• -Lactosum monohydricum, Carmellosum natricum conexum (E 468), Hypromellosum, Cellulosum microcristallinum, Natrii laurilsulfas (E 487), Magnesii stearas (E 470B), Titanii dioxidum (E 171), Macrogolum 3350 (E 1521), Ferri oxidum rubrum (E 172).
• +Lactosum monohydricum, Carmellosum natricum conexum (E 468), Hypromellosum, Cellulosum microcristallinum, Natrii laurilsulfas (E 487), Magnesii stearas (E 470B), Titanii dioxidum (E 171), Macrogolum 3350 (E 1521), Ferri oxidum rubrum (E 172).
• -Comprimés pelliculés à 10 mg de rivaroxaban.
• -Comprimés pelliculés à 15 mg de rivaroxaban.
• -Comprimés pelliculés à 20 mg de rivaroxaban.
• +Comprimés pelliculés à 10 mg de rivaroxaban.
• +Comprimés pelliculés à 15 mg de rivaroxaban.
• +Comprimés pelliculés à 20 mg de rivaroxaban.
• -Rivaroxaban Zentiva 10 mg peut être pris avec ou sans nourriture.
• -Afin d'améliorer la biodisponibilité, Rivaroxaban Zentiva 15 mg et 20 mg doivent être pris avec un repas.
• +Rivaroxaban Zentiva 10 mg peut être pris avec ou sans nourriture.
• +Afin d'améliorer la biodisponibilité, Rivaroxaban Zentiva 15 mg et 20 mg doivent être pris avec un repas.
• -Les patients qui ne sont pas aptes à avaler des comprimés entiers peuvent broyer les comprimés immédiatement avant la prise et les prendre par voie orale avec de l'eau ou un mets pâteux (p.ex. compote de pommes). Lors de la prise de comprimés pelliculés de 15 mg ou 20 mg de Rivaroxaban Zentiva sous forme broyée, le patient doit immédiatement manger quelque chose après la prise.
• +Les patients qui ne sont pas aptes à avaler des comprimés entiers peuvent broyer les comprimés immédiatement avant la prise et les prendre par voie orale avec de l'eau ou un mets pâteux (p.ex. compote de pommes). Lors de la prise de comprimés pelliculés de 15 mg ou 20 mg de Rivaroxaban Zentiva sous forme broyée, le patient doit immédiatement manger quelque chose après la prise.
• -Immédiatement après l'administration d'un comprimé pelliculé broyé de Rivaroxaban Zentiva 15 mg ou 20 mg par sonde gastrique, des aliments doivent être administrés par voie entérale.
• +Immédiatement après l'administration d'un comprimé pelliculé broyé de Rivaroxaban Zentiva 15 mg ou 20 mg par sonde gastrique, des aliments doivent être administrés par voie entérale.
• -Indication Situation Posologie Recommandation
• + Indication Situation Posologie Recommandation
• - 
• -La durée du traitement doit être adaptée aux directives générales. La durée recommandée de l'anticoagulation est de 3 mois après un premier événement de thrombose veineuse ou d'embolie pulmonaire et en présence d'un facteur de risque transitoire, tel qu'une intervention chirurgicale ou en cas de genèse idiopathique et d'événement distal. En cas de genèse idiopathique et d'événement proximal, le traitement est habituellement de 6 mois. À ce moment-là, il convient de réévaluer les bénéfices par rapport aux risques avant de poursuivre le traitement.
• -Si le traitement de la TVP ou de l'EP est poursuivi au-delà de 6 mois, Rivaroxaban Zentiva 20 mg doit être prescrit une fois par jour chez les patients chez lesquels le risque de TVP ou d'EP récidivante est évalué comme étant élevé. Chez les patients présentant un risque faible de récidive de TVP ou d'EP, l'administration de Rivaroxaban Zentiva 10 mg une fois par jour ou de Rivaroxaban Zentiva 20 mg une fois par jour peut être envisagée sur la base d'une évaluation soigneuse du risque individuel de TVP ou d'EP récidivante par rapport au risque hémorragique (voir également rubrique "Propriétés/Effets" ).
• -Prophylaxie de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique en présence de fibrillation auriculaire non valvulaire (indications posologiques dans le Tableau 1)
• +La durée du traitement doit être adaptée aux directives générales. La durée recommandée de l'anticoagulation est de 3 mois après un premier événement de thrombose veineuse ou d'embolie pulmonaire et en présence d'un facteur de risque transitoire, tel qu'une intervention chirurgicale ou en cas de genèse idiopathique et d'événement distal. En cas de genèse idiopathique et d'événement proximal, le traitement est habituellement de 6 mois. À ce moment-là, il convient de réévaluer les bénéfices par rapport aux risques avant de poursuivre le traitement.
• +Si le traitement de la TVP ou de l'EP est poursuivi au-delà de 6 mois, Rivaroxaban Zentiva 20 mg doit être prescrit une fois par jour chez les patients chez lesquels le risque de TVP ou d'EP récidivante est évalué comme étant élevé. Chez les patients présentant un risque faible de récidive de TVP ou d'EP, l'administration de Rivaroxaban Zentiva 10 mg une fois par jour ou de Rivaroxaban Zentiva 20 mg une fois par jour peut être envisagée sur la base d'une évaluation soigneuse du risque individuel de TVP ou d'EP récidivante par rapport au risque hémorragique (voir également rubrique "Propriétés/Effets" ).
• +Prophylaxie de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique en présence de fibrillation auriculaire non valvulaire (indications posologiques dans le Tableau 1)
• -Lorsque la stratégie de cardioversion repose sur une échocardiographie transœsophagienne (ETO), le traitement par Rivaroxaban Zentiva doit être instauré au plus tard 4 heures avant la cardioversion chez les patients naïfs de traitement par anticoagulants jusqu'à présent afin d'assurer une anticoagulation adéquate (voir rubrique "Pharmacodynamique" et "Pharmacocinétique" ).
• +Lorsque la stratégie de cardioversion repose sur une échocardiographie transœsophagienne (ETO), le traitement par Rivaroxaban Zentiva doit être instauré au plus tard 4 heures avant la cardioversion chez les patients naïfs de traitement par anticoagulants jusqu'à présent afin d'assurer une anticoagulation adéquate (voir rubrique "Pharmacodynamique" et "Pharmacocinétique" ).
• -Afin de contrôler le risque hémorragique, une réduction de la dose de Rivaroxaban Zentiva à 15 mg une fois par jour (10 mg une fois par jour en cas de troubles de la fonction rénale modérés [clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min]) peut être envisagée pendant la durée du traitement complémentaire par un inhibiteur de P2Y12. Dans ce cas, il faut évaluer la diminution escomptée du risque hémorragique par rapport au risque de thromboembolie du patient (voir rubriques "Mises en garde et précautions" et "Efficacité clinique" ).
• +Afin de contrôler le risque hémorragique, une réduction de la dose de Rivaroxaban Zentiva à 15 mg une fois par jour (10 mg une fois par jour en cas de troubles de la fonction rénale modérés [clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min]) peut être envisagée pendant la durée du traitement complémentaire par un inhibiteur de P2Y12. Dans ce cas, il faut évaluer la diminution escomptée du risque hémorragique par rapport au risque de thromboembolie du patient (voir rubriques "Mises en garde et précautions" et "Efficacité clinique" ).
• -Patients âgés (> 65 ans)
• +Patients âgés (> 65 ans)
• -Rivaroxaban Zentiva ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans étant donné l'absence de données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité du produit dans cette population.
• +Rivaroxaban Zentiva ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans étant donné l'absence de données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité du produit dans cette population.
• -En cas d'altération de la fonction rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min), un ajustement posologique n'est pas nécessaire. Toutefois, chez les patients traités simultanément par d'autres médicaments qui augmentent les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (voir rubrique "Interactions" ), Rivaroxaban Zentiva doit être administré avec prudence.
• -En cas d'altération de la fonction rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min), un ajustement posologique est nécessaire chez les patients présentant une fibrillation auriculaire non valvulaire. Dans ce cas, la dose recommandée est de 15 mg de Rivaroxaban Zentiva une fois par jour (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min), la prudence est de rigueur, car dans ce cas les données cliniques sont limitées. Ces patients ont montré une concentration plasmatique de rivaroxaban significativement augmentée (en moyenne de 1,6 fois). Dès le début du traitement, ils doivent être surveillés étroitement à la recherche de signes et symptômes de complications hémorragiques et d'anémie et leur coagulation plasmatique doit être contrôlée. Du fait de leur maladie sous-jacente, ces patients présentent un risque accru non seulement d'hémorragie, mais aussi de thrombose.
• +En cas d'altération de la fonction rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min), un ajustement posologique n'est pas nécessaire. Toutefois, chez les patients traités simultanément par d'autres médicaments qui augmentent les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (voir rubrique "Interactions" ), Rivaroxaban Zentiva doit être administré avec prudence.
• +En cas d'altération de la fonction rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min), un ajustement posologique est nécessaire chez les patients présentant une fibrillation auriculaire non valvulaire. Dans ce cas, la dose recommandée est de 15 mg de Rivaroxaban Zentiva une fois par jour (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
• +En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min), la prudence est de rigueur, car dans ce cas les données cliniques sont limitées. Ces patients ont montré une concentration plasmatique de rivaroxaban significativement augmentée (en moyenne de 1,6 fois). Dès le début du traitement, ils doivent être surveillés étroitement à la recherche de signes et symptômes de complications hémorragiques et d'anémie et leur coagulation plasmatique doit être contrôlée. Du fait de leur maladie sous-jacente, ces patients présentent un risque accru non seulement d'hémorragie, mais aussi de thrombose.
• -Des études chez des patients insuffisants rénaux et dialysés (clairance de la créatinine < 15 ml/min) n'ont pas été réalisées à ce jour. C'est pourquoi Rivaroxaban Zentiva ne doit pas être utilisé chez ces patients (voir rubrique "Contre-indications" ).
• +Des études chez des patients insuffisants rénaux et dialysés (clairance de la créatinine < 15 ml/min) n'ont pas été réalisées à ce jour. C'est pourquoi Rivaroxaban Zentiva ne doit pas être utilisé chez ces patients (voir rubrique "Contre-indications" ).
• -Si le patient vomit le comprimé de Rivaroxaban Zentiva dans les 30 minutes qui suivent la prise, une nouvelle dose doit être prise. En cas de vomissements plus de 30 minutes après la prise, la dose ne doit pas être à nouveau prise et le traitement doit être poursuivi comme d'habitude au moment prévu pour la prise suivante.
• +Si le patient vomit le comprimé de Rivaroxaban Zentiva dans les 30 minutes qui suivent la prise, une nouvelle dose doit être prise. En cas de vomissements plus de 30 minutes après la prise, la dose ne doit pas être à nouveau prise et le traitement doit être poursuivi comme d'habitude au moment prévu pour la prise suivante.
• -Chez les patients momentanément traités par des anticoagulants par voie parentérale, le traitement par Rivaroxaban Zentiva doit être initié 0 à 2 heures avant le moment de la prochaine administration planifiée du médicament parentéral (p.ex. HBPM) ou au moment de l'arrêt d'une perfusion d'héparine.
