• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés pelliculés à 2,5 mg de rivaroxaban.
• -Rivaroxaban Sandoz vascular, administré en association avec de l'acide acétylsalicylique (AAS), est indiqué pour la prévention des événements athérothrombotiques graves (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, décès d'origine cardiovasculaire) chez les patients présentant une maladie coronarienne ou une artériopathie périphérique manifeste et à haut risque d'événements ischémiques (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Rivaroxaban Sandoz vascular, administré en association avec de l'acide acétylsalicylique (AAS), est indiqué pour la prévention des événements athérothrombotiques graves (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, décès d'origine cardiovasculaire) chez les patients présentant une maladie coronarienne ou une artériopathie périphérique manifeste et à haut risque d'événements ischémiques (voir rubrique "Propriétés/Effets" ).
• -Un comprimé pelliculé de Rivaroxaban Sandoz vascular 2,5 mg doit être pris deux fois par jour en association avec 100 mg d'AAS une fois par jour.
• -Rivaroxaban Sandoz vascular 2,5 mg deux fois par jour peut être pris avec ou en dehors des repas.
• -On ne dispose pas de données sur l'utilisation de Rivaroxaban en association avec une bithérapie antiplaquettaire (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -On ne dispose pas de données sur l'utilisation de Rivaroxaban en association avec l'AAS chez les patients qui reçoivent simultanément des anticoagulants par voie orale ou parentérale (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Un comprimé pelliculé de Rivaroxaban Sandoz vascular 2,5 mg doit être pris deux fois par jour en association avec 100 mg d'AAS une fois par jour.
• +Rivaroxaban Sandoz vascular 2,5 mg deux fois par jour peut être pris avec ou en dehors des repas.
• +On ne dispose pas de données sur l'utilisation de Rivaroxaban en association avec une bithérapie antiplaquettaire (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• +On ne dispose pas de données sur l'utilisation de Rivaroxaban en association avec l'AAS chez les patients qui reçoivent simultanément des anticoagulants par voie orale ou parentérale (voir rubrique "Contre-indications" ).
• -Les comprimés broyés de Rivaroxaban Sandoz vascular peuvent également être administrés par des sondes gastriques. Le comprimé broyé de Rivaroxaban Sandoz vascular devra être pris avec un peu d'eau par la sonde, puis il faut procéder à un rinçage avec de l'eau.
• +Les comprimés broyés de Rivaroxaban Sandoz vascular peuvent également être administrés par des sondes gastriques. Le comprimé broyé de Rivaroxaban Sandoz vascular devra être pris avec un peu d'eau par la sonde, puis il faut procéder à un rinçage avec de l'eau.
• -Rivaroxaban Sandoz vascular est contre-indiqué chez les patients atteints d'affections hépatiques associées à une coagulopathie et à un risque hémorragique cliniquement significatif, y compris les patients cirrhotiques au stade Child Pugh B ou C (voir rubrique «Contre-indications»).
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant d'autres affections hépatiques sans coagulopathie. Cependant, on ne dispose que de données cliniques limitées. De manière générale, la prudence est donc requise lors de l'utilisation chez ces patients chez lesquels il faut procéder à une évaluation du rapport bénéfice/risque (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Rivaroxaban Sandoz vascular est contre-indiqué chez les patients atteints d'affections hépatiques associées à une coagulopathie et à un risque hémorragique cliniquement significatif, y compris les patients cirrhotiques au stade Child Pugh B ou C (voir rubrique "Contre-indications" ).
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant d'autres affections hépatiques sans coagulopathie. Cependant, on ne dispose que de données cliniques limitées. De manière générale, la prudence est donc requise lors de l'utilisation chez ces patients chez lesquels il faut procéder à une évaluation du rapport bénéfice/risque (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• -En cas d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50-80 ml/min) ou modérée (clairance de la créatinine 30-49 ml/min), un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
• -En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 15-29 ml/min), les données cliniques limitées montrent une augmentation significative des concentrations plasmatiques de rivaroxaban. Chez ces patients, rivaroxaban doit donc être utilisé uniquement avec prudence.
• -On ne dispose pas de données sur l'utilisation de rivaroxaban chez les patients dont la clairance de la créatinine est <15 ml/min (voir rubrique «Contre-indications»).
• +En cas d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50-80 ml/min) ou modérée (clairance de la créatinine 30-49 ml/min), un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
• +En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 15-29 ml/min), les données cliniques limitées montrent une augmentation significative des concentrations plasmatiques de rivaroxaban. Chez ces patients, rivaroxaban doit donc être utilisé uniquement avec prudence.
• +On ne dispose pas de données sur l'utilisation de rivaroxaban chez les patients dont la clairance de la créatinine est <15 ml/min (voir rubrique "Contre-indications" ).
• -Aucun ajustement posologique nécessaire. Le risque hémorragique peut augmenter avec l'âge (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Aucun ajustement posologique nécessaire. Le risque hémorragique peut augmenter avec l'âge (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• -La sécurité d'emploi et l'efficacité de rivaroxaban n'ont pas été étudiées chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité de rivaroxaban n'ont pas été étudiées chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.
• -·accident vasculaire cérébral ischémique récent (<1 mois) ou antécédents d'accident vasculaire cérébral hémorragique/lacunaire;
• -·insuffisance cardiaque sévère (classe III ou IV selon la NYHA; FEVG ≤30%);
• -·clairance de la créatinine <15 ml/min ou insuffisance rénale nécessitant une dialyse
• -·ulcère gastro-intestinal aigu ou maladies gastro-intestinales ulcéreuses;
• -·saignement évolutif cliniquement significatif;
• -·hépatopathie grave et insuffisance hépatique sévère associées à un risque hémorragique significativement majoré et insuffisance hépatique légère à modérée associée à une coagulopathie;
• -·hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients en fonction de la composition;
• -·endocardite aiguë d'origine bactérienne;
• -·grossesse et pendant la période d'allaitement.
• -·Association avec d'autres anticoagulants administrés par voie orale ou parentérale, sauf dans le cas particulier de la substitution du traitement anticoagulant ou en cas d'administration d'héparine non fractionnée aux doses nécessaires pour le maintien de la perméabilité d'un cathéter veineux central ou artériel.
• +accident vasculaire cérébral ischémique récent (<1 mois) ou antécédents d'accident vasculaire cérébral hémorragique/lacunaire;
• +insuffisance cardiaque sévère (classe III ou IV selon la NYHA; FEVG ≤30%);
• +clairance de la créatinine <15 ml/min ou insuffisance rénale nécessitant une dialyse
• +ulcère gastro-intestinal aigu ou maladies gastro-intestinales ulcéreuses;
• +saignement évolutif cliniquement significatif;
• +hépatopathie grave et insuffisance hépatique sévère associées à un risque hémorragique significativement majoré et insuffisance hépatique légère à modérée associée à une coagulopathie;
• +hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients en fonction de la composition;
• +endocardite aiguë d'origine bactérienne;
• +grossesse et pendant la période d'allaitement.
• +-Association avec d'autres anticoagulants administrés par voie orale ou parentérale, sauf dans le cas particulier de la substitution du traitement anticoagulant ou en cas d'administration d'héparine non fractionnée aux doses nécessaires pour le maintien de la perméabilité d'un cathéter veineux central ou artériel.
• -·souffrant d'hypertension artérielle grave non contrôlée
• -·présentant une augmentation du risque d'hémorragies incontrôlées (hémorragies intracrâniennes, hémorragies gastro-intestinales)
• -·atteints de rétinopathie vasculaire
• -·présentant des anomalies vasculaires intrarachidiennes/intracérébrales
• -·ayant subi des interventions chirurgicales cérébrales, spinales ou oculaires récentes
• -·ayant des antécédents de bronchectasie/d'hémorragie pulmonaire
• +souffrant d'hypertension artérielle grave non contrôlée
• +présentant une augmentation du risque d'hémorragies incontrôlées (hémorragies intracrâniennes, hémorragies gastro-intestinales)
• +atteints de rétinopathie vasculaire
• +présentant des anomalies vasculaires intrarachidiennes/intracérébrales
• +ayant subi des interventions chirurgicales cérébrales, spinales ou oculaires récentes
• +ayant des antécédents de bronchectasie/d'hémorragie pulmonaire
• -·chez les patients âgés
• -·en association avec d'autres médicaments (voir rubrique «Interactions»)
• -Des hémorragies au cours du traitement antithrombotique peuvent être un indice de cancer non diagnostiqué, en particulier, de cancer gastro-intestinal ou urogénital. Les patients atteints d'un cancer actif peuvent présenter simultanément un risque majoré de thrombose et d'hémorragie. Le bénéfice individuel du traitement antithrombotique par le rivaroxaban doit être évalué par rapport au risque d'hémorragie chez ces patients, en fonction de la localisation de la tumeur, du traitement antinéoplasique et du stade de la maladie.
• -De manière générale, la possibilité d'une hémorragie doit toujours être envisagée chez les patients traités par Rivaroxaban Sandoz vascular et l'origine probable doit être recherchée lors de chaque chute inexpliquée de l'hémoglobine ou de la tension artérielle.
