• +Composition
• +Principes actifs
• +Concizumab*
• +*produit par la technique de l'ADN recombinant dans des cellules ovariennes de hamster chinois (Chinese Hamster Ovary Cells, cellules CHO).
• +Excipients
• +L-Argininihydrochloridum, L-Histidinum, Natrii chloridum, Saccharum, Polysorbatum 80, Phenolum, Acidum hydrochloridum / Natrii hydroxidum (pour l'ajustement du pH), Aqua ad iniectabile
• +Ce médicament contient au maximum 0.832 mg/ml de sodium.
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Alhemo 15 mg/1.5 ml (10 mg/ml) solution injectable
• +1 ml de solution contient 10 mg de concizumab. Un stylo prérempli contient 15 mg de concizumab dans 1.5 ml de solution.
• +Alhemo 60 mg/1.5 ml (40 mg/ml) solution injectable
• +1 ml de solution contient 40 mg de concizumab. Un stylo prérempli contient 60 mg de concizumab dans 1.5 ml de solution.
• +Alhemo 150 mg/1.5 ml (100 mg/ml) solution injectable
• +1 ml de solution contient 100 mg de concizumab. Un stylo prérempli contient 150 mg de concizumab dans 1.5 ml de solution.
• +Alhemo 300 mg/3 ml (100 mg/ml) solution injectable
• +1 ml de solution contient 100 mg de concizumab. Un stylo prérempli contient 300 mg de concizumab dans 3 ml de solution.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Le concizumab est indiqué dans le traitement des adolescents et des adultes (dès 12 ans) atteints de
• +hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) avec inhibiteurs du FVIII,
• +hémophilie A sévère (déficit congénital en facteur VIII, FVIII < 1%) sans inhibiteurs du FVIII,
• +hémophilie B (déficit congénital en facteur IX) avec inhibiteurs du FIX,
• +hémophilie B modérée/sévère (déficit congénital en facteur IX, FIX ≤ 2%) sans inhibiteurs
• +nécessitant une prophylaxie systématique pour prévenir ou réduire la fréquence des épisodes hémorragiques.
• +L'expérience clinique relative à l'administration de concizumab chez les patients présentant une hémophilie A légère ou modérée connue (activité du FVIII > 2%) ou hémophilie B légère connue (activité du FIX > 2%) est limitée.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie et/ou des troubles hémorragiques. Il doit être instauré au stade non hémorragique.
• +Un traitement par rFVIIa doit être arrêté au moins 12 heures et un traitement par CCPa au moins 48 heures avant le début du traitement par concizumab.
• +-Les patients doivent arrêter le traitement prophylactique par agents bypassants avant de commencer le traitement par concizumab.
• +-Le traitement par rFVIIa doit être arrêté au moins 12 heures et le traitement par CCPa au moins 48 heures avant le début du traitement par concizumab. L'utilisation prophylactique de produits à base de facteur VIII (FVIII) et de facteur IX (FIX) doit être interrompue pendant une période équivalant à deux demi-vies avant l'initiation de la prophylaxie par concizumab. Aucune donnée d'essai clinique n'est disponible pour orienter le passage des patients sous thérapies non-substitutives au concizumab. Une période d'élimination d'environ 5 demi-vies du traitement précédent, basée sur la demi-vie indiquée dans l'information professionnelle correspondante pourrait être envisagée avant de débuter la prophylaxie avec le concizumab. Un traitement hémostatique par des concentrés de facteurs ou des agents by-passants peut être nécessaire lors du passage de produits non à base de facteurs.
• +-Les patients atteints d'hémophilie A avec et sans inhibiteurs du facteur VIII doivent arrêter l'émicizumab 6 mois avant l'instauration du traitement par concizumab.
• +-Le concizumab est destiné à être auto-administré par le patient ou par un aidant (p.ex. les parents) après avoir reçu une formation appropriée par des professionnels de santé.
• +-Les injections intramusculaires doivent être évitées, car elles peuvent être accidentelles, en particulier chez les patients minces et plus jeunes, chez lesquels il est recommandé de réaliser l'injection dans un pli cutané maintenu souplement.
