• -Chaque flacon contient un volume extractible d'au moins 10 mL de solution à diluer pour perfusion.
• +Chaque flacon contient un volume extractible d'au moins 10 mL de solution à diluer pour perfusion.
• --Titration des anticorps neutralisants dirigés contre le vecteur viral adéno-associé de sérotype 5 (AAV5) préexistants (voir rubriques "Indications/Possibilités d'emploi" , "Posologie/Mode d'emploi" , "Mises en garde et précautions" et "Efficacité clinique" ). Il convient d'utiliser un test validé pour la titration des anticorps neutralisants contre l'AAV5 et autorisé pour etranacogene dezaparvovec.
• --Présence d'inhibiteurs dirigés contre le facteur IX.En cas de résultat positif au test de recherche d'inhibiteurs du facteur IX humain, il convient de répéter le test environ 2 semaines plus tard. Si les résultats de ces deux tests sont positifs, le patient ne doit pas recevoir d'etranacogene dezaparvovec.
• +-Titration des anticorps neutralisants dirigés contre le vecteur viral adéno-associé de sérotype 5 (AAV5) préexistants (voir rubriques "Indications/Possibilités d'emploi" , "Posologie/Mode d'emploi" , "Mises en garde et précautions" et "Efficacité clinique" ). Il convient d'utiliser un test validé correspondant pour la titration des anticorps neutralisants contre l'AAV5.
• +-Présence d'inhibiteurs dirigés contre le facteur IX.
• +En cas de résultat positif au test de recherche d'inhibiteurs du facteur IX humain, il convient de répéter le test environ 2 semaines plus tard. Si les résultats de ces deux tests sont positifs, le patient ne doit pas recevoir d'etranacogene dezaparvovec.
• +Le poids du patient utilisé pour le calcul de la dose doit être arrondi au kilogramme le plus proche.
• +Exemples:
• +-Un poids corporel situé entre 72,1 kg et 72,4 kg doit être arrondi à 72 kg.
• +-Un poids corporel situé entre 72,5 kg et 72,9 kg doit être arrondi à 73 kg.
• +
• --Dosage des enzymes hépatiques pour contrôler des élévations des transaminases laissant présager une hépatotoxicité à médiation immunitaire (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ). Contrôler toutes les semaines les taux d'ALAT pendant au moins 3 mois après l'administration d'etranacogene dezaparvovec (voir rubriques "Posologie/Mode d'emploi" et "Mises en garde et précautions" ). Après 3 mois, il est recommandé de mesurer les taux d'ALAT tous les 3 mois pendant la première année suivant l'administration et tous les 6 mois au cours de la deuxième année suivant l'administration. Ensuite, ces contrôles devront avoir lieu une fois par an pendant au moins 5 ans dans le cadre d'une surveillance de routine de la fonction hépatique.
• +-Dosage des enzymes hépatiques pour contrôler des élévations des transaminases laissant présager une hépatotoxicité à médiation immunitaire (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ). Contrôler toutes les semaines les taux d'ALAT pendant au moins 3 mois après l'administration d'etranacogene dezaparvovec (voir rubriques "Posologie/Mode d'emploi" et "Mises en garde et précautions" ). Après 3 mois, il est recommandé de mesurer les taux d'ALAT tous les 3 mois pendant la première année suivant l'administration et tous les 6 mois au cours de la deuxième année suivant l'administration. Ensuite, ces contrôles devront avoir lieu une fois par an pendant au moins 5 ans dans le cadre d'une surveillance de routine de la fonction hépatique.
• -Une réponse immunitaire à la protéine de la capside du vecteur viral adéno-associé de sérotype 5 (AAV5) se produira après l'administration d'etranacogene dezaparvovec (voir rubrique "Effets indésirables" ). Dans certains cas, cela peut entraîner une élévation des transaminases hépatiques (transaminite) (voir rubriques "Mises en garde et précautions" et "Effets indésirables" ). En cas d'augmentation du taux d'ALAT au-dessus de la limite supérieure de la normale ou de doublement de ce taux par rapport à la valeur de base du patient dans les 3 premiers mois après traitement, une corticothérapie doit être envisagée pour atténuer la réponse immunitaire, par ex. en commençant par l'administration de 60 mg/jour de prednisolone ou de prednisone par voie orale (voir ci-dessous). Une réduction progressive des doses de corticothérapie doit être envisagée en cas dès que le taux d'ALAT revient en dessous de la limite supérieure de la normale.
• +Une réponse immunitaire à la protéine de la capside du vecteur viral adéno-associé de sérotype 5 (AAV5) se produira après l'administration d'etranacogene dezaparvovec (voir rubrique "Effets indésirables" ). Dans certains cas, cela peut entraîner une élévation des transaminases hépatiques (transaminite) (voir rubriques "Mises en garde et précautions" et "Effets indésirables" ). En cas d'augmentation du taux d'ALAT au-dessus de la limite supérieure de la normale ou de doublement de ce taux par rapport à la valeur de base du patient dans les 3 premiers mois après traitement, une corticothérapie doit être envisagée pour atténuer la réponse immunitaire, par ex. en commençant par l'administration de 60 mg/jour de prednisolone ou de prednisone par voie orale (voir ci-dessous). Une réduction progressive des doses de corticothérapie doit être envisagée en cas dès que le taux d'ALAT revient en dessous de la limite supérieure de la normale.
• -Plusieurs semaines pourront être nécessaires avant d'observer une amélioration du contrôle des saignements après la perfusion d'etranacogene dezaparvovec (voir rubriques "Pharmacocinétique" et "Efficacité clinique" ). Par conséquent, la poursuite du traitement hémostatique par facteur IX humain exogène peut être nécessaire pendant les premières semaines suivant la perfusion d'etranacogene dezaparvovec afin d'assurer une couverture suffisante en facteur IX pendant la première période après traitement. Une surveillance de l'activité du facteur IX (par ex. une fois par semaine pendant au moins 3 mois) est recommandée après l'administration pour suivre la réponse du patient à etranacogene dezaparvovec.
• +Plusieurs semaines pourront être nécessaires avant d'observer une amélioration du contrôle des saignements après la perfusion d'etranacogene dezaparvovec (voir rubriques "Pharmacocinétique" et "Efficacité clinique" ). Par conséquent, la poursuite du traitement hémostatique par facteur IX humain exogène peut être nécessaire pendant les premières semaines suivant la perfusion d'etranacogene dezaparvovec afin d'assurer une couverture suffisante en facteur IX pendant la première période après traitement. Une surveillance de l'activité du facteur IX (par ex. une fois par semaine pendant au moins 3 mois) est recommandée après l'administration pour suivre la réponse du patient à etranacogene dezaparvovec.
• -Ce médicament contient des organismes génétiquement modifiés. Un équipement de protection individuelle (gants, lunettes de sécurité, vêtements de sécurité et masque) doit être porté lors de la préparation et de l'administration d'etranacogene dezaparvovec (voir rubrique "Remarques concernant la manipulation" ).
