• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• +Excipients
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Atgam wird bei Erwachsenen und Kindern im Alter von 2 Jahren und älter zur Behandlung einer erworbenen moderaten bis schweren aplastischen Anämie bekannter oder vermuteter immunologischer Ätiologie als Teil einer standardmässigen immunsuppressiven Therapie bei Patienten, die ungeeignet für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) sind oder für die ein geeigneter HSZ-Spender nicht verfügbar ist, angewendet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Bei allen Patienten ist vor der Erstbehandlung ein Hauttest durchzuführen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für eine detaillierte Beschreibung). Während der Infusion sollte der Patient kontinuierlich auf mögliche allergische Reaktionen überwacht werden. Während der Verabreichung von Atgam muss der direkte Zugang zu medizinischen Notfallgeräten zum Management von infusionsbedingten Reaktionen gewährleistet werden.
• -Die Behandlung mit Atgam sollte von einem in der immunsuppressiven Therapie erfahrenen Arzt durchgeführt und in medizinischen Zentren eingesetzt werden, die über entsprechende Labor- und unterstützende stationäre medizinische Ressourcen verfügen.
• -Prämedikation
• -Es wird empfohlen, vor der Infusion von Atgam eine Prämedikation mit Kortikosteroiden und Antihistaminika gemäss den örtlichen Behandlungsrichtlinien zu verabreichen. Auch Antipyretika können die Verträglichkeit der Atgam-Infusion verbessern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ãœbliche Dosierung
• -Erwachsene Patienten und Kinder im Alter von 2 Jahren und älter
• -Dosierungsempfehlungen basieren auf dem Körpergewicht (KG).
• -Empfohlen wird eine Gesamtdosis von 160 mg/kg KG, die als Teil der standardmässigen immunsuppressiven Therapie mit 40 mg/kg KG/Tag über 4 Tage verabreicht wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Patienten sollen während und nach der Therapie sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden. Empfehlungen für die Ãœberwachung auf und den Umgang mit unerwünschten Wirkungen sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die Behandlung von unerwünschten Wirkungen soll gemäss den örtlichen Leitlinien erfolgen.
• -Tabelle 1. Empfehlungen für die Ãœberwachung auf und den Umgang mit unerwünschten Wirkungen
• -Unerwünschte Wirkung Empfehlungen für die Ãœberwachung und den Umgang
• -Anaphylaxie einschliesslich Atemnot Zur Identifizierung von Hochrisikopatienten für eine systemische Anaphylaxie wird bei potenziellen Empfängern dringend ein Hauttest vor Beginn der Behandlung empfohlen, insbesondere bei atopischen Patienten. Die Patienten sollen sorgfältig auf eine Anaphylaxie einschliesslich Atemnot überwacht werden. Bei Auftreten einer Anaphylaxie soll die Behandlung abgebrochen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS, Cytokine Release Syndrome) Bei Auftreten einer CRS soll ein Behandlungsabbruch erwogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Thrombozytopenie und Neutropenie Das Abbrechen der Behandlung soll in Erwägung gezogen werden, wenn Anzeichen einer schweren und nicht nachlassenden Thrombozytopenie oder Neutropenie bestehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Atgam est utilisé chez l'adulte et l'enfant âgé de 2 ans et plus pour le traitement de l'anémie aplasique acquise modérée à sévère d'étiologie immunologique connue ou suspectée, dans le cadre d'un traitement immunosuppresseur standard chez les patients inaptes à une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (TCSH) ou pour lesquels aucun donneur de CSH approprié n'est disponible (voir «Propriétés/Effets»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Un test cutané doit être effectué chez tous les patients avant le traitement initial (voir «Mises en garde et précautions» pour une description détaillée). Pendant la perfusion, le patient doit être surveillé en continu afin que les signes éventuels de réaction allergique puissent être détectés. Pendant l'administration d'Atgam, un accès direct à l'équipement médical d'urgence doit être garanti pour la gestion des réactions liées à la perfusion.
• +Le traitement par Atgam doit être réalisé par un médecin expérimenté en traitement immunosuppresseur et administré dans des centres médicaux disposant de ressources appropriées en matière de prestations de laboratoire et de soutien hospitalier.
• +Prémédication
• +Il est recommandé d'administrer une prémédication à base de corticostéroïdes et d'antihistaminiques avant la perfusion d'Atgam, conformément aux directives de traitement locales. L'administration d'un antipyrétique peut également améliorer la tolérance de la perfusion d'Atgam (voir «Mise en gardes et précautions).
• +Posologie usuelle
• +Patients adultes et enfants âgés de 2 ans et plus
• +Les recommandations posologiques se basent sur le poids corporel (PC).
• +Une dose totale de 160 mg/kg de PC est recommandée, administrée dans le cadre du traitement immunosuppresseur standard de 40 mg/kg de PC/jour pendant 4 jours (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
• +Les patients doivent être surveillés attentivement pendant et après le traitement afin de détecter tout effet indésirable. Les recommandations concernant la surveillance et la gestion des effets indésirables sont présentées dans le Tableau 1. La prise en charge des effets indésirables doit être conforme aux directives locales.
• +Tableau 1. Recommandations concernant la surveillance et la gestion des effets indésirables
• +Effets indésirables Recommandations concernant la surveillance et la gestion
• +Anaphylaxie, y compris dyspnée Afin d'identifier les patients à haut risque d'anaphylaxie systémique, un test cutané est fortement recommandé chez les receveurs potentiels avant le début du traitement, en particulier chez les patients atopiques. Les patients doivent être surveillés attentivement pour détecter une anaphylaxie, y compris une dyspnée. En cas de survenue d'une anaphylaxie, le traitement doit être interrompu (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Syndrome de libération de cytokine (CRS, Cytokine Release Syndrome) En cas de survenue d'un CRS, l'arrêt du traitement doit être envisagé (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Thrombopénie et neutropénie L'arrêt du traitement doit être envisagé en présence de signes de thrombopénie ou de neutropénie sévères ne régressant pas (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen
• -Spezifische klinische Studien zur Beurteilung der Auswirkungen von Nieren- oder Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Atgam wurden nicht durchgeführt.
• -Ältere Patienten (>65 Jahre)
• -Bei älteren Patienten zeigten sich nach klinischer Erfahrung keine Unterschiede bezüglich des Ansprechens im Vergleich zu jüngeren Patienten. Deshalb wird für ältere Patienten keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 2 Jahren ist nicht gezeigt.
• -Art der Anwendung
• -Atgam ist zur intravenösen Anwendung bestimmt und soll vorzugsweise in eine zentrale Vene mit hohem Durchfluss verabreicht werden.
• -Verabreichung
• -Atgam soll vor der Infusion verdünnt und mittels geeigneter aseptischer Technik verabreicht werden (siehe «Sonstige Hinweise - Hinweise für die Handhabung»).
• -Verdünntes Atgam soll vor der Infusion Raumtemperatur (20–25 °C) annehmen. Atgam soll in eine zentrale Vene mit hohem Durchfluss verabreicht werden, wobei in jedem Fall ein Inline-Filter verwendet werden muss (0.2–1.0 Mikron). Ein Inline-Filter (nicht mitgeliefert) muss bei allen Infusionen von Atgam verwendet werden, um zu vermeiden, dass unlösliche Stoffe, die während der Lagerung entstehen können, verabreicht werden. Die Nutzung von Venen mit einem hohen Durchfluss wird die Inzidenz von Phlebitiden und Thrombosen verringern.
• -Die empfohlene Infusionsdauer einer Dosis von 40 mg/kg beträgt 12 bis 18 Stunden. Atgam soll nicht in weniger als 4 Stunden infundiert werden. Die Erhöhung der Infusionsdauer kann unerwünschte Wirkungen minimieren. Der Patient soll während und nach der gesamten Infusion auf mögliche allergische Reaktionen stetig beobachtet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Ein Spülen des intravenösen Zugangs nach der Verabreichung wird empfohlen.
• -Das Infusionsvolumen der verdünnten Lösung soll Faktoren wie hämodynamischen Zustand, Alter und Gewicht des Patienten berücksichtigen.