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Instauration du traitement
• +Le schéma posologique recommandé est une dose initiale de 1 mg/kg le premier jour, suivie d'une dose quotidienne initiale de 0.2 mg/kg, puis d'une dose quotidienne d'entretien individuelle définie selon le schéma suivant:
• +-Jour 1: une dose initiale de 1 mg/kg en injection unique
• +-Jour 2 et jusqu'à ajustement individuel de la dose d'entretien (voir ci-dessous): une dose de 0.20 mg/kg en injection unique quotidienne
• +-4 semaines après l'instauration du traitement: mesure des concentrations plasmatiques de concizumab avant l'administration de la dose par un dosage d'immunoabsorption enzymatique (ELISA) validé du concizumab.
• +-Dès que le résultat de la concentration plasmatique de concizumab est disponible pour la semaine 4, la dose d'entretien individuelle est déterminée comme indiqué au tableau 1 ci-dessous.
• +Traitement d'entretien
• +Tableau 1 Dose d'entretien individuelle basée sur la concentration plasmatique de concizumab
• +Concentration plasmatique de concizumab Dose de concizumab en injection unique quotidienne
• +< 200 ng/ml 0.25 mg/kg
• +200−4000 ng/ml 0.20 mg/kg
• +> 4000 ng/ml 0.15 mg/kg
• +
• + 
• +Le concizumab peut être administré à tout moment de la journée, mais il est recommandé aux patients de réaliser l'injection à la même heure chaque jour afin d'éviter que les doses ne soient trop rapprochées.
• +La dose d'entretien individuelle doit être déterminée le plus tôt possible (dès que le résultat de la concentration plasmatique de concizumab est disponible, soit 4 semaines après l'instauration du traitement), au plus tard 6 à 8 semaines après le début du traitement. La dose d'entretien individuelle ne doit être déterminée que chez les patients qui administrent de manière fiable leur dose quotidienne initiale. Les patients qui omettent des doses quotidiennes consécutives pendant cette phase de détermination de la dose doivent informer leur médecin de la nécessité de déterminer une nouvelle période d'administration quotidienne ininterrompue de quatre semaines avant de mesurer les concentrations plasmatiques de concizumab.
• +Dans l'étude Explorer7, parmi les 110 patients qui présentaient une concentration plasmatique de concizumab à la semaine 4, la dose quotidienne de 0.20 mg/kg a été maintenue chez 71.8% (n = 79) des patients, elle a été augmentée à 0.25 mg/kg par jour chez 27.3% (n = 30) des patients et elle a été réduite à 0.15 mg/kg chez 0.9% (n = 1) des patients.
• +Dans l'étude Explorer8, parmi les 138 patients ayant une concentration de concizumab à la semaine 4, 67.4 % (n = 93) ont maintenu la dose quotidienne de 0.20 mg/kg, 25.4 % (n = 35) ont augmenté la dose à 0.25 mg/kg par jour et 7.2 % (n = 10) ont réduit la dose à 0.15 mg/kg.
• +Chez les patients présentant une concentration plasmatique de concizumab inférieure à 200 ng/ml ou supérieure à 4000 ng/ml, chez lesquels une augmentation de la dose à 0.25 mg/kg ou une réduction à 0.15 mg/kg était nécessaire, une deuxième mesure de la concentration de concizumab doit être envisagée. Idéalement, la deuxième concentration de concizumab devrait être mesurée 8 semaines après le début de la dose plus faible afin de s'assurer que les patients atteignent l'état d'équilibre. Si la concentration plasmatique reste inférieure à 200 ng/ml ou supérieure à 4000 ng/ml, il convient d'évaluer les avantages du concizumab par rapport au risque potentiellement accru d'hémorragies ou d'événements thromboemboliques.
• +Des mesures supplémentaires de la concentration plasmatique de concizumab peuvent également être effectuées après 8 semaines à la même dose d'entretien, en fonction de l'état de santé du patient. Cela devrait être envisagé, p.ex. si un patient présente une fréquence accrue d'hémorragies ou une maladie concomitante qui pourrait affecter le système de coagulation du patient ou le métabolisme / l'excrétion du médicament. Le concizumab étant dosé en fonction du poids corporel (mg/kg), il est important de recalculer la dose (mg) en cas de variation du poids corporel.
• +Dans certains cas, une surveillance thérapeutique plus fréquente de la concentration plasmatique de concizumab peut être jugée appropriée (semestrielle ou annuelle); il convient d'en discuter en consultation avec le patient.
• +Calcul de la dose
• +La dose (en mg) est calculée comme suit:
• +Poids corporel du patient (kg) x dose (1; 0,15; 0,20 ou 0.25 mg/kg) = quantité totale (mg) de concizumab à administrer.