• +Chez les patients momentanément traités par des anticoagulants par voie parentérale, le traitement par Rivaroxaban Zentiva doit être initié 0 à 2 heures avant le moment de la prochaine administration planifiée du médicament parentéral (p.ex. HBPM) ou au moment de l'arrêt d'une perfusion d'héparine.
• -Une anticoagulation inadéquate est possible pendant le passage de Rivaroxaban Zentiva à l'AVK. Une anticoagulation continue adéquate doit être assurée lors de chaque passage à un autre anticoagulant. Il faut tenir compte du fait que Rivaroxaban Zentiva peut contribuer à une augmentation de l'INR. Chez les patients chez lesquels Rivaroxaban Zentiva est remplacé par un AVK, l'AVK doit être administré simultanément jusqu'à un INR ≥2,0. Pendant les deux premiers jours de transition, il faut utiliser la dose initiale habituelle de l'AVK suivie de l'AVK à dose ajustée en fonction des INR. Chez les patients traités simultanément par Rivaroxaban Zentiva et un AVK, la mesure de l'INR ne doit pas être réalisée moins de 24 heures après la prise précédente de Rivaroxaban Zentiva, toutefois avant la prise suivante. Dès l'arrêt du traitement par Rivaroxaban Zentiva, une mesure de l'INR fiable peut être effectuée à tout moment à condition que la dernière prise remonte à au moins 24 heures.
• +Une anticoagulation inadéquate est possible pendant le passage de Rivaroxaban Zentiva à l'AVK. Une anticoagulation continue adéquate doit être assurée lors de chaque passage à un autre anticoagulant. Il faut tenir compte du fait que Rivaroxaban Zentiva peut contribuer à une augmentation de l'INR. Chez les patients chez lesquels Rivaroxaban Zentiva est remplacé par un AVK, l'AVK doit être administré simultanément jusqu'à un INR ≥2,0. Pendant les deux premiers jours de transition, il faut utiliser la dose initiale habituelle de l'AVK suivie de l'AVK à dose ajustée en fonction des INR. Chez les patients traités simultanément par Rivaroxaban Zentiva et un AVK, la mesure de l'INR ne doit pas être réalisée moins de 24 heures après la prise précédente de Rivaroxaban Zentiva, toutefois avant la prise suivante. Dès l'arrêt du traitement par Rivaroxaban Zentiva, une mesure de l'INR fiable peut être effectuée à tout moment à condition que la dernière prise remonte à au moins 24 heures.
• -d’hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition;
• -d’endocardite aiguë d'origine bactérienne;
• +d'hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition;
• +d'endocardite aiguë d'origine bactérienne;
• -d’ulcère gastro-intestinal aigu ou de maladies gastro-intestinales ulcéreuses;
• -d’hépatopathie sévère et d’insuffisance hépatique sévère associées à un risque hémorragique significativement majoré et d’insuffisance hépatique légère à modérée associée à une coagulopathie;
• -d’insuffisance rénale nécessitant une dialyse;
• -de grossesse et d’allaitement (voir la rubrique correspondante).
• +d'ulcère gastro-intestinal aigu ou de maladies gastro-intestinales ulcéreuses;
• +d'hépatopathie sévère et d'insuffisance hépatique sévère associées à un risque hémorragique significativement majoré et d'insuffisance hépatique légère à modérée associée à une coagulopathie;
• +d'insuffisance rénale nécessitant une dialyse;
• +de grossesse et d'allaitement (voir la rubrique correspondante).
• -de situations avec une augmentation du risque d’hémorragies incontrôlées (hémorragies intracrâniennes, hémorragies gastro-intestinales);
• -d’accident cérébral hémorragique récent, hémorragies intracrâniennes ou intracérébrales sans saignement évolutif cliniquement significatif;
• +de situations avec une augmentation du risque d'hémorragies incontrôlées (hémorragies intracrâniennes, hémorragies gastro-intestinales);
• +d'accident cérébral hémorragique récent, hémorragies intracrâniennes ou intracérébrales sans saignement évolutif cliniquement significatif;
• -d’hypertension artérielle sévère non contrôlée;
• +d'hypertension artérielle sévère non contrôlée;
• -d’anomalies vasculaires intrarachidiennes ou intracérébrales;
• -d’interventions chirurgicales cérébrales, rachidiennes ou oculaires récentes;
• -d’antécédents de bronchectasie ou d'hémorragie pulmonaire.
• +d'anomalies vasculaires intrarachidiennes ou intracérébrales;
• +d'interventions chirurgicales cérébrales, rachidiennes ou oculaires récentes;
• +d'antécédents de bronchectasie ou d'hémorragie pulmonaire.
• -Les anticoagulants oraux à action directe, dont le rivaroxaban, ne sont pas recommandés chez les patients ayant des antécédents thrombotiques auxquels on a diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. Comparé à un traitement par les antagonistes de la vitamine K, un traitement par des anticoagulants oraux à action directe pourrait être associé à un taux accru d'événements thrombotiques récurrents, notamment chez les patients triplement positifs (anticoagulant du lupus, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I).
• +Les anticoagulants oraux à action directe, dont le rivaroxaban, ne sont pas recommandés chez les patients ayant des antécédents thrombotiques auxquels on a diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. Comparé à un traitement par les antagonistes de la vitamine K, un traitement par des anticoagulants oraux à action directe pourrait être associé à un taux accru d'événements thrombotiques récurrents, notamment chez les patients triplement positifs (anticoagulant du lupus, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I).
• -Rivaroxaban Zentiva doit être utilisé avec prudence chez les patients adultes présentant un trouble modéré de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) et recevant simultanément d'autres médicaments qui entraînent une élévation des concentrations plasmatiques de rivaroxaban (voir rubrique "Interactions" ).
• +Rivaroxaban Zentiva doit être utilisé avec prudence chez les patients adultes présentant un trouble modéré de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) et recevant simultanément d'autres médicaments qui entraînent une élévation des concentrations plasmatiques de rivaroxaban (voir rubrique "Interactions" ).
• -Rivaroxaban Zentiva ne doit pas être utilisé dans le cadre d'une thromboprophylaxie après un remplacement valvulaire aortique transcathéter (TAVI). Une étude clinique contrôlée réalisée chez des patients ayant subi un TAVI et traités par rivaroxaban 10 mg une fois par jour, en comparaison avec un traitement antiagrégant plaquettaire, a mis en évidence une augmentation de la mortalité, un risque hémorragique majoré et un plus grand nombre de complications thromboemboliques. Il n'y a pas de données qui prouvent la sécurité et l'efficacité de rivaroxaban chez des patients porteurs d'autres prothèses valvulaires cardiaques. L'utilisation de Rivaroxaban Zentiva n'est donc en principe pas recommandée chez les patients porteurs de valves cardiaques artificielles.
• -Il n'existe aucune expérience pour l'utilisation de rivaroxaban chez les patients présentant des fibrillations auriculaires avec attaque ischémique récente (<14 jours après l'attaque, <3 jours après un accident ischémique transitoire). C'est pourquoi Rivaroxaban Zentiva ne doit pas être utilisé dans ces cas.
• +Rivaroxaban Zentiva ne doit pas être utilisé dans le cadre d'une thromboprophylaxie après un remplacement valvulaire aortique transcathéter (TAVI). Une étude clinique contrôlée réalisée chez des patients ayant subi un TAVI et traités par rivaroxaban 10 mg une fois par jour, en comparaison avec un traitement antiagrégant plaquettaire, a mis en évidence une augmentation de la mortalité, un risque hémorragique majoré et un plus grand nombre de complications thromboemboliques. Il n'y a pas de données qui prouvent la sécurité et l'efficacité de rivaroxaban chez des patients porteurs d'autres prothèses valvulaires cardiaques. L'utilisation de Rivaroxaban Zentiva n'est donc en principe pas recommandée chez les patients porteurs de valves cardiaques artificielles.
• +Il n'existe aucune expérience pour l'utilisation de rivaroxaban chez les patients présentant des fibrillations auriculaires avec attaque ischémique récente (<14 jours après l'attaque, <3 jours après un accident ischémique transitoire). C'est pourquoi Rivaroxaban Zentiva ne doit pas être utilisé dans ces cas.
• -En cas d'intervention invasive ou chirurgicale, Rivaroxaban Zentiva doit être arrêté au moins 24 heures avant l'intervention. En raison du lien de dépendance entre la demi-vie du rivaroxaban d'une part et l'âge ainsi que la fonction rénale d'autre part (voir rubrique "Pharmacocinétique/Métabolisme" et "Pharmacocinétique/Cinétique pour certains groupes de patients" ), ce délai peut être prolongé. En cas d'urgence, il faut évaluer le risque accru d'hémorragie par rapport à la nécessité de l'intervention.
• +En cas d'intervention invasive ou chirurgicale, Rivaroxaban Zentiva doit être arrêté au moins 24 heures avant l'intervention. En raison du lien de dépendance entre la demi-vie du rivaroxaban d'une part et l'âge ainsi que la fonction rénale d'autre part (voir rubrique "Pharmacocinétique/Métabolisme" et "Pharmacocinétique/Cinétique pour certains groupes de patients" ), ce délai peut être prolongé. En cas d'urgence, il faut évaluer le risque accru d'hémorragie par rapport à la nécessité de l'intervention.
• -En cas d'anesthésies neuraxiales (anesthésie rachidienne/péridurale) ou de ponction lombaire/péridurale chez les patients traités par des anticoagulants, le risque d'apparition d'un hématome péridural/rachidien est majoré. Ces hématomes peuvent provoquer une paralysie prolongée ou permanente. Ce risque peut être majoré par l'utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou par l'utilisation concomitante de médicaments adjuvants modifiant l'hémostase. Le risque peut également être augmenté en cas de ponctions répétées ou traumatisantes. Le cas échéant, les patients doivent faire l’objet d'un examen approfondi à la recherche de signes et symptômes d'atteinte neurologique (p.ex. engourdissement ou faiblesse des jambes, dysfonctionnement des intestins ou de la vessie). Si des troubles neurologiques sont constatés, des mesures diagnostiques et un traitement d'urgence sont indiqués. Avant toute intervention neuraxiale, le médecin devra évaluer les bénéfices potentiels par rapport au risque encouru chez les patients déjà sous anticoagulants ou chez les patients devant être éventuellement placés sous anticoagulants.
• +En cas d'anesthésies neuraxiales (anesthésie rachidienne/péridurale) ou de ponction lombaire/péridurale chez les patients traités par des anticoagulants, le risque d'apparition d'un hématome péridural/rachidien est majoré. Ces hématomes peuvent provoquer une paralysie prolongée ou permanente. Ce risque peut être majoré par l'utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou par l'utilisation concomitante de médicaments adjuvants modifiant l'hémostase. Le risque peut également être augmenté en cas de ponctions répétées ou traumatisantes. Le cas échéant, les patients doivent faire l'objet d'un examen approfondi à la recherche de signes et symptômes d'atteinte neurologique (p.ex. engourdissement ou faiblesse des jambes, dysfonctionnement des intestins ou de la vessie). Si des troubles neurologiques sont constatés, des mesures diagnostiques et un traitement d'urgence sont indiqués. Avant toute intervention neuraxiale, le médecin devra évaluer les bénéfices potentiels par rapport au risque encouru chez les patients déjà sous anticoagulants ou chez les patients devant être éventuellement placés sous anticoagulants.