• -Begleitende immunsuppressive Therapie
• -Atgam wird gewöhnlich mit Ciclosporin A (CsA) kombiniert.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
• -Ãœberempfindlichkeit gegen andere Präparate mit Gammaglobulinen vom Pferd.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Besondere Hinweise für die Atgam-Infusion
• -Atgam soll in eine zentrale Vene mit hohem Durchfluss verabreicht werden, wobei in jedem Fall ein Inline-Filter (nicht mitgeliefert) verwendet werden muss. Atgam soll nicht in weniger als 4 Stunden infundiert werden. Die Erhöhung der Infusionsdauer kann unerwünschte Wirkungen minimieren. Der Patient soll während und nach der Infusion in Hinblick auf mögliche allergische Reaktionen unter ständiger Beobachtung stehen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Infektionen
• -Aufgrund der Grunderkrankung und der immunsuppressiven Wirkung von Atgam sind opportunistische Infektionen (durch Bakterien und Pilze) sehr häufig. Fälle von Sepsis wurden häufig berichtet. Das Infektionsrisiko ist erhöht, wenn Atgam mit anderen Immunsuppressiva kombiniert wird. Es besteht ein erhöhtes Risiko für eine virale Reaktivierung (z.B. Zytomegalievirus [CMV], Epstein-Barr-Virus [EBV], Herpes-simplex-Virus [HSV]). Patienten sollen sorgfältig auf Zeichen einer Infektion überprüft werden und die Behandlung soll gemäss den örtlichen Richtlinien durchgeführt werden.
• -Immunvermittelte Reaktionen
• -Sehr häufig berichtet wurden klinische Anzeichen einer Anaphylaxie, andere infusionsassoziierte Reaktionen, Serumkrankheit und damit verbundene Symptome wie Hautausschlag, Arthralgie, Pyrexie, Schüttelfrost und Schmerzen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In seltenen Fällen wurde bei der Verwendung von Atgam über schwerwiegende immunvermittelte Reaktionen berichtet.
• -Eine systemische Reaktion wie generalisierter Ausschlag, Tachykardie, Dyspnoe, Hypotonie oder Anaphylaxie schliesst jede weitere Verabreichung von Atgam aus.
• -Es wird empfohlen, vor der Infusion von Atgam Kortikosteroide und Antihistaminika zu verabreichen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»). Um die Verträglichkeit der Atgam-Infusion zu erhöhen, können auch Antipyretika verabreicht werden.
• -Zytokin-Freisetzungssyndrom
• -Es besteht ein potenzielles Risiko für ein Zytokin-Freisetzungssyndrom, welches tödlich verlaufen kann und bei dessen Auftreten ein Abbruch der Behandlung erwogen werden sollte (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome eines Zytokin-Freisetzungssyndroms überwacht werden.
• -Anaphylaxie/Hauttests
• -Bei Auftreten einer Anaphylaxie soll die Behandlung abgebrochen werden. Um Hochrisikopatienten für eine systemische Anaphylaxie zu ermitteln, insbesondere bei einer Atopie, wird dringend empfohlen, bei potenziellen Empfängern vor Beginn der Behandlung einen Hauttest durchzuführen. Bei einer konservativen konventionellen Methode wird zuerst ein epikutaner Test mit unverdünntem Atgam durchgeführt. Tritt 10 Minuten nach dem Pricktest keine Quaddel auf, wird ein intradermaler Test mit 0.02 ml in Kochsalzlösung verdünntem (1:1000 v/v) Atgam und eine separate Kontrollinjektion mit der gleichen Menge Kochsalzlösung durchgeführt. Das Ergebnis wird nach 10 Minuten abgelesen. Eine Quaddel an der Atgam-Einstichstelle mit einem Durchmesser, der ≥3 mm grösser ist als der an der Kochsalz-Kontrolleinstichstelle (oder ein positiver Pricktest), deutet auf eine klinische Ãœberempfindlichkeit und eine erhöhte Gefahr einer systemischen allergischen Reaktion hin.
• -Der prognostische Wert dieses Tests ist bisher noch nicht klinisch bewiesen. Allergische Reaktionen können auch bei Patienten mit negativem Hauttest auftreten. Ausserdem liefert ein wie oben beschriebener Hauttest keine Prognose bezüglich der Entwicklung einer Serumkrankheit in der Zukunft. Im Falle eines Hauttests mit lokal positiver Reaktion auf Atgam sollen dringend andere Therapieformen in Erwägung gezogen werden. Das Verhältnis zwischen Nutzen und Risiko muss sorgfältig abgewogen werden. Wenn eine Therapie mit Atgam trotz eines Hauttests mit lokal positiver Reaktion als geeignet erachtet wird, soll die Behandlung in einer Einrichtung erfolgen, in der eine intensivmedizinische lebensunterstützende Versorgung sofort möglich ist und ein Arzt anwesend ist, der mit der Behandlung potenziell lebensbedrohlicher allergischer Reaktionen vertraut ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Thrombozytopenie und Neutropenie
• -Die Behandlung mit Atgam kann eine Thrombozytopenie und Neutropenie verschlimmern (siehe «Dosierung/Anwendung»). Das Abbrechen der Behandlung soll in Erwägung gezogen werden, wenn Anzeichen einer schweren und nicht nachlassenden Thrombozytopenie oder Neutropenie bestehen.
• -Nieren- und Leberfunktionstests
• -Bei Patienten mit aplastischer Anämie und anderen hämatologischen Anomalien, die Atgam erhalten haben, wurden abnorme Testresultate der Leberfunktion (AST, ALT, alkalische Phosphatase) und Nierenfunktion (Serumkreatinin) beobachtet.
• -Gleichzeitige Anwendung von Vakzinen
• -Es wurden keine Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit einer Immunisierung mit Vakzinen bei gleichzeitiger Behandlung mit Atgam durchgeführt. Eine Impfung bei gleichzeitiger Behandlung mit Atgam wird nicht empfohlen, da die Wirksamkeit der Impfung verringert sein könnte. Die Fachinformation des entsprechenden Vakzins soll hinzugezogen werden, um das geeignete Intervall zwischen Impfung und immunsuppressiver Behandlung zu bestimmen.
• -Ãœbertragbare Krankheitserreger
• -Atgam wird aus Pferdeplasma hergestellt. Im Herstellungsprozess werden auch aus menschlichem Blut stammende Bestandteile eingesetzt.
• -Die Herstellung von Atgam umfasst effektive Verfahrensschritte zur Inaktivierung/Entfernung von Viren, wobei diese Schritte validiert wurden, um ein breites Spektrum an humanen hämatogen übertragbaren und equinen Viren zu entfernen. Dies geschieht mithilfe eines Testpanels, welches das vollständige Spektrum der Viren von kleinen, unbehüllten Viren wie dem Parvo- und Hepatitis-A-Virus bis zu den grossen behüllten Viren wie dem Herpes-simplex-Virus abdeckt. Trotzdem kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln, die aus equinem und humanem Blut hergestellt wurden, die Möglichkeit einer Ãœbertragung von infektiösen Erregern nicht vollkommen ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für unbekannte oder aufkommende Viren und andere Krankheitserreger.
• -Hilfsstoffe von besonderem Interesse
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Dieses Arzneimittel kann mit natriumhaltigen Lösungen für die Anwendung weiter zubereitet werden (siehe «Sonstige Hinweise - Hinweise für die Handhabung»). Dies sollte in Bezug auf die Gesamtmenge Natrium aus allen Quellen, die dem Patienten verabreicht werden, berücksichtigt werden.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
• -Beim Absetzen von Kortikosteroiden und anderen Immunsuppressiva zeigen sich möglicherweise einige zuvor maskierte Reaktionen auf Atgam. Unter diesen Umständen sollen die Patienten während und nach der Behandlung mit Atgam besonders sorgfältig beobachtet werden.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine adäquaten und kontrollierten Studien bei Schwangeren vor. Es liegen nur begrenzte Daten nach Markteinführung über die Anwendung von eATG bei schwangeren Frauen vor und es können keine Aussagen über Auswirkungen auf diese Schwangerschaften getroffen werden. Studien an Tieren zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Diese Effekte werden als für den Menschen nicht relevant angesehen.
• -Als Vorsichtsmassnahme soll die Anwendung von Atgam während der Schwangerschaft vermieden werden.
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu 10 Wochen nach Beendigung der Therapie eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob eATG in die Muttermilch übertritt. Verfügbare toxikologische Daten von Tieren haben keinen Ãœbertritt von eATG in die Milch gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Da ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden kann, muss eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen abgebrochen oder die Therapie mit Atgam abgebrochen/nicht durchgeführt wird, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Frau abzuwägen sind.