• +La dose peut être ajustée selon les incréments suivants:
• +-0.1 mg pour le stylo à 15 mg/1.5 ml (10 mg/ml; bleu),
• +-0.4 mg pour le stylo à 60 mg/1.5 ml (40 mg/ml; brun),
• +-1.0 mg pour les stylos à 150 mg/1.5 ml (100 mg/ml; doré) et 300 mg/3 ml (100 mg/ml; doré).
• +Les professionnels de santé doivent aider le patient à arrondir et identifier la dose injectable appropriée sur le stylo. Idéalement, les patients doivent utiliser un stylo pouvant délivrer la dose quotidienne d'entretien requise en une injection.
• +Durée du traitement
• +Le concizumab a été conçu pour la prophylaxie à long terme.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique, aucun ajustement posologique n'est recommandé (outre la détermination de la dose d'entretien individuelle), voir "Pharmacocinétique" .
• +Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (AST ou ALT > 3 x LSN [limite supérieure de la normale] en association avec une bilirubine totale > 1.5 x LSN) n'ont pas été inclus dans les études cliniques.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale, aucun ajustement posologique n'est recommandé (outre la détermination de la dose d'entretien individuelle), voir "Pharmacocinétique" .
• +Les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (DFGe ≤ 30 ml/min/1.73 m2) n'ont pas été inclus dans les études cliniques.
• +Patients âgés
• +Chez les patients de 65 ans et plus, aucun ajustement posologique n'est recommandé (outre la détermination de la dose d'entretien individuelle), voir rubrique "Pharmacocinétique" . Les données disponibles concernant les patients âgés de 65 ans et plus sont limitées.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité d'Alhemo n'ont pas encore été étudiées chez les enfants de moins de 12 ans.
• +Prise en charge des hémorragies spontanées
• +En cas d'hémorragies spontanées, aucun ajustement de la dose d'Alhemo ne doit être effectué.
• +Il convient, le cas échéant, que les médecins discutent avec le patient et/ou le soignant de la dose et du schéma posologique des agents bypassants ou de FVIII ou FIX (p.ex. rFVIIa ou CCPa) pendant la prophylaxie par Alhemo, y compris de l'utilisation de la dose efficace la plus faible afin de limiter le risque d'événements thromboemboliques en cas d'hémorragies légères à modérées, ce qui comprend une dose maximale de CCPa de 100 U/kg sur 24 heures.
• +Le traitement par agents bypassants ou FVIII ou FIX (p.ex. rFVIIa ou CCPa) peut être utilisé en cas d'hémorragies spontanées, la dose et la durée du traitement étant fonction de la localisation et de la sévérité de l'hémorragie.
• +Pour les hémorragies légères et modérées nécessitant un traitement supplémentaire par FVIII ou FIX ou agents bypassants (p.ex. rFVIIa ou CCPa), il est recommandé, afin de limiter le risque d'événements thromboemboliques, d'utiliser la dose autorisée la plus faible et l'intervalle posologique approuvé. Pour le CCPa, une dose maximale de 100 U/kg de poids corporel sur 24 heures est également recommandée.
• +En cas d'hémorragies sévères, il est recommandé de suivre le schéma posologique approuvé pour le médicament concerné sur la base de l'évaluation clinique, en tenant compte du risque d'événements thromboemboliques mettant en jeu le pronostic vital.
• +Procédure en contexte périopératoire
• +Pour les interventions chirurgicales mineures, aucun ajustement de la dose d'Alhemo n'est nécessaire.
• +Pour les interventions chirurgicales majeures, un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie et/ou des troubles hémorragiques doit être consulté. L'expérience clinique concernant l'utilisation du concizumab au cours d'interventions chirurgicales majeures étant limitée, celui-ci n'étant pas autorisé dans les protocoles d'études cliniques en raison du risque potentiellement accru d'événements thromboemboliques chez ces patients, il est généralement recommandé d'interrompre le traitement par concizumab 4 jours avant une intervention chirurgicale majeure et de le reprendre à la dose quotidienne d'entretien normale (0.15, 0.20 ou 0.25 mg/kg) 10 à 14 jours après l'intervention, en tenant compte du tableau clinique général du patient.