• -Chez les patients présentant un risque de maladie gastro-intestinale ulcéreuse, un traitement prophylactique adapté peut être envisagé (voir rubrique «Interactions»).
• +chez les patients âgés
• +en association avec d'autres médicaments (voir rubrique "Interactions" )
• +Des hémorragies au cours du traitement antithrombotique peuvent être un indice de cancer non diagnostiqué, en particulier, de cancer gastro-intestinal ou urogénital. Les patients atteints d'un cancer actif peuvent présenter simultanément un risque majoré de thrombose et d'hémorragie. Le bénéfice individuel du traitement antithrombotique par le rivaroxaban doit être évalué par rapport au risque d'hémorragie chez ces patients, en fonction de la localisation de la tumeur, du traitement antinéoplasique et du stade de la maladie.
• +De manière générale, la possibilité d'une hémorragie doit toujours être envisagée chez les patients traités par Rivaroxaban Sandoz vascular et l'origine probable doit être recherchée lors de chaque chute inexpliquée de l'hémoglobine ou de la tension artérielle.
• +Chez les patients présentant un risque de maladie gastro-intestinale ulcéreuse, un traitement prophylactique adapté peut être envisagé (voir rubrique "Interactions" ).
• -Les anticoagulants oraux à action directe, dont le rivaroxaban, ne sont pas recommandés chez les patients ayant des antécédents thrombotiques auxquels on a diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. Comparé à un traitement par antagonistes de la vitamine K, un traitement par des anticoagulants oraux à action directe pourrait être associé à un taux accru d'événements thrombotiques récurrents, notamment chez les patients triplement positifs (anticoagulant du lupus, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I).
• +Les anticoagulants oraux à action directe, dont le rivaroxaban, ne sont pas recommandés chez les patients ayant des antécédents thrombotiques auxquels on a diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. Comparé à un traitement par antagonistes de la vitamine K, un traitement par des anticoagulants oraux à action directe pourrait être associé à un taux accru d'événements thrombotiques récurrents, notamment chez les patients triplement positifs (anticoagulant du lupus, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I).
• -Rivaroxaban Sandoz vascular ne doit pas être utilisé dans le cadre d'une thromboprophylaxie après un remplacement valvulaire aortique transcathéter (TAVI). Une étude clinique contrôlée réalisée chez des patients ayant subi un TAVI et traités par rivaroxaban 10 mg une fois par jour, en comparaison avec un traitement antiagrégant plaquettaire, a mis en évidence une augmentation de la mortalité, un risque hémorragique majoré et un plus grand nombre de complications thromboemboliques. Il n'y a pas de données qui prouvent la sécurité et l'efficacité de rivaroxaban chez des patients porteurs d'autres prothèses valvulaires cardiaques. L'utilisation de Rivaroxaban Sandoz vascular n'est donc en principe pas recommandée chez les patients porteurs de valves artificielles.
• -Interactions avec d'autres médicaments (voir également rubrique «Interactions»)
• -La prudence est de rigueur chez les patients traités en complément avec d'autres médicaments influençant la coagulation sanguine (p.ex. antiinflammatoires non stéroïdiens [AINS], inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine et noradrénaline (IRSN) ou inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)). Les patients qui prennent Rivaroxaban Sandoz vascular en association avec l'AAS doivent être traités simultanément par ces médicaments uniquement si le bénéfice est supérieur au risque hémorragique majoré.
• -Les patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp ne doivent pas être traités simultanément avec Rivaroxaban Sandoz vascular en association avec l'AAS (voir également rubrique «Interactions»).
• +Rivaroxaban Sandoz vascular ne doit pas être utilisé dans le cadre d'une thromboprophylaxie après un remplacement valvulaire aortique transcathéter (TAVI). Une étude clinique contrôlée réalisée chez des patients ayant subi un TAVI et traités par rivaroxaban 10 mg une fois par jour, en comparaison avec un traitement antiagrégant plaquettaire, a mis en évidence une augmentation de la mortalité, un risque hémorragique majoré et un plus grand nombre de complications thromboemboliques. Il n'y a pas de données qui prouvent la sécurité et l'efficacité de rivaroxaban chez des patients porteurs d'autres prothèses valvulaires cardiaques. L'utilisation de Rivaroxaban Sandoz vascular n'est donc en principe pas recommandée chez les patients porteurs de valves artificielles.
• +Interactions avec d'autres médicaments (voir également rubrique "Interactions" )
• +La prudence est de rigueur chez les patients traités en complément avec d'autres médicaments influençant la coagulation sanguine (p.ex. antiinflammatoires non stéroïdiens [AINS], inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine et noradrénaline (IRSN) ou inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)). Les patients qui prennent Rivaroxaban Sandoz vascular en association avec l'AAS doivent être traités simultanément par ces médicaments uniquement si le bénéfice est supérieur au risque hémorragique majoré.
• +Les patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp ne doivent pas être traités simultanément avec Rivaroxaban Sandoz vascular en association avec l'AAS (voir également rubrique "Interactions" ).
• -Le risque hémorragique peut augmenter avec l'âge. Il faut procéder régulièrement à une évaluation du rapport bénéfice/risque de l'utilisation de Rivaroxaban Sandoz vascular chez les patients à partir de 75 ans.
• +Le risque hémorragique peut augmenter avec l'âge. Il faut procéder régulièrement à une évaluation du rapport bénéfice/risque de l'utilisation de Rivaroxaban Sandoz vascular chez les patients à partir de 75 ans.
• -L'utilisation de rivaroxaban chez les patients dont la clairance de la créatinine est <15 ml/min n'a pas été étudiée et est contre-indiquée. En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), la concentration plasmatique de rivaroxaban peut être augmentée de manière significative (en moyenne de 1,6 fois), ce qui peut entraîner un risque hémorragique majoré. Rivaroxaban Sandoz vascular doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min. Rivaroxaban Sandoz vascular doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) et recevant simultanément d'autres médicaments qui entraînent une élévation des concentrations plasmatiques de rivaroxaban (voir rubrique «Interactions»).
• +L'utilisation de rivaroxaban chez les patients dont la clairance de la créatinine est <15 ml/min n'a pas été étudiée et est contre-indiquée. En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), la concentration plasmatique de rivaroxaban peut être augmentée de manière significative (en moyenne de 1,6 fois), ce qui peut entraîner un risque hémorragique majoré. Rivaroxaban Sandoz vascular doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min. Rivaroxaban Sandoz vascular doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) et recevant simultanément d'autres médicaments qui entraînent une élévation des concentrations plasmatiques de rivaroxaban (voir rubrique "Interactions" ).
• -Après l'autorisation de mise sur le marché, des cas isolés d'agranulocytose ont été rapportés sous le traitement par rivaroxaban. Les patients doivent être priés d'informer leur médecin si d'éventuels symptômes (ulcères des muqueuses, p.ex. de la muqueuse buccale, fièvre élevée et troubles de la déglutition sévères (angine)) de cet effet indésirable sévère surviennent. En cas de suspicion justifiée, des investigations plus approfondies (e. a. contrôle de l'hémogramme) doivent être réalisées et des mesures adéquates (e. a. arrêt de Rivaroxaban Sandoz vascular et des autres médicaments potentiellement déclencheurs, surveillance du patient) doivent être instaurées.
• +Après l'autorisation de mise sur le marché, des cas isolés d'agranulocytose ont été rapportés sous le traitement par rivaroxaban. Les patients doivent être priés d'informer leur médecin si d'éventuels symptômes (ulcères des muqueuses, p.ex. de la muqueuse buccale, fièvre élevée et troubles de la déglutition sévères (angine)) de cet effet indésirable sévère surviennent. En cas de suspicion justifiée, des investigations plus approfondies (e. a. contrôle de l'hémogramme) doivent être réalisées et des mesures adéquates (e. a. arrêt de Rivaroxaban Sandoz vascular et des autres médicaments potentiellement déclencheurs, surveillance du patient) doivent être instaurées.
• -En cas d'intervention invasive ou chirurgicale, Rivaroxaban Sandoz vascular doit être arrêté au moins 24 heures avant l'intervention. En raison du lien entre la demi-vie du rivaroxaban d'une part et l'âge ainsi que la fonction rénale d'autre part (voir rubrique «Pharmacocinétique/Métabolisme» et «Pharmacocinétique/Cinétique pour certains groupes de patients»), ce délai peut être prolongé. Si ceci est nécessaire et possible du point de vue médical, l'administration d'antiagrégants plaquettaires doit être interrompue comme indiqué dans l'Information professionnelle des médicaments concernés. En cas d'urgence, il faut peser le risque accru d'hémorragie contre la nécessité de l'intervention.