• -En se basant sur les propriétés PK générales, le retrait d'un cathéter péridural doit avoir lieu au plus tôt deux demi-vies, c.-à-d. chez les jeunes patients au plus tôt 18 heures et chez les patients âgés au plus tôt 26 heures, après la dernière prise de rivaroxaban. La dose suivante de rivaroxaban doit être prise au plus tôt 6 heures après le retrait du cathéter.
• -En cas de ponction traumatisante, la prise de Rivaroxaban Zentiva doit être retardée de 24 heures.
• +En se basant sur les propriétés PK générales, le retrait d'un cathéter péridural doit avoir lieu au plus tôt deux demi-vies, c.-à-d. chez les jeunes patients au plus tôt 18 heures et chez les patients âgés au plus tôt 26 heures, après la dernière prise de rivaroxaban. La dose suivante de rivaroxaban doit être prise au plus tôt 6 heures après le retrait du cathéter.
• +En cas de ponction traumatisante, la prise de Rivaroxaban Zentiva doit être retardée de 24 heures.
• -Les patients atteints d'une fibrillation auriculaire non valvulaire, qui en raison d'une angioplastie coronaire avec la pose d'un stent sont traités en complément de rivaroxaban par un antagoniste de P2Y12 présentent un risque hémorragique majoré. Afin de gérer ce risque, une réduction posologique de Rivaroxaban Zentiva peut être envisagée (voir rubrique "Posologie pour des groupes de patients particuliers" ). Une étude interventionnelle ayant pour objectif primaire l'évaluation du risque hémorragique a fourni des données cliniques limitées sur l'efficacité et la sécurité d'une dose réduite de rivaroxaban 15 mg administré une fois par jour (voir rubrique "Efficacité clinique" ). L'étude ne permet toutefois pas une évaluation définitive du rapport bénéfice/risque d'un tel ajustement posologique. Les risques d'hémorragie et de thromboembolie doivent être évalués individuellement.
• +Les patients atteints d'une fibrillation auriculaire non valvulaire, qui en raison d'une angioplastie coronaire avec la pose d'un stent sont traités en complément de rivaroxaban par un antagoniste de P2Y12 présentent un risque hémorragique majoré. Afin de gérer ce risque, une réduction posologique de Rivaroxaban Zentiva peut être envisagée (voir rubrique "Posologie pour des groupes de patients particuliers" ). Une étude interventionnelle ayant pour objectif primaire l'évaluation du risque hémorragique a fourni des données cliniques limitées sur l'efficacité et la sécurité d'une dose réduite de rivaroxaban 15 mg administré une fois par jour (voir rubrique "Efficacité clinique" ). L'étude ne permet toutefois pas une évaluation définitive du rapport bénéfice/risque d'un tel ajustement posologique. Les risques d'hémorragie et de thromboembolie doivent être évalués individuellement.
• -Les comprimés pelliculés de Rivaroxaban Zentiva contiennent de lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• +Les comprimés pelliculés de Rivaroxaban Zentiva contiennent de lactose.
• +Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• -Chez les patients traités simultanément par voie systémique par des antifongiques azolés (tels que kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) ou des inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex. ritonavir), l'administration de Rivaroxaban Zentiva n'est pas recommandée. Ces principes actifs sont des inhibiteurs puissants aussi bien du CYP3A4 que de la P-gp et peuvent donc entraîner une augmentation de la concentration plasmatique du rivaroxaban jugée cliniquement pertinente (en moyenne de 2,6 fois), ce qui peut être associé à un risque hémorragique majoré (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• -L'administration concomitante de rivaroxaban et de kétoconazole (400 mg par jour) ou de ritonavir (600 mg 2× par jour) a entraîné une augmentation de respectivement 2,6 fois et 2,5 fois la valeur moyenne de l'AUC du rivaroxaban à l'état d'équilibre et une augmentation de 1,7 fois respectivement 1,6 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban, avec une majoration significative de ses effets pharmacodynamiques, ce qui peut entraîner une augmentation du risque hémorragique.
• -L'administration concomitante de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A4, a entraîné une augmentation de respectivement 1,3 fois et 1,4 fois de la Cmax et de l'AUC du rivaroxaban. Le fluconazole a toutefois un effet plus faible sur l'exposition au rivaroxaban et peut être administré en même temps.
• -La clarithromycine (500 mg 2× par jour), un puissant inhibiteur du CYP3A4 et un inhibiteur modéré de la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,5 fois la valeur moyenne de l'AUC et de 1,4 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban à l'état d'équilibre.
• -L'érythromycine (500 mg 3× par jour), qui inhibe modérément le CYP3A4 et la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,3 fois la valeur moyenne de l'AUC et de la Cmax moyenne du rivaroxaban à l'état d'équilibre. Ces augmentations se situent dans les limites de la variabilité normale de l'AUC et de la Cmax et ne sont pas jugées cliniquement pertinentes.
• -Chez les patients présentant des troubles légers de la fonction rénale, l'érythromycine (500 mg 3× par jour) a entraîné une augmentation d'un facteur 1,8 de l'AUC moyenne du rivaroxaban et une augmentation d'un facteur 1,6 de la Cmax par rapport aux patients qui présentaient une fonction rénale normale et qui n'étaient pas sous co-médication. Chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction rénale, une augmentation d'un facteur 2 de l'AUC et une augmentation d'un facteur 1,6 de la Cmax ont été mesurées par rapport aux patients qui présentaient une fonction rénale normale et qui n'étaient pas sous co-médication.
• -Selon une analyse des données de l'étude ROCKET AF, l'administration concomitante de rivaroxaban et de médicaments qui sont simultanément des inhibiteurs de la P-gp et des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4 (p.ex. amiodarone, diltiazem, vérapamil, chloramphénicol, cimétidine et érythromycine) n'a entraîné aucune augmentation des taux d'hémorragie chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min). La prudence est de rigueur chez ces patients car des taux élevés de rivaroxaban sont possibles (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• +Chez les patients traités simultanément par voie systémique par des antifongiques azolés (tels que kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) ou des inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex. ritonavir), l'administration de Rivaroxaban Zentiva n'est pas recommandée. Ces principes actifs sont des inhibiteurs puissants aussi bien du CYP3A4 que de la P-gp et peuvent donc entraîner une augmentation de la concentration plasmatique du rivaroxaban jugée cliniquement pertinente (en moyenne de 2,6 fois), ce qui peut être associé à un risque hémorragique majoré (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• +L'administration concomitante de rivaroxaban et de kétoconazole (400 mg par jour) ou de ritonavir (600 mg 2× par jour) a entraîné une augmentation de respectivement 2,6 fois et 2,5 fois la valeur moyenne de l'AUC du rivaroxaban à l'état d'équilibre et une augmentation de 1,7 fois respectivement 1,6 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban, avec une majoration significative de ses effets pharmacodynamiques, ce qui peut entraîner une augmentation du risque hémorragique.
• +L'administration concomitante de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A4, a entraîné une augmentation de respectivement 1,3 fois et 1,4 fois de la Cmax et de l'AUC du rivaroxaban. Le fluconazole a toutefois un effet plus faible sur l'exposition au rivaroxaban et peut être administré en même temps.
• +La clarithromycine (500 mg 2× par jour), un puissant inhibiteur du CYP3A4 et un inhibiteur modéré de la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,5 fois la valeur moyenne de l'AUC et de 1,4 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban à l'état d'équilibre.
• +L'érythromycine (500 mg 3× par jour), qui inhibe modérément le CYP3A4 et la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,3 fois la valeur moyenne de l'AUC et de la Cmax moyenne du rivaroxaban à l'état d'équilibre. Ces augmentations se situent dans les limites de la variabilité normale de l'AUC et de la Cmax et ne sont pas jugées cliniquement pertinentes.
• +Chez les patients présentant des troubles légers de la fonction rénale, l'érythromycine (500 mg 3× par jour) a entraîné une augmentation d'un facteur 1,8 de l'AUC moyenne du rivaroxaban et une augmentation d'un facteur 1,6 de la Cmax par rapport aux patients qui présentaient une fonction rénale normale et qui n'étaient pas sous co-médication. Chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction rénale, une augmentation d'un facteur 2 de l'AUC et une augmentation d'un facteur 1,6 de la Cmax ont été mesurées par rapport aux patients qui présentaient une fonction rénale normale et qui n'étaient pas sous co-médication.
• +Selon une analyse des données de l'étude ROCKET AF, l'administration concomitante de rivaroxaban et de médicaments qui sont simultanément des inhibiteurs de la P-gp et des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4 (p.ex. amiodarone, diltiazem, vérapamil, chloramphénicol, cimétidine et érythromycine) n'a entraîné aucune augmentation des taux d'hémorragie chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min). La prudence est de rigueur chez ces patients car des taux élevés de rivaroxaban sont possibles (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• -L'administration concomitante de rivaroxaban et de rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis, de puissants inducteurs du CYP3A4, peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique de rivaroxaban. L'administration concomitante de rivaroxaban et de rifampicine a entraîné une diminution d'environ 50 % de l'AUC moyenne du rivaroxaban, associée à une réduction proportionnelle de ses effets pharmacodynamiques.
• +L'administration concomitante de rivaroxaban et de rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis, de puissants inducteurs du CYP3A4, peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique de rivaroxaban. L'administration concomitante de rivaroxaban et de rifampicine a entraîné une diminution d'environ 50 % de l'AUC moyenne du rivaroxaban, associée à une réduction proportionnelle de ses effets pharmacodynamiques.
• -Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n'a été observée lors de l'administration concomitante de rivaroxaban et de midazolam (substrat du CYP3A4), de digoxine (substrat de la P-gp), d'atorvastatine (substrat du CYP3A4 et de la P-gp), de ranitidine (antagoniste du récepteur H2), de l'inhibiteur de la pompe à protons oméprazole ou des antiacides hydroxyde d'aluminium/de magnésium.
• +Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n'a été observée lors de l'administration concomitante de rivaroxaban et de midazolam (substrat du CYP3A4), de digoxine (substrat de la P-gp), d'atorvastatine (substrat du CYP3A4 et de la P-gp), de ranitidine (antagoniste du récepteur H2), de l'inhibiteur de la pompe à protons oméprazole ou des antiacides hydroxyde d'aluminium/de magnésium.
• -AINS/inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire
• +AINS/inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire:
• -Aucun allongement cliniquement significatif du temps de saignement n'a été observé après administration concomitante de rivaroxaban et de 500 mg de naproxène ou 500 mg d'acide acétylsalicylique. L'inhibiteur de l'agrégation plaquettaire clopidogrel (dose initiale 300 mg, suivie d'une dose d'entretien de 75 mg) n'a montré aucune interaction pharmacocinétique avec rivaroxaban 15 mg; un allongement significatif du temps de saignement a été observé.
• -Warfarine
• -Un passage de l'antagoniste de la vitamine K warfarine (INR 2,0 à 3,0) à rivaroxaban 20 mg a augmenté le temps de prothrombine/l'INR (néoplastine) de manière supra-additive (des INR individuels de jusqu'à 12 ont été observés), alors que les effets sur le TCA, l'inhibition de l'activité du facteur Xa et le potentiel de thrombine endogène (ETP) étaient additifs.