• +Ce médicament contient des organismes génétiquement modifiés. Un équipement de protection individuelle (gants, lunettes de sécurité, vêtements de sécurité et masque) doit être porté lors de la préparation et de l'administration d'etranacogene dezaparvovec (voir rubrique "Remarques concernant la manipulation" ).
• -Dans l'étude de phase III, pertinente pour l'autorisation, 8 patients sur 54 présentaient un trouble de la fonction rénale. Sept patients présentaient une insuffisance rénale légère et un patient une insuffisance rénale modérée (voir rubrique "Efficacité clinique" ). Les 8 patients insuffisants rénaux ont tous répondu au traitement par etranacogene dezaparvovec.
• +Dans l'étude de phase III, pertinente pour l'autorisation, 8 patients sur 54 présentaient un trouble de la fonction rénale. Sept patients présentaient une insuffisance rénale légère et un patient une insuffisance rénale modérée (voir rubrique "Efficacité clinique" ). Les 8 patients insuffisants rénaux ont tous répondu au traitement par etranacogene dezaparvovec.
• -Au cours des études cliniques sur etranacogene dezaparvovec, 6 patients atteints d'hémophilie B alors âgés de 68 à 75 ans ont été inclus. Chez ces patients, aucune différence pertinente n'a été notée concernant la sécurité et l'efficacité d'etranacogene dezaparvovec par rapport aux patients du groupe d'âge situé entre 18 et 65 ans; aucun ajustement de la posologie n'est recommandé (voir rubrique "Pharmacocinétique" ).
• +Au cours des études cliniques sur etranacogene dezaparvovec, 6 patients atteints d'hémophilie B alors âgés de 68 à 75 ans ont été inclus. Chez ces patients, aucune différence pertinente n'a été notée concernant la sécurité et l'efficacité d'etranacogene dezaparvovec par rapport aux patients du groupe d'âge situé entre 18 et 65 ans; aucun ajustement de la posologie n'est recommandé (voir rubrique "Pharmacocinétique" ).
• -d'organes (SOC) préférentiel) (%) patient
• +d’organes (SOC) préférentiel) (%) patient
• -site d'administratio
• +site d’administratio
• -Investigations Augmentation de l'alanine 10 (17,5 %) Très fréquent
• +Investigations Augmentation de l’alanine 10 (17,5 %) Très fréquent
• -l'aspartate aminotra
• +l’aspartate aminotra
• -d'interventions site de perfusion, sensations
• - vertigineuses, prurit de l'œil,
• +d’interventions site de perfusion, sensations
• + vertigineuses, prurit de l’œil,
• -Au cours de l'étude de phase IIb en cours, les 3 patients âgés de 43 à 50 ans au moment de l'inclusion et souffrant d'hémophilie B modérée à sévère ont tous reçu une dose intraveineuse unique d'etranacogene dezaparvovec. Les 3 patients ont été suivis pendant 3 ans suite à l'administration et seront encore suivis pendant 2 ans.
• +Au cours de l'étude de phase IIb, les 3 patients âgés de 43 à 50 ans au moment de l'inclusion et souffrant d'hémophilie B modérée à sévère ont tous reçu une dose intraveineuse unique d'etranacogene dezaparvovec. Les 3 patients ont été suivis pendant 5 ans suite à l'administration.
• -Chez 2 participants dont les échantillons disponibles n'étaient pas contaminés, le niveau d'activité endogène du facteur IX est resté élevé 3 ans après l'administration (32,3 % et 41,5 %) (voir rubrique "Pharmacocinétique" ).
• -Après 3 ans de suivi, une réduction durable des épisodes hémorragiques a été démontrée. Les patients avaient respectivement enregistré 1, 3 et 5 épisodes hémorragiques par an au cours de l'année précédant l'admission dans l'étude. Chez 2 patients sur 3, aucun épisode hémorragique n'a été noté après le traitement par etranacogene dezaparvovec. Au cours des 3 premières années après le traitement, 1 patient a été victime d'un saignement traumatique et d'une hémorragie spontanée légère (hémorragie intramusculaire dans la même jambe), nécessitant chacune un traitement substitutif par dose unique de facteur IX exogène. Le TSA moyen pour les 3 patients, calculé comme le nombre total d'épisodes hémorragiques divisé par la durée du risque en années, a été de 0,22 au cours des 3 ans de suivi. Les TSA moyens pour les épisodes hémorragiques spontanés et traumatiques ont été de 0,11 chacun au cours de ces 3 ans.
• -Ces 3 patients étaient tous positifs au test des anticorps neutralisants préexistants dirigés contre la protéine de la capside de l'AAV5 (titres compris entre 1:19,5 et 1:33,0 au début de l'étude) sans effet cliniquement identifiable sur l'augmentation des transaminases hépatiques ou l'efficacité du traitement. Après l'administration d'etranacogene dezaparvovec, les titres en anticorps neutralisants dirigés contre la protéine de la capside de l'AAV5 ont augmenté chez les 3 patients jusqu'à la semaine 2 à une valeur > 36 450 (limite supérieure de quantification) et sont restés au-dessus de 36 450 jusqu'à la fin de la 3è année.
• +Chez 2 participants dont les échantillons disponibles n'étaient pas contaminés, le niveau d'activité endogène du facteur IX est resté élevé 3 ans après l'administration (32,3 % et 41,5 %) (voir rubrique "Pharmacocinétique" ). À la fin de l'étude (60 mois après l'administration d'etranacogen dezaparvovec), les trois patients montraient un niveau d'activité du facteur IX moyen non contaminé de 45,7 % (± 6,18 %).
• +Après 3 ans de suivi, une réduction durable des épisodes hémorragiques a été démontrée. Les patients avaient respectivement enregistré 1, 3 et 5 épisodes hémorragiques par an au cours de l'année précédant l'admission dans l'étude. Chez 2 patients sur 3, aucun épisode hémorragique n'a été noté après le traitement par etranacogene dezaparvovec. Au cours des 3 premières années après le traitement, 1 patient a été victime d'un saignement traumatique et d'une hémorragie spontanée légère (hémorragie intramusculaire dans la même jambe), nécessitant chacune un traitement substitutif par dose unique de facteur IX exogène. Le TSA moyen pour les 3 patients, calculé comme le nombre total d'épisodes hémorragiques divisé par la durée du risque en années, a été de 0,22 au cours des 3 ans de suivi. Les TSA moyens pour les épisodes hémorragiques spontanés et traumatiques ont été de 0,11 chacun au cours de ces 3 ans. Pendant la durée des 5 ans de suivi, le TSA moyen a été de 0,14 et le TSA moyen pour les épisodes spontanés et pour les épisodes traumatiques a été de 0,07.
• +Ces 3 patients étaient tous positifs au test des anticorps neutralisants préexistants dirigés contre la protéine de la capside de l'AAV5 (titres compris entre 1:19,5 et 1:33,0 au début de l'étude) sans effet cliniquement identifiable sur l'augmentation des transaminases hépatiques ou l'efficacité du traitement. Après l'administration d'etranacogene dezaparvovec, les titres en anticorps neutralisants dirigés contre la protéine de la capside de l'AAV5 ont augmenté chez les 3 patients jusqu'à la semaine 2 à une valeur > 36 450 (limite supérieure de quantification) et sont restés au-dessus de 36 450 jusqu'à la fin de la 5è année.