• -Le traitement par Rivaroxaban Sandoz vascular devrait être poursuivi le plus vite possible après l'intervention invasive ou chirurgicale si la situation clinique le permet et si une hémostase appropriée est assurée (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +En cas d'intervention invasive ou chirurgicale, Rivaroxaban Sandoz vascular doit être arrêté au moins 24 heures avant l'intervention. En raison du lien entre la demi-vie du rivaroxaban d'une part et l'âge ainsi que la fonction rénale d'autre part (voir rubrique "Pharmacocinétique/Métabolisme" et "Pharmacocinétique/Cinétique pour certains groupes de patients" ), ce délai peut être prolongé. Si ceci est nécessaire et possible du point de vue médical, l'administration d'antiagrégants plaquettaires doit être interrompue comme indiqué dans l'Information professionnelle des médicaments concernés. En cas d'urgence, il faut peser le risque accru d'hémorragie contre la nécessité de l'intervention.
• +Le traitement par Rivaroxaban Sandoz vascular devrait être poursuivi le plus vite possible après l'intervention invasive ou chirurgicale si la situation clinique le permet et si une hémostase appropriée est assurée (voir rubrique "Pharmacocinétique" ).
• -En cas d'anesthésies neuraxiales (anesthésie rachidienne/péridurale) ou de ponction lombaire/péridurale chez les patients traités par des anticoagulants, le risque d'apparition d'un hématome péridural/rachidien est majoré. Ces hématomes peuvent provoquer une paralysie prolongée ou permanente. Ce risque peut être majoré par l'utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou par l'utilisation concomitante de médicaments adjuvants modifiant l'hémostase. Le risque peut également être augmenté en cas de ponctions répétées ou traumatisantes. Le cas échéant, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance fréquente avec recherche de signes et symptômes d'atteinte neurologique (p.ex. engourdissement ou faiblesse des jambes, dysfonctionnement des intestins ou de la vessie). Si des troubles neurologiques sont relevés, il est nécessaire de réaliser un diagnostic et un traitement de toute urgence. Avant toute intervention cérébrospinale, le médecin devra évaluer les bénéfices potentiels ainsi que le risque encouru chez les patients sous anticoagulants ou chez les patients devant être éventuellement placés sous anticoagulants. Il n'existe aucune expérience clinique avec l'administration de Rivaroxaban Sandoz vascular deux fois par jour en association avec l'AAS ou un autre antiagrégant plaquettaire dans ces situations. L'utilisation concomitante et l'arrêt des antiagrégants plaquettaires doivent être envisagés en fonction de la situation.
• +En cas d'anesthésies neuraxiales (anesthésie rachidienne/péridurale) ou de ponction lombaire/péridurale chez les patients traités par des anticoagulants, le risque d'apparition d'un hématome péridural/rachidien est majoré. Ces hématomes peuvent provoquer une paralysie prolongée ou permanente. Ce risque peut être majoré par l'utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou par l'utilisation concomitante de médicaments adjuvants modifiant l'hémostase. Le risque peut également être augmenté en cas de ponctions répétées ou traumatisantes. Le cas échéant, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance fréquente avec recherche de signes et symptômes d'atteinte neurologique (p.ex. engourdissement ou faiblesse des jambes, dysfonctionnement des intestins ou de la vessie). Si des troubles neurologiques sont relevés, il est nécessaire de réaliser un diagnostic et un traitement de toute urgence. Avant toute intervention cérébrospinale, le médecin devra évaluer les bénéfices potentiels ainsi que le risque encouru chez les patients sous anticoagulants ou chez les patients devant être éventuellement placés sous anticoagulants. Il n'existe aucune expérience clinique avec l'administration de Rivaroxaban Sandoz vascular deux fois par jour en association avec l'AAS ou un autre antiagrégant plaquettaire dans ces situations. L'utilisation concomitante et l'arrêt des antiagrégants plaquettaires doivent être envisagés en fonction de la situation.
• -En cas de ponction traumatisante, la prise de Rivaroxaban Sandoz vascular doit être retardée de 24 heures.
• +En cas de ponction traumatisante, la prise de Rivaroxaban Sandoz vascular doit être retardée de 24 heures.
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• -Chez les patients traités simultanément par voie systémique avec des antifongiques azolés (tels que kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) ou des inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex. ritonavir), l'administration de rivaroxaban n'est pas recommandée. Ces principes actifs sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp et peuvent donc entraîner une augmentation de la concentration plasmatique du rivaroxaban jugée cliniquement pertinente (en moyenne de 2,6 fois), ce qui peut être associé à un risque hémorragique majoré (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -La clarithromycine (500 mg 2x par jour), considérée comme un puissant inhibiteur du CYP3A4 et un inhibiteur modéré de la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,5 fois la valeur moyenne de l'AUC et de 1,5 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban à l'état d'équilibre.
• -L'érythromycine (500 mg 3x par jour), qui inhibe modérément le CYP3A4 et la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,3 fois la valeur moyenne de l'AUC et de la Cmax moyenne du rivaroxaban à l'état d'équilibre. Cette augmentation se situe dans les limites de la variabilité normale de l'AUC et de la Cmax et n'est pas jugée cliniquement pertinente.
• -Chez les patients présentant des troubles légers de la fonction rénale, l'érythromycine (500 mg 3x par jour) a entraîné une augmentation d'un facteur 1,8 de l'AUC moyenne du rivaroxaban et une augmentation d'un facteur 1,6 de la Cmax par rapport aux patients qui présentaient une fonction rénale normale et qui n'étaient pas sous co-médication. Chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction rénale, une augmentation d'un facteur 2 de l'AUC et une augmentation d'un facteur 1,6 de la Cmax ont été mesurées par rapport aux patients qui présentaient une fonction rénale normale et qui n'étaient pas sous co-médication.
• -L'administration concomitante de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A4, a entraîné une augmentation de respectivement 1,3 fois et 1,4 fois de la Cmax et de l'AUC du rivaroxaban. En raison de cet effet faible sur l'exposition de rivaroxaban, le fluconazole peut être administré en même temps.
• -Selon une analyse des données de l'étude ROCKET AF, l'administration concomitante de rivaroxaban et de médicaments qui sont simultanément des inhibiteurs de la P-gp et des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4 (p.ex. amiodarone, diltiazem, vérapamil, chloramphénicol, cimétidine et érythromycine) n'a entraîné aucune augmentation des taux d'hémorragie chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min). La prudence est de rigueur chez ces patients car des concentrations plasmatiques élevées de rivaroxaban sont possibles (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients traités simultanément par voie systémique avec des antifongiques azolés (tels que kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) ou des inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex. ritonavir), l'administration de rivaroxaban n'est pas recommandée. Ces principes actifs sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp et peuvent donc entraîner une augmentation de la concentration plasmatique du rivaroxaban jugée cliniquement pertinente (en moyenne de 2,6 fois), ce qui peut être associé à un risque hémorragique majoré (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• +La clarithromycine (500 mg 2x par jour), considérée comme un puissant inhibiteur du CYP3A4 et un inhibiteur modéré de la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,5 fois la valeur moyenne de l'AUC et de 1,5 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban à l'état d'équilibre.
• +L'érythromycine (500 mg 3x par jour), qui inhibe modérément le CYP3A4 et la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,3 fois la valeur moyenne de l'AUC et de la Cmax moyenne du rivaroxaban à l'état d'équilibre. Cette augmentation se situe dans les limites de la variabilité normale de l'AUC et de la Cmax et n'est pas jugée cliniquement pertinente.
• +Chez les patients présentant des troubles légers de la fonction rénale, l'érythromycine (500 mg 3x par jour) a entraîné une augmentation d'un facteur 1,8 de l'AUC moyenne du rivaroxaban et une augmentation d'un facteur 1,6 de la Cmax par rapport aux patients qui présentaient une fonction rénale normale et qui n'étaient pas sous co-médication. Chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction rénale, une augmentation d'un facteur 2 de l'AUC et une augmentation d'un facteur 1,6 de la Cmax ont été mesurées par rapport aux patients qui présentaient une fonction rénale normale et qui n'étaient pas sous co-médication.
• +L'administration concomitante de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A4, a entraîné une augmentation de respectivement 1,3 fois et 1,4 fois de la Cmax et de l'AUC du rivaroxaban. En raison de cet effet faible sur l'exposition de rivaroxaban, le fluconazole peut être administré en même temps.
• +Selon une analyse des données de l'étude ROCKET AF, l'administration concomitante de rivaroxaban et de médicaments qui sont simultanément des inhibiteurs de la P-gp et des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4 (p.ex. amiodarone, diltiazem, vérapamil, chloramphénicol, cimétidine et érythromycine) n'a entraîné aucune augmentation des taux d'hémorragie chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min). La prudence est de rigueur chez ces patients car des concentrations plasmatiques élevées de rivaroxaban sont possibles (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• -L'emploi simultané des inducteurs puissants du CYP3A4 chez les patients traités par le rivaroxaban requiert une prudence particulière.
• +L'emploi simultané des inducteurs puissants du CYP3A4 chez les patients traités par le rivaroxaban requiert une prudence particulière.
• -Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n'a été observée lors de l'administration concomitante de rivaroxaban et de midazolam (substrat du CYP3A4), de digoxine (substrat de la P-gp), d'atorvastatine (substrat du CYP3A4 et de la P-gp), de ranitidine (antagoniste du récepteur H2), de l'inhibiteur de la pompe à protons oméprazole ou des antiacides hydroxyde d'aluminium/de magnésium.