• +Après une intervention chirurgicale majeure, il est possible qu'un patient sous Alhemo ne parvienne pas à contrôler efficacement les hémorragies pendant au moins deux semaines après la reprise du traitement, ce qui correspond au temps nécessaire pour que la concentration plasmatique de concizumab atteigne les niveaux thérapeutiques appropriés. Tenez compte de l'information professionnelle des médicaments bypassants en ce qui concerne leur administration à des patients hémophiles après des interventions majeures.
• +Induction de tolérance immunitaire (ITI)
• +La sécurité et l'efficacité de l'utilisation concomitante du concizumab n'ont pas été démontrées chez les patients sous induction de tolérance immunitaire (ITI; stratégie de désensibilisation visant à éliminer les inhibiteurs). Aucune donnée n'est disponible. Si la poursuite ou l'instauration d'un traitement par le concizumab est envisagée pendant l'ITI, les bénéfices et les risques potentiels doivent être soigneusement évalués.
• +Mode d'administration
• +Alhemo est exclusivement destiné à une administration sous-cutanée.
• +Alhemo doit être administré par injection sous-cutanée dans l'abdomen ou la cuisse, le site d'injection étant changé quotidiennement. Il convient de ne pas administrer les injections sous-cutanées dans des zones où la peau est sensible, blessée, rougie ou indurée, ou présente des lentigos séniles ou des cicatrices.
• +Alhemo est fourni dans un stylo prérempli. Les aiguilles ne sont pas incluses.
• +Alhemo doit être administré quotidiennement à n'importe quel moment de la journée, pas nécessairement à la même heure.
• +Alhemo peut être administré par un professionnel de santé après une formation appropriée et par le patient lui-même ou un soignant après lecture attentive du mode d'emploi.
• +Utilisez une nouvelle aiguille à chaque injection.
• +Chaque stylo d'Alhemo est destiné à être utilisé par un seul patient. Un stylo d'Alhemo ne peut pas être utilisé par plusieurs patients, même si l'aiguille est changée.
• +Les injections intramusculaires doivent être évitées, car elles peuvent être accidentelles, en particulier chez les patients minces et plus jeunes, chez lesquels il est recommandé de réaliser l'injection dans un pli cutané maintenu souplement.
• +Voir la notice pour les instructions complètes sur l'administration d'Alhemo.
• +Dose manquée
• +Il est important que chaque patient observe sa posologie quotidienne.
• +Doses manquées avant la détermination de la dose d'entretien
• +Il est important que chaque patient respecte la posologie quotidienne. Afin de garantir la détermination correcte d'une dose d'entretien appropriée, l'observance est particulièrement importante au cours des 4 premières semaines. Les patients qui oublient des doses avant la détermination de la dose d'entretien doivent reprendre le traitement dès que possible avec la dose quotidienne initiale de 0.2 mg/kg et en informer leur médecin.
• +Doses manquées après la détermination de la dose d'entretien
• +Les recommandations posologiques suivantes s'appliquent uniquement lorsque le patient a oublié ou manqué sa dose d'entretien en injection unique quotidienne. Elles ne concernent pas les patients qui ont interrompu la prise pour d'autres raisons (par ex. en raison d'une intervention chirurgicale).
• +-1 dose quotidienne omise: le patient doit administrer la dose d'entretien quotidienne sans dose supplémentaire.
• +-2 à 6 doses quotidiennes consécutives manquées: le patient doit immédiatement prendre contact avec son médecin. Il peut soit administrer la dose d'entretien quotidienne sans dose supplémentaire, soit, après évaluation attentive du tableau clinique, administrer la dose quotidienne deux fois (en deux injections distinctes, chacune correspondant à une dose quotidienne) et continuer ensuite avec la dose d'entretien quotidienne le lendemain. Lorsque la dose quotidienne est injectée deux fois, l'administration peut être effectuée sous la surveillance d'un médecin.
• +-7 doses quotidiennes oubliées ou plus: le patient doit immédiatement prendre contact avec son médecin. Après évaluation attentive du tableau clinique, le patient peut avoir besoin d'une nouvelle dose initiale avant de poursuivre sa dose quotidienne d'entretien le lendemain.
• +Si la prise a été interrompue pour d'autres raisons (p.ex. en raison d'une intervention chirurgicale), le patient devra reprendre le traitement comme indiqué par le médecin.
• +En cas de doute, le patient doit prendre contact avec son médecin.
• +Contre-indications
• +Le traitement par Alhemo est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés dans "Composition" .