• -Au cours de ce suivi de 3 ans, aucun développement d'inhibiteurs neutralisants dirigés contre le facteur IX dérivé d'etranacogene dezaparvovec n'a été observé chez les 3 patients.
• +Au cours de ce suivi de 5 ans, aucun développement d'inhibiteurs neutralisants dirigés contre le facteur IX dérivé d'etranacogene dezaparvovec n'a été observé chez les 3 patients.
• -Nombre Période initiale ≥ 7-18 mois après Période initiale ≥6 7-18 mois après
• - 6 mois FAS (N = 54) traitement FAS (N = mois (N = 53***) traitement (N =
• +Nombre Période initiale ≥ 7-18 mois après Période initiale ≥ 7-18 mois après
• + 6 mois FAS (N = 54) traitement FAS (N = 6 mois (N = 53***) traitement (N =
• -n'ayant présenté
• +n’ayant présenté
• -TSA** ajusté* (IC 4,19 (3,22; 5,45) 1,51 (0,81; 2,82) 3,89 (2,93; 5,16) 1,07 (0,63; 1,82)
• +TSA** ajusté* (IC 4,19 (3,22 ; 5,45) 1,51 (0,81 ; 2,82) 3,89 (2,93 ; 5,16) 1,07 (0,63 ; 1,82)
• -qu'ils soient
• -Ratio des TSA** - 0,36 - 0,28
• -(période après le
• +qu’ils soient
• +Ratio des TSA** - 0,36 (0,20 ; 0,64) - 0,28 (0,17 ; 0,43)
• +(période après le p = 0,0002 p < 0,0001
• -initiale)
• -IC de Wald à 95% (0,20; 0,64) (0,17; 0,43)
• -bilatéral
• -Valeur de p en p = 0,0002 p < 0,0001
• +initiale) IC de
• +Wald à 95% bilatéral
• + Valeur de p en
• -* TSA ajusté: le TSA ajusté et la comparaison des TSA entre la période initiale et la période après traitement ont été estimés à partir d'une modélisation statistique (à savoir un modèle de régression binomiale négative par la méthode des équations d'estimation généralisées pour mesures répétées tenant compte de la conception appariée de l'étude avec un paramètre de décalage pour tenir compte des périodes de recueil différentielles. La période de traitement a été incluse comme covariable catégorielle.)
• -** Le TSA a été mesuré du mois 7 au mois 18 après la perfusion d'etranacogene dezaparvovec, pour garantir que cette période représente l'expression du facteur IX à l'état d'équilibre après l'administration du transgène.
• -*** Les données de cette population incluent tous les patients traités à l'exception de celui qui présentait un titre d'anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants de 1:3 212 qui n'a pas répondu au traitement, c'est-à-dire qu'il n'a pas montré d'expression ni d'activité du facteur IX après traitement.
• -**** Une valeur de p en situation unilatérale ≤0,025 pour un ratio période après le traitement/période initiale < 1 était considérée comme statistiquement significative.
• +*TSA ajusté: le TSA ajusté et la comparaison des TSA entre la période initiale et la période après traitement ont été estimés à partir d'une modélisation statistique (à savoir un modèle de régression binomiale négative par la méthode des équations d'estimation généralisées pour mesures répétées tenant compte de la conception appariée de l'étude avec un paramètre de décalage pour tenir compte des périodes de recueil différentielles. La période de traitement a été incluse comme covariable catégorielle.)
• +**Le TSA a été mesuré du mois 7 au mois 18 après la perfusion d'etranacogene dezaparvovec, pour garantir que cette période représente l'expression du facteur IX à l'état d'équilibre après l'administration du transgène.
• +***Les données de cette population incluent tous les patients traités à l'exception de celui qui présentait un titre d'anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants de 1:3 212 qui n'a pas répondu au traitement, c'est-à-dire qu'il n'a pas montré d'expression ni d'activité du facteur IX après traitement.
• +****Une valeur de p en situation unilatérale ≤0,025 pour un ratio période après le traitement/période initiale < 1 était considérée comme statistiquement significative.
• - Phase initiale ≥6 7–18 mois après
• - mois FAS (N = 54) l'administration FAS (N
• - = 54)
• -TSA moyen ajusté (IC 95%) pour tous les saignements 3,65 (2,82; 4,74) 0,84 (0,41; 1,73)
• -Ratio des TSA (période après traitement/période - 0,23
• -initiale)
• -IC de Wald à 95% bilatéral (0,12; 0,46)
• -Valeur de p en situation unilatérale p < 0,0001
• -TSA moyen ajusté (IC 95 %) pour les saignements 2,13 (1,58; 2,88) 0,44 (0,19; 1,00)
• -intra-articulaires
• -Ratio des TSA pour les saignements - 0,20
• -intra-articulaires (période après
• -traitement/période initiale)
• -IC de Wald à 95% bilatéral (0,09; 0,45)
• -Valeur de p en situation unilatérale p < 0,0001
• -TSA moyen ajusté (IC 95%) pour les saignements 1,34 (0,87; 2,06) 0,45 (0,15; 1,39)
• -spontanés
• -Ratio des TSA pour les saignements spontanés (après - 0,34
• -traitement/période initiale)
• -IC de Wald à 95% bilatéral (0,11; 1,00)
• -Valeur de p en situation unilatérale Valeur de p = 0,0254
• + Phase initiale ≥ 6 7–18 mois après
• + mois FAS (N = 54) l’administration
• + FAS (N = 54)
• +TSA moyen ajusté (IC 95%) pour tous les saignements 3,65 (2,82 ; 4,74) 0,84 (0,41 ; 1,73)
• +Ratio des TSA (période après traitement/période - 0,23 (0,12 ; 0,46)
• +initiale) IC de Wald à 95% bilatéral Valeur de p en p < 0,0001
• +situation unilatérale
• +TSA moyen ajusté (IC 95 %) pour les saignements 2,13 (1,58 ; 2,88) 0,44 (0,19 ; 1,00)
• +intra-articulaires
• +Ratio des TSA pour les saignements intra-articulaires - 0,20 (0,09 ; 0,45)
• +(période après traitement/période initiale) IC de Wald p < 0,0001
• +à 95% bilatéral Valeur de p en situation unilatérale
• +TSA moyen ajusté (IC 95%) pour les saignements spontanés 1,34 (0,87 ; 2,06) 0,45 (0,15 ; 1,39)
• +Ratio des TSA pour les saignements spontanés (après - 0,34 (0,11 ; 1,00)
• +traitement/période initiale) IC de Wald à 95% bilatéral Valeur de p = 0,0254
• +Valeur de p en situation unilatérale
• - Inclusion¥ (N = 54)# 6 mois après traitem 12 mois après 18 mois après 24 mois après
• - ent (N = 51#) traitement (N = 50#) traitement (N = 50#) traitementη (N =
• - 50#)
• -Moyenne % (écart-typ 1,19 (0,39) 38,95 (18,72) 41,48 (21,71) 36,90 (21,40) 36,66 (18,96)
• -e)
• -Médiane % (min; max) 1,0 (1,0; 2,0) 37,30 (8,2; 97,1) 39,90 (5,9; 113,0) 33,55 (4,5; 122,9) 33,85 (4,7; 99,2)
• -Variation par s.o. 36,18 (2,432) 38,81 (2,442) 34,31 (2,444) 34,13 (2,325)
• -rapport à l'inclusio
• -n Moyenne (erreur
• -type) des MCΦ
• -IC 95% 31,41; 40,95 34,01; 43,60 29,52; 39,11 29,57; 38,69
• -Valeur de p en p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001
• -situation unilatéral
• -e§
• + Inclusion
• - 
• -Abréviations: TCA = temps de céphaline activée; IC = intervalle de confiance; FAS = Full Analysis Set (population d'analyse complète) comprenant les 54 patients traités par etranacogen dezaparvovec; MC = moindres carrés; max = maximum; min = minimum; s.o. = sans objet.