• -Si l'on souhaite tester les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban pendant la période de transition, l'activité anti-facteur Xa, PiCT et HepTest peuvent être utilisés, car ces tests ne sont pas affectés par la warfarine. Le quatrième jour après la dernière dose de warfarine, tous les tests (y compris TP, TCA, inhibition de l'activité du facteur Xa et HepTest) ne révèlent que l'effet du rivaroxaban.
• +Aucun allongement cliniquement significatif du temps de saignement n'a été observé après administration concomitante de rivaroxaban et de 500 mg de naproxène ou 500 mg d'acide acétylsalicylique. L'inhibiteur de l'agrégation plaquettaire clopidogrel (dose initiale 300 mg, suivie d'une dose d'entretien de 75 mg) n'a montré aucune interaction pharmacocinétique avec rivaroxaban 15 mg; un allongement significatif du temps de saignement a été observé.
• +Warfarine:
• +Un passage de l'antagoniste de la vitamine K warfarine (INR 2,0 à 3,0) à rivaroxaban 20 mg a augmenté le temps de prothrombine/l'INR (néoplastine) de manière supra-additive (des INR individuels de jusqu'à 12 ont été observés), alors que les effets sur le TCA, l'inhibition de l'activité du facteur Xa et le potentiel de thrombine endogène (ETP) étaient additifs.
• +Si l'on souhaite tester les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban pendant la période de transition, l'activité anti-facteur Xa, PiCT et HepTest peuvent être utilisés, car ces tests ne sont pas affectés par la warfarine. Le quatrième jour après la dernière dose de warfarine, tous les tests (y compris TP, TCA, inhibition de l'activité du facteur Xa et HepTest) ne révèlent que l'effet du rivaroxaban.
• -Les tests de coagulation courants (TP, TCA) ainsi que des tests spécifiques des facteurs de coagulation sont influencés par le rivaroxaban en raison de son mécanisme d'action (voir rubrique "Pharmacodynamique" ). Les tests des D-dimères, du facteur XIII, du temps de thrombine et le dosage du fibrinogène ne sont pas influencés.
• +Les tests de coagulation courants (TP, TCA) ainsi que des tests spécifiques des facteurs de coagulation sont influencés par le rivaroxaban en raison de son mécanisme d'action (voir rubrique "Pharmacodynamique" ). Les tests des D-dimères, du facteur XIII, du temps de thrombine et le dosage du fibrinogène ne sont pas influencés.
• -La sécurité du rivaroxaban a été analysée dans 20 études de phase III menées chez environ 70 000 patients adultes.
• +La sécurité du rivaroxaban a été analysée dans 20 études de phase III menées chez environ 70 000 patients adultes.
• -Fréquents: ≥1/100 à < 1/10.
• -Occasionnels: ≥1/1000 à < 1/100.
• -Rares: ≥1/10 000 à < 1/1000.
• -Très rares: < 1/10 000.
• +Fréquents: ≥1/100 à <1/10.
• +Occasionnels: ≥1/1000 à <1/100.
• +Rares: ≥1/10 000 à <1/1000.
• +Très rares: <1/10 000.
• -Rares: ictère, augmentation de la bilirubine conjuguée (avec ou sans augmentation simultanée du taux d'ALAT).
• +Rares: ictère, augmentation de la bilirubine conjuguée (avec ou sans augmentation simultanée du taux d'ALAT).
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures: rupture de la rate (dans les études poolées de phase III, ces événements étaient très rares).
• +
• -Les complications hémorragiques peuvent se traduire par une sensation de faiblesse, une pâleur, des vertiges, des céphalées ou un œdème inexpliqué ainsi que par une dyspnée et un choc incompréhensible. Dans quelques cas, une anémie a provoqué les symptômes d'une ischémie cardiaque tels que douleur thoracique ou angine de poitrine. Des complications connues consécutives à une hémorragie sévère telles qu'un syndrome des loges ou une défaillance rénale liée à une hypoperfusion ont été rapportées sous rivaroxaban.
• +Les complications hémorragiques peuvent se traduire par une sensation de faiblesse, une pâleur, des vertiges, des céphalées ou un œdème inexpliqué ainsi que par une dyspnée et un choc incompréhensible. Dans quelques cas, une anémie a provoqué les symptômes d'une ischémie cardiaque tels que douleur thoracique ou angine de poitrine. Des complications connues consécutives à une hémorragie sévère telles qu'un syndrome des loges, une rupture de la rate et une défaillance rénale liée à une hypoperfusion ont été rapportées sous rivaroxaban.
• -Un surdosage consécutif à l'administration de rivaroxaban peut entraîner des complications hémorragiques en raison de ses propriétés pharmacodynamiques. Des cas isolés de surdosages avec des doses allant jusqu'à 1960 mg ont été rapportés chez les adultes. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé attentivement pour détecter toute complication hémorragique ou tout autre effet indésirable. En raison de l'absorption limitée du produit à des doses suprathérapeutiques de 50 mg ou plus de rivaroxaban, un effet de plafonnement sans augmentation supplémentaire de l'exposition plasmatique moyenne est attendu.
• +Un surdosage consécutif à l'administration de rivaroxaban peut entraîner des complications hémorragiques en raison de ses propriétés pharmacodynamiques. Des cas isolés de surdosages avec des doses allant jusqu'à 1960 mg ont été rapportés chez les adultes. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé attentivement pour détecter toute complication hémorragique ou tout autre effet indésirable. En raison de l'absorption limitée du produit à des doses suprathérapeutiques de 50 mg ou plus de rivaroxaban, un effet de plafonnement sans augmentation supplémentaire de l'exposition plasmatique moyenne est attendu.
• -L'utilisation de charbon actif peut être envisagée afin de limiter l'absorption. Une absorption de charbon actif jusqu'à 8 heures après le surdosage peut encore réduire l'absorption du rivaroxaban. Les mesures doivent être adaptées individuellement en fonction du degré de sévérité et de la localisation de l'hémorragie. Un traitement symptomatique adapté, p.ex. compression mécanique, intervention chirurgicale, remplissage vasculaire et correction hémodynamique, transfusion sanguine ou transfusion de produits sanguins, doit être envisagé.
• +L'utilisation de charbon actif peut être envisagée afin de limiter l'absorption. Une absorption de charbon actif jusqu'à 8 heures après le surdosage peut encore réduire l'absorption du rivaroxaban. Les mesures doivent être adaptées individuellement en fonction du degré de sévérité et de la localisation de l'hémorragie. Un traitement symptomatique adapté, p.ex. compression mécanique, intervention chirurgicale, remplissage vasculaire et correction hémodynamique, transfusion sanguine ou transfusion de produits sanguins, doit être envisagé.
• -andexanet alfa (antidote spécifique de l'inhibiteur du facteur Xa).
• +andexanet alfa (antidote spécifique de l'inhibiteur du facteur Xa).
• -Aucun effet du sulfate de protamine ou de la vitamine K sur l'activité anticoagulante du rivaroxaban n'est attendu. Il n'existe ni des raisons scientifiques ni des expériences qui plaident en faveur d'un bénéfice potentiel de l'utilisation d'agents hémostatiques systémiques (p. ex. desmopressine, aprotinine) chez les patients traités par le rivaroxaban.
• +Aucun effet du sulfate de protamine ou de la vitamine K sur l'activité anticoagulante du rivaroxaban n'est attendu. Il n'existe ni des raisons scientifiques ni des expériences qui plaident en faveur d'un bénéfice potentiel de l'utilisation d'agents hémostatiques systémiques (p.ex. desmopressine, aprotinine) chez les patients traités par le rivaroxaban.
• -Le rivaroxaban est un inhibiteur direct hautement sélectif du facteur Xa, doté d'une biodisponibilité par voie orale. L'activation du facteur X en facteur Xa (FXa) via les voies intrinsèques et extrinsèques, joue un rôle central dans la cascade de coagulation sanguine. La prothrombine FXa est transformée en thrombine par le complexe prothrombinase, ce qui entraîne finalement la formation d'un bouchon de fibrine et l'activation plaquettaire par la thrombine. Une molécule FXa peut générer plus de 1000 molécules de thrombine via la cascade de coagulation sanguine. De plus, le taux de réaction du FXa lié à la prothrombinase par rapport au FXa libre augmente de 300'000 fois et provoque une augmentation massive de la formation de thrombine. Les inhibiteurs sélectifs du FXa peuvent stopper cette augmentation massive.
• +Le rivaroxaban est un inhibiteur direct hautement sélectif du facteur Xa, doté d'une biodisponibilité par voie orale. L'activation du facteur X en facteur Xa (FXa) via les voies intrinsèques et extrinsèques, joue un rôle central dans la cascade de coagulation sanguine. La prothrombine FXa est transformée en thrombine par le complexe prothrombinase, ce qui entraîne finalement la formation d'un bouchon de fibrine et l'activation plaquettaire par la thrombine. Une molécule FXa peut générer plus de 1000 molécules de thrombine via la cascade de coagulation sanguine. De plus, le taux de réaction du FXa lié à la prothrombinase par rapport au FXa libre augmente de 300'000 fois et provoque une augmentation massive de la formation de thrombine. Les inhibiteurs sélectifs du FXa peuvent stopper cette augmentation massive.
• -Une inhibition dose-dépendante de l'activité du FXa a été observée chez l'homme. Le temps de prothrombine (TP) est influencé par le rivaroxaban et lié à la concentration plasmatique de rivaroxaban (r = 0,98) lorsque la Néoplastine est utilisée comme réactif. Des résultats différents peuvent être observés avec d'autres réactifs. Le résultat du TP doit être exprimé en secondes, car l'INR (International Normalized Ratio) est étalonné et validé uniquement pour les coumariniques et ne peut pas être utilisé avec les autres anticoagulants. Les percentiles 5/95 du TP (Néoplastine) 2 à 4 heures après la prise du comprimé (Cmax) sont compris entre 13 et 25 secondes pour le rivaroxaban 10 mg, entre 16 et 33 secondes pour le rivaroxaban 15 mg et entre 14 et 40 secondes pour le rivaroxaban 20 mg.
• -Chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale traités par 15 mg une fois par jour, les percentiles 5/95 sont compris entre 10 et 50 secondes.
• -Au cours d'une étude pharmacologique portant sur la suppression de l'effet du rivaroxaban, l'effet d'une dose unique (50 UI/kg) de deux PCC différents (PCC à 3 facteurs [facteurs II, IX et X], PCC à 4 facteurs [facteurs II, VII, IX et X]) a été évalué chez des volontaires sains. Le concentré PCC à 3 facteurs a diminué le TP (Néoplastine) moyen d'environ 1 seconde en 30 minutes, par comparaison avec une diminution de 3,5 secondes avec le PCC à 4 facteurs. En revanche, le PCC à 3 facteurs a développé un effet plus intense et plus rapide que le PCC à 4 facteurs sur l'effet inverse de la génération endogène de thrombine.
• +Une inhibition dose-dépendante de l'activité du FXa a été observée chez l'homme. Le temps de prothrombine (TP) est influencé par le rivaroxaban et lié à la concentration plasmatique de rivaroxaban (r = 0,98) lorsque la Néoplastine est utilisée comme réactif. Des résultats différents peuvent être observés avec d'autres réactifs. Le résultat du TP doit être exprimé en secondes, car l'INR (International Normalized Ratio) est étalonné et validé uniquement pour les coumariniques et ne peut pas être utilisé avec les autres anticoagulants. Les percentiles 5/95 du TP (Néoplastine) 2 à 4 heures après la prise du comprimé (Cmax) sont compris entre 13 et 25 secondes pour le rivaroxaban 10 mg, entre 16 et 33 secondes pour le rivaroxaban 15 mg et entre 14 et 40 secondes pour le rivaroxaban 20 mg.