• +Mises en garde et précautions
• +Générales
• +Le médecin doit informer le patient au début du traitement par Alhemo que l'omission d'une ou plusieurs doses d'Alhemo peut affecter considérablement l'efficacité du médicament et qu'il est important de respecter le schéma posologique (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). Le médecin doit discuter d'autres options de traitement avec les patients qui ne peuvent pas ou ne veulent pas observer ce schéma.
• +Événements thromboemboliques
• +Des événements thromboemboliques ont été rapportés chez des patients traités par concizumab. Les patients doivent arrêter le traitement prophylactique par médicaments hémostatiques avant de commencer le traitement par concizumab.
• +Les patients traités par concizumab doivent être informés des signes et symptômes d'événements thromboemboliques et surveillés en vue de détecter leur apparition. Les patients ayant souffert d'événements thromboemboliques (ET) au cours des études cliniques présentaient une combinaison de différents facteurs de risque thromboemboliques, notamment l'utilisation de doses élevées ou fréquentes dans le traitement d'hémorragies spontanées.
• +Il convient de prendre en compte la demi-vie des médicaments hémostatiques lors du passage au concizumab (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• +Les patients qui nécessitent un traitement supplémentaire par médicaments hémostatiques pour des hémorragies spontanées légères ou modérées doivent recevoir la plus petite dose efficace (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +Les patients ont été exclus des études cliniques s'ils présentaient un risque élevé de développer des événements thromboemboliques et il convient d'examiner attentivement si le bénéfice potentiel du traitement par Alhemo l'emporte sur le risque potentiel de complications thromboemboliques chez ces patients. Les facteurs de risque englobent les antécédents médicaux ou familiaux d'ET, l'obésité, les troubles du rythme cardiaque, l'hypertension artérielle, le diabète, l'hypercholestérolémie, le tabagisme, les interventions chirurgicales majeures récentes et un âge avancé, l'ensemble des facteurs de risque de chaque patient devant être pris en compte. Dans des conditions où le facteur tissulaire est surexprimé (par ex. artériosclérose avancée, lésion par écrasement, cancer et septicémie), le traitement par Alhemo peut présenter un risque d'événements thromboemboliques ou de coagulation intravasculaire disséminée (CID).
• +Dans les études cliniques, une corrélation positive a été observée entre les concentrations de concizumab et les taux plasmatiques de D-dimères et de fragments 1+2 de la prothrombine (voir "Effets indésirables" ).
• +En cas de suspicion d'événements thromboemboliques, il convient d'arrêter le concizumab, d'effectuer des examens complémentaires et d'instaurer un traitement médical approprié.
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Des réactions d'hypersensibilité de nature allergique sont survenues sous Alhemo, entraînant notamment des hospitalisations et l'arrêt définitif du traitement. Les patients doivent être informés des signes de réactions d'hypersensibilité aiguë pendant le traitement par Alhemo.
• +Les patients doivent être informés d'arrêter immédiatement de prendre Alhemo dès l'apparition de symptômes d'hypersensibilité et de contacter le médecin, qui doit assurer un traitement approprié.
• +Immunogénicité
• +Des anticorps anti-concizumab et des anticorps neutralisants anti-concizumab ont été détectés chez respectivement 22.2% et 5.6% des patients traités par Alhemo lors des études cliniques. Chez la plupart des patients chez lesquels des anticorps anti-concizumab ont été détectés, aucun changement de la concentration de concizumab, aucune augmentation des événements hémorragiques ni aucun problème supplémentaire de sécurité n'ont été observés. Une diminution de l'efficacité d'Alhemo a toutefois été rapportée chez un patient (dans le cadre d'un essai clinique).
• +En cas de signes cliniques de perte d'efficacité (p.ex. augmentation des saignements intercurrents), consulter immédiatement un médecin pour en déterminer la cause et envisager un éventuel changement de traitement.
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• +Interactions
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Aucune étude clinique n'a été effectuée sur les interactions médicamenteuses pharmacocinétiques.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Les études d'interaction pharmacodynamique in vitro et ex vivo ont montré que les effets du concizumab en concomitance avec le FVIIa recombinant (rFVIIa), le CCPa, le rFVIII ou le rFIX étaient principalement additifs, avec un effet synergique supplémentaire représentant jusqu'à 40% de l'effet total observé.