• -Fertilität
• -Die Anwendung von eATG bei Javaneraffen (Macaca fascicularis) in Dosen, die mit denen in klinischen Studien vergleichbar sind, war nicht mit Beeinträchtigungen der männlichen oder weiblichen Fertilität assoziiert (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen durchgeführt. Aufgrund der möglicherweise auftretenden unerwünschten Wirkungen (z.B. Schwindelgefühl, Konvulsion, Verwirrtheitszustand, Synkope) ist in Hinblick auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen Vorsicht geboten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die Häufigkeitsbestimmungen für unerwünschte Wirkungen basieren auf den 5 pivotalen klinischen Studien zu Atgam bei Patienten mit aplastischer Anämie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit») und die mit Häufigkeit «nicht bekannt» aufgeführten unerwünschten Wirkungen stammen aus Erfahrungen nach Markteinführung.
• -Die in klinischen Studien am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen (bei mehr als 10% der Patienten aufgetreten) sind Infektionen, Neutropenie, Serumkrankheit, Kopfschmerzen, Hypertonie, Diarrhoe, Ausschlag, Arthralgie, Pyrexie, Schüttelfrost, Schmerzen, Ödeme und anomale Resultate von Leberfunktionstest (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Unerwünschte Wirkungen, die unter «Häufigkeit nicht bekannt» aufgeführt sind, entstammen den Erfahrungen nach der Markteinführung.
• -Informationen zur Sicherheit in Hinblick auf übertragbare Krankheitserreger, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Infektion (20.4%), Infektion lokalisiert (51.8%).
• -Häufig: Sepsis, Herpes simplex.
• -Nicht bekannt: Enzephalitis, Virushepatitis, Epstein-Barr-Virus, Zytomegalievirus-Infektionen.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Neutropenie (21.9%).
• -Häufig: Hämolyse, Leukopenie, Lymphadenopathie.
• -Gelegentlich: Thrombozytopenie.
• -Nicht bekannt: Panzytopenie, Granulozytopenie, hämolytische Anämie, Anämie, Eosinophilie.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Sehr häufig: Serumkrankheit (16.8%).
• -Gelegentlich: Anaphylaktische Reaktion.
• -Nicht bekannt: Zytokin-Freisetzungssyndrom.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Hyperglykämie.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Gelegentlich: Agitiertheit.
• -Nicht bekannt: Verwirrtheitszustand, Orientierungsstörung.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerz (17.4%).
• -Häufig: Konvulsion, Synkope, Parästhesie, Schwindelgefühl.
• -Nicht bekannt: Dyskinesie, Tremor.
• -Augenerkrankungen
• -Gelegentlich: Periorbitalödem.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Bradykardie, Tachykardie.
• -Nicht bekannt: Dekompensierte Herzinsuffizienz.
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig: Hypertonie (12.4%).
• -Häufig: Hypotonie, Thrombophlebitis.
• -Nicht bekannt: Vaskulitis, Verschluss der Vena iliaca, tiefe Venenthrombose.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Pleuraerguss, Dyspnoe, Epistaxis, Husten.
• -Nicht bekannt: Laryngospasmus, Lungenödem, Apnoe, Schmerzen im Oropharynx, Schluckauf.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Diarrhoe (13.1%), Schmerzen Oberbauch (11.0%), Ãœbelkeit (11.0%).
• -Häufig: Gastrointestinalblutung, Abdominalschmerz, Erbrechen, Stomatitis.
• -Nicht bekannt: Gastrointestinale Perforation, Mundschmerzen.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Ausschlag (97.2%), Urtikaria (13.8%).
• -Häufig: Pruritus.
• -Gelegentlich: Allergische Dermatitis.
• -Nicht bekannt: Epidermolysis acuta toxica, nächtliche Schweissausbrüche, Hyperhidrosis.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Arthralgie (64.2%).
• -Häufig: Myalgie, Rückenschmerzen.
• -Nicht bekannt: Muskelrigidität, Flankenschmerz, Schmerz in einer Extremität.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Proteinurie.
• -Nicht bekannt: Akutes Nierenversagen, Nierenarterienthrombose, Nierenvergrösserung.
• -Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen
• -Nicht bekannt: Aplasie.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Ödem (13.9%), Fieber (51.4%), Schmerz (27.0%), Schüttelfrost (64.2%).
• -Häufig: Brustkorbschmerz, Unwohlsein.
• -Gelegentlich: Erythem an der Infusionsstelle.
• -Nicht bekannt: Schwellung an der Infusionsstelle, Schmerzen an der Infusionsstelle, Asthenie.
• -Untersuchungen
• -Sehr häufig: Anomaler Leberfunktionstest (19.7%).
• -Häufig: Anomaler Nierenfunktionstest.
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Nicht bekannt: Nierenriss, Thrombosierung einer arteriovenösen Fistel, Wunddehiszenz.
• -Kinder und Jugendliche
• -Daten veröffentlichter Studien unterschiedlichen Designs deuten darauf hin, dass die Sicherheit von Atgam bei Kindern und Jugendlichen mit aplastischer Anämie der bei Erwachsenen gleicht, wenn sie mit Dosen behandelt werden, die mit denen von Erwachsenen bei gleicher Behandlungsdauer vergleichbar sind.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Zu erwarten ist, dass die maximal tolerierte Dosis Atgam aufgrund der biologischen Beschaffenheit des Produkts von Patient zu Patient variiert.
• -Eine maximale therapeutische Dosis wurde nicht festgelegt. Daher ist nicht eindeutig definiert, was eine Ãœberdosis für Atgam ist. Einige Patienten mit aplastischer Anämie erhielten bis zu 21 Dosen als zusätzliche Therapie jeden 2. Tag für weitere 14 Tage. Die Inzidenz der Intoxikation stieg bei keiner dieser Behandlungsschemata; dennoch wird eine engmaschige Ãœberwachung des Patienten empfohlen.
• -Anzeichen und Symptome
• -Es wurden keine Anzeichen einer akuten Intoxikation oder einer späten Folgeerscheinung bei einem mit einer Einzeldosis von 7'000 mg von Atgam behandelten Nierentransplantatempfänger beobachtet.
• -Behandlung
• -Ein Antidot ist nicht bekannt. Die Behandlung sollte den Symptomen entsprechend erfolgen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• -L04AA03, selektive Immunsuppressiva.
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Atgam besteht aus Antikörpern, die eine Vielzahl unterschiedlicher Proteine auf der Oberfläche von Lymphozyten binden. Zudem bindet Atgam an Granulozyten, Thrombozyten und Knochenmarkzellen. Der Mechanismus der Atgam-induzierten Immunsuppression wurde nicht ermittelt. Veröffentlichte Daten weisen darauf hin, dass der primäre Mechanismus dahinter die Depletion der zirkulierenden Lymphozyten ist, wobei hierbei vor allem T-Lymphozyten entfernt werden. Die Depletion der Lymphozyten wird eventuell durch die komplementabhängige Lyse und/oder aktivierungsinduzierte Apoptose verursacht. Zudem wird die Immunsuppression möglicherweise durch die Bindung von Antikörpern an Lymphozyten vermittelt, die zu einer partiellen Aktivierung und Induktion der T-Lymphozyten-Anergie führt.
• -Der Mechanismus der Therapie mit Atgam zur Behandlung der aplastischen Anämie wird seiner immunsuppressiven Wirkung zugeschrieben. Ausserdem stimuliert Atgam direkt das Wachstum hämatopoetischer Stammzellen und die Freisetzung hämatopoetischer Wachstumsfaktoren wie Interleukin-3 und Granulozyten-/ Monozyten-Kolonien-stimulierender Faktor.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Anwendung von Atgam zur Behandlung einer moderaten bis schweren aplastischen Anämie basiert auf 5 klinischen Studien sowie veröffentlichten Berichten.
• -Atgam wurde in 5 klinischen Studien untersucht, an denen insgesamt 332 Patienten mit aplastischer Anämie teilnahmen, die für die Wirksamkeit auswertbar waren, einschliesslich Patienten mit aplastischer Anämie mit idiopathischer oder vermuteter immunologischer Ätiologie, sekundärer Ätiologie einschliesslich Posthepatitis, Schwangerschaft, paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH) und anderer Ursachen. 252 dieser Patienten wurden mit Atgam 160 mg/kg behandelt, das in gleichverteilten Dosen über 4, 8 oder 10 Tage verabreicht wurde. 115 Patienten (46%) erhielten Atgam als einziges Immunsuppressivum, während 137 Patienten (54%) gleichzeitig CsA verabreicht wurde.