• +Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n'a été observée lors de l'administration concomitante de rivaroxaban et de midazolam (substrat du CYP3A4), de digoxine (substrat de la P-gp), d'atorvastatine (substrat du CYP3A4 et de la P-gp), de ranitidine (antagoniste du récepteur H2), de l'inhibiteur de la pompe à protons oméprazole ou des antiacides hydroxyde d'aluminium/de magnésium.
• -Aucun allongement cliniquement significatif du temps de saignement n'a été observé après administration concomitante de rivaroxaban (15 mg) et de 500 mg de naproxène ou 500 mg d'acide acétylsalicylique.
• -L'antiagrégant plaquettaire clopidogrel (dose initiale 300 mg, suivie d'une dose d'entretien de 75 mg) n'a montré aucune interaction pharmacocinétique avec rivaroxaban (15 mg), un allongement significatif du temps de saignement a été observé.
• -Comme avec les autres anticoagulants, les patients sont exposés à un risque accru de saignement en cas d'utilisation simultanée d'ISRS ou d'IRSN en raison de l'effet connu de ces médicaments sur les plaquettes. Au cours du programme clinique, des taux numériquement supérieurs d'événements hémorragiques (majeurs et non majeurs) ont été observés dans tous les groupes de traitement lorsque les patients avaient pris des ISRS ou des IRSN en concomitance avec rivaroxaban.
• +Aucun allongement cliniquement significatif du temps de saignement n'a été observé après administration concomitante de rivaroxaban (15 mg) et de 500 mg de naproxène ou 500 mg d'acide acétylsalicylique.
• +L'antiagrégant plaquettaire clopidogrel (dose initiale 300 mg, suivie d'une dose d'entretien de 75 mg) n'a montré aucune interaction pharmacocinétique avec rivaroxaban (15 mg), un allongement significatif du temps de saignement a été observé.
• +Comme avec les autres anticoagulants, les patients sont exposés à un risque accru de saignement en cas d'utilisation simultanée d'ISRS ou d'IRSN en raison de l'effet connu de ces médicaments sur les plaquettes. Au cours du programme clinique, des taux numériquement supérieurs d'événements hémorragiques (majeurs et non majeurs) ont été observés dans tous les groupes de traitement lorsque les patients avaient pris des ISRS ou des IRSN en concomitance avec rivaroxaban.
• -Les tests de coagulation courants (TP, TCA) ainsi que des tests spécifiques des facteurs de coagulation sont influencés par le rivaroxaban en raison de son mécanisme d'action (voir rubrique «Pharmacodynamique»). Les tests des D-dimères, du facteur XIII, du temps de thrombine et le dosage du fibrinogène ne sont pas influencés.
• +Les tests de coagulation courants (TP, TCA) ainsi que des tests spécifiques des facteurs de coagulation sont influencés par le rivaroxaban en raison de son mécanisme d'action (voir rubrique "Pharmacodynamique" ). Les tests des D-dimères, du facteur XIII, du temps de thrombine et le dosage du fibrinogène ne sont pas influencés.
• -Rivaroxaban Sandoz vascular est contre-indiqué pendant la grossesse et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception très efficace. Il n'existe pas de données relatives à l'utilisation de rivaroxaban chez la femme enceinte. Les expérimentations réalisées sur le rat et le lapin ont montré une toxicité sur la reproduction marquée du rivaroxaban, qui est liée à son mécanisme d'action pharmacologique (p.ex. complications hémorragiques). Un potentiel tératogène primaire n'a pas été observé (voir également rubrique «Contre-indications» et «Données précliniques»).
• +Rivaroxaban Sandoz vascular est contre-indiqué pendant la grossesse et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception très efficace. Il n'existe pas de données relatives à l'utilisation de rivaroxaban chez la femme enceinte. Les expérimentations réalisées sur le rat et le lapin ont montré une toxicité sur la reproduction marquée du rivaroxaban, qui est liée à son mécanisme d'action pharmacologique (p.ex. complications hémorragiques). Un potentiel tératogène primaire n'a pas été observé (voir également rubrique "Contre-indications" et "Données précliniques" ).
• -Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation du rivaroxaban pendant l'allaitement. Les données recueillies chez l'animal indiquent que le rivaroxaban passe dans le lait maternel. En conséquence, l'utilisation de Rivaroxaban Sandoz vascular est contre-indiquée pendant l'allaitement (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation du rivaroxaban pendant l'allaitement. Les données recueillies chez l'animal indiquent que le rivaroxaban passe dans le lait maternel. En conséquence, l'utilisation de Rivaroxaban Sandoz vascular est contre-indiquée pendant l'allaitement (voir rubrique "Contre-indications" ).
• -Des syncopes et des vertiges pouvant avoir une influence sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines ont été rapportés (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients qui présentent ces effets indésirables ne doivent pas conduire ni utiliser de machines.
• +Des syncopes et des vertiges pouvant avoir une influence sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines ont été rapportés (voir rubrique "Effets indésirables" ). Les patients qui présentent ces effets indésirables ne doivent pas conduire ni utiliser de machines.
• -La sécurité du rivaroxaban à différentes posologies (2,5/10/15/20 mg) a été analysée dans des études de phase III menées avec environ 70'000 patients. Les effets médicamenteux indésirables sont représentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence.
• +La sécurité du rivaroxaban à différentes posologies (2,5/10/15/20 mg) a été analysée dans des études de phase III menées avec environ 70'000 patients. Les effets médicamenteux indésirables sont représentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence.
• -Les effets indésirables suivants ont été observés dans le cadre d'études cliniques menées avec le rivaroxaban à différentes posologies (2,5/10/15/20 mg):
• +Les effets indésirables suivants ont été observés dans le cadre d'études cliniques menées avec le rivaroxaban à différentes posologies (2,5/10/15/20 mg):
• -Fréquent: anémie.
• -Occasionnel: thrombocytose.
• -Fréquence indéterminée (rapports post-commercialisation): thrombocytopénie, agranulocytose.
• +Fréquent: anémie.
• +Occasionnel: thrombocytose.
• +Fréquence indéterminée (rapports post-commercialisation): thrombocytopénie, agranulocytose.
• -Occasionnel: dermatite allergique, hypersensibilité.
• -Fréquence indéterminée (rapports post-commercialisation): œdème allergique, angioœdème.
• +Occasionnel: dermatite allergique, hypersensibilité.
• +Fréquence indéterminée (rapports post-commercialisation): œdème allergique, angioœdème.
• -Fréquent: vertiges, céphalées.
• -Occasionnel: hémorragies cérébrales et intracrâniennes, syncope.
• +Fréquent: vertiges, céphalées.
• +Occasionnel: hémorragies cérébrales et intracrâniennes, syncope.
• -Fréquent: saignements oculaires (y compris saignement conjonctival).
• +Fréquent: saignements oculaires (y compris saignement conjonctival).
• -Occasionnel: tachycardie.
• +Occasionnel: tachycardie.
• -Fréquent: saignement gingival, hémorragie postinterventionnelle (y compris anémie postopératoire et saignements de plaies), hypotension, hématomes, hémorragie du tube digestif (y compris saignement rectal, hématémèse), hémorragie de l'appareil génital (y compris hématurie et ménorragie).
• -Rare: formation de pseudoanévrismes après interventions percutanées.
• -Très rare: hémorragie d'ulcère gastro-intestinal mortelle.
• +Fréquent: saignement gingival, hémorragie postinterventionnelle (y compris anémie postopératoire et saignements de plaies), hypotension, hématomes, hémorragie du tube digestif (y compris saignement rectal, hématémèse), hémorragie de l'appareil génital (y compris hématurie et ménorragie).
• +Rare: formation de pseudoanévrismes après interventions percutanées.
• +Très rare: hémorragie d'ulcère gastro-intestinal mortelle.
• -Fréquent: épistaxis, hémoptysie.
• +Fréquent: épistaxis, hémoptysie.
• -Fréquent: nausées, constipation, diarrhée, douleurs abdominales et gastro-intestinales (y compris douleurs épigastriques, troubles gastriques), dyspepsie (y compris troubles épigastriques), vomissements.
• -Occasionnel: sécheresse buccale.
• +Fréquent: nausées, constipation, diarrhée, douleurs abdominales et gastro-intestinales (y compris douleurs épigastriques, troubles gastriques), dyspepsie (y compris troubles épigastriques), vomissements.
• +Occasionnel: sécheresse buccale.
• -Fréquent: augmentation des transaminases.
• -Occasionnel: troubles de la fonction hépatique, augmentation de la lipase, augmentation de l'amylase, bilirubinémie élevée, augmentation de la LDH, augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation de la GGT.
• -Rare: ictère, augmentation de la bilirubine conjuguée (avec ou sans augmentation simultanée du taux d'ALAT).
• -Fréquence indéterminée (rapports post-commercialisation): cholestase, hépatite (y compris lésions hépatocellulaires).
• +Fréquent: augmentation des transaminases.