• +Chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale traités par 15 mg une fois par jour, les percentiles 5/95 sont compris entre 10 et 50 secondes.
• +Au cours d'une étude pharmacologique portant sur la suppression de l'effet du rivaroxaban, l'effet d'une dose unique (50 UI/kg) de deux PCC différents (PCC à 3 facteurs [facteurs II, IX et X], PCC à 4 facteurs [facteurs II, VII, IX et X]) a été évalué chez des volontaires sains. Le concentré PCC à 3 facteurs a diminué le TP (Néoplastine) moyen d'environ 1 seconde en 30 minutes, par comparaison avec une diminution de 3,5 secondes avec le PCC à 4 facteurs. En revanche, le PCC à 3 facteurs a développé un effet plus intense et plus rapide que le PCC à 4 facteurs sur l'effet inverse de la génération endogène de thrombine.
• -Plus de 9500 patients (7050 arthroplasties totales de la hanche et 2531 arthroplasties totales du genou) ont été évalués lors des études cliniques de phase III, contrôlées, randomisées, en double aveugle, du programme RECORD. Le traitement par le rivaroxaban 10 mg en une prise quotidienne, débuté 6 heures après l’intervention, a été comparé au traitement par l’énoxaparine 40 mg en une prise quotidienne débuté 12 heures avant l'intervention. Lors des trois études de phase III (voir tableau ci-dessous), le rivaroxaban a significativement réduit l'incidence des TEV totales (toute TVP, EP non mortelle et décès) et des TEV massives (TVP proximale, EP non mortelle et décès lié aux TEV). Par ailleurs, lors de ces trois études, la fréquence des TEV symptomatiques (TVP symptomatique, EP non mortelle, décès lié aux TEV) a été inférieure chez les patients traités par rivaroxaban par rapport à celle observée chez les patients sous énoxaparine. Le taux d'hémorragies majeures a été comparable dans les deux groupes de traitement (Tableau 2).
• -Tableau 2: Résultats relatifs à l'efficacité et la sécurité des études RECORD de phase III
• - Étude RECORD 1 Étude RECORD 2 Étude RECORD 3
• +Plus de 9500 patients (7050 arthroplasties totales de la hanche et 2531 arthroplasties totales du genou) ont été évalués lors des études cliniques de phase III, contrôlées, randomisées, en double aveugle, du programme RECORD. Le traitement par le rivaroxaban 10 mg en une prise quotidienne, débuté 6 heures après l'intervention, a été comparé au traitement par l'énoxaparine 40 mg en une prise quotidienne débuté 12 heures avant l'intervention. Lors des trois études de phase III (voir tableau ci-dessous), le rivaroxaban a significativement réduit l'incidence des TEV totales (toute TVP, EP non mortelle et décès) et des TEV massives (TVP proximale, EP non mortelle et décès lié aux TEV). Par ailleurs, lors de ces trois études, la fréquence des TEV symptomatiques (TVP symptomatique, EP non mortelle, décès lié aux TEV) a été inférieure chez les patients traités par rivaroxaban par rapport à celle observée chez les patients sous énoxaparine. Le taux d'hémorragies majeures a été comparable dans les deux groupes de traitement (Tableau 2).
• +Tableau 2: Résultats relatifs à l'efficacité et la sécurité des études RECORD de phase III
• + Étude RECORD 1 Étude RECORD 2 Étude RECORD 3
• - 
• -L'analyse poolée des résultats des études de phase III confirme les données obtenues au cours des différentes études en termes de réduction des TEV totales, des TEV massives et des TEV symptomatiques avec le rivaroxaban 10 mg une fois par jour par rapport à l'énoxaparine 40 mg, en une prise quotidienne.
• -En plus du programme RECORD, une étude de cohorte non interventionnelle en ouvert (XAMOS) a été conduite après l'autorisation avec 17'413 patients qui ont dû se soumettre à une intervention orthopédique majeure du genou ou de la hanche, étude conduite afin de comparer le rivaroxaban à d'autres traitements standard pour la thromboprophylaxie dans des conditions de pratique clinique. Des thromboses veineuses profondes symptomatiques se sont produites chez 57 (0,6 %) des patients du groupe rivaroxaban (n=8778) et chez 88 patients (1,0 %) sous traitement standard (n=8635); (RR: 0,63; IC à 95 %: 0,43-0,91; population de sécurité). Des hémorragies majeures se sont produites chez 35 (0,4 %) des patients du groupe rivaroxaban et chez 29 (0,3 %) des patients sous traitement standard. Cette étude non interventionnelle confirme les données concernant l'efficacité et la sécurité provenant du programme RECORD.
• +L'analyse poolée des résultats des études de phase III confirme les données obtenues au cours des différentes études en termes de réduction des TEV totales, des TEV massives et des TEV symptomatiques avec le rivaroxaban 10 mg une fois par jour par rapport à l'énoxaparine 40 mg, en une prise quotidienne.
• +En plus du programme RECORD, une étude de cohorte non interventionnelle en ouvert (XAMOS) a été conduite après l'autorisation avec 17'413 patients qui ont dû se soumettre à une intervention orthopédique majeure du genou ou de la hanche, étude conduite afin de comparer le rivaroxaban à d'autres traitements standard pour la thromboprophylaxie dans des conditions de pratique clinique. Des thromboses veineuses profondes symptomatiques se sont produites chez 57 (0,6%) des patients du groupe rivaroxaban (n=8778) et chez 88 patients (1,0%) sous traitement standard (n=8635); (RR: 0,63; IC à 95%: 0,43-0,91; population de sécurité). Des hémorragies majeures se sont produites chez 35 (0,4%) des patients du groupe rivaroxaban et chez 29 (0,3%) des patients sous traitement standard. Cette étude non interventionnelle confirme les données concernant l'efficacité et la sécurité provenant du programme RECORD.
• -Plus de 12'800 patients ont été évalués dans quatre études cliniques randomisées, contrôlées de phase III (Einstein-DVT, Einstein PE, Einstein-Extension et Einstein-Choice), et une analyse définie au préalable des données poolées des études Einstein DVT et Einstein PE a été réalisée. Les traitements de toutes les études ont duré globalement jusqu'à 21 mois.
• -Dans le cadre de l'étude Einstein-DVT, 3'449 patients présentant une TVP aiguë ont été évalués au cours du traitement de la TVP et de la prophylaxie d'une récidive de TVP et d'EP. Le traitement a duré jusqu'à 12 mois pour autant que le médecin pouvait le justifier du point de vue clinique.
• -Dans le cadre du premier traitement de 3 semaines de la TVP aiguë, 15 mg de rivaroxaban ont été administrés deux fois par jour. Ensuite, un traitement par 20 mg de rivaroxaban une fois par jour a été effectué.
• -Dans le cadre de l'étude Einstein PE, 4'832 patients atteints d'EP aiguë ont été examinés durant le traitement de l'EP ainsi que durant la prophylaxie d'une récidive de TVP et d'EP. La durée du traitement, qui variait en fonction de l'évaluation clinique du médecin investigateur, pouvait atteindre jusqu'à 12 mois.
• -Dans le cadre du premier traitement de 3 semaines de l'EP aiguë, 15 mg de rivaroxaban ont été administrés deux fois par jour. Ensuite, un traitement par 20 mg de rivaroxaban une fois par jour a été effectué.
• -Aussi bien dans le cadre de l'étude Einstein DVT que dans le cadre de l'étude Einstein PE, le schéma posologique du traitement comparatif comportait l'administration d'énoxaparine sur au moins 5 jours en association avec un antagoniste de la vitamine K, pour atteindre des INR se situant dans la fourchette thérapeutique (≥2,0). Le traitement a été poursuivi avec un antagoniste de la vitamine K à dose ajustée, afin de maintenir les INR dans la fourchette thérapeutique de 2,0 à 3,0.
• -Dans le cadre de l'étude Einstein-Extension, 1'197 patients présentant une TVP ou une EP ont été analysés pour évaluer la prophylaxie d'une récidive de TVP et d'EP. Le traitement a duré jusqu'à 12 mois pour autant que le médecin pouvait le justifier du point de vue clinique. Le rivaroxaban 20 mg une fois par jour a été comparé à un placebo.
• -Les quatre études de phase III ont utilisé les mêmes critères primaires et secondaires d'efficacité prédéfinis. Le critère primaire d'efficacité était les TEV symptomatiques récurrentes définies comme TVP récidivante, EP mortelle ou non mortelle. Le critère secondaire d'efficacité était défini comme TVP récidivante, EP non mortelle et mortalité globale.
• -L'étude Einstein-DVT (voir Tableau 3) a montré que le rivaroxaban n'est pas inférieur au traitement standard par énoxaparine/AVK en ce qui concerne le critère primaire d'efficacité. Le bénéfice clinique prédéfini (critère primaire d'efficacité et hémorragies sévères) a été calculé avec un hazard ratio de 0,67 (IC à 95 % = 0,47-0,95), valeur p nominale p=0,027) en faveur du rivaroxaban.
• +Plus de 12'800 patients ont été évalués dans quatre études cliniques randomisées, contrôlées de phase III (Einstein-DVT, Einstein PE, Einstein-Extension et Einstein-Choice), et une analyse définie au préalable des données poolées des études Einstein DVT et Einstein PE a été réalisée. Les traitements de toutes les études ont duré globalement jusqu'à 21 mois.
• +Dans le cadre de l'étude Einstein-DVT, 3'449 patients présentant une TVP aiguë ont été évalués au cours du traitement de la TVP et de la prophylaxie d'une récidive de TVP et d'EP. Le traitement a duré jusqu'à 12 mois pour autant que le médecin pouvait le justifier du point de vue clinique.
• +Dans le cadre du premier traitement de 3 semaines de la TVP aiguë, 15 mg de rivaroxaban ont été administrés deux fois par jour. Ensuite, un traitement par 20 mg de rivaroxaban une fois par jour a été effectué.
• +Dans le cadre de l'étude Einstein PE, 4'832 patients atteints d'EP aiguë ont été examinés durant le traitement de l'EP ainsi que durant la prophylaxie d'une récidive de TVP et d'EP. La durée du traitement, qui variait en fonction de l'évaluation clinique du médecin investigateur, pouvait atteindre jusqu'à 12 mois.
• +Dans le cadre du premier traitement de 3 semaines de l'EP aiguë, 15 mg de rivaroxaban ont été administrés deux fois par jour. Ensuite, un traitement par 20 mg de rivaroxaban une fois par jour a été effectué.
• +Aussi bien dans le cadre de l'étude Einstein DVT que dans le cadre de l'étude Einstein PE, le schéma posologique du traitement comparatif comportait l'administration d'énoxaparine sur au moins 5 jours en association avec un antagoniste de la vitamine K, pour atteindre des INR se situant dans la fourchette thérapeutique (≥2,0). Le traitement a été poursuivi avec un antagoniste de la vitamine K à dose ajustée, afin de maintenir les INR dans la fourchette thérapeutique de 2,0 à 3,0.