• -Die Ansprechrate in den einzelnen Studien lag zwischen 39% und 68%, wobei die höheren Raten in den neueren Studien, die CsA einschlossen, zu verzeichnen waren (siehe Tabelle 2). Atgam hat Fälle von teilweiser oder vollständiger hämatologischer Erholung und verbessertem Ãœberleben bei Patienten mit aplastischer Anämie mit bekannter oder vermuteter immunologischer Ätiologie induziert, die für eine Knochenmarktransplantation ungeeignet sind.
• -160 mg/kg (Gesamtdosis), verabreicht über 8 oder 10 Tage - Studie 3-197, Studie 3-198, Studie 5000
• -In 3 kontrollierten klinischen Studien, die in den 1980er-Jahren abgeschlossen wurden, wurde 115 auswertbaren Patienten mit moderater (Studie 3–197 und Studie 5000) bis schwerer (alle 3 Studien) aplastischer Anämie, die keine Kandidaten für eine Knochenmarktransplantation waren, über 8 Tage oder 10 Tage eATG mit 160 mg/kg verabreicht; das Alter der Patienten lag zwischen 1 und 76 Jahren. Die Ansprechraten einer hämatologischen Antwort für mit eATG behandelte Patienten lagen in diesen drei Studien zwischen 39% und 52% und die Ãœberlebensraten bei mindestens 50%.
• -Es wird empfohlen, Patienten mit moderater aplastischer Anämie mit Atgam zu behandeln, wenn sie transfusionsabhängig sind, bluten, eine Infektion haben oder aus Gründen der Lebensführung behandelt werden müssen.
• -160 mg/kg (Gesamtdosis), verabreicht über 4 Tage - Scheinberg 2009
• -Insgesamt 77 Patienten im Alter von 4 bis 78 Jahren mit schwerer aplastischer Anämie nahmen an einer prospektiven, randomisierten Studie teil, in der eATG/CsA/Sirolimus mit der standardmässigen eATG/CsA-Immunsuppressionstherapie verglichen wurde. 35 Patienten erhielten eATG/CsA/Sirolimus und 42 Patienten erhielten standardmässig eATG/CsA. Equines ATG wurde intravenös in einer Dosis von 40 mg/kg KG/Tag über 4 Tage verabreicht. CsA wurde in einer Dosis von 10 mg/kg/Tag (15 mg/kg/Tag für Kinder unter 12 Jahren) über 6 Monate verabreicht. Basierend auf der Randomisierung wurde Sirolimus oral in einer Dosis von 2 mg/Tag für Erwachsene und 1 mg/m2/Tag für Kinder (<40 kg) über 6 Monate verabreicht. Primärer Endpunkt der Studie war die hämatologische Ansprechrate nach 3 Monaten, definiert als Nichterfüllung der Kriterien einer schweren aplastischen Anämie.
• -Nach einer geplanten Zwischenanalyse von 30 beurteilbaren Patienten in jedem Studienarm wurden keine weiteren Patienten in den Studienarm mit eATG/CsA/Sirolimus eingeschlossen, da die bedingte Teststärke (conditional power) für die Ablehnung der Nullhypothese weniger als 1% betrug. Die Gesamtansprechrate lag nach 3 Monaten bei 37% für eATG/CsA/Sirolimus und bei 57% für eATG/CsA sowie nach 6 Monaten bei 51% für eATG/CsA/Sirolimus und bei 62% für eATG/CsA. Die Gesamtüberlebensrate nach 3 Jahren lag bei Patienten im eATG/CsA/Sirolimus-Arm bei 97% und im eATG/CsA-Arm bei 90%. Für weitere Informationen siehe Tabelle 2.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale ou hépatique
• +Aucune étude clinique spécifique évaluant l'impact des troubles de la fonction rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique d'Atgam n'a été menée.
• +Patients âgés (>65 ans)
• +Chez les patients âgés, l'expérience clinique n'a montré aucune différence en termes de réponse en comparaison des patients plus jeunes. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est recommandée pour les patients âgés.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité chez les patients de moins de 2 ans ne sont pas établies.
• +Mode d'administration
• +Atgam est destiné à être administré par voie intraveineuse et doit être administré de préférence dans une veine centrale à haut débit.
• +Administration
• +Atgam doit être dilué avant la perfusion et administré au moyen d'une technique aseptique appropriée (voir «Remarques particulières - Remarques concernant la manipulation»).
• +La solution diluée d'Atgam doit être à température ambiante (20 à 25 °C) avant la perfusion. Atgam doit être administré dans une veine centrale à haut débit, en utilisant dans tous les cas un filtre en ligne (0.2 à 1.0 micron). Toutes les perfusions d'Atgam doivent être effectuées avec un filtre en ligne (non fourni) afin d'éviter l'administration de substances insolubles pouvant se former durant le stockage. L'administration dans des veines à haut débit permet de réduire l'incidence des phlébites et des thromboses.
• +La durée de perfusion recommandée pour une dose de 40 mg/kg est de 12 à 18 heures. Une perfusion d'Atgam ne doit pas être administrée en moins de 4 heures. L'augmentation de la durée de perfusion peut limiter les effets indésirables. Le patient doit être surveillé en permanence pendant et après la totalité de la perfusion afin de détecter d'éventuelles réactions allergiques (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Il est recommandé de rincer l'accès intraveineux après l'administration.
• +Le volume de perfusion de la solution diluée doit prendre en compte certains facteurs tels que l'état hémodynamique, l'âge et le poids du patient.
• +Traitement immunosuppresseur concomitant
• +Atgam est généralement associé à la ciclosporine A (CsA).
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
• +Hypersensibilité à d'autres préparations à base d'immunoglobuline équine.
• +Mises en garde et précautions
• +Remarques particulières concernant la perfusion d'Atgam
• +Atgam doit être administré dans une veine centrale à haut débit, en utilisant dans tous les cas un filtre en ligne (non fourni). Une perfusion d'Atgam ne doit pas être administrée en moins de 4 heures. L'augmentation de la durée de perfusion peut limiter les effets indésirables. Le patient doit être surveillé en permanence pendant et après la perfusion afin de détecter d'éventuelles réactions allergiques (voir «Effets indésirables»).
• +Infections
• +En raison de la maladie sous-jacente et des effets immunosuppresseurs d'Atgam, les infections opportunistes (bactériennes et fongiques) sont très fréquentes. Des cas de sepsis ont été fréquemment rapportés. Le risque d'infection augmente si Atgam est associé à d'autres immunosuppresseurs. Il existe un risque accru de réactivation virale (par ex. cytomégalovirus [CMV], virus d'Epstein–Barr [EBV], virus herpes simplex [HSV]). Les patients doivent être examinés attentivement pour détecter tout signe d'infection et le traitement doit être administré conformément aux directives locales.
• +Réactions à médiation immunitaire
• +Des signes cliniques d'anaphylaxie, d'autres réactions associées à la perfusion, une maladie sérique et des symptômes associés tels que rash cutané, arthralgie, pyrexie, frissons et douleurs ont été très fréquemment rapportés (voir «Effets indésirables»). Dans de rares cas, des réactions graves à médiation immunitaire ont été rapportées lors de l'utilisation d'Atgam.
• +Une réaction systémique, telle qu'un rash généralisé, une tachycardie, une dyspnée, une hypotension ou une anaphylaxie exclut toute administration ultérieure d'Atgam.
• +L'administration de corticostéroïdes et d'antihistaminiques est recommandée avant la perfusion d'Atgam (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»). L'administration d'antipyrétiques peut également améliorer la tolérance à la perfusion d'Atgam.
• +Syndrome de libération de cytokine
• +Il existe un risque potentiel de syndrome de libération de cytokine, dont l'issue peut s'avérer fatale et dont la survenue doit conduire à envisager l'arrêt du traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de syndrome de libération de cytokine.
• +Anaphylaxie/Tests cutanés
• +En cas de survenue d'une anaphylaxie, le traitement doit être interrompu. Afin d'identifier les patients à haut risque d'anaphylaxie systémique, en particulier en cas d'atopie, il est fortement recommandé d'effectuer un test cutané chez les receveurs potentiels avant de débuter le traitement. Dans le cadre d'une méthode conventionnelle conservatrice, un test épicutané est d'abord effectué avec Atgam non dilué. Si aucune papule n'apparaît 10 minutes après le prick-test, il convient de procéder à un test intradermique avec 0.02 ml d'Atgam dilué dans du sérum physiologique (1:1'000 v/v) et à une injection de contrôle séparée avec la même quantité de sérum physiologique. Le résultat est lisible après 10 minutes. La présence d'une papule au point d'injection d'Atgam, d'un diamètre ≥3 mm à celui de la papule présente au point d'injection de sérum physiologique témoin (ou un prick-test positif) indique une hypersensibilité clinique et un risque accru de réaction allergique systémique.