• -¥ Inclusion: l'activité du facteur IX à l'inclusion a été imputée sur la base de la sévérité historique de l'hémophilie B du patient, documentée dans le cahier d'observation. Si le patient avait un déficit en facteur IX documenté sévère (taux plasmatique de facteur IX < 1 %), son niveau d'activité du facteur IX à l'inclusion était imputé comme 1%. Si le patient avait un déficit en facteur IX documenté modérément sévère (taux plasmatique de facteur IX ≥1% et ≤2%), son niveau d'activité du facteur IX à l'inclusion était imputé comme 2%.
• -# Non contaminée: les échantillons de sang prélevés dans les 5 demi-vies suivant l'utilisation de facteur IX exogène étaient exclus. La date et l'heure de l'utilisation de facteur IX exogène et du prélèvement sanguin ont été prises en compte dans la détermination de la contamination. Chez les patients ne disposant pas de valeurs après le traitement non contaminées déterminées par le laboratoire central, la variation par rapport à l'inclusion a été établie à zéro pour cette analyse et les valeurs post-inclusion ont été considérées comme égales à la valeur d'inclusion. L'activité du facteur IX à l'inclusion a été imputée sur la base de la sévérité historique de l'hémophilie B du patient, documentée dans le cahier d'observation. La population FAS incluait 1 patient ayant reçu seulement 10% de la dose prévue, 1 patient décédé au 15è mois après traitement en raison d'une maladie concomitante non liée au traitement, 1 patient qui n'a pas répondu au traitement et 1 patient qui présentait une contamination par facteur IX exogène. Par conséquent, les données de cette population incluaient 54 à 50 patients avec un prélèvement non contaminé.
• -Φ Moyenne (erreur type) des moindres carrés: moyenne issue d'un modèle mixte linéaire pour mesures répétées avec la visite comme covariable catégorielle.
• -§ Une valeur de p en situation unilatérale ≤0,025 pour une valeur après traitement supérieure à la valeur d'inclusion était considérée comme statistiquement significative.
• -η Pour le mois 24, les données étaient basées sur une analyse ad hoc et la valeur de p n'a pas été ajustée pour prendre en compte la multiplicité.
• -Des anticorps neutralisants dirigés contre la capside de l'AAV5 étaient déjà présents chez 21/54 (38,9 %) patients à l'inclusion. Dix-huit mois après l'administration, l'activité moyenne du facteur IX était de respectivement 31,14% et 39,87% chez les patients avec et sans anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants et la moyenne des MC avait augmenté par rapport à la valeur initiale de respectivement 26,83% (IC à 95%: 19,24; 34,41; valeur de p en situation unilatérale < 0,0001) et de 38,72% (IC à 95%: 32,49; 44,95; valeur de p en situation unilatérale < 0,0001). Même si, globalement, une activité moyenne du facteur IX numériquement plus faible a été observée chez les patients présentant des anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants, aucune corrélation cliniquement significative n'a été identifiée entre le titre d'anticorps anti-AAV5 préexistants des patients et leur activité du facteur IX à 18 mois après traitement. Une augmentation de l'activité du facteur IX 18 mois après l'administration a été notée jusqu'à un titre de 1:678, mesuré avec le test utilisé pour les études cliniques (correspondant à un titre de 1:898 avec un test validé des anticorps neutralisants anti-AAV5 avec fourchette de dosage élargie) (voir tableau 6). Chez 1 patient (1/54) présentant un titre d'anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants de 1:3 212 (avec le test utilisé pour les études cliniques) lors de la sélection, aucune réponse correspondante au traitement par etranacogene dezaparvovec n'a été observée, sans aucune expression ni activité du facteur IX.
• -Tableau 6: Niveaux d'activité (%) du facteur IX endogène après traitement et anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants (FAS; dosage chronométrique en un temps [basé sur le TCA])
• - Variation par
• - rapport à l'inclusio
• - n
• - Nombre de patients Moyenne (%) (écart Médiane (%) (min.; Moyenne des MC IC à 95% Valeur de p en
• - type) max.) (erreur type)† situation unilatéral
• - e
• -Avec anticorps
• -neutralisants
• -anti-AAV5
• -Valeur initiale 21 1,24 (0,44) 1,00 (1,0; 2,0) s.o. s.o. s.o.
• -Mois 6 18 35,91 (19,02) 36,60 (8,2; 90,4) 30,79 (3,827) 23,26; 38,32 < 0,0001
• -Mois 12 18 35,54 (17,84) 39,95 (8,5; 73,6) 31,59 (3,847) 24,02; 39,16 < 0,0001
• -Mois 18 17 31,14 (13,75) 32,00 (10,3; 57,9) 26,83 (3,854) 19,24; 34,41 < 0,0001
• -Mois 24 17 32,98 (18,51) 33,50 (9,1; 88,3) 28,35 (3,928) 20,62; 36,08 < 0,0001
• -Sans anticorps
• -neutralisants
• -anti-AAV5
• -Valeur initiale 33 1,15 (0,36) 1,00 (1,0; 2,0) s.o. s.o. s.o.
• -Mois 6 33 40,61 (18,64) 37,30 (8,4; 97,1) 39,46 (3,172) 33,23; 45,69 < 0,0001
• -Mois 12 32 44,82 (23,21) 38,65 (5,9; 113,0) 43,07 (3,176) 36,83; 49,31 < 0,0001
• -Mois 18 33 39,87 (24,08) 35,00 (4,5; 122,9) 38,72 (3,172) 32,49; 44,95 < 0,0001
• -Mois 24 33 38,55 (19,19) 35,40 (4,7; 99,2) 37,40 (2,933) 31,64; 43,16 < 0,0001
• -
• - 
• -Abréviations: FAS = Full Analysis Set (population d'analyse complète) comprenant les 54 patients traités par etranacogene dezaparvovec; TCA = temps de céphaline activée; IC = intervalle de confiance; MC = moindres carrés; max = maximum; min = minimum; s.o. = sans objet.
• -† Moyenne (erreur type) des moindres carrés: issue d'un modèle mixte linéaire pour mesures répétées avec la visite comme covariable catégorielle.