• +Occasionnel: troubles de la fonction hépatique, augmentation de la lipase, augmentation de l'amylase, bilirubinémie élevée, augmentation de la LDH, augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation de la GGT.
• +Rare: ictère, augmentation de la bilirubine conjuguée (avec ou sans augmentation simultanée du taux d'ALAT).
• +Fréquence indéterminée (rapports post-commercialisation): cholestase, hépatite (y compris lésions hépatocellulaires).
• -Fréquent: prurit (y compris cas de prurit généralisé), rash, ecchymose, hémorragies cutanées et sous-cutanées.
• -Occasionnel: urticaire
• -Fréquence indéterminée (rapports post-commercialisation): syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, syndrome DRESS.
• +Fréquent: prurit (y compris cas de prurit généralisé), rash, ecchymose, hémorragies cutanées et sous-cutanées.
• +Occasionnel: urticaire
• +Fréquence indéterminée (rapports post-commercialisation): syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, syndrome DRESS.
• -Fréquent: douleurs dans les extrémités.
• -Occasionnel: hémarthrose.
• -Rare: saignement musculaire.
• -Fréquence indéterminée: syndrome du compartiment comme effet secondaire d'une hémorragie.
• +Fréquent: douleurs dans les extrémités.
• +Occasionnel: hémarthrose.
• +Rare: saignement musculaire.
• +Fréquence indéterminée: syndrome du compartiment comme effet secondaire d'une hémorragie.
• -Fréquent: hémorragie dans l'appareil urogénital (y compris hématurie et ménorragie), insuffisance rénale.
• -Fréquence indéterminée: une défaillance rénale/insuffisance rénale aiguë comme effet secondaire d'une hémorragie peut provoquer une hypoperfusion, néphropathie liée aux anticoagulants.
• +Fréquent: hémorragie dans l'appareil urogénital (y compris hématurie et ménorragie), insuffisance rénale.
• +Fréquence indéterminée: une défaillance rénale/insuffisance rénale aiguë comme effet secondaire d'une hémorragie peut provoquer une hypoperfusion, néphropathie liée aux anticoagulants.
• -Fréquent: fièvre, œdème périphérique, asthénie (y compris fatigue).
• -Occasionnel: sensation de malaise, suppuration.
• -Rare: œdème localisé.
• +Fréquent: fièvre, œdème périphérique, asthénie (y compris fatigue).
• +Occasionnel: sensation de malaise, suppuration.
• +Rare: œdème localisé.
• -Depuis la commercialisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une relation temporelle avec l'utilisation de rivaroxaban à différentes posologies (2,5/10/15/20 mg). La fréquence de ces effets secondaires rapportés dans le cadre de l'expérience après l'autorisation de mise sur le marché ne peut pas être estimée.
• -Affections hématologiques et du système lymphatique: thrombocytopénie, agranulocytose.
• -Affections du système immunitaire: œdème allergique, angioœdème.
• -Affections hépatobiliaires: hépatite (y compris lésions hépatocellulaires), cholestase.
• +Depuis la commercialisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une relation temporelle avec l'utilisation de rivaroxaban à différentes posologies (2,5/10/15/20 mg). La fréquence de ces effets secondaires rapportés dans le cadre de l'expérience après l'autorisation de mise sur le marché ne peut pas être estimée.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique: thrombocytopénie, agranulocytose.
• +Affections du système immunitaire: œdème allergique, angioœdème.
• +Affections hépatobiliaires: hépatite (y compris lésions hépatocellulaires), cholestase.
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, syndrome DRESS.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, syndrome DRESS.
• -Lésions, intoxications et complications liées aux procédures: rupture de la rate (dans les études poolées de phase III, ces événements étaient très rares)
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures: rupture de la rate (dans les études poolées de phase III, ces événements étaient très rares)
• -En raison de son mode d'action pharmacologique, le rivaroxaban peut être associé à un risque majoré de saignements occultes ou visibles à partir de n'importe quel tissu ou organe; ces saignements peuvent conduire à une anémie post-hémorragique. Les symptômes et le degré de gravité (y compris une issue mortelle) varient en fonction de la localisation et de l'intensité de l'hémorragie et/ou de l'anémie.
• -Les complications hémorragiques peuvent se traduire par une sensation de faiblesse, une pâleur, des vertiges, des céphalées ou un œdème inexpliqué ainsi que par une dyspnée et un choc incompréhensible. Dans quelques cas, une anémie a provoqué les symptômes d'une ischémie cardiaque tels que douleur thoracique ou angine de poitrine. Des complications connues consécutives à une hémorragie sévère telles par exemple un syndrome de compartiment, une rupture de la rate et une insuffisance rénale aiguë liée à une hypoperfusion ont été rapportées sous rivaroxaban.
• +En raison de son mode d'action pharmacologique, le rivaroxaban peut être associé à un risque majoré de saignements occultes ou visibles à partir de n'importe quel tissu ou organe; ces saignements peuvent conduire à une anémie post-hémorragique. Les symptômes et le degré de gravité (y compris une issue mortelle) varient en fonction de la localisation et de l'intensité de l'hémorragie et/ou de l'anémie.
• +Les complications hémorragiques peuvent se traduire par une sensation de faiblesse, une pâleur, des vertiges, des céphalées ou un œdème inexpliqué ainsi que par une dyspnée et un choc incompréhensible. Dans quelques cas, une anémie a provoqué les symptômes d'une ischémie cardiaque tels que douleur thoracique ou angine de poitrine. Des complications connues consécutives à une hémorragie sévère telles par exemple un syndrome de compartiment, une rupture de la rate et une insuffisance rénale aiguë liée à une hypoperfusion ont été rapportées sous rivaroxaban.
• -Un surdosage consécutif à l'administration de rivaroxaban peut entraîner des complications hémorragiques en raison de ses propriétés pharmacodynamiques. Des cas isolés de surdosages avec des doses allant jusqu'à 1960 mg ont été rapportés. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé attentivement pour détecter toute complication hémorragique ou tout autre effet indésirable. En raison de l'absorption limitée du produit, à des doses suprathérapeutiques de 50 mg ou plus de rivaroxaban, un effet de plafonnement sans augmentation supplémentaire de l'exposition plasmatique moyenne est attendu.
• +Un surdosage consécutif à l'administration de rivaroxaban peut entraîner des complications hémorragiques en raison de ses propriétés pharmacodynamiques. Des cas isolés de surdosages avec des doses allant jusqu'à 1960 mg ont été rapportés. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé attentivement pour détecter toute complication hémorragique ou tout autre effet indésirable. En raison de l'absorption limitée du produit, à des doses suprathérapeutiques de 50 mg ou plus de rivaroxaban, un effet de plafonnement sans augmentation supplémentaire de l'exposition plasmatique moyenne est attendu.
• -L'utilisation de charbon actif pourra être envisagée afin de limiter l'absorption. Une absorption de charbon actif jusqu'à 8 heures après le surdosage peut encore réduire l'absorption du rivaroxaban. Le rivaroxaban a une demi-vie d'environ 5 à 13 heures. Les mesures doivent être adaptées individuellement en fonction du degré de gravité et de la localisation de l'hémorragie. Un traitement symptomatique adapté, p.ex. compression mécanique, intervention chirurgicale, remplissage vasculaire et correction hémodynamique, transfusion sanguine ou transfusion de produits sanguins, doit être envisagé.
• -Si les mesures ci-dessus ne suffisent pas à contrôler le saignement, l'administration d'un des procoagulants suivants doit être envisagée:
• -·concentré du complexe de prothrombine (PCC)
• -·concentré du complexe de prothrombine activé (APCC)
• -·andexanet alpha (antidote spécifique des inhibiteurs du facteur Xa)
• -L'expérience clinique avec l'utilisation de ces produits chez les patients qui prennent du rivaroxaban n'est cependant que très restreinte à l'heure actuelle (voir rubrique «Pharmacodynamique»).
• +L'utilisation de charbon actif pourra être envisagée afin de limiter l'absorption. Une absorption de charbon actif jusqu'à 8 heures après le surdosage peut encore réduire l'absorption du rivaroxaban. Le rivaroxaban a une demi-vie d'environ 5 à 13 heures. Les mesures doivent être adaptées individuellement en fonction du degré de gravité et de la localisation de l'hémorragie. Un traitement symptomatique adapté, p.ex. compression mécanique, intervention chirurgicale, remplissage vasculaire et correction hémodynamique, transfusion sanguine ou transfusion de produits sanguins, doit être envisagé.
• +Si les mesures ci-dessus ne suffisent pas à contrôler le saignement, l'administration d'un des procoagulants suivants doit être envisagée:
• +concentré du complexe de prothrombine (PCC)
• +concentré du complexe de prothrombine activé (APCC)
• +andexanet alpha (antidote spécifique des inhibiteurs du facteur Xa)
• +L'expérience clinique avec l'utilisation de ces produits chez les patients qui prennent du rivaroxaban n'est cependant que très restreinte à l'heure actuelle (voir rubrique "Pharmacodynamique" ).