• +Dans le cadre de l'étude Einstein-Extension, 1'197 patients présentant une TVP ou une EP ont été analysés pour évaluer la prophylaxie d'une récidive de TVP et d'EP. Le traitement a duré jusqu'à 12 mois pour autant que le médecin pouvait le justifier du point de vue clinique. Le rivaroxaban 20 mg une fois par jour a été comparé à un placebo.
• +Les quatre études de phase III ont utilisé les mêmes critères primaires et secondaires d'efficacité prédéfinis. Le critère primaire d'efficacité était les TEV symptomatiques récurrentes définies comme TVP récidivante, EP mortelle ou non mortelle. Le critère secondaire d'efficacité était défini comme TVP récidivante, EP non mortelle et mortalité globale.
• +L'étude Einstein-DVT (voir Tableau 3) a montré que le rivaroxaban n'est pas inférieur au traitement standard par énoxaparine/AVK en ce qui concerne le critère primaire d'efficacité. Le bénéfice clinique prédéfini (critère primaire d'efficacité et hémorragies sévères) a été calculé avec un hazard ratio de 0,67 (IC à 95% = 0,47-0,95), valeur p nominale p=0,027) en faveur du rivaroxaban.
• -L'étude Einstein PE (voir Tableau 4) a montré que le rivaroxaban n'est pas inférieur à l'énoxaparine/AVK en ce qui concerne le critère primaire d'efficacité (p=0,0026 [test de non-infériorité]); hazard ratio: 1,12 [0,75–1,68]).
• -Le bénéfice thérapeutique global prédéfini (critère primaire d'efficacité et hémorragies sévères) a été rapporté avec un hazard ratio de 0,85 ([IC à 95 % = 0,63–1,14], valeur p nominale p=0,275).
• -Une analyse poolée prédéfinie des données de l'étude Einstein DVT et LE a été réalisée (voir Tableau 5).
• -Dans l'étude Einstein-Extension (voir Tableau 6), le rivaroxaban s'est révélé supérieur au placebo en ce qui concerne les critères primaires et secondaires d'efficacité. Pour le critère primaire de sécurité (hémorragies sévères), une augmentation non significative du taux d'incidence a été constatée par rapport au placebo dans le groupe rivaroxaban. L'association d'hémorragies sévères et non sévères, mais cliniquement significatives (critère secondaire de sécurité) est apparue significativement plus souvent dans le groupe rivaroxaban.
• -Dans le cadre de l'étude Einstein-Choice incluant 3'396 patients présentant une TVP et/ou une EP symptomatique confirmée, ayant terminé un traitement anticoagulant d'une durée de 6 à 12 mois, la prophylaxie de l'EP mortelle ou de récidives de TVP ou d'EP symptomatiques non mortelles a été analysée. Les patients, chez lesquels une anticoagulation continue était indiquée à des doses thérapeutiques en raison d'un risque élevé de récidive de TVP et d'EP, étaient exclus de l'étude. En fonction du moment où a eu lieu la randomisation pour chaque patient, la durée maximale du traitement était de 12 mois (médiane: 351 jours). L'administration de 20 mg de rivaroxaban une fois par jour et de 10 mg de rivaroxaban une fois par jour a été comparée à l'administration de 100 mg d'acide acétylsalicylique une fois par jour. Les deux posologies de rivaroxaban, aussi bien la dose de 20 mg que la dose de 10 mg étaient supérieures à l'acide acétylsalicylique 100 mg concernant le critère primaire d'efficacité.
• -Le critère primaire de sécurité (hémorragies sévères) était similaire dans les groupes de traitement rivaroxaban 10 mg, rivaroxaban 20 mg ou acide acétylsalicylique 100 mg, administrés dans tous les groupes une fois par jour. Les résultats étaient cohérents entre les patients ayant eu une TEV provoquée ou non provoquée (voir Tableau 7).
• -Tableau 3: Résultats relatifs à l'efficacité et l'innocuité issus de l'étude Einstein-DVT de phase III
• -Population de l'étude 3449 patients présentant une thrombose
• +L'étude Einstein PE (voir Tableau 4) a montré que le rivaroxaban n'est pas inférieur à l'énoxaparine/AVK en ce qui concerne le critère primaire d'efficacité (p=0,0026 [test de non-infériorité]); hazard ratio: 1,12 [0,75–1,68]).
• +Le bénéfice thérapeutique global prédéfini (critère primaire d'efficacité et hémorragies sévères) a été rapporté avec un hazard ratio de 0,85 ([IC à 95 % = 0,63–1,14], valeur p nominale p=0,275).
• +Une analyse poolée prédéfinie des données de l'étude Einstein DVT et LE a été réalisée (voir Tableau 5).
• +Dans l'étude Einstein-Extension (voir Tableau 6), le rivaroxaban s'est révélé supérieur au placebo en ce qui concerne les critères primaires et secondaires d'efficacité. Pour le critère primaire de sécurité (hémorragies sévères), une augmentation non significative du taux d'incidence a été constatée par rapport au placebo dans le groupe rivaroxaban. L'association d'hémorragies sévères et non sévères, mais cliniquement significatives (critère secondaire de sécurité) est apparue significativement plus souvent dans le groupe rivaroxaban.
• +Dans le cadre de l'étude Einstein-Choice incluant 3'396 patients présentant une TVP et/ou une EP symptomatique confirmée, ayant terminé un traitement anticoagulant d'une durée de 6 à 12 mois, la prophylaxie de l'EP mortelle ou de récidives de TVP ou d'EP symptomatiques non mortelles a été analysée. Les patients, chez lesquels une anticoagulation continue était indiquée à des doses thérapeutiques en raison d'un risque élevé de récidive de TVP et d'EP, étaient exclus de l'étude. En fonction du moment où a eu lieu la randomisation pour chaque patient, la durée maximale du traitement était de 12 mois (médiane: 351 jours). L'administration de 20 mg de rivaroxaban une fois par jour et de 10 mg de rivaroxaban une fois par jour a été comparée à l'administration de 100 mg d'acide acétylsalicylique une fois par jour. Les deux posologies de rivaroxaban, aussi bien la dose de 20 mg que la dose de 10 mg étaient supérieures à l'acide acétylsalicylique 100 mg concernant le critère primaire d'efficacité.
• +Le critère primaire de sécurité (hémorragies sévères) était similaire dans les groupes de traitement rivaroxaban 10 mg, rivaroxaban 20 mg ou acide acétylsalicylique 100 mg, administrés dans tous les groupes une fois par jour. Les résultats étaient cohérents entre les patients ayant eu une TEV provoquée ou non provoquée (voir Tableau 7).
• +Tableau 3: Résultats relatifs à l'efficacité et l'innocuité issus de l'étude Einstein-DVT de phase III
• + Population de l'étude 3449 patients présentant une thrombose
• - 
• -a Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, puis 20 mg une fois par jour.
• -b Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis AVK.
• +a Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, puis 20 mg une fois par jour.
• +b Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis AVK.
• -Tableau 4: Résultats relatifs à l'efficacité et l'innocuité issus de l'étude Einstein-PE de phase III
• -Population de l'étude 4832 patients atteints d'embolie
• +Tableau 4: Résultats relatifs à l'efficacité et l'innocuité issus de l'étude Einstein-PE de phase III
• + Population de l'étude 4832 patients atteints d'embolie
• - 
• -a Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour durant 3 semaines, suivi de 20 mg une fois par jour.
• -b Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis AVK.
• +a Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour durant 3 semaines, suivi de 20 mg une fois par jour.
• +b Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis AVK.
• -Tableau 5: Résultats sur l'efficacité et la sécurité à partir de l'analyse poolée des études Einstein-DVT et Einstein-PE de phase III
• -Population de l'étude 8281 patients atteints de TVP ou
• +Tableau 5: Résultats sur l'efficacité et la sécurité à partir de l'analyse poolée des études Einstein-DVT et Einstein-PE de phase III
• + Population de l'étude 8281 patients atteints de TVP ou
• - 
• -a Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour durant 3 semaines, suivi de 20 mg une fois par jour.
• -b Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis AVK.
• -* p <0,001 (non-infériorité), hazard ratio: 0,89 (0,66–1,19).
• -Tableau 6: Résultats relatifs à l'efficacité et l'innocuité issus de l'étude Einstein-Extension de phase III
• -Population de l'étude 1197 patients bénéficiant d'un traitement
• +a Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour durant 3 semaines, suivi de 20 mg une fois par jour.
• +b Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis AVK.
• +* p <0,001 (non-infériorité), hazard ratio: 0,89 (0,66–1,19).
• +Tableau 6: Résultats relatifs à l'efficacité et l'innocuité issus de l'étude Einstein-Extension de phase III
• + Population de l'étude 1197 patients bénéficiant d'un traitement
• - 
• -a Rivaroxaban 20 mg une fois par jour.
• +a Rivaroxaban 20 mg une fois par jour.
• -Tableau 7: Résultats concernant l'efficacité en comparaison avec l'acide acétylsalicylique et concernant l'innocuité du médicament issus de l'étude Einstein Choice de phase III
• -Population de l'étude 3396 patients bénéficiant
• +Tableau 7: Résultats concernant l'efficacité en comparaison avec l'acide acétylsalicylique et concernant l'innocuité du médicament issus de l'étude Einstein Choice de phase III
• + Population de l'étude 3396 patients bénéficiant
• - 
• -a Rivaroxaban 20 mg une fois par jour.
• -b Rivaroxaban 10 mg une fois par jour.
• -c Acide acétylsalicylique (AAS) 100 mg une fois par jour
• -* p <0,001 (supériorité) rivaroxaban 20 mg a versus AAS 100 mg c , hazard ratio: 0,34 (0,20–0,59).
• -** p <0,001 (supériorité) rivaroxaban 10 mg b versus AAS 100 mg c , hazard ratio: 0,26 (0,14–0,47)
• +a Rivaroxaban 20 mg une fois par jour.
• +b Rivaroxaban 10 mg une fois par jour.
• +c Acide acétylsalicylique (AAS) 100 mg une fois par jour
• +* p <0,001 (supériorité) rivaroxaban 20 mg a versus AAS 100 mg c , hazard ratio: 0,34 (0,20–0,59).
• +** p <0,001 (supériorité) rivaroxaban 10 mg b versus AAS 100 mg c , hazard ratio: 0,26 (0,14–0,47)
• -Dans l’étude pivot ROCKET-AF, menée en double aveugle, 14'264 patients ont été traités soit par le rivaroxaban 20 mg par voie orale une fois par jour (chez les patients présentant une ClCr de 30 à 49 ml/min, 15 mg par voie orale une fois par jour), soit par la warfarine, dont la dose a été augmentée jusqu'à un INR cible de 2,5 (fourchette thérapeutique de 2,0 à 3,0). La durée moyenne de traitement était de 19 mois, globalement le traitement a duré jusqu'à 41 mois.
• +Dans l'étude pivot ROCKET-AF, menée en double aveugle, 14'264 patients ont été traités soit par le rivaroxaban 20 mg par voie orale une fois par jour (chez les patients présentant une ClCr de 30 à 49 ml/min, 15 mg par voie orale une fois par jour), soit par la warfarine, dont la dose a été augmentée jusqu'à un INR cible de 2,5 (fourchette thérapeutique de 2,0 à 3,0). La durée moyenne de traitement était de 19 mois, globalement le traitement a duré jusqu'à 41 mois.