• +Effet du concizumab sur d'autres médicaments
• +Interférence avec les tests biologiques
• +Les études in vitro n'ont révélé aucune interférence pertinente avec le concizumab lors de dosages standard du temps de prothrombine et du temps de céphaline activée ou lors des mesures de l'activité du FVIII et du FIX à l'aide de dosages de la coagulation et de tests chromogènes. De plus, aucune influence significative n'a été observée lors de tests de détermination des anticorps inhibiteurs du FVIII ou du FIX (test de Bethesda).
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +Les femmes en âge de procréer traitées par concizumab doivent utiliser une contraception fiable pendant le traitement par concizumab et jusqu'à sept semaines après la fin du traitement. Les bénéfices et les risques thromboemboliques des contraceptifs utilisés doivent être évalués par le médecin traitant.
• +Grossesse
• +Il n'existe aucune donnée disponible sur l'utilisation du concizumab chez la femme enceinte. Aucune étude d'expérimentation chez l'animal n'a été effectuée pour évaluer la toxicité du concizumab sur la reproduction.
• +L'utilisation de concizumab n'est pas recommandée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode contraceptive.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si le concizumab passe dans le lait maternel humain. Aucune étude n'a été menée pour évaluer les effets du concizumab sur la lactation ou sa présence dans le lait maternel. On sait que l'IgG humaine est présente dans le lait maternel. Une décision doit être prise sur l'opportunité de s'abstenir d'allaiter ou d'interrompre/arrêter le traitement par concizumab. Les avantages de l'allaitement maternel pour l'enfant, ainsi que les avantages du traitement pour la femme doivent être pris en compte.
• +Fertilité
• +Les études d'expérimentation chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs directs ou indirects sur la fertilité, voir "Données précliniques" . Il n'existe pas de données de fertilité chez l'être humain. Les effets du concizumab sur la fertilité masculine et féminine ne sont donc pas connus.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Le concizumab n'a aucune influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables médicamenteux mentionnés dans cette rubrique peuvent survenir avec Alhemo.
• +Résumé du profil de sécurité
• +Le profil de sécurité global du concizumab repose sur les données issues de toutes les études sur le concizumab à doses multiples menées chez des patients hémophiles.
• +L'effet indésirable médicamenteux le plus fréquent, rapporté chez ≥10% des patients traités par au moins une dose de concizumab, était les réactions au site d'injection (24.7 %).
• +Des événements indésirables graves sont survenus chez 15.9% des patients participant aux essais cliniques avec le concizumab, notamment une hypersensibilité (0.3 %) et des événements thrombo-emboliques (0.9 %) qui ont conduit à l''arrêt définitif du traitement.
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables suivants sont basés sur les données regroupées issues des études cliniques Explorer3 (phase 1b), Explorer4 (phase 2), Explorer5 (phase 2), Explorer7 (phase 3) et Explorer8 (phase 3), dans lesquelles un total de 320 patients masculins atteints d'hémophilie A, avec et sans inhibiteurs, et d'hémophilie B, avec et sans inhibiteurs, ont reçu au moins une dose de concizumab en prophylaxie de routine. La durée totale d'exposition des patients était de 475 années d'exposition.
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +"très fréquent" (≥1/10)
• +"fréquent" (≥1/100, < 1/10)
• +"occasionnel" (≥1/1000, < 1/100)
• +"rare" (≥1/10'000, < 1/1000)
• +"très rare" (< 1/10'000).
• +"fréquence inconnue" (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
• +Tableau 2 Effets indésirables médicamenteux issus d'études cliniques regroupées sur le concizumab
• +Classe de système d'organes Terme préférentiel Fréquence
• +Affections du système immunitaire Hypersensibilité Fréquent
• +Investigations Taux de D-dimères augmenté Fréquent
• +Fragments 1.2 de la prothrombine augmentés Fréquent
• +Troubles généraux et anomalies au site Réactions au site d'injection Très fréquent
• +d'administration *
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Prurit Fréquent
• +Affections vasculaires Événements thrombo-emboliques Occasionnel
• +
• + 
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Augmentation des valeurs biologiques des D-dimères et du fragment 1.2 de la prothrombine
• +Des taux élevés de D-dimères fibriniques ont été observés chez 9.1 % des patients et des taux élevés de fragment 1.2 ont été observés chez 8.1 % des patients. La concentration plasmatique de concizumab présente une corrélation positive avec les D-dimères et le fragment 1.2 de la prothrombine, ce qui indique un effet hémostatique du concizumab.
• +Concernant le fibrinogène, l'antithrombine et les thrombocytes, aucune modification cliniquement significative n'a été observée.