• -Une inhibition dose-dépendante de l'activité du FXa a été observée chez l'homme. Le temps de prothrombine (TP) est influencé par le rivaroxaban et lié à la concentration plasmatique de rivaroxaban (r = 0,98) lorsque la Neoplastin® est utilisée comme réactif. Des résultats différents pourraient être observés avec d'autres réactifs.
• -Les tests chromogènes anti-facteur Xa destinés au dépistage des héparines sont influencés par le rivaroxaban. Des tests chromogènes anti-facteur-Xa avec des normes d'étalonnage spécifiques au rivaroxaban et des contrôles sont disponibles dans le commerce. Ils sont recommandés pour le dépistage sensible de l'effet pharmacodynamique du rivaroxaban. Les valeurs du temps de céphaline activé (TCA) et du HepTest® sont également allongées de manière dose-dépendante. Ces tests ne sont toutefois pas recommandés pour évaluer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban.
• +Une inhibition dose-dépendante de l'activité du FXa a été observée chez l'homme. Le temps de prothrombine (TP) est influencé par le rivaroxaban et lié à la concentration plasmatique de rivaroxaban (r = 0,98) lorsque la Neoplastin® est utilisée comme réactif. Des résultats différents pourraient être observés avec d'autres réactifs.
• +Les tests chromogènes anti-facteur Xa destinés au dépistage des héparines sont influencés par le rivaroxaban. Des tests chromogènes anti-facteur-Xa avec des normes d'étalonnage spécifiques au rivaroxaban et des contrôles sont disponibles dans le commerce. Ils sont recommandés pour le dépistage sensible de l'effet pharmacodynamique du rivaroxaban. Les valeurs du temps de céphaline activé (TCA) et du HepTest® sont également allongées de manière dose-dépendante. Ces tests ne sont toutefois pas recommandés pour évaluer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban.
• -Dans le cadre d'une vaste étude de phase III (étude COMPASS), randomisée (1:1:1) effectuée en double aveugle, comportant 3 bras (rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour en association avec l'AAS 100 mg une fois par jour, rivaroxaban 5 mg deux fois par jour ou AAS 100 mg une fois par jour), l'efficacité et la sécurité d'emploi de rivaroxaban utilisé dans la prévention de l'accident vasculaire cérébral, de l'infarctus du myocarde ou du décès d'origine cardiovasculaire ont été évaluées chez 27'395 patients présentant une MC (maladie coronarienne) ou une maladie artérielle périphérique (MAP, sténose de l'artère carotide). Les patients atteints de MC âgés de moins de 65 ans devaient en complément présenter une athérosclérose documentée impliquant au moins deux lits vasculaires ou au moins deux autres facteurs de risque cardiovasculaire. Les patients prenant les traitements antithrombotiques suivants: bithérapie antiplaquettaire, autre traitement antiplaquettaire (n'étant pas à base d'AAS) ou traitement précédent par anticoagulant oral, étaient exclus de l'étude. Les patients présentant des antécédents connus d'accident vasculaire cérébral ischémique, non lacunaire, survenu au cours du mois précédent, les patients présentant un accident vasculaire cérébral hémorragique ou lacunaire et les patients dialysés (clairance de la créatinine <15 ml/min) étaient exclus de l'étude COMPASS.
• +Dans le cadre d'une vaste étude de phase III (étude COMPASS), randomisée (1:1:1) effectuée en double aveugle, comportant 3 bras (rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour en association avec l'AAS 100 mg une fois par jour, rivaroxaban 5 mg deux fois par jour ou AAS 100 mg une fois par jour), l'efficacité et la sécurité d'emploi de rivaroxaban utilisé dans la prévention de l'accident vasculaire cérébral, de l'infarctus du myocarde ou du décès d'origine cardiovasculaire ont été évaluées chez 27'395 patients présentant une MC (maladie coronarienne) ou une maladie artérielle périphérique (MAP, sténose de l'artère carotide). Les patients atteints de MC âgés de moins de 65 ans devaient en complément présenter une athérosclérose documentée impliquant au moins deux lits vasculaires ou au moins deux autres facteurs de risque cardiovasculaire. Les patients prenant les traitements antithrombotiques suivants: bithérapie antiplaquettaire, autre traitement antiplaquettaire (n'étant pas à base d'AAS) ou traitement précédent par anticoagulant oral, étaient exclus de l'étude. Les patients présentant des antécédents connus d'accident vasculaire cérébral ischémique, non lacunaire, survenu au cours du mois précédent, les patients présentant un accident vasculaire cérébral hémorragique ou lacunaire et les patients dialysés (clairance de la créatinine <15 ml/min) étaient exclus de l'étude COMPASS.
• -Le traitement par rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour en association avec de l'AAS 100 mg une fois par jour était supérieur à une monothérapie d'AAS 100 mg concernant le critère composite principal (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde ou décès d'origine cardiovasculaire) (voir Tableau 1). Parallèlement, une augmentation significative d'un facteur 1,7 des hémorragies majeures selon les critères modifiés de l'ISTH a été observée sous traitement par rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour en association avec de l'AAS 100 mg une fois par jour (en comparaison avec une monothérapie d'AAS 100 mg) (voir Tableau 2). Une augmentation significative des taux d'incidence des événements hémorragiques à l'issue mortelle, des hémorragies symptomatiques dans un organe critique non mortelles et des hémorragies intracrâniennes n'a pas été notée. Une amélioration du critère composite prédéfini pour le bénéfice clinique net (décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, hémorragies à issue mortelle ou hémorragies symptomatiques dans un organe critique) a été observée (RR 0,80; IC à 95% 0,70 – 0,91). Le taux d'événements d'ischémie aiguë des extrémités était réduit (RR 0,55; IC à 95% 0,32 – 0,92). Le nombre d'amputations pour des raisons cardiovasculaires était réduit (RR 0,48; IC à 95% 0,26–0,89). La mortalité globale avait également diminué chez les patients qui avaient été traités par rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour associé à l'AAS 100 mg une fois par jour (RR 0,82; IC à 95% 0,71-0,96).
• +Le traitement par rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour en association avec de l'AAS 100 mg une fois par jour était supérieur à une monothérapie d'AAS 100 mg concernant le critère composite principal (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde ou décès d'origine cardiovasculaire) (voir Tableau 1). Parallèlement, une augmentation significative d'un facteur 1,7 des hémorragies majeures selon les critères modifiés de l'ISTH a été observée sous traitement par rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour en association avec de l'AAS 100 mg une fois par jour (en comparaison avec une monothérapie d'AAS 100 mg) (voir Tableau 2). Une augmentation significative des taux d'incidence des événements hémorragiques à l'issue mortelle, des hémorragies symptomatiques dans un organe critique non mortelles et des hémorragies intracrâniennes n'a pas été notée. Une amélioration du critère composite prédéfini pour le bénéfice clinique net (décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, hémorragies à issue mortelle ou hémorragies symptomatiques dans un organe critique) a été observée (RR 0,80; IC à 95% 0,70 – 0,91). Le taux d'événements d'ischémie aiguë des extrémités était réduit (RR 0,55; IC à 95% 0,32 – 0,92). Le nombre d'amputations pour des raisons cardiovasculaires était réduit (RR 0,48; IC à 95% 0,26–0,89). La mortalité globale avait également diminué chez les patients qui avaient été traités par rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour associé à l'AAS 100 mg une fois par jour (RR 0,82; IC à 95% 0,71-0,96).