• -Tous les patients ont reçu avant le traitement par etranacogene dezaparvovec un traitement de substitution prophylactique par le facteur IX. La consommation de traitement substitutif par facteur IX a significativement diminué entre les mois 7 et 18 après traitement par etranacogene dezaparvovec par rapport à la prophylaxie de routine par facteur IX standard pendant la phase initiale, avec une diminution moyenne de la consommation de facteur IX de 248 825 UI/an/patient (96,69%, valeur de p en situation unilatérale < 0,0001). Entre les mois 7 et 24 après traitement par etranacogene dezaparvovec, la consommation moyenne de traitement substitutif par facteur IX a significativement diminué de 248 392,6 UI/an/patient (96,52%; valeur de p en situation unilatérale < 0,0001). À partir du jour 21 jusqu'aux mois 7 à 24, 52 des 54 (96,3%) patients traités n'ont pas reçu de prophylaxie de routine continue par facteur IX.
• -Pendant l'étude de phase III, la qualité de vie relative à la santé a été évaluée en utilisant le questionnaire validé et spécifique de l'hémophilie "Haemophilia Quality of Life Questionnaire for Adults (Hem-A-QoL)" . Ce questionnaire a permis d'établir un score global et 10 scores spécifiques pour différents aspects. Les scores de l'Hem-A-QoL allaient de 0 à 100, avec de faibles valeurs indiquant une meilleure qualité de vie. Le traitement par etranacogene dezaparvovec a permis une amélioration du score global moyen lors de l'évaluation à 12 mois par rapport à la phase initiale. Parmi les différents aspects ayant majoritairement contribué à cette amélioration, se trouvaient "Bien-être" , "Travail/Études" , "Traitements" et "Avenir" . Les scores de l'Hem-A-QoL après 12 mois sont présentés dans le tableau 7:
• -Tableau 7: Évolution du score de l'Hem-A-QoL (Haemophilia B Quality of Life Questionnaire for Adults) après traitement par etranacogene dezaparvovec par rapport à la phase initiale (FAS)
• -Score global de l'Hem-A-QoL* avec différence de la moyenne des MC (erreur -5,50 (0,972)
• -standard) entre la phase initiale et 12 mois après l'administration
• -IC à 95% -7,42; -3,58
• -Valeur p en situation unilatérale** p < 0,0001
• -Amélioration en % par rapport à la phase initiale 21,5 %
• -Différence du score moyen "Bien-être" (erreur type) -9,42 (1,938)
• -IC à 95% -13,26,-5,59
• -Valeur p en situation unilatérale** p < 0,0001
• -Amélioration en % par rapport à la phase initiale 45,7 %
• -"Bien-être" reflétait les sensations actuelles en relation avec l'hémophilie
• -B.
• -Différence du score moyen "Travail/études" (erreur type) -4,99 (1,825)
• -IC à 95% -8,61; -1,38
• -Valeur p en situation unilatérale** p = 0,0036
• -Amélioration en % par rapport à la phase initiale 28,8 %
• -"Travail/études" reflétait la manière dont le patient parvenait à surmonter
• -ces exigences, selon lui.
• -Différence du score moyen "Traitement" (erreur type) -14,48 (1,789)
• -IC à 95% -18,42; -11,34
• -Valeur p en situation unilatérale** p < 0,0001
• -Amélioration en % par rapport à la phase initiale 59,0 %
• -"Traitement" reflétait la charge que représentaient ses traitements contre
• -l'hémophilie B pour le patient.
• -Différence du score moyen "Avenir" (erreur type) -5,02 (1,736)
• -IC à 95% -8,45; -1,58
• -Valeur p en situation unilatérale** p = 0,0023
• -Amélioration en % par rapport à la phase initiale 16,2 %
• -"Avenir" reflétait les préoccupations du patient quant aux effets de son
• -hémophilie B sur sa vie future.
• -
• - 
• -Abréviations: Hem-A-QoL = Hemophilia Quality of Life Questionnaire for Adults; FAS = Full Analysis Set (population d'analyse complète) comprenant les 54 patients traités par etranacogene dezaparvovec; MC = moindres carrés; IC = intervalle de confiance.
• -* Les analyses n'ont pas été ajustées pour prendre en compte la multiplicité.
• -** Une valeur de p en situation unilatérale ≤0,025 pour un ratio période après le traitement/période initiale a été considérée comme statistiquement significative. Les valeurs nominales de p n'ont pas été ajustées pour prendre en compte la multiplicité.
• -Patients âgés
• -Au cours des études cliniques sur etranacogene dezaparvovec, 6 patients âgés présentant une hémophilie B ont été inclus avec un âge au moment de l'inclusion entre 68 et 75 ans. Chez ces patients, aucune différence significative en termes de sécurité et d'efficacité d'etranacogene dezaparvovec n'a été notée par rapport au groupe de patients de 18 à 65 ans.
• -Pédiatrie
• -Etranacogene dezaparvovec n'a pas été étudié chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Des données ne sont pas disponibles.
• -Pharmacocinétique
• -Activité du facteur IX et protéine facteur IX
• -Après l'administration d'etranacogene dezaparvovec, une augmentation cliniquement pertinente et statistiquement significative de l'activité du facteur IX a été notée (voir rubrique "Efficacité clinique" ).
• -Au cours de l'étude de phase III, l'activité moyenne du facteur IX, mesurée par dosage chronométrique en un temps (basé sur l'analyse du temps de céphaline activée, TCA) a augmenté progressivement après l'administration unique d'etranacogene dezaparvovec et les patients ont atteint une activité moyenne (± ET) non contaminéea du facteur IX de 38,95% (± 18,72), 41,48% (± 21,71), 36,90% (± 21,40 et 36,66% (± 18,96) de la valeur normale après respectivement 6, 12, 18 et 24 mois (a non contaminée: les échantillons de sang prélevés dans les 5 demi-vies suivant l'utilisation de facteur IX exogène étaient exclus).
• -L'apparition d'une expression de la protéine facteur IX après traitement a été détectable dès la première mesure non contaminée au cours de l'étude de phase III à la semaine 3 (ou à la semaine 1 de l'étude de phase IIb; voir rubrique "Efficacité clinique" ). En général, bien que plus variable, le profil cinétique de la protéine facteur IX pendant la période après traitement a suivi une tendance similaire à l'activité du facteur IX.
• -L'analyse de durabilité de l'activité du facteur IX après l'administration avec utilisation d'un modèle mixte linéaire avec mesures répétées pour les changements au cours de l'étude de phase III a montré des taux de facteur IX stables de 6 mois jusqu'à 24 mois (voir rubrique "Efficacité clinique" ). L'analyse de durabilité de l'activité du facteur IX après traitement par le prédécesseur d'etranacogene dezaparvovec, la thérapie génique rAAV5-hFIX codant pour le facteur IX humain de type sauvage et utilisé au cours des études cliniques et précliniques antérieures, a montré une activité du facteur IX après traitement stable à partir de 6 mois jusqu'à 5 ans par rapport au mois 6 (rubrique "Efficacité clinique" ).