• -Les taux d'incidence du critère primaire de sécurité (hémorragies sévères et non sévères cliniquement significatives) ont été comparables dans les deux groupes de traitement (voir Tableau 9).
• -Tableau 8: Résultats relatifs à l'efficacité issus de l'étude ROCKET AF de phase III
• -Population de Patients en fibrillation
• +Les taux d'incidence du critère primaire de sécurité (hémorragies sévères et non sévères cliniquement significatives) ont été comparables dans les deux groupes de traitement (voir Tableau 9).
• +Tableau 8: Résultats relatifs à l'efficacité issus de l'étude ROCKET AF de phase III
• + Population de Patients en fibrillation
• - 
• -Tableau 9: Résultats relatifs à l'innocuité issus de l'étude ROCKET AF de phase III
• -Population de Patients en fibrillation
• +Tableau 9: Résultats relatifs à l'innocuité issus de l'étude ROCKET AF de phase III
• + Population de Patients en fibrillation
• - par jour (15 mg une fois jusqu'à l’INR cible de 2,5 95 %) valeur p
• + par jour (15 mg une fois jusqu'à l'INR cible de 2,5 95 %) valeur p
• - 
• -Une étude prospective, exploratoire, multicentrique, randomisée, en ouvert avec évaluation en aveugle du critère primaire (X-VERT) a été menée chez 1'504 patients (naïfs aux anticoagulants oraux et prétraités) atteints de fibrillation atriale non valvulaire devant bénéficier d'une cardioversion. Cette étude a comparé l'efficacité du rivaroxaban à un AVK à dose ajustée (randomisés 2:1), dans la prophylaxie d'événements cardiovasculaires. Des stratégies de cardioversion guidée par ETO (1 à 5 jours de prétraitement) ou conventionnelle (au moins trois semaines de prétraitement) ont été employées. Le critère primaire d'efficacité (tout accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, embolie systémique hors SNC, infarctus du myocarde et décès cardiovasculaire) est survenu chez 5 patients (0,5 %) dans le groupe rivaroxaban (n = 978) et chez 5 patients (1,0 %) dans le groupe AVK (n = 492; RR 0,50; IC à 95 % 0,15-1,73; population en intention de traiter modifiée). Le critère primaire de sécurité (hémorragies sévères selon les critères ISTH) est survenu chez respectivement 6 patients (0,6 %) et 4 patients (0,8 %) dans le groupe rivaroxaban (n = 988) et dans le groupe AVK (n = 499), (RR 0,76; IC à 95 % 0,21-2,67; population d'analyse de la sécurité). La fréquence de toutes les hémorragies cliniquement pertinentes (sévères + non sévères) était de 3,3 % (33 patients) dans le groupe rivaroxaban et de 2,8 % (14 patients) dans le groupe AVK. Ces données montrent une efficacité et une sécurité comparables entre le groupe rivaroxaban et le groupe AVK dans le cadre de la cardioversion.
• +Une étude prospective, exploratoire, multicentrique, randomisée, en ouvert avec évaluation en aveugle du critère primaire (X-VERT) a été menée chez 1'504 patients (naïfs aux anticoagulants oraux et prétraités) atteints de fibrillation atriale non valvulaire devant bénéficier d'une cardioversion. Cette étude a comparé l'efficacité du rivaroxaban à un AVK à dose ajustée (randomisés 2:1), dans la prophylaxie d'événements cardiovasculaires. Des stratégies de cardioversion guidée par ETO (1 à 5 jours de prétraitement) ou conventionnelle (au moins trois semaines de prétraitement) ont été employées. Le critère primaire d'efficacité (tout accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, embolie systémique hors SNC, infarctus du myocarde et décès cardiovasculaire) est survenu chez 5 patients (0,5%) dans le groupe rivaroxaban (n = 978) et chez 5 patients (1,0%) dans le groupe AVK (n = 492; RR 0,50; IC à 95% 0,15-1,73; population en intention de traiter modifiée). Le critère primaire de sécurité (hémorragies sévères selon les critères ISTH) est survenu chez respectivement 6 patients (0,6%) et 4 patients (0,8%) dans le groupe rivaroxaban (n = 988) et dans le groupe AVK (n = 499), (RR 0,76; IC à 95% 0,21-2,67; population d'analyse de la sécurité). La fréquence de toutes les hémorragies cliniquement pertinentes (sévères + non sévères) était de 3,3% (33 patients) dans le groupe rivaroxaban et de 2,8% (14 patients) dans le groupe AVK. Ces données montrent une efficacité et une sécurité comparables entre le groupe rivaroxaban et le groupe AVK dans le cadre de la cardioversion.
• -L'étude multicentrique, ouverte PIONEER AF-PCI évaluait différents traitements anticoagulants chez des patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire qui devaient subir une angioplastie coronaire avec la pose d'un stent en raison d'une maladie artériosclérotique sous-jacente. Les patients ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral/d'AIT avaient été exclus de l'étude. Les participants de l'étude ont été randomisés pour une durée de 12 mois pour être traités soit par le rivaroxaban 15 mg une fois par jour (10 mg de rivaroxaban pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) en complément d'un inhibiteur de P2Y12 (p.ex. clopidogrel) soit par un AVK en complément d'une DAPT (administration pendant 3, 6 ou 12 mois suivie de la prise d'AAS à faible dose).
• -Le critère primaire de sécurité, à savoir les événements hémorragiques cliniquement significatifs, est survenu chez 109 (15,7 %) patients dans le groupe rivaroxaban et chez 167 patients (24,0 %) dans le groupe AVK (RR 0,59; IC à 95 % 0,47-0,76; p<0,001). Le critère secondaire, une combinaison de décès CV, d'infarctus du myocarde (IM) et d'accident vasculaire cérébral, est survenu chez 41 (5,9 %) patients dans le groupe rivaroxaban et chez 36 patients (5,2 %) dans le groupe AVK; des thromboses de stent sont survenues chez 5 patients traités par le rivaroxaban et chez 4 patients traités par l'AVK.
• -L'étude PIONEER AF-PCI ne permet pas d'évaluation définitive du rapport bénéfice/risque de la posologie réduite de rivaroxaban (15 mg une fois par jour) en comparaison avec la posologie standard (20 mg une fois par jour) chez les patients atteints d'une fibrillation auriculaire non valvulaire, ce dernier point n'ayant pas été évalué dans le cadre de l'étude.
• +L'étude multicentrique, ouverte PIONEER AF-PCI évaluait différents traitements anticoagulants chez des patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire qui devaient subir une angioplastie coronaire avec la pose d'un stent en raison d'une maladie artériosclérotique sous-jacente. Les patients ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral/d'AIT avaient été exclus de l'étude. Les participants de l'étude ont été randomisés pour une durée de 12 mois pour être traités soit par le rivaroxaban 15 mg une fois par jour (10 mg de rivaroxaban pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) en complément d'un inhibiteur de P2Y12 (p.ex. clopidogrel) soit par un AVK en complément d'une DAPT (administration pendant 3, 6 ou 12 mois suivie de la prise d'AAS à faible dose).
• +Le critère primaire de sécurité, à savoir les événements hémorragiques cliniquement significatifs, est survenu chez 109 (15,7%) patients dans le groupe rivaroxaban et chez 167 patients (24,0%) dans le groupe AVK (RR 0,59; IC à 95% 0,47-0,76; p<0,001). Le critère secondaire, une combinaison de décès CV, d'infarctus du myocarde (IM) et d'accident vasculaire cérébral, est survenu chez 41 (5,9%) patients dans le groupe rivaroxaban et chez 36 patients (5,2%) dans le groupe AVK; des thromboses de stent sont survenues chez 5 patients traités par le rivaroxaban et chez 4 patients traités par l'AVK.
• +L'étude PIONEER AF-PCI ne permet pas d'évaluation définitive du rapport bénéfice/risque de la posologie réduite de rivaroxaban (15 mg une fois par jour) en comparaison avec la posologie standard (20 mg une fois par jour) chez les patients atteints d'une fibrillation auriculaire non valvulaire, ce dernier point n'ayant pas été évalué dans le cadre de l'étude.
• -Le rivaroxaban est rapidement absorbé. La concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte au bout de 2 à 4 heures après administration orale.
• -Le rivaroxaban 10 mg est presque complètement résorbé par voie orale et la biodisponibilité orale du comprimé à 10 mg est élevée (80 à 100 %), indépendamment d'une prise à jeun ou après un repas. La prise de nourriture n'influence pas l'AUC ou la Cmax du rivaroxaban administré à la dose de 10 mg. La résorption est saturable.
• -À une dose de 20 mg, la biodisponibilité sans prise de nourriture n'est que de 66 %. Lors de la prise des comprimés à 20 mg avec un repas, la résorption est complète. Rivaroxaban Zentiva 15 mg et 20 mg doivent donc être pris pendant les repas (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Les comprimés de rivaroxaban à 10 mg, 15 mg et 20 mg ont montré une linéarité de la dose lors d'une prise avec un repas.
• -La variabilité interindividuelle (CV %) des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban de près de 30 % à 40 %, une fois l'état d'équilibre atteint (4 à 5 jours), est considérée comme modérée.
• -Chez les patients qui ont reçu 20 mg de rivaroxaban une fois par jour pour le traitement d'une thrombose veineuse profonde aiguë, des moyennes géométriques de la concentration sanguine de rivaroxaban de 215 µg/l (22-535 µg/l) et de 32 µg/l (6-239 µg/l) ont été mesurées 2 à 4 heures et respectivement environ 24 heures après la prise (ces instants correspondent environ à la concentration maximale et minimale au cours de l'intervalle posologique).
• -L'absorption du rivaroxaban varie en fonction du lieu de la libération du principe actif dans le tractus gastro-intestinal. Lorsque le rivaroxaban est libéré par des granulés à l'extrémité proximale de l'intestin grêle, une AUC réduite de 29 % et une Cmax réduite de 56 % par rapport aux comprimés pris par voie orale ont été constatées. L'exposition au principe actif a également été réduite lorsque la libération s'est faite à l'extrémité distale de l'intestin grêle ou au niveau de la partie ascendante du côlon. C'est pourquoi l'administration de rivaroxaban par sonde gastrique dans un site distal par rapport à l'estomac doit être évitée, car cela résulte en une diminution de la résorption du principe actif et, par conséquent, en une réduction de l'exposition au principe actif.
• -La biodisponibilité (AUC et Cmax) de comprimés pelliculés broyés de 20 mg de rivaroxaban, pris par voie orale, était comparable à celle de comprimés broyés administrés par sonde gastrique. Grâce au profil pharmacocinétique proportionnel à la dose du rivaroxaban, ces résultats ont également pu être extrapolés à des doses plus faibles de rivaroxaban.
• +Le rivaroxaban est rapidement absorbé. La concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte au bout de 2 à 4 heures après administration orale.
• +Le rivaroxaban 10 mg est presque complètement résorbé par voie orale et la biodisponibilité orale du comprimé à 10 mg est élevée (80 à 100%), indépendamment d'une prise à jeun ou après un repas. La prise de nourriture n'influence pas l'AUC ou la Cmax du rivaroxaban administré à la dose de 10 mg. La résorption est saturable.