• +La valeur pronostique de ce test n'a pas encore été cliniquement établie. Des réactions allergiques peuvent également survenir chez certains patients dont le test cutané est négatif. En outre, un test cutané tel que décrit ci-dessus ne fournit aucun pronostic quant au développement d'une maladie sérique future. En cas de test cutané générant une réaction locale positive à Atgam, d'autres formes de traitement doivent être envisagées d'urgence. Le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué. Si un traitement par Atgam est considéré comme approprié malgré un test cutané montrant une réaction locale positive, le traitement doit être administré dans un établissement au sein duquel des soins intensifs vitaux sont immédiatement disponibles et en présence d'un médecin familiarisé avec le traitement des réactions allergiques mettant en jeu le pronostic vital (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Thrombopénie et neutropénie
• +Le traitement par Atgam peut aggraver une thrombopénie et une neutropénie (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'arrêt du traitement doit être envisagé s'il existe des signes de thrombopénie ou de neutropénie graves et persistantes.
• +Tests de la fonction rénale et hépatique
• +Des résultats de tests anormaux de la fonction hépatique (AST, ALT, phosphatase alcaline) et de la fonction rénale (créatinine sérique) ont été observés chez des patients atteints d'anémie aplasique ou d'autres anomalies hématologiques et ayant reçu Atgam.
• +Utilisation concomitante de vaccins
• +Aucune étude n'a été réalisée sur la sécurité et l'efficacité de l'immunisation par des vaccins lors d'un traitement concomitant par Atgam. La vaccination n'est pas recommandée en cas de traitement concomitant par Atgam, car l'efficacité du vaccin pourrait être réduite. L'information professionnelle du vaccin en question doit être consultée afin de déterminer l'intervalle approprié entre la vaccination et le traitement immunosuppresseur.
• +Agents pathogènes transmissibles
• +Atgam est produit à partir de plasma équin. Des composants dérivés du sang humain sont également utilisés dans le processus de fabrication.
• +La production d'Atgam comprend des étapes efficaces d'inactivation/élimination des virus qui ont été validées pour éliminer un large éventail de virus humains transmissibles par voie hématogène et de virus équins. Ces étapes sont réalisées au moyen d'un panel de tests couvrant le spectre complet des virus, depuis les petits virus non enveloppés tels que le parvovirus et le virus de l'hépatite A jusqu'aux virus enveloppés de plus grande taille tels que celui de l'herpès simplex. Cependant, la possibilité de transmission d'agents infectieux ne peut pas totalement être exclue lors de l'administration de médicaments préparés à partir de sang équin et humain. Cela vaut également pour les virus et autres agents pathogènes inconnus ou émergents.
• +Excipients revêtant un intérêt particulier
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicament peut faire l'objet d'une préparation supplémentaire avec des solutions contenant du sodium en vue de son utilisation (voir «Remarques particulières - Remarques concernant la manipulation»). Cela doit être pris en compte par rapport à la quantité totale de sodium, de toutes sources confondues, qui sera administrée au patient.
• +Interactions
• +Aucune étude n'a été réalisée pour détecter d'éventuelles interactions.
• +Lors de l'arrêt de corticostéroïdes et autres immunosuppresseurs, certaines réactions à Atgam, auparavant masquées, peuvent apparaître. Dans ces circonstances, les patients doivent être surveillés avec une attention particulière pendant et après le traitement par Atgam.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe aucune étude adéquate et contrôlée chez la femme enceinte. Les données récoltées après la mise sur le marché concernant l'utilisation de l'eATG chez les femmes enceintes sont limitées et aucune conclusion ne peut être tirée quant aux effets sur ces grossesses. Des études effectuées chez l'animal ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Ces effets ne sont pas considérés comme pertinents pour l'homme.
• +Par mesure de précaution, l'utilisation d'Atgam doit être évitée pendant la grossesse.
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et encore 10 semaines après son arrêt.
• +Allaitement
• +On ignore si l'eATG passe dans le lait maternel. Les données toxicologiques disponibles chez l'animal n'ont pas montré d'excrétion d'eATG dans le lait (voir «Données précliniques»). Étant donné qu'un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu, une décision doit être prise d'interrompre l'allaitement ou d'arrêter/de renoncer à effectuer le traitement par Atgam en évaluant le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la femme.
• +Fertilité
• +L'utilisation d'eATG chez des singes cynomolgus (Macaca fascicularis) à des doses similaires à celles administrées lors des études cliniques n'a pas été associée à des troubles de la fertilité chez les mâles ni chez les femelles (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée concernant l'effet sur l'aptitude à la conduite de véhicules ou à l'utilisation de machines. En raison des effets indésirables pouvant survenir (tels que sensation de vertige, convulsion, état confusionnel, syncope), la prudence est de rigueur en ce qui concerne l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les déterminations de fréquence des effets indésirables sont basées sur les 5 études cliniques pivot portant sur Atgam, réalisées chez les patients atteints d'anémie aplasique (voir «Propriétés/Effets - Efficacité clinique») et les effets indésirables énumérés sous «fréquence inconnue» proviennent de l'expérience acquise après la mise sur le marché.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques (survenus chez plus de 10% des patients) sont les suivants: infections, neutropénie, maladie sérique, céphalées, hypertension, diarrhée, rash, arthralgie, pyrexie, frissons, douleurs, Å“dèmes et résultats anormaux des tests de la fonction hépatique (voir «Mises en garde et précautions»). Les effets indésirables répertoriés sous «fréquence inconnue» sont issus de l'expérience acquise après la mise sur le marché.
• +Informations sur la sécurité par rapport aux agents pathogènes transmissibles, voir «Mises en garde et précautions».
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue » (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: infection (20.4%), infection localisée (51.8%).
• +Fréquents: sepsis, herpès.
• +Fréquence inconnue: encéphalite, hépatite virale, infections à virus d'Epstein-Barr, infections à cytomégalovirus.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: neutropénie (21.9%).
• +Fréquents: hémolyse, leucopénie, lymphadénopathie.
• +Occasionnels: thrombopénie.
• +Fréquence inconnue: pancytopénie, granulocytopénie, anémie hémolytique, anémie, éosinophilie.
• +Affections du système immunitaire
• +Très fréquents: maladie sérique (16.8%).
• +Occasionnels: réaction anaphylactique.
• +Fréquence inconnue: syndrome de libération de cytokine.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: hyperglycémie.
• +Affections psychiatriques
• +Occasionnels: agitation.
• +Fréquence inconnue: état confusionnel, désorientation.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: céphalée (17.4%).
• +Fréquents: convulsion, syncope, paresthésie, sensation vertigineuse.
• +Fréquence inconnue: dyskinésie, tremblement.
• +Affections oculaires
• +Occasionnels: Å“dème périorbitaire.
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: bradycardie, tachycardie.
• +Fréquence inconnue: insuffisance cardiaque décompensée.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: hypertension (12.4%).
• +Fréquents: hypotension, thrombophlébite.
• +Fréquence inconnue: vasculite, occlusion de la veine iliaque, thrombose veineuse profonde.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: épanchement pleural, dyspnée, épistaxis, toux.
• +Fréquence inconnue: laryngospasme, Å“dème pulmonaire, apnée, douleur oropharyngée, hoquet.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: diarrhée (13.1%), douleur abdominale haute (11.0%), nausée (11.0%).
• +Fréquents: hémorragie gastro-intestinale, douleur abdominale, vomissement, stomatite.
• +Fréquence inconnue: perforation gastro-intestinale, douleur buccale.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: rash (97.2%), urticaire (13.8%).
• +Fréquents: prurit.
• +Occasionnels: dermite allergique.
• +Fréquence inconnue: nécrolyse épidermique toxique, sueurs nocturnes, hyperhidrose.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: arthralgie (64.2%).
• +Fréquents: myalgie, dorsalgie.
• +Fréquence inconnue: rigidité musculaire, douleur du flanc, extrémités douloureuses.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: protéinurie.
• +Fréquence inconnue: insuffisance rénale aiguë, artère rénale thrombosée, augmentation de volume du rein.