• -Population de l'étude Patients présentant une MC et/ou une MAPa)
• -Posologie du traitement Rivaroxabanr 2,5 mg 2x/j en association avec de l'AAS 100 mg 1x/j, N=9152 n (risque cum. % sur 30 mois)b) AAS 100 mg une fois par jour N=9126 n (risque cum. % sur 30 mois)b) Hazard Ratio (IC à 95%) valeur pc)
• -Accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde ou décès d'origine cardiovasculaire
• -Tous les patients 379 (5,2%) 496 (7,2%) 0,76 (0,66;0,86)p = 0,00004*
• -Uniquement les MC 253 (4,7%) 322 (6,1%) 0,74 (0,65;0,86)
• -Uniquement les MAP 32 (5,2%) 36 (6,1%) 0,89 (0,55;1,44)
• -MC et MAP 94 (7,2%) 138 (12,0%) 0,67 (0,52;0,87)
• +Population de l'étude Patients présentant
• + une MC et/ou une
• + MAPa)
• +Posologie du traitement Rivaroxabanr 2,5 mg AAS 100 mg une fois Hazard Ratio(IC à
• + 2x/j enassociation par jourN=9126n 95%) valeur pc)
• + avec de l'AAS 100 (risque cum. % sur
• + mg 1x/j, N=9152n 30 mois)b)
• + (risque cum. % sur
• + 30 mois)b)
• +Accident vasculaire cérébral,
• +infarctus du myocarde ou décès
• +d'origine cardiovasculaire
• +Tous les patients 379 (5,2%) 496 (7,2%) 0,76 (0,66;0,86)p =
• + 0,00004*
• +Uniquement les MC 253 (4,7%) 322 (6,1%) 0,74 (0,65;0,86)
• +Uniquement les MAP 32 (5,2%) 36 (6,1%) 0,89 (0,55;1,44)
• +MC et MAP 94 (7,2%) 138 (12,0%) 0,67 (0,52;0,87)
• -<65 ans 79 (5,3%) 126 (8,1%) 0,63 (0,48;0,84)
• -65 – 74 ans 179 (4,3%) 238 (6,0%) 0,74 (0,61;0,90)
• -≥75 ans 121 (7,5%) 132 (9,2%) 0,89 (0,69;1,14)
• +<65 ans 79 (5,3%) 126 (8,1%) 0,63 (0,48;0,84)
• +65 – 74 ans 179 (4,3%) 238 (6,0%) 0,74 (0,61;0,90)
• +≥75 ans 121 (7,5%) 132 (9,2%) 0,89 (0,69;1,14)
• -Tous les patients 83 (1,2%) 142 (2,2%) 0,58 (0,44;0,76)p = 0,00006
• +Tous les patients 83 (1,2%) 142 (2,2%) 0,58 (0,44;0,76)p =
• + 0,00006
• -<65 ans 25 (1,8%) 32 (2,3%) 0,80 (0,47;1,35)
• -65 – 74 ans 35 (0,8%) 64 (1,8%) 0,54 (0,36;0,82)
• -≥75 ans 23 (1,5%) 46 (3,4%) 0,48 (0,29;0,79)
• +<65 ans 25 (1,8%) 32 (2,3%) 0,80 (0,47;1,35)
• +65 – 74 ans 35 (0,8%) 64 (1,8%) 0,54 (0,36;0,82)
• +≥75 ans 23 (1,5%) 46 (3,4%) 0,48 (0,29;0,79)
• -Tous les patients 178 (2,5%) 205 (2,9%) 0,86 (0,70;1,05)p = 0,14458
• +Tous les patients 178 (2,5%) 205 (2,9%) 0,86 (0,70;1,05)p =
• + 0,14458
• -<65 ans 34 (2,4%) 51 (3,3%) 0,67 (0,43;1,03)
• -65 – 74 ans 97 (2,3%) 111 (2,8%) 0,87 (0,66;1,14)
• -≥75 ans 47 (2,9%) 43 (2,9%) 1,07 (0,71;1,63)
• +<65 ans 34 (2,4%) 51 (3,3%) 0,67 (0,43;1,03)
• +65 – 74 ans 97 (2,3%) 111 (2,8%) 0,87 (0,66;1,14)
• +≥75 ans 47 (2,9%) 43 (2,9%) 1,07 (0,71;1,63)
• -Tous les patients 160 (2,2%) 203 (2,9%) 0,78 (0,64;0,96)p = 0,02053
• +Tous les patients 160 (2,2%) 203 (2,9%) 0,78 (0,64;0,96)p =
• + 0,02053
• -<65 ans 29 (1,5%) 53 (3,6%) 0,56 (0,35;0,87)
• -65 – 74 ans 68 (1,7%) 89 (2,1%) 0,76 (0,55;1,04)
• -≥75 ans 63 (3,9%) 61 (4,2%) 1,00 (0,70;1,43)
• -Mortalité globale 313 (4,5%) 378 (5,6%) 0,82 (0,71;0,96)p = 0,01062
• -a)Données pour l'analyse en intention de traiter, analyse primaire b) Risque cum.: Incidence cumulée (risque d'incidence) (estimation de Kaplan-Meier) après 30 mois c) vs AAS 100 mg; valeur de p selon le test du Log-Rank * La réduction pour le critère principal d'efficacité était statistiquement supérieure. Valeur p nominale significative pour p <0,05. 2x/j: 2 fois par jour, 1x/j: 1 fois par jour, IC: intervalle de confiance
• +<65 ans 29 (1,5%) 53 (3,6%) 0,56 (0,35;0,87)
• +65 – 74 ans 68 (1,7%) 89 (2,1%) 0,76 (0,55;1,04)
• +≥75 ans 63 (3,9%) 61 (4,2%) 1,00 (0,70;1,43)
• +Mortalité globale 313 (4,5%) 378 (5,6%) 0,82 (0,71;0,96)p =
• + 0,01062
• +a) Données pour l'analyse en
• +intention de traiter, analyse
• +primaireb) Risque cum.: Incidence
• +cumulée (risque d'incidence)
• +(estimation de Kaplan-Meier)
• +après 30 moisc) vs AAS 100 mg;
• +valeur de p selon le test du
• +Log-Rank* La réduction pour le
• +critère principal d'efficacité
• +était statistiquement supérieure.
• +Valeur p nominale significative
• +pour p <0,05.2x/j: 2 fois par
• +jour, 1x/j: 1 fois par jour, IC:
• +intervalle de confiance
• + 
• +
• -Population de l'étude Patients présentant une MC et/ou une MAPa)
• -Posologie du traitement Rivaroxaban 2,5 mg 2x/j en association avec de l'AAS 100 mg 1x/j, N=9152 n (risque cum. % sur 30 mois)b) AAS 100 mg une fois par jour N=9126 n (risque cum. % sur 30 mois)b) Hazard ratio (IC à 95%) Valeur pc)
• -Hémorragies majeures selon les critères modifiés ISTH 288 (3,9%) 170 (2,5%) 1,70 (1,40;2,05) p <0,00001
• -Événement hémorragique à issue mortelle 15 (0,2%) 10 (0,2%) 1,49 (0,67;3,33) p = 0,32164
• -Hémorragies symptomatiques dans un organe critique non mortelles 63 (0,9%) 49 (0,7%) 1,28 (0,88;1,86) p = 0,19679
• -Hémorragies conduisant à une hospitalisation (non mortelles, pas dans un organe critique, ne nécessitant pas de réopération) 208 (2,9%) 109 (1,6%) 1,91 (1,51;2,41) p <0,00001
• -Hémorragies gastro-intestinales majeures 140 (2,0%) 65 (1,1%) 2,15 (1,60;2,89) p <0,00001
• -Événements hémorragiques intracrâniens majeurs 28 (0,4%) 24 (0,3%) 1,16 (0,67;2,00) p = 0,59858
• -a)Données pour l'analyse en intention de traiter, analyse primaire b) Risque cum.: Incidence cumulée (risque d'incidence) (estimation de Kaplan-Meier) après 30 mois c) vs AAS 100 mg; valeur de p selon le test du Log-Rank 2x/j: 2 fois par jour, 1x/j: 1 fois par jour, IC: intervalle de confiance
• +Population de l'étude Patients présentant
• + une MC et/ou une
• + MAPa)
• +Posologie du traitement Rivaroxaban 2,5 mg AAS 100 mg une fois Hazard ratio (IC à
• + 2x/j en association par jour N=9126 n 95%) Valeur pc)
• + avec de l'AAS 100 (risque cum. % sur
• + mg 1x/j, N=9152 n 30 mois)b)
• + (risque cum. % sur
• + 30 mois)b)
• +Hémorragies majeures selon les 288 (3,9%) 170 (2,5%) 1,70(1,40;2,05) p
• +critères modifiés ISTH <0,00001
• +Événement hémorragique à issue 15 (0,2%) 10 (0,2%) 1,49(0,67;3,33) p =
• +mortelle 0,32164
• +Hémorragies symptomatiques dans 63 (0,9%) 49 (0,7%) 1,28(0,88;1,86) p =
• +un organe critique non mortelles 0,19679
• +Hémorragies conduisant à une 208 (2,9%) 109 (1,6%) 1,91(1,51;2,41) p
• +hospitalisation (non mortelles, <0,00001
• +pas dans un organe critique, ne
• +nécessitant pas de réopération)
• +Hémorragies gastro-intestinales 140 (2,0%) 65 (1,1%) 2,15(1,60;2,89) p
• +majeures <0,00001
• +Événements hémorragiques 28 (0,4%) 24 (0,3%) 1,16(0,67;2,00) p =
• +intracrâniens majeurs 0,59858
• +a) Données pour l'analyse en
• +intention de traiter, analyse
• +primaireb) Risque cum.: Incidence
• +cumulée (risque d'incidence)
• +(estimation de Kaplan-Meier)
• +après 30 moisc) vs AAS 100 mg;
• +valeur de p selon le test du
• +Log-Rank2x/j: 2 fois par jour,
• +1x/j: 1 fois par jour, IC:
• +intervalle de confiance
• + 
• +
• -Le rivaroxaban est rapidement absorbé. La concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte au bout de 2-4 heures après l'administration orale.
• -Le rivaroxaban 2,5 mg est presque complètement résorbé par voie orale et la biodisponibilité orale du comprimé à 2,5 mg est élevée (80–100%), indépendamment d'une prise à jeun ou après un repas.
• +Le rivaroxaban est rapidement absorbé. La concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte au bout de 2-4 heures après l'administration orale.
• +Le rivaroxaban 2,5 mg est presque complètement résorbé par voie orale et la biodisponibilité orale du comprimé à 2,5 mg est élevée (80–100%), indépendamment d'une prise à jeun ou après un repas.