• -Absorption
• -Sans objet.
• -Distribution
• -La protéine du facteur IX dérivée d'etranacogene dezaparvovec produite dans le foie devrait suivre une distribution similaire à celle de la protéine endogène native du facteur IX chez les personnes sans déficit en facteur IX.
• -Métabolisme
• -La protéine du facteur IX dérivée d'etranacogene dezaparvovec produite dans le foie devrait suivre des voies cataboliques similaires à celles de la protéine endogène native du facteur IX chez les personnes sans déficit en facteur IX.
• -Élimination
• -La protéine du facteur IX dérivée d'etranacogene dezaparvovec produite dans le foie devrait suivre des voies d'élimination similaires à celle de la protéine endogène native du facteur IX chez les personnes sans déficit en facteur IX.
• -Excrétion de l'ADN du vecteur d'etranacogene dezaparvovec
• -La pharmacocinétique de l'excrétion de l'ADN du vecteur a été caractérisée dans le sang et le liquide séminal après l'administration d'etranacogene dezaparvovec au cours des études de phase IIb et III.
• -La pharmacocinétique de l'excrétion a été caractérisée après l'administration d'Hemgenix avec un test sensible basé sur l'amplification en chaîne par polymérase (PCR) afin de détecter les séquences d'ADN du vecteur dans des échantillons de sang et de sperme, respectivement. Ce test est sensible à l'ADN du transgène, y compris aux fragments d'ADN dégradé. Il n'indique pas si l'ADN reconnu est présent dans la capside du vecteur, dans les cellules ou dans la phase liquide de la matrice (par ex. le plasma sanguin, le liquide séminal) ou si le vecteur intact est présent.
• -Au cours de l'étude de phase IIb (N = 3), la clairance de l'ADN du vecteur dans le sperme et le sang, confirmée par 3 mesures consécutives inférieures au seuil de détection (<SD), a été atteinte 3 ans après l'administration chez 2 patients sur 3. L'absence la plus rapide d'ADN du vecteur a été atteinte dans le sperme 26,1 semaines après l'administration (moyenne 26,21; intervalle: 26,1 à 26,3 semaines) et dans le sang 31,1 semaines après l'administration (moyenne 54,71; intervalle: 31,1 à 78,3 semaines). Chez l'un des 3 patients, un résultat positif a été constaté au test sanguin 3 ans après l'administration.
• -Au cours de l'étude de phase III, la concentration maximale de l'ADN du vecteur après administration d'etranacogene dezaparvovec a été atteinte après 4 à 7 heures dans le sang et après 5 à 27 mois dans le liquide séminal (N = 54 patients). L'absence la plus rapide d'ADN du vecteur dans le sang (confirmée par 3 échantillons consécutifs à une concentration d'ADN du vecteur inférieure au seuil de détection) a été atteinte à la semaine 17 (1/54; 1,9% des patients). Au total, l'absence d'ADN du vecteur dans le sang a été constatée chez 56% (30/54) des patients au mois 24. L'absence la plus rapide d'ADN du vecteur dans le sperme a été notée à la semaine 6 (1/54; 1,9% des patients). Au total, l'absence d'ADN du vecteur dans le sperme a été notée chez 69% (37/54) des patients au mois 24. Plusieurs patients n'ont pas remis le nombre requis d'échantillons de sang et de sperme pour évaluer le statut en matière d'excrétion conformément à la définition. Si l'on considère les résultats d'excrétion obtenus avec les 2 derniers échantillons consécutifs disponibles, 40/54 (74%) et 47/54 (87%) patients ont été identifiés comme ayant atteint l'absence d'ADN du vecteur dans le sang et le sperme, respectivement, 24 mois après traitement.
• -Le délai médian avant absence d'excrétion était de 52,3 semaines dans le sang et de 45,8 semaines dans le sperme à 24 mois après traitement.
• -Troubles de la fonction hépatique
• -Pendant l'étude de phase III, les patients présentant divers degrés de stéatose hépatique, notamment un degré de stéatose hépatique mesuré par score "Controlled-Attenuation-Parameter" (CAP) ≥ S2 (≥260 décibels/m), ont été comparés à ceux présentant un degré < S2 (< 260 décibels/m). Chez les patients avec des scores CAP ≥ S2 (≥260 décibels/m; n = 12; fourchette: 262 à 400), < S2 (< 260 décibels/m; n = 28; fourchette: 100 à 259) et sans score (n = 14), aucune différence cliniquement pertinente en termes de niveau d'activité du facteur IX n'a été notée entre les groupes après l'administration d'etranacogene dezaparvovec.
• -Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et une fibrose hépatique sévère (présence ou suspicion de maladie de stade 3 selon la classification METAVIR ou score d'élastographie hépatique ≥9 kPa) n'ont pas été étudiés (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Troubles de la fonction rénale
• -Dans l'étude de phase III, les patients avec une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [CLcr] = 60 à 89 ml/min, d'après l'équation de Cockcroft-Gault, n = 7) présentaient une activité du facteur IX numériquement plus élevée (différence relative allant jusqu'à 37%) que les patients avec une fonction rénale normale (CLcr ≥90 ml/min; n = 45) à différents moments après l'administration d'etranacogene dezaparvovec. Un patient avec une insuffisance rénale modérée (CLcr = 30 à 59 ml/min) au cours de cette étude présentait une activité du facteur IX similaire aux patients avec une fonction rénale normale.
• -Etranacogene dezaparvovec n'a pas été étudié chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (CLcr = 15 à 29 ml/min) ou une insuffisance rénale terminale (CLcr < 15 ml/min) (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Enfants et adolescents
• -La sécurité et l'efficacité d'etranacogene dezaparvovec n'ont pas été étudiées chez les enfants ou les adolescents âgés de moins de 18 ans. On ne dispose d'aucune donnée.
• -Données précliniques
• -Des études précliniques ont été initiées avec un produit de thérapie génique utilisant le virus adéno-associé de sérotype 5 recombinant (rAAV5) exprimant le facteur IX de coagulation humain de type sauvage (rAAV5-hFIX). Etranacogene dezaparvovec (rAAV5-hFIX-Padua) a ensuite été développé à partir du rAAV5-hFIX par l'introduction d'un changement de 2 nucléotides dans le transgène pour le facteur IX humain, générant ainsi le variant Padua naturel du facteur IX, qui présente une activité significativement augmentée (voir rubrique "efficacité clinique" ).
• -La biodistribution et la toxicité éventuelle d'etranacogene dezaparvovec et de son prédécesseur, la thérapie génique par facteur IX humain de type sauvage, ont été évaluées chez des souris et des primates non humains après administration intraveineuse. Une distribution dose-dépendante préférentielle au niveau du foie a été confirmée pour les deux vecteurs et l'expression de leur transgène. Les deux produits ont été bien tolérés et n'ont pas été mis en relation avec des effets indésirables pendant le suivi de 3 et 6 mois respectivement. La dose sans effet toxique observable (No Observed-Adverse-Effect-Level, NOAEL) a été observée à la plus forte dose testée de 9x1013 copies de génome (cg)/kg (kilogramme) de poids corporel (PC) chez des primates non humains, ce qui correspond à environ 5 fois la dose d'etranacogene dezaparvovec utilisée chez l'être humain de 2 × 1013 gc/kg KG.