• +Affections congénitales, familiales et génétiques
• +Fréquence inconnue: aplasie.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: Å“dème (13.9%), pyrexie (51.4%), douleur (27.0%), frissons (64.2%).
• +Fréquents: douleur thoracique, malaise.
• +Occasionnels: érythème au site de perfusion.
• +Fréquence inconnue: gonflement au site de perfusion, douleur au site de perfusion, asthénie.
• +Investigations
• +Très fréquents: anomalies des tests de la fonction hépatique (19.7%).
• +Fréquents: anomalies des tests de la fonction rénale.
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• +Fréquence inconnue: rupture du rein, thrombose de fistule artérioveineuse, lâchage de suture.
• +Enfants et adolescents
• +Des données d'études publiées de différentes conceptions indiquent que la sécurité d'Atgam chez les enfants et les adolescents atteints d'anémie aplasique est similaire à celle des adultes lorsqu'ils sont traités à des doses comparables à celles des adultes pour la même durée de traitement.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +On peut s'attendre à ce que la dose maximale tolérée d'Atgam varie d'un patient à l'autre en raison de la nature biologique du produit.
• +Aucune dose thérapeutique maximale n'a été établie. La définition d'un surdosage n'a donc pas été clairement déterminée pour Atgam. Certains patients présentant une anémie aplasique ont reçu jusqu'à 21 doses à titre de traitement additionnel tous les 2 jours pendant 14 jours supplémentaires. L'incidence de l'intoxication n'a augmenté dans aucun de ces schémas de traitement; toutefois, une étroite surveillance du patient est recommandée.
• +Signes et symptômes
• +Aucun signe d'intoxication aiguë ou de séquelle tardive n'a été observé chez un receveur de greffe rénale traité par une dose unique de 7'000 mg d'Atgam.
• +Traitement
• +Aucun antidote n'est connu. Le traitement doit être adapté aux symptômes.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• +L04AA03, immunosuppresseurs sélectifs.
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +Atgam est composé d'anticorps qui se lient à de nombreuses protéines diverses sur la surface des lymphocytes. Atgam se lie également aux granulocytes, aux thrombocytes et aux cellules médullaires. Le mécanisme de l'immunosuppression induite par Atgam n'a pas été déterminé. Des données publiées indiquent que le mécanisme principal est la déplétion des lymphocytes circulants, qui exerce un effet maximal sur les lymphocytes T. La déplétion des lymphocytes peut être due à une lyse dépendante du complément et/ou à une apoptose induite par une activation. De plus, l'immunosuppression peut être médiée par la liaison des anticorps aux lymphocytes, ce qui entraîne une activation partielle et une induction de l'anergie des lymphocytes T.
• +Le mécanisme du traitement par Atgam dans l'anémie aplasique est attribué à ses actions immunosuppressives. En outre, Atgam stimule directement la croissance des cellules souches hématopoïétiques et la libération de facteurs de croissance hématopoïétiques tels que l'interleukine 3 et le facteur stimulant les lignées de granulocytes/monocytes.
• +Efficacité clinique
• +L'utilisation d'Atgam pour le traitement d'une anémie aplasique modérée à sévère est basée sur 5 études cliniques ainsi que des rapports publiés.
• +Atgam a été étudié dans 5 essais cliniques impliquant un total de 332 patients atteints d'anémie aplasique, lesquels étaient évaluables en termes d'efficacité, y compris des patients atteints d'anémie aplasique et présentant une étiologie immunitaire idiopathique ou suspectée, une étiologie secondaire y compris une post-hépatite, une grossesse, une hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) ainsi que d'autres causes. Parmi ces patients, 252 ont été traités par Atgam 160 mg/kg, administré en doses équitablement réparties sur 4, 8 ou 10 jours. 115 patients (46%) ont reçu Atgam comme seul immunosuppresseur, tandis que 137 patients (54%) ont reçu de la CsA de manière concomitante.
• +Le taux de réponse dans les différentes études a varié entre 39% et 68%, les taux les plus élevés étant observés dans les études les plus récentes incluant la CsA (voir Tableau 2). Atgam a induit des cas de récupération hématologique partielle ou totale, ainsi que d'amélioration de la survie chez des patients atteints d'anémie aplasique dont l'étiologie immunitaire est connue ou suspectée et qui ne sont pas éligibles à une greffe de moelle osseuse.
• +160 mg/kg (dose totale), administrés pendant 8 ou 10 jours - Étude 3-197, Étude 3-198, Étude 5000
• +Dans 3 études cliniques contrôlées finalisées dans les années 1980, 115 patients évaluables atteints d'anémie aplasique modérée (Étude 3-197 et Étude 5000) à sévère (dans les 3 études), qui n'étaient pas candidats à une greffe de moelle osseuse, ont reçu 160 mg/kg d'eATG pendant 8 jours ou 10 jours; l'âge des patients se situait entre 1 et 76 ans. Dans ces trois études, les taux de réponse hématologique pour les patients traités par eATG se situaient entre 39% et 52% et les taux de survie étaient d'au moins 50%.
• +Il est recommandé de traiter les patients atteints d'anémie aplasique modérée par Atgam s'ils sont dépendants des transfusions, s'ils saignent, s'ils présentent une infection ou s'ils doivent être traités pour des raisons de mode de vie.
• +160 mg/kg (dose totale), administrés pendant 4 jours - Scheinberg 2009
• +Au total, 77 patients âgés de 4 à 78 ans atteints d'anémie aplasique sévère ont participé à une étude prospective randomisée comparant l'association eATG/CsA/sirolimus au traitement immunosuppresseur standard par eATG/CsA. 35 patients ont reçu l'association eATG/CsA/sirolimus et 42 patients ont reçu un traitement standard par eATG/CsA. L'ATG équine a été administrée par voie intraveineuse à la dose de 40 mg/kg de PC/jour pendant 4 jours. La CsA a été administrée à la dose de 10 mg/kg/jour (15 mg/kg/jour pour les enfants de moins de 12 ans) pendant 6 mois. Sur la base de la randomisation, le sirolimus a été administré par voie orale à une dose de 2 mg/jour pour les adultes et de 1 mg/m2/jour pour les enfants (<40 kg) pendant 6 mois. Le critère d'évaluation principal de l'étude était le taux de réponse hématologique à 3 mois, défini comme la non-réponse aux critères d'anémie aplasique sévère.
• +Après une analyse intermédiaire prévue de 30 patients évaluables dans chaque bras de l'étude, aucun autre patient n'a été inclus dans le bras de l'étude eATG/CsA/sirolimus, car la puissance conditionnelle (conditional power) pour le rejet de l'hypothèse nulle était inférieure à 1%. Le taux de réponse global à 3 mois était de 37% dans le groupe eATG/CsA/sirolimus et de 57% dans le groupe eATG/CsA, et à 6 mois de 51% dans le groupe eATG/CsA/sirolimus et de 62% dans le groupe eATG/CsA. Le taux de survie globale à 3 ans était de 97% chez les patients du bras eATG/CsA/sirolimus et de 90% chez ceux du bras eATG/CsA. Voir Tableau 2 pour des informations supplémentaires.
• -Insgesamt 120 nicht vorbehandelte Patienten (60 pro Studienarm) mit schwerer aplastischer Anämie im Alter von 2 bis 77 Jahren erhielten randomisiert entweder 4 Tage eATG in einer Dosis von 40 mg/kg KG/Tag oder 5 Tage Anti-T-Lymphozytenglobulin vom Kaninchen (rabbit ATG, rATG) in einer Dosis von 3.5 mg/kg/Tag. Jeder Behandlungsarm beinhaltete auch CsA 10 mg/kg/Tag (15 mg/kg/Tag für Kinder unter 12 Jahren), das über mindestens 6 Monate in 2 Einzeldosen alle 12 Stunden verabreicht wurde, wobei die Dosis so angepasst wurde, dass ein Talspiegel von 200 bis 400 ng/ml aufrechterhalten wurde. Primärer Endpunkt war die hämatologische Reaktion nach 6 Monaten, definiert als Nichterfüllung der Kriterien einer schweren aplastischen Anämie.
• -Die beobachtete hämatologische Ansprechrate nach 6 Monaten betrug 68% zugunsten von eATG im Vergleich zu 37% für rATG (p< 0.001). In Hinblick auf die Gesamtüberlebensrate nach 3 Jahren unterschieden sich die beiden Behandlungsschemata signifikant: 96% in der eATG-Gruppe im Vergleich zu 76% in der rATG-Gruppe (p=0.04), wenn die Daten zum Zeitpunkt der Stammzelltransplantation zensiert worden waren, und 94% im Vergleich zu 70% (p=0.008) in den respektiven Gruppen, wenn die Stammzelltransplantationen nicht zensiert worden waren. Für weitere Informationen siehe Tabelle 2.
