite lorsque la libération s'est faite à l'extrémité distale de l'intestin grêle ou au niveau de la partie ascendante du côlon. C'est pourquoi l'administration de rivaroxaban par sonde gastrique dans un site distal par rapport à l'estomac doitêtre évitée, car cela résulte en une diminution de la résorption du principe actif et, par conséquent, en une réduction de l'exposition au principe actif.
• +La variabilité interindividuelle (CV %) des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban de près de 30 % à 40 %, une fois l'état d'équilibre atteint (4 à 5 jours), est considérée comme modérée.
• +Chez les patients qui ont reçu 20 mg de rivaroxaban une fois par jour pour le traitement d'une thrombose veineuse profonde aiguë, des moyennes géométriques de la concentration sanguine de rivaroxaban de 215 µg/l (22-535 µg/l) et de 32 µg/l (6-239 µg/l) ont été mesurées 2 à 4 heures et respectivement environ 24 heures après la prise (ces instants correspondent environ à la concentration maximale et minimale au cours de l'intervalle posologique).
• +L'absorption du rivaroxaban varie en fonction du lieu de la libération du principe actif dans le tractus gastro-intestinal. Lorsque le rivaroxaban est libéré par des granulés à l'extrémité proximale de l'intestin grêle, une AUC réduite de 29 % et une Cmax réduite de 56 % par rapport aux comprimés pris par voie orale ont été constatées. L'exposition au principe actif a également été réduite lorsque la libération s'est faite à l'extrémité distale de l'intestin grêle ou au niveau de la partie ascendante du côlon. C'est pourquoi l'administration de rivaroxaban par sonde gastrique dans un site distal par rapport à l'estomac doit être évitée, car cela résulte en une diminution de la résorption du principe actif et, par conséquent, en une réduction de l'exposition au principe actif.
• -L'excrétion du rivaroxaban et de ses métabolites s'effectueà la fois par voie rénale etpar voie entérale. Le rivaroxaban est éliminé (environ 1/3) sous forme inchangée par sécrétion active par les urines. D'après les études in vitro, le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport P-gp (glycoprotéineP) et BCRP (breast cancer resistance protein, protéine de résistance au cancer du sein).
• +L'excrétion du rivaroxaban et de ses métabolites s'effectue à la fois par voie rénale et par voie entérale. Le rivaroxaban est éliminé (environ 1/3) sous forme inchangée par sécrétion active par les urines. D'après les études in vitro, le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport P-gp (glycoprotéine P) et BCRP (breast cancer resistance protein, protéine de résistance au cancer du sein).
• -Chez les patients présentant une altération de la fonctionhépatique modérée (Child Pugh B), l'AUC moyenne du rivaroxaban a été multipliée significativement par 2,3 par rapport aux volontaires sains et l'inhibition totale de l'activité du facteur Xa a été augmentée d'un facteur 2,6; l'allongement du TP a connu une augmentation similaire (multiplié par 2,1).
• +Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique modérée (Child Pugh B), l'AUC moyenne du rivaroxaban a été multipliée significativement par 2,3 par rapport aux volontaires sains et l'inhibition totale de l'activité du facteur Xa a été augmentée d'un facteur 2,6; l'allongement du TP a connu une augmentation similaire (multiplié par 2,1).
• -Il a été observé un lien inverse entre l'augmentation de l'exposition au rivaroxaban et la diminution de la fonction rénale évaluée par la mesure de la clairance de la créatinine (ClCr). En cas d'altération de la fonctionrénale légère (ClCr de 50 à 80 ml/min), modérée (ClCr de 30 à 50 ml/min) ou sévère (ClCr <30 ml/min), les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (AUC) ont été multipliées respectivement par 1,4; 1,5 et 1,6. Les augmentations correspondantes des effets pharmacodynamiques ont été encore plus marquées. En cas d'altération de la fonctionrénale légère, modérée ou sévère, l'inhibition globale de l'activité du facteur Xa a été augmentée respectivement d'un facteur 1,5, 1,9 et 2,0; l'allongement du TP a connu une augmentation similaire (multiplié respectivement par 1,3, 2,2 et 2,4).
• +Il a été observé un lien inverse entre l'augmentation de l'exposition au rivaroxaban et la diminution de la fonction rénale évaluée par la mesure de la clairance de la créatinine (ClCr). En cas d'altération de la fonction rénale légère (ClCr de 50 à 80 ml/min), modérée (ClCr de 30 à 50 ml/min) ou sévère (ClCr <30 ml/min), les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (AUC) ont été multipliées respectivement par 1,4; 1,5 et 1,6. Les augmentations correspondantes des effets pharmacodynamiques ont été encore plus marquées. En cas d'altération de la fonction rénale légère, modérée ou sévère, l'inhibition globale de l'activité du facteur Xa a été augmentée respectivement d'un facteur 1,5, 1,9 et 2,0; l'allongement du TP a connu une augmentation similaire (multiplié respectivement par 1,3, 2,2 et 2,4).
• -Des études portant sur la carcinogénicité menées chez des souris et des rats pendant deux ans à une posologiemaximale de 60 mg/kg/jour de rivaroxaban n'ont fourni aucun indice d'un potentiel carcinogène.
• +Des études portant sur la carcinogénicité menées chez des souris et des rats pendant deux ans à une posologie maximale de 60 mg/kg/jour de rivaroxaban n'ont fourni aucun indice d'un potentiel carcinogène.
• -Des essais sur la toxicité de reproduction menés chez des rats àune dose allant jusqu'à 200 mg/kg de rivaroxaban (33 à 50 fois la concentration plasmatique thérapeutique) n'ont eu aucun effet sur la fertilité masculine et féminine. Des études sur la toxicité de développement ont montré chez le rat à partir d'une dose de 10 mg/kg (4 fois la concentration plasmatique thérapeutique) et chez le lapin à partir d'une dose de 2,5 mg/kg (3 fois la concentration plasmatique thérapeutique) une toxicité embryonnaire ainsi que des effets sur le placenta attribués essentiellement à une augmentation de la tendance hémorragique. Des indices d'un effet tératogène primaire n'ont pas été constatés.
• +Des essais sur la toxicité de reproduction menés chez des rats à une dose allant jusqu'à 200 mg/kg de rivaroxaban (33 à 50 fois la concentration plasmatique thérapeutique) n'ont eu aucun effet sur la fertilité masculine et féminine. Des études sur la toxicité de développement ont montré chez le rat à partir d'une dose de 10 mg/kg (4 fois la concentration plasmatique thérapeutique) et chez le lapin à partir d'une dose de 2,5 mg/kg (3 fois la concentration plasmatique thérapeutique) une toxicité embryonnaire ainsi que des effets sur le placenta attribués essentiellement à une augmentation de la tendance hémorragique. Des indices d'un effet tératogène primaire n'ont pas été constatés.