• -Génotoxicité
• -La génotoxicité et les risques pour la reproduction ont été évalués avec le rAAV5-hFIX. L'analyse des sites d'intégration du vecteur dans l'ADN génomique hôte du tissu hépatique a été effectuée chez des souris et primates non humains avec une injection de rAAV5-hFIX à une dose de 2,3 x 1014 cg/kg de poids corporel, correspondant à environ 10 fois la dose clinique utilisée chez l'être humain. Les séquences d'ADN du vecteur rAAV5-hFIX retrouvées représentaient presque exclusivement des formes épisomiques non intégrées dans l'ADN hôte. Le faible taux restant d'ADN de rAAV5-hFIX intégré était distribué dans l'ensemble du génome hôte sans intégration préférentielle dans les gènes associés à la médiation de la transformation maligne chez l'être humain.
• -Toxicité sur la reproduction
• -Le risque de transmission germinale après l'administration de 2,3 x 1014 cg/kg de PC de rAAV5-hFIX, à savoir une dose environ 10 fois supérieure à celle recommandée chez l'être humain, a été évalué chez la souris. L'administration de rAAV5-hFIX s'est traduite par la présence d'ADN de vecteur détectable dans les organes génitaux et le sperme des animaux mâles. Cependant, après accouplement de ces animaux avec des femelles naïves 6 jours après l'administration, on n'a pas détecté d'ADN du vecteur rAAV5-hFIX dans les tissus génitaux des femelles ni chez la descendance, ce qui indique une absence de transmission germinale paternelle.
• -Remarques particulières
• -Incompatibilités
• -En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, à l'exception de la solution saline isotonique à 0,9% utilisée pour diluer l'etranacogene avant l'administration (voir rubrique "Remarques concernant la manipulation" ).
• -La compatibilité d'etranacogene dezaparvovec avec les lignes de perfusion comprenant un filtre intégré (en ligne) de 0,2 μm en polyéthersulfone (PES) a été montrée.
• -Stabilité
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
• -Stabilité après ouverture
• -Une fois dilué avec une solution injectable isotonique de chlorure de sodium à 0,9% (voir rubrique "Remarques concernant la manipulation" ), etranacogene dezaparvovec peut être conservé à une température comprise entre 15 °C et 25 °C dans la poche de perfusion, à l'abri de la lumière. Cependant, l'administration de la dose d'etranacogene dezaparvovec au patient doit être terminée dans les 24 heures suivant sa préparation.
• -La stabilité après dilution a été établie pour des poches de perfusion en copolymère polyéthylène/polypropylène (PE/PP) sans polychlorure de vinyle (PVC), avec une solution isotonique injectable de chlorure de sodium à 0,9%.
• -Remarques particulières concernant le stockage
• -À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
• -Ne pas congeler.
• -À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.
• -Conserver hors de portée des enfants.
• -Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique "Stabilité après ouverture" .
• -Remarques concernant la manipulation
• -Manipulation d'etranacogene dezaparvovec
• -Un équipement de protection individuelle (gants, lunettes de sécurité, vêtements de sécurité et masque) doit être porté lors de la préparation et de l'administration d'etranacogene dezaparvovec.
• -Préparation d'etranacogene dezaparvovec avant administration
• -1.Etranacogene dezaparvovec ne contient pas de conservateur. Il convient d'utiliser des techniques aseptiques pendant la préparation et l'administration d'etranacogene dezaparvovec. Pour chaque flacon d'etranacogene dezaparvovec, utiliser une/un nouvelle aiguille/nouvel adaptateur et une nouvelle seringue.
• -2.Le(s) flacon(s) d'etranacogene dezaparvovec ne doi(ven)t être utilisé(s) qu'une seule fois (flacon[s] à usage unique).
• -3.Vérifier la dose requise d'etranacogene dezaparvovec en fonction du poids du patient. Le nombre total de flacons dans chaque boîte correspond à la dose nécessaire pour le patient en fonction de son poids corporel.
• -Matériel et accessoires nécessaires pour la préparation
• --Poche de 500 mL de solution saline isotonique pour injection (1 ou 2 en fonction du poids corporel du patient) (voir rubrique "Stabilité après ouverture" )
• --Étiquette(s) pour la/les poche(s) de perfusion de 500 mL
• --Ligne de perfusion i.v./chambre compte-gouttes pré-remplie de sérum physiologique à 0,9%
• --Connecteur(s) pour la poche de perfusion
• --Seringue(s) Luer-Lock de 20 mL ou plus
• --Aiguilles de 20 G ou adaptateurs pour flacons
• --Alcool isopropylique à 70 %
• --Conteneur transparent spécial pour déchets pointus ou tranchants
• -Préparation
• -4.Etranacogene dezaparvovec doit être dilué avec une solution isotonique injectable de chlorure de sodium à 0,9 % avant l'administration.
• -→ Avant la dilution, prélever le volume correspondant à la dose calculée d'etranacogene dezaparvovec (en mL) dans la (les) poche(s) de perfusion de 500 mL contenant la solution isotonique injectable de chlorure de sodium à 0,9 %. Le volume à prélever variera en fonction du poids du patient (voir tableau 9).
• --Pour les patients d'un poids corporel < 120 kg, la dose totale d'etranacogene dezaparvovec doit être diluée dans 500 mL de solution saline isotonique à 0,9% dans la poche de perfusion.
• --Pour les patients d'un poids corporel ≥120 kg, la dose totale d'etranacogene dezaparvovec doit être diluée dans deux poches de solution saline isotonique à 0,9% de 500 mL chacune; pour ce faire, la dose d'etranacogene dezaparvovec est répartie en deux doses égales entre les poches de perfusion.
• -Tableau 8: Préparation de la/des poche(s) de perfusion de solution saline isotonique à 0,9%
• -Poids corporel du Nombre de poches de Volume de solution saline isotonique à 0,9% à
• -patient perfusion de 500 mL de prélever
• - solution saline isotonique
• - à 0,9%
• -Poids corporel 1 Correspond à la dose totale de Hemgenix (en mL)
• -inférieur à 120 kg dans une poche
• -Poids corporel de 2 Correspond à la dose totale de Hemgenix (en mL)
• -120 kg ou plus dans deux poches de perfusion de 500 mL, en
• - prélevant la moitié du volume dans chacune des
• - deux poches.
• -
• - 
• --Prélever la quantité de solution saline isotonique à 0,9% avec une seringue Luer-Lock via le port de mélange du connecteur correspondant.
• -Injection d'Hemgenix dans la/les poche(s) de perfusion
• -5.Ajouter ensuite la dose requise d'etranacogene dezaparvovec dans la (les) poche(s) de perfusion pour ramener le volume total dans chaque poche à 500mL.
• -6.Ne pas ajouter la dose de Hemgenix dans l'air se trouvant dans la poche de perfusion pendant la dilution.
• -7.Retourner délicatement la (les) poche(s) de perfusion au moins 3 fois pour mélanger la solution et garantir une répartition homogène du produit dilué.