• -L'absorption du rivaroxaban varie en fonction du lieu de la libération du principe actif dans le tractus gastro-intestinal. Lorsque le rivaroxaban est libéré par des granulés à l'extrémité proximale de l'intestin grêle, une AUC réduite de 29% et une Cmax réduite de 56% par rapport aux comprimés pris par voie orale ont été constatées. L'exposition au principe actif a également été réduite lorsque la libération s'est faite à l'extrémité distale de l'intestin grêle ou au niveau de la partie ascendante du côlon. C'est pourquoi l'administration de rivaroxaban par sonde gastrique dans un site distal par rapport à l'estomac devrait être évitée car cela résulte en une diminution de la résorption du principe actif et, par conséquent, en une réduction de l'exposition au principe actif.
• +L'absorption du rivaroxaban varie en fonction du lieu de la libération du principe actif dans le tractus gastro-intestinal. Lorsque le rivaroxaban est libéré par des granulés à l'extrémité proximale de l'intestin grêle, une AUC réduite de 29% et une Cmax réduite de 56% par rapport aux comprimés pris par voie orale ont été constatées. L'exposition au principe actif a également été réduite lorsque la libération s'est faite à l'extrémité distale de l'intestin grêle ou au niveau de la partie ascendante du côlon. C'est pourquoi l'administration de rivaroxaban par sonde gastrique dans un site distal par rapport à l'estomac devrait être évitée car cela résulte en une diminution de la résorption du principe actif et, par conséquent, en une réduction de l'exposition au principe actif.
• -Le niveau de liaison aux protéines plasmatiques chez l'homme est élevé, environ 92% à 95%, la liaison se faisant essentiellement avec l'albumine. Le volume de distribution est modéré: le Vss est d'environ 50 litres.
• +Le niveau de liaison aux protéines plasmatiques chez l'homme est élevé, environ 92% à 95%, la liaison se faisant essentiellement avec l'albumine. Le volume de distribution est modéré: le Vss est d'environ 50 litres.
• -Le rivaroxaban sous forme inchangée est le principal composant retrouvé dans le plasma humain, aucun métabolite majeur ou actif n'étant présent dans la circulation. Le rivaroxaban subit une dégradation par voie métabolique (2/3 de la dose administrée environ) et également par élimination directe sous forme inchangée (1/3 environ). La métabolisation du rivaroxaban se déroule via le CYP3A4, CYP2J2 et des mécanismes indépendants des CYP. La dégradation par oxydation de la fraction morpholinone et l'hydrolyse des liaisons amides sont les principaux points de biotransformation. Avec une clairance systémique de l'ordre de 10 l/h, le rivaroxaban est un principe actif caractérisé par une faible clairance. Le rivaroxaban a été éliminé du plasma avec une demi-vie terminale de 5 à 9 heures chez des sujets jeunes, chez les sujets âgés avec une demi-vie terminale de 11 à 13 heures.
• +Le rivaroxaban sous forme inchangée est le principal composant retrouvé dans le plasma humain, aucun métabolite majeur ou actif n'étant présent dans la circulation. Le rivaroxaban subit une dégradation par voie métabolique (2/3 de la dose administrée environ) et également par élimination directe sous forme inchangée (1/3 environ). La métabolisation du rivaroxaban se déroule via le CYP3A4, CYP2J2 et des mécanismes indépendants des CYP. La dégradation par oxydation de la fraction morpholinone et l'hydrolyse des liaisons amides sont les principaux points de biotransformation. Avec une clairance systémique de l'ordre de 10 l/h, le rivaroxaban est un principe actif caractérisé par une faible clairance. Le rivaroxaban a été éliminé du plasma avec une demi-vie terminale de 5 à 9 heures chez des sujets jeunes, chez les sujets âgés avec une demi-vie terminale de 11 à 13 heures.
• -L'excrétion du rivaroxaban et de ses métabolites passe à la fois par voie rénale et entérale. Le rivaroxaban est éliminé (environ 1/3) sous forme inchangée via sécrétion active par les urines. D'après les études in vitro, le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport P-gp (glycoprotéine P) et BCRP (breast cancer resistance protein, protéine de résistance au cancer du sein).
• +L'excrétion du rivaroxaban et de ses métabolites passe à la fois par voie rénale et entérale. Le rivaroxaban est éliminé (environ 1/3) sous forme inchangée via sécrétion active par les urines. D'après les études in vitro, le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport P-gp (glycoprotéine P) et BCRP (breast cancer resistance protein, protéine de résistance au cancer du sein).
• -Il a été observé un lien inverse entre l'augmentation de l'exposition au rivaroxaban et la diminution de la fonction rénale évaluée par la mesure de la clairance de la créatinine (ClCr). En cas d'insuffisance rénale légère (ClCr de 50 à 80 ml/min), modérée (ClCr de 30 à 50 ml/min) ou sévère (ClCr <30 ml/min), les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (AUC) ont été multipliées respectivement par 1,4, 1,5 et 1,6. Les augmentations correspondantes des effets pharmacodynamiques ont été plus marquées. En cas d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, l'inhibition globale de l'activité du facteur Xa a été augmentée respectivement d'un facteur 1,5, 1,9 et 2,0; l'allongement du TP a connu une augmentation similaire (multiplié respectivement par 1,3, 2,2 et 2,4).
• +Il a été observé un lien inverse entre l'augmentation de l'exposition au rivaroxaban et la diminution de la fonction rénale évaluée par la mesure de la clairance de la créatinine (ClCr). En cas d'insuffisance rénale légère (ClCr de 50 à 80 ml/min), modérée (ClCr de 30 à 50 ml/min) ou sévère (ClCr <30 ml/min), les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (AUC) ont été multipliées respectivement par 1,4, 1,5 et 1,6. Les augmentations correspondantes des effets pharmacodynamiques ont été plus marquées. En cas d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, l'inhibition globale de l'activité du facteur Xa a été augmentée respectivement d'un facteur 1,5, 1,9 et 2,0; l'allongement du TP a connu une augmentation similaire (multiplié respectivement par 1,3, 2,2 et 2,4).
• -Aucune différence cliniquement pertinente n'a été notée entre les hommes et les femmes quant aux caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques.
• +Aucune différence cliniquement pertinente n'a été notée entre les hommes et les femmes quant aux caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques.
• -Les poids extrêmes (<50 kg ou >120 kg) n'ont eu qu'une incidence mineure sur les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (moins de 25%). Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
• +Les poids extrêmes (<50 kg ou >120 kg) n'ont eu qu'une incidence mineure sur les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (moins de 25%). Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
• -Dans des études portant sur la sécurité pharmacologique, le rivaroxaban n'a montré aucun effet négatif sur le système cardiovasculaire et respiratoire, le système nerveux central ainsi que sur la fonction rénale et gastro-intestinale (doses allant jusqu'à 30 mg/kg). Des études cardiovasculaires menées in vitro et in vivo n'ont fourni aucun indice d'un potentiel arythmogène du rivaroxaban.
• +Dans des études portant sur la sécurité pharmacologique, le rivaroxaban n'a montré aucun effet négatif sur le système cardiovasculaire et respiratoire, le système nerveux central ainsi que sur la fonction rénale et gastro-intestinale (doses allant jusqu'à 30 mg/kg). Des études cardiovasculaires menées in vitro et in vivo n'ont fourni aucun indice d'un potentiel arythmogène du rivaroxaban.
• -Des études de génotoxicité (test d'Ames, test de cytogénétique in vitro et test micronucléique sur la souris) n'ont montré aucun résultat négatif.
• +Des études de génotoxicité (test d'Ames, test de cytogénétique in vitro et test micronucléique sur la souris) n'ont montré aucun résultat négatif.
• -Des essais sur la toxicité de reproduction menés sur des rats avec une dose allant jusqu'à 200 mg/kg de rivaroxaban n'ont eu aucun effet sur la fertilité masculine et féminine. Des études sur la toxicité de développement ont montré chez le rat à partir d'une dose de 10 mg/kg de rivaroxaban et chez le lapin à partir d'une dose de 2,5 mg/kg de rivaroxaban une toxicité embryonnaire ainsi que des effets sur le placenta attribués essentiellement à une augmentation de la tendance hémorragique. Des indices d'un effet tératogène primaire n'ont pas été constatés.
• +Des essais sur la toxicité de reproduction menés sur des rats avec une dose allant jusqu'à 200 mg/kg de rivaroxaban n'ont eu aucun effet sur la fertilité masculine et féminine. Des études sur la toxicité de développement ont montré chez le rat à partir d'une dose de 10 mg/kg de rivaroxaban et chez le lapin à partir d'une dose de 2,5 mg/kg de rivaroxaban une toxicité embryonnaire ainsi que des effets sur le placenta attribués essentiellement à une augmentation de la tendance hémorragique. Des indices d'un effet tératogène primaire n'ont pas été constatés.
• -Un test de phototoxicité in vitro (test 3T3) n'a révélé aucun risque pour l'utilisation thérapeutique prévue de rivaroxaban.
• +Un test de phototoxicité in vitro (test 3T3) n'a révélé aucun risque pour l'utilisation thérapeutique prévue de rivaroxaban.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.