• +À une dose de 20 mg, la biodisponibilité sans prise de nourriture n'est que de 66%. Lors de la prise des comprimés à 20 mg avec un repas, la résorption est complète. Rivaroxaban Zentiva 15 mg et 20 mg doivent donc être pris pendant les repas (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
• +Les comprimés de rivaroxaban à 10 mg, 15 mg et 20 mg ont montré une linéarité de la dose lors d'une prise avec un repas.
• +La variabilité interindividuelle (CV%) des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban de près de 30% à 40%, une fois l'état d'équilibre atteint (4 à 5 jours), est considérée comme modérée.
• +Chez les patients qui ont reçu 20 mg de rivaroxaban une fois par jour pour le traitement d'une thrombose veineuse profonde aiguë, des moyennes géométriques de la concentration sanguine de rivaroxaban de 215 µg/l (22-535 µg/l) et de 32 µg/l (6-239 µg/l) ont été mesurées 2 à 4 heures et respectivement environ 24 heures après la prise (ces instants correspondent environ à la concentration maximale et minimale au cours de l'intervalle posologique).
• +L'absorption du rivaroxaban varie en fonction du lieu de la libération du principe actif dans le tractus gastro-intestinal. Lorsque le rivaroxaban est libéré par des granulés à l'extrémité proximale de l'intestin grêle, une AUC réduite de 29% et une Cmax réduite de 56% par rapport aux comprimés pris par voie orale ont été constatées. L'exposition au principe actif a également été réduite lorsque la libération s'est faite à l'extrémité distale de l'intestin grêle ou au niveau de la partie ascendante du côlon. C'est pourquoi l'administration de rivaroxaban par sonde gastrique dans un site distal par rapport à l'estomac doit être évitée, car cela résulte en une diminution de la résorption du principe actif et, par conséquent, en une réduction de l'exposition au principe actif.
• +La biodisponibilité (AUC et Cmax) de comprimés pelliculés broyés de 20 mg de rivaroxaban, pris par voie orale, était comparable à celle de comprimés broyés administrés par sonde gastrique. Grâce au profil pharmacocinétique proportionnel à la dose du rivaroxaban, ces résultats ont également pu être extrapolés à des doses plus faibles de rivaroxaban.
• -Le niveau de liaison aux protéines plasmatiques est élevé, environ 92 % à 95 %, la liaison se faisant essentiellement avec l'albumine. Le volume de distribution est modéré: le Vss est d'environ 50 litres.
• +Le niveau de liaison aux protéines plasmatiques est élevé, environ 92% à 95%, la liaison se faisant essentiellement avec l'albumine. Le volume de distribution est modéré: le Vss est d'environ 50 litres.
• -Le rivaroxaban sous forme inchangée est le principal composant retrouvé dans le plasma humain, aucun métabolite majeur ou actif n'étant présent dans la circulation. Le rivaroxaban subit une dégradation par voie métabolique (2/3 de la dose administrée environ) et également par élimination directe sous forme inchangée (1/3 environ). La métabolisation du rivaroxaban se déroule via le CYP3A4, le CYP2J2 et des mécanismes indépendants des CYP. La dégradation par oxydation de la fraction morpholinone et l'hydrolyse des liaisons amides sont les principaux points de biotransformation. Avec une clairance systémique de l'ordre de 10 l/h, le rivaroxaban est un principe actif caractérisé par une faible clairance. Le rivaroxaban a été éliminé du plasma avec une demi-vie terminale de 5 à 9 heures chez des sujets jeunes, chez les sujets âgés avec une demi-vie terminale de 11 à 13 heures.
• +Le rivaroxaban sous forme inchangée est le principal composant retrouvé dans le plasma humain, aucun métabolite majeur ou actif n'étant présent dans la circulation. Le rivaroxaban subit une dégradation par voie métabolique (2/3 de la dose administrée environ) et également par élimination directe sous forme inchangée (1/3 environ). La métabolisation du rivaroxaban se déroule via le CYP3A4, le CYP2J2 et des mécanismes indépendants des CYP. La dégradation par oxydation de la fraction morpholinone et l'hydrolyse des liaisons amides sont les principaux points de biotransformation. Avec une clairance systémique de l'ordre de 10 l/h, le rivaroxaban est un principe actif caractérisé par une faible clairance. Le rivaroxaban a été éliminé du plasma avec une demi-vie terminale de 5 à 9 heures chez des sujets jeunes, chez les sujets âgés avec une demi-vie terminale de 11 à 13 heures.
• -Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique modérée (Child Pugh B), l'AUC moyenne du rivaroxaban a été multipliée significativement par 2,3 par rapport aux volontaires sains et l'inhibition totale de l'activité du facteur Xa a été augmentée d'un facteur 2,6; l'allongement du TP a connu une augmentation similaire (multiplié par 2,1).
• +Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique modérée (Child Pugh B), l'AUC moyenne du rivaroxaban a été multipliée significativement par 2,3 par rapport aux volontaires sains et l'inhibition totale de l'activité du facteur Xa a été augmentée d'un facteur 2,6; l'allongement du TP a connu une augmentation similaire (multiplié par 2,1).
• -Il a été observé un lien inverse entre l'augmentation de l'exposition au rivaroxaban et la diminution de la fonction rénale évaluée par la mesure de la clairance de la créatinine (ClCr). En cas d'altération de la fonction rénale légère (ClCr de 50 à 80 ml/min), modérée (ClCr de 30 à 50 ml/min) ou sévère (ClCr <30 ml/min), les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (AUC) ont été multipliées respectivement par 1,4; 1,5 et 1,6. Les augmentations correspondantes des effets pharmacodynamiques ont été encore plus marquées. En cas d'altération de la fonction rénale légère, modérée ou sévère, l'inhibition globale de l'activité du facteur Xa a été augmentée respectivement d'un facteur 1,5, 1,9 et 2,0; l'allongement du TP a connu une augmentation similaire (multiplié respectivement par 1,3, 2,2 et 2,4).
• -Patients âgés (>65 ans)
• -Des concentrations plasmatiques plus élevées ont été observées chez les patients âgés par rapport à des patients plus jeunes, avec une AUC moyenne environ 1,5 fois supérieure, principalement en raison de la réduction de la clairance totale (apparente) et rénale. Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
• +Il a été observé un lien inverse entre l'augmentation de l'exposition au rivaroxaban et la diminution de la fonction rénale évaluée par la mesure de la clairance de la créatinine (ClCr). En cas d'altération de la fonction rénale légère (ClCr de 50 à 80 ml/min), modérée (ClCr de 30 à 50 ml/min) ou sévère (ClCr <30 ml/min), les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (AUC) ont été multipliées respectivement par 1,4; 1,5 et 1,6. Les augmentations correspondantes des effets pharmacodynamiques ont été encore plus marquées. En cas d'altération de la fonction rénale légère, modérée ou sévère, l'inhibition globale de l'activité du facteur Xa a été augmentée respectivement d'un facteur 1,5, 1,9 et 2,0; l'allongement du TP a connu une augmentation similaire (multiplié respectivement par 1,3, 2,2 et 2,4).
• +Patients âgés (>65 ans)
• +Des concentrations plasmatiques plus élevées ont été observées chez les patients âgés par rapport à des patients plus jeunes, avec une AUC moyenne environ 1,5 fois supérieure, principalement en raison de la réduction de la clairance totale (apparente) et rénale. Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
• -Les poids corporels extrêmes (<50 kg ou >120 kg) n'ont eu qu'une incidence mineure sur les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (moins de 25 %). Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
• +Les poids corporels extrêmes (<50 kg ou >120 kg) n'ont eu qu'une incidence mineure sur les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (moins de 25 %). Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
• -Dans des études portant sur la pharmacologie de sécurité, le rivaroxaban n'a montré aucun effet délétère sur le système cardiovasculaire et respiratoire, le système nerveux central ainsi que sur la fonction rénale et gastro-intestinale (doses allant jusqu'à 30 mg/kg, 38 fois la concentration plasmatique thérapeutique). Des études cardiovasculaires menées in vitro et in vivo n'ont fourni aucun indice d'un potentiel arythmogène du rivaroxaban.
• +Dans des études portant sur la pharmacologie de sécurité, le rivaroxaban n'a montré aucun effet délétère sur le système cardiovasculaire et respiratoire, le système nerveux central ainsi que sur la fonction rénale et gastro-intestinale (doses allant jusqu'à 30 mg/kg, 38 fois la concentration plasmatique thérapeutique). Des études cardiovasculaires menées in vitro et in vivo n'ont fourni aucun indice d'un potentiel arythmogène du rivaroxaban.
• -Des études portant sur la carcinogénicité menées chez des souris et des rats pendant deux ans à une posologie maximale de 60 mg/kg/jour de rivaroxaban n'ont fourni aucun indice d'un potentiel carcinogène.
• +Des études portant sur la carcinogénicité menées chez des souris et des rats pendant deux ans à une posologie maximale de 60 mg/kg/jour de rivaroxaban n'ont fourni aucun indice d'un potentiel carcinogène.
• -Des essais sur la toxicité de reproduction menés chez des rats à une dose allant jusqu'à 200 mg/kg de rivaroxaban (33 à 50 fois la concentration plasmatique thérapeutique) n'ont eu aucun effet sur la fertilité masculine et féminine. Des études sur la toxicité de développement ont montré chez le rat à partir d'une dose de 10 mg/kg (4 fois la concentration plasmatique thérapeutique) et chez le lapin à partir d'une dose de 2,5 mg/kg (3 fois la concentration plasmatique thérapeutique) une toxicité embryonnaire ainsi que des effets sur le placenta attribués essentiellement à une augmentation de la tendance hémorragique. Des indices d'un effet tératogène primaire n'ont pas été constatés.
• +Des essais sur la toxicité de reproduction menés chez des rats à une dose allant jusqu'à 200 mg/kg de rivaroxaban (33 à 50 fois la concentration plasmatique thérapeutique) n'ont eu aucun effet sur la fertilité masculine et féminine. Des études sur la toxicité de développement ont montré chez le rat à partir d'une dose de 10 mg/kg (4 fois la concentration plasmatique thérapeutique) et chez le lapin à partir d'une dose de 2,5 mg/kg (3 fois la concentration plasmatique thérapeutique) une toxicité embryonnaire ainsi que des effets sur le placenta attribués essentiellement à une augmentation de la tendance hémorragique. Des indices d'un effet tératogène primaire n'ont pas été constatés.
• -Un test de phototoxicité in vitro (test 3T3) n'a révélé aucun risque pour l'utilisation thérapeutique prévue du rivaroxaban.
• +Un test de phototoxicité in vitro (test 3T3) n'a révélé aucun risque pour l'utilisation thérapeutique prévue du rivaroxaban.
• -Comprimés pelliculés à 10 mg: emballages de 10, 30, 98 et 100 comprimés pelliculés. (B)
• -Comprimés pelliculés à 15 mg: emballages de 14, 28 ou 98 comprimés pelliculés. (B)
• -Comprimés pelliculés à 20 mg: emballages de 14, 28 ou 98 comprimés pelliculés. (B)
• +Comprimés pelliculés à 10 mg: emballages de 10, 30, 98 et 100 comprimés pelliculés. (B)
• +Comprimés pelliculés à 15 mg: emballages de 14, 28 ou 98 comprimés pelliculés. (B)
• +Comprimés pelliculés à 20 mg: emballages de 14, 28 ou 98 comprimés pelliculés. (B)
• -Décembre 2023.
• +Mai 2025