• -8.Pour éviter la formation de mousse:• Ne pas agiter le(s) flacon(s) d'etranacogene dezaparvovec ni la (les) poche(s) de perfusion préparée(s).• Ne pas utiliser d'aiguille-filtre pendant la préparation d'etranacogene dezaparvovec.
• -9.Pour réduire le risque de déversement et/ou de formation d'aérosols, la (les) poche(s) de perfusion doi(ven)t avoir été raccordée(s) à une tubulure de perfusion préremplie de solution injectable stérile de chlorure de sodium à 0,9%.
• -10.La tubulure de perfusion préremplie de solution injectable stérile de chlorure de sodium à 0,9% doit être raccordée à la ligne de perfusion intraveineuse principale également amorcée avec une solution injectable stérile de chlorure de sodium à 0,9% avant utilisation.
• -11.Utiliser uniquement une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% car la stabilité d'etranacogene dezaparvovec n'a pas été déterminée avec d'autres solutions et diluants.
• -Administration d'etranacogene dezaparvovec
• -Matériel et accessoires nécessaires pour l'administration
• --Canule intraveineuse de type papillon ou kit de cathéter
• --Pompe de perfusion
• --Filtre intégré de 0,2 µm
• --Compresses antiseptiques de désinfection cutanée
• --Compresses d'alcool isopropylique à 70%
• --Gaze et sparadrap ou bandage de plaie transparent
• --Conteneur transparent spécial pour déchets pointus ou tranchants
• --Virucide pour le traitement des éventuels déversements de solution/spill-kit
• -12.Ne pas perfuser la solution diluée d'etranacogene dezaparvovec dans la même ligne de perfusion que d'autres produits
• -13.Ne pas utiliser de voie centrale
• -14.La solution diluée d'etranacogene dezaparvovec doit être inspectée visuellement avant administration. La solution diluée d'etranacogene dezaparvovec doit être limpide et incolore. Si la solution contenue dans la poche de perfusion contient des particules, est trouble ou présente une coloration anormale, ne pas l'utiliser.
• -15.Utiliser le produit dès que possible après dilution. Vous ne devez pas dépasser la durée de conservation du produit dilué indiquée à la rubrique "Stabilité après ouverture" .
• -16.Utiliser un filtre intégré (en ligne) de 0,2 μm en polyéthersulfone (PES) (voir rubrique "Incompatibilités" ).
• -17.La solution diluée d'etranacogene dezaparvovec doit être administrée dans une veine périphérique par une ligne de perfusion intraveineuse séparée au moyen d'un cathéter veineux périphérique.
• -18.La solution d'etranacogene dezaparvovec doit être perfusée en respectant scrupuleusement le(s) débit(s) de perfusion indiqué(s) à la rubrique "Posologie/Mode d'emploi" . L'administration doit être terminée dans les 24 heures suivant la préparation de la dose (voir rubrique "Stabilité après ouverture" ).
• -19.Une fois que l'intégralité du contenu de la (des) poche(s) de perfusion a été perfusée, la ligne de perfusion doit être rincée au même débit avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% pour s'assurer que tout l'etranacogene dezaparvovec a été administré.
• -Mesures à prendre en cas d'exposition accidentelle
• -Toute exposition accidentelle à etranacogene dezaparvovec doit être évitée.
• -En cas d'exposition accidentelle, il convient de suivre les directives locales concernant la manipulation du matériel étant entré en contact avec un organisme génétiquement modifié (OGM). Les surfaces de travail et les matériels susceptibles d'avoir été en contact avec etranacogene dezaparvovec doivent être décontaminés avec un désinfectant approprié.
• --En cas d'exposition accidentelle des yeux, les rincer immédiatement à l'eau pendant au moins 15 minutes. Ne pas utiliser de solution alcoolique
• --En cas de piqûre accidentelle avec l'aiguille, favoriser le saignement de la plaie et bien nettoyer la zone d'injection avec de l'eau et du savon.
• --En cas d'exposition accidentelle de la peau, nettoyer minutieusement la zone affectée à l'eau et au savon pendant au moins 15 minutes. Ne pas utiliser de solution alcoolique.
• --En cas d'inhalation accidentelle, mettre la personne à l'air libre.
• --En cas d'exposition orale accidentelle, rincer abondamment la bouche à l'eau.
• --Dans chaque cas, consulter ensuite un médecin.
• -Élimination
• -Etranacogene dezaparvovec contient un OGM. Le médicament non utilisé et tout le matériel susceptible d'avoir été en contact avec l'OGM (déchets solides et liquides) doivent être manipulés conformément aux directives locales en vigueur en matière de biosécurité, puis éliminés, autoclavés et détruits dans un conteneur spécial OGM en tant que déchets potentiellement infectieux.
• -Le matériel non jetable doit être nettoyé après utilisation avec un désinfectant ayant une activité virucide, par ex. un désinfectant libérant du chlore comme de l'hypochlorite contenant 0,1% de chlore disponible (1 000 ppm) puis autoclavé, si possible. Les surfaces en contact avec etranacogene dezaparvovec doivent être désinfectées avec un désinfectant similaire.
• -Numéro d’autorisation
• -68780 (Swissmedic)
• -Présentation
• -1 boîte contenant 11 – 48 flacons perforables (un flacon perforable = 10 mL), en fonction du poids corporel du patient [A].
• -Le nombre total de flacons dans chaque boîte prête à l'emploi, qui correspond à la dose nécessaire pour le patient en fonction de son poids (voir tableau 9), est indiqué sur l'emballage.
• -Tableau 9: Volumes et nombre de flacons perforables nécessaires en fonction du poids corporel du patient
• -Poids corporel du patient en Nombre total de flacons Volume total d'etranacogene
• -kilogrammes (kg) perforables dezaparvovec en mL
• -51 – 55 11 110
• -56 – 60 12 120
• -61 – 65 13 130
• -66 – 70 14 140
• -71 – 75 15 150
• -76 – 80 16 160
• -81 – 85 17 170
• -86 – 90 18 180
• -91 – 95 19 190
• -96 – 100 20 200
• -101 – 105 21 210
• -106 – 110 22 220
• -111 – 115 23 230
• -116 – 120 24 240
• -121 – 125 25 250
• -126 – 130 26 260
• -131 – 135 27 270
• -136 – 140 28 280
• -141 – 145 29 290
• -146 – 150 30 300
• -151 – 155 31 310
• -156 – 160 32 320
• -161 – 165 33 330
• -166 – 170 34 340
• -171 – 175 35 350
• -176 – 180 36 360
• -181 – 185 37 370
• -186 – 190 38 380
• -191 – 195 39 390
• -196 – 200 40 400
• -201 – 205 41 410
• -206 – 210 42 420
• -211 – 215 43 430
• -216 – 220 44 440
• -221 – 225 45 450
• -226 – 230 46 460
• -231 – 235 47 470
• -236 – 240 48 480
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• -Titulaire de l’autorisation
• -CSL Behring AG, Berne
• -Mise à jour de l’information
• -Novembre 2024