• -Tabelle 2: Massgebende klinische Studien mit Atgam zur Behandlung der aplastischen Anämie, 160 mg/kg (Gesamtdosis), verabreicht über 4 Tage
• -Studie eATG+ Komparator oder andere Therapie Anzahl ausge-werteter Teilnehmer Ansprechrate (Endpunkt)a p-Wert Ãœberlebensrate (Zeitpunkt) p-Wert
• -Scheinberg 2009 eATG+ CsA + Sirolimus 35 51% (6 Mo.) Nicht berichtet 97% (36 Mo.) = 0.30 (Log-Rank)
• -eATG + CsA 42 62% (6 Mo.) 90% (36 Mo.)
• -Scheinberg 2011 eATG + CsA 60 68% (6 Mo.) < 0.001 96c/94d (36 Mo.) = 0.04c = 0.008d
• -rATGb + CsA 60 37% (6 Mo.) 76c/70d (36 Mo.)
• -a Die hämatologische Reaktion wurde in den verschiedenen Studien unterschiedlich definiert; Konfidenzintervalle wurden ergänzt, wenn sie verfügbar waren. b CsA wurde in der rATG-Gruppe nach 6 Monaten abgesetzt. c Daten für die Teilnehmer mit einer Stammzelltransplantation wurden zensiert. d Daten für die Teilnehmer mit einer Stammzelltransplantation wurden nicht zensiert.
• +Au total, 120 patients non prétraités (60 par bras de l'étude) atteints d'anémie aplasique sévère et âgés de 2 à 77 ans ont été randomisés pour recevoir soit une dose d'eATG de 40 mg/kg de PC/jour pendant 4 jours, soit de la globuline anti-thymocyte de lapin (rabbit ATG, rATG) à une dose de 3.5 mg/kg/jour pendant 5 jours. Chaque bras de traitement comportait également l'administration de CsA à raison de 10 mg/kg/jour (15 mg/kg/jour pour les enfants âgés de moins de 12 ans), administrée pendant au moins 6 mois en 2 doses uniques toutes les 12 heures, la dose étant ajustée de manière à maintenir un taux résiduel de 200 à 400 ng/ml. Le critère d'évaluation principal était la réponse hématologique à 6 mois, définie comme la non-réponse aux critères de l'anémie aplasique sévère.
• +Le taux de réponse hématologique observé à 6 mois était de 68% en faveur de l'eATG contre 37% pour le rATG (p<0.001). Les deux schémas de traitement différaient significativement par rapport au taux de survie globale à 3 ans: 96% dans le groupe eATG en comparaison de 76% dans le groupe rATG (p=0.04) lorsque les données ont été censurées au moment de la transplantation de cellules souches, et 94% en comparaison de 70% (p=0.008) dans les groupes respectifs lorsque les transplantations de cellules souches n'ont pas été censurées. Voir Tableau 2 pour des informations supplémentaires.
• +Tableau 2: Études cliniques déterminantes portant sur Atgam pour le traitement de l'anémie aplasique, 160 mg/kg (dose totale), administrés pendant 4 jours
• +Étude eATG + comparateur ou autre traitement Nombre de participants évalués Taux de réponse (critère d'évaluation)a Valeur de p Taux de survie (moment) Valeur de p
• +Scheinberg 2009 eATG + CsA + sirolimus 35 51% (6 mois) Non rapportée 97% (36 mois) = 0.30 (Log-Rank)
• +eATG + CsA 42 62% (6 mois) 90% (36 mois)
• +Scheinberg 2011 eATG + CsA 60 68% (6 mois) <0.001 96c/94d (36 mois) =0.04c =0.008d
• +rATGb + CsA 60 37% (6 mois) 76c/70d (36 mois)
• +a La définition de la réponse hématologique a différé selon les études; les intervalles de confiance ont été ajoutés lorsqu'ils étaient disponibles. b La CsA a été arrêtée à 6 mois dans le groupe rATG. c Les données des participants qui avaient reçu une greffe de cellules souches ont été censurées. d Les données des participants qui avaient reçu une greffe de cellules souches n'ont pas été censurées.
• -Antikörper gegen IgG vom Pferd wurden in zwei klinischen Studien mit nierentransplantierten Patienten, die mit Atgam behandelt worden waren, beurteilt; 9% bis 37% der behandelten Patienten hatten nachweisbare Werte von Anti-Pferd-IgG-Antikörpern. Die Inzidenz einer Bildung von Anti-Pferd-Antikörpern bei Patienten mit aplastischer Anämie sowie ihr Potential zur Neutralisation ist nicht bekannt. Die klinische Bedeutung dessen wurde noch nicht ermittelt.
• -Kinder und Jugendliche
• -Daten veröffentlichter Studien unterschiedlichen Designs deuten darauf hin, dass die Wirksamkeit von Atgam bei Kindern und Jugendlichen mit aplastischer Anämie der bei Erwachsenen gleicht, wenn sie mit Dosen behandelt werden, die mit denen von Erwachsenen bei gleicher Behandlungsdauer vergleichbar sind.
• -Allerdings könnte die hämatologische Antwort in Kindern zwischen 2 und 11 Jahren in der Subpopulation pädiatrischer Patienten mit sehr schwerer aplastischen Anämie, basierend auf Daten aus einem Arzneimittel-Härtefallprogramm (compassionate use), im Vergleich zu älteren Kindern und erwachsenen Patienten mit sehr schwerer aplastischer Anämie weniger erfolgreich ausfallen.
• -Pharmakokinetik
• +Les anticorps anti-IgG équins ont été évalués dans deux études cliniques menées chez des patients transplantés rénaux traités par Atgam; 9% à 37% des patients traités présentaient des niveaux détectables d'anticorps anti-IgG équins. On ignore quelle est l'incidence d'une formation d'anticorps dirigés contre l'immunoglobuline G équine chez les patients atteints d'anémie aplasique ainsi que leur potentiel de neutralisation. La signification clinique de ces données n'a pas encore été déterminée.
• +Enfants et adolescents
• +Des données d'études publiées de différentes conceptions indiquent que l'efficacité d'Atgam chez les enfants et les adolescents atteints d'anémie aplasique est similaire à celle observée chez les adultes lorsqu'ils sont traités à des doses comparables à celles des adultes pour la même durée de traitement.
• +Cependant, la réponse hématologique chez les enfants âgés de 2 à 11 ans dans la sous-population des patients pédiatriques atteints d'anémie aplasique très sévère, basée sur les données d'un programme d'utilisation compassionnelle (compassionate use) des médicaments, pourrait être moins efficace en comparaison des enfants plus âgés et des patients adultes atteints d'anémie aplasique très sévère.
• +Pharmacocinétique
• -Keine Angaben.
• +Aucune donnée.
• -Während der Infusion mit Atgam in einer Dosis von 10 bis 15 mg/kg KG/Tag lag der mittlere Spitzenspiegel von Immunglobulin vom Pferd im Plasma (n = 27 nierentransplantierte Patienten) bei 727 ± 310 μg/ml.
• -Metabolismus
• -Keine Angaben.
• -Elimination
• -Die Halbwertszeit von Anti-Human-T-Lymphozyten-Immunglobulin vom Pferd nach der Infusion betrug 5.7 ± 3.0 Tage in einer Empfängergruppe. Die Halbwertszeit lag zwischen 1.5 und 13 Tagen.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Studien zur Karzinogenität und prä-/postnatalen Entwicklung zu Anti-Human-T-Lymphozyten-Immunglobulin vom Pferd wurden nicht durchgeführt.
• -Atgam war bei Ratten nach verabreichten Dosen, die den am Menschen verabreichten Dosen ähnlich waren, weder embryotoxisch noch fetotoxisch oder teratogen. In Reproduktionsstudien mit Affen, war Atgam embryotoxisch und fetotoxisch. Diese Effekte traten im Rahmen der Intoxikation der Muttertiere auf (beobachtet bei Dosen von Atgam von 20 mg/kg/Tag, mit dem Auftreten des Tods bei Muttertieren bei Dosen von 40 mg/kg/Tag). Zum Tod des Fetus kam es bei Muttertieren, die in der ersten Phase der Organbildung, nicht aber bei Muttertieren, die während der späteren Phase der Organbildung behandelt worden waren. Der Tod der Muttertiere und Feten wurde der mütterlichen Anämie als Folge eines Erythrozyten-Antigens, das beim Menschen nicht vorliegt, zugeschrieben. Daher wird diese Toxizität für die Entwicklung des menschlichen Fetus als nicht relevant angesehen.
• -In Tierstudien war Atgam in der Milch von säugenden Javaneraffen bis zur Nachweisgrenze nicht feststellbar.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde für 24 Stunden bei 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten 24 Stunden nicht überschreiten.
• -Verdünntes Atgam soll bei Raumtemperatur (20–25 °C) aufbewahrt werden, wenn es nicht sofort verwendet wird. Verdünntes Atgam soll nicht länger als 24 Stunden (einschliesslich Infusionszeit) aufbewahrt werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Herstellung der Infusionslösung
• -Da es sich bei Atgam um ein Gammaglobulin handelt, sollen sowohl das Konzentrat als auch die verdünnte Lösung vor der Verabreichung visuell auf Partikelbestandteile und Verfärbungen hin überprüft werden, sofern die Lösung und das Behältnis dies zulassen. Das Konzentrat und die verdünnte Lösung sind transparent bis leicht opaleszierend, farblos bis leicht rosafarben oder bräunlich und beide können während der Lagerung leicht gekörnte oder flockige Ablagerungen bilden.
• -Atgam (verdünnt oder unverdünnt) soll nicht geschüttelt werden, da dies zu übermässiger Schaumbildung und/oder zur Denaturierung des Proteins führen kann. Atgam Konzentrat soll vor der Infusion verdünnt werden, indem das Behältnis mit der sterilen Lösung so umgedreht wird, dass das unverdünnte Atgam nicht mit der Luft im Behältnis in Kontakt kommt.
• -Die Gesamttagesdosis Atgam in eine umgedrehte Flasche oder einen umgedrehten Beutel einer der im Folgenden aufgeführten sterilen Lösungen geben:
• -·0.9%ige Natriumchloridlösung,
• -·Glukoselösung/Natriumchloridlösung:
• -·50 mg/ml (5%) Glukose in 0.45%iger (4.5 mg/ml) Natriumchloridlösung,
• -·50 mg/ml (5%) Glukose in 0.225%iger (2.25 mg/ml) Natriumchloridlösung.
• -Da Atgam ausfällen kann, wird eine Verdünnung ausschliesslich mit Glukoselösung nicht empfohlen (siehe «Inkompatibilitäten»).
• -Die empfohlene Konzentration von verdünntem Atgam beträgt 1 mg/ml in 0.9%iger Natriumchloridlösung. Die Konzentration soll nicht höher als 4 mg Atgam/ml sein.
• -Die verdünnte Atgam Lösung soll behutsam gekreist oder geschwenkt werden, um sie sorgfältig zu vermischen.
• -Nach der Verdünnung ausschliesslich zur intravenösen Verabreichung.
• -Verdünntem Atgam soll vor der Infusion Zeit gewährt werden, um Raumtemperatur (20–25 °C) anzunehmen. Das Infusionsvolumen liegt zwischen 250 ml und 500 ml. Atgam soll in eine zentrale Vene mit hohem Durchfluss verabreicht werden, wobei in jedem Fall ein Inline-Filter (0.2–1.0 Mikron) zu verwenden ist.
• -Ein Inline-Filter (nicht mitgeliefert) muss bei allen Infusionen von Atgam verwendet werden, um zu vermeiden, dass unlösliche Stoffe, die während der Lagerung des Produkts entstehen können, verabreicht werden.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +Pendant la perfusion d'Atgam à une dose de 10 à 15 mg/kg de PC/jour, la concentration plasmatique maximale moyenne d'immunoglobuline équine (n = 27 patients transplantés rénaux) était de 727 ± 310 μg/ml.
• +Métabolisme
• +Aucune donnée.
• +Élimination
• +La demi-vie de l'immunoglobuline équine anti-lymphocyte T humains après perfusion a été de 5.7 ± 3.0 jours dans un groupe de receveurs. La demi-vie se situait entre 1.5 et 13 jours.
• +Données précliniques
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la toxicité en administration répétée, la génotoxicité et la toxicité pour la reproduction n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Aucune étude de carcinogénicité ni de développement pré/postnatal n'a été réalisée au sujet de l'immunoglobuline équine anti-lymphocyte T humains.
• +Atgam n'a pas eu d'effet embryotoxique, fÅ“totoxique ou tératogène chez le rat après l'administration de doses similaires à celles administrées chez l'homme. Dans les études de reproduction menées chez le singe, Atgam s'est avéré embryotoxique et fÅ“totoxique. Ces effets sont apparus dans le cadre de l'intoxication des mères (observée à des doses d'Atgam de 20 mg/kg/jour, lorsque la mort est survenue chez les mères à des doses de 40 mg/kg/jour). La mort du fÅ“tus est survenue chez les mères traitées au cours de la première phase de formation des organes, mais pas chez les mères traitées au cours des phases ultérieures de formation des organes. La mort des mères et des fÅ“tus a été attribuée à une anémie maternelle due à un antigène érythrocytaire qui n'est pas présent chez l'homme. Par conséquent, cette toxicité n'est pas considérée comme pertinente pour le développement du fÅ“tus humain.
• +Dans les études effectuées chez l'animal, Atgam n'était pas détectable au seuil de quantification dans le lait des femelles cynomolgus allaitantes.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Stabilité après ouverture
• +La stabilité chimique et physique après ouverture a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après dilution. Si cela n'est pas possible, les délais d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures.
• +Une fois dilué, Atgam doit être conservé à température ambiante (20-25 °C) lorsqu'il n'est pas utilisé immédiatement. Une fois dilué, Atgam ne doit pas être conservé pendant plus de 24 heures (temps de perfusion compris).
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler. Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière. Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Préparation de la solution pour perfusion
• +Atgam étant une gammaglobuline, le concentré et la solution diluée doivent tous deux être inspectés visuellement avant administration afin de détecter la présence de particules et de décolorations, si la solution et le récipient le permettent. Le concentré et la solution diluée sont transparents à légèrement opalescents, incolores à légèrement rosés ou brunâtres, et tous deux peuvent former des dépôts légèrement granuleux ou floconneux pendant le stockage.
• +Atgam (dilué ou non) ne doit pas être agité, car cela peut entraîner une formation excessive de mousse et/ou une dénaturation des protéines. Atgam concentré doit être dilué avant la perfusion en retournant le récipient contenant la solution stérile de manière à ce que le concentré Atgam non dilué n'entre pas en contact avec l'air du récipient.
• +Verser la dose journalière totale d'Atgam dans un flacon ou une poche retournée contenant l'une des solutions stériles énumérées ci-dessous:
• +·solution de chlorure de sodium à 0.9%,
• +·solution de glucose/solution de chlorure de sodium:
• +·50 mg/ml (5%) de glucose dans une solution de chlorure de sodium à 0.45% (4.5 mg/ml),
• +·50 mg/ml (5%) de glucose dans une solution de chlorure de sodium à 0.225% (2.25 mg/ml).
• +En raison de la possibilité d'une précipitation d'Atgam, une dilution dans une solution de glucose seule n'est pas recommandée (voir «Incompatibilités»).
• +La concentration recommandée d'Atgam une fois dilué est de 1 mg/ml dans une solution de chlorure de sodium à 0.9%. La concentration ne doit pas excéder 4 mg d'Atgam/ml.
• +La solution d'Atgam diluée doit être brassée ou retournée doucement afin de la mélanger soigneusement.
• +Une fois diluée, elle est destinée exclusivement à une administration intraveineuse.
• +Une fois Atgam dilué, la préparation obtenue doit atteindre la température ambiante (20-25 °C) avant la perfusion. Le volume de perfusion est compris entre 250 ml et 500 ml. Atgam doit être administré dans une veine centrale à haut débit, en utilisant dans tous les cas un filtre en ligne (0.2 à 1.0 micron).
• +Un filtre en ligne (non fourni) doit être utilisé pour toute perfusion d'Atgam afin d'éviter l'administration de substances insolubles ayant pu se former lors du stockage du produit.
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences nationales.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Atgam 50 mg/ml: 5 Ampullen à 5 ml [A].
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Atgam 50 mg/ml: 5 ampoules à 5 ml [A].
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• +Mise à jour de l’information