• +Réactions au site d'injection
• +Des réactions au site d'injection ont été rapportées chez 79 (24.7 %) patients dans les études cliniques à doses multiples. Les symptômes les plus fréquemment rapportés étaient l'érythème au site d'injection (5.9 %) et la contusion au site d'injection (4.7 %). La majorité des symptômes rapportés ont été légers, un cas de rash modéré au site d'injection ayant entraîné une interruption du traitement par concizumab.
• +Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• +Non pertinent.
• +Population pédiatrique
• +78 participants à l'étude étaient des adolescents (≥12 à < 18 ans). Le profil de sécurité était similaire chez les adolescents et les adultes et correspondait aux attentes pour le groupe d'âge.
• +On ne dispose que de données limitées pour les enfants de moins de 12 ans.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +On ne dispose que d'expériences limitées en matière de surdosage du concizumab. Des cas de surdosage pouvant atteindre jusqu'à 5 fois la dose prévue ont été rapportés sans conséquences cliniques. Un surdosage accidentel peut entraîner une hypercoagulabilité. Les patients doivent consulter leur médecin pour un suivi.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• +B02BX
• +Mécanisme d'action
• +Le concizumab est un anticorps anti-TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor). Le TFPI est un inhibiteur du facteur Xa (FXa). Le concizumab se lie au TFPI, ce qui empêche ce dernier d'inhiber le FXa. L'augmentation de l'activité du FXa prolonge la phase d'activation de la cascade de coagulation et permet une formation suffisante de thrombine pour assurer une hémostase efficace. Le concizumab agit indépendamment du FVIII et du FIX, et l'effet du concizumab n'est pas affecté par la présence d'anticorps inhibiteurs du FVIII ou du FIX.
• +Le concizumab n'a pas de relation structurelle ou d'homologie de séquence avec le FVIII ou le FIX et n'induit donc pas ou ne favorise pas le développement d'inhibiteurs directs du FVIII ou du FIX.
• +Pharmacodynamique
• +Dans l'étude Explorer8, la moyenne géométrique [coefficient de variation, CV (%)] du TFPI libre (TFPI plasmatique non lié au concizumab) a diminué chez les patients atteints d'hémophilie A et B sous prophylaxie par le concizumab de 84.2 (18.6 %) ng/ml au départ à 11.1 (102.4 %) ng/ml à la semaine 24, et le pic moyen de thrombine est monté dans la plage des valeurs plasmatiques normales.
• +Dans l'étude Explorer7, la moyenne géométrique (CV [%]) du TFPI libre chez les patients atteints d'hémophilie A et B, avec inhibiteurs, sous prophylaxie par concizumab a diminué de 86.9 (19.5 %) ng/ml au départ à 10.7 (101.0 %) ng/ml à la semaine 24, et le pic moyen de thrombine est remonté dans la fourchette des taux plasmatiques normaux.
• +Dans les deux études, la réduction du TFPI libre est survenue dans les 24 heures suivant l'administration de la dose de saturation de concizumab et est restée stable pendant au moins 56 semaines.
• +Le concizumab a restauré la capacité à former de la thrombine, ce qui s'est traduit par un pic moyen de thrombine dans la fourchette des taux plasmatiques normaux. Dans l'étude Explorer8, le pic de thrombine avant l'administration chez les patients atteints d'hémophilie A et B sous prophylaxie par le concizumab est passé d'une moyenne géométrique [CV (%)] de 21.1 (118.0 %) nmol/l au début à 81.3 (70.3 %) nmol/l à la semaine 24. Dans l'étude Explorer7, le pic de thrombine avant l'administration chez les patients atteints d'hémophilie A et B, avec inhibiteurs, sous prophylaxie par le concizumab est passé d'une moyenne géométrique [CV (%)] de 13.0 (97.6 %) nmol/l au début à 104.2 (53.3 %) nmol/l à la semaine 24. Après l'augmentation initiale, les pics de thrombine mesurés avant administration chez les patients sous prophylaxie par concizumab sont restés stables lors de toutes les visites ultérieures et se sont maintenus dans la plage des valeurs plasmatiques normales par rapport aux valeurs de départ.
• +Efficacité clinique
• +Hémophilie A et B avec inhibiteurs à partir de 12 ans (Explorer7)
• +L'efficacité a été évaluée chez des patients atteints d'hémophilie A et d'hémophilie B avec inhibiteurs après avoir traité tous les patients du bras de traitement à la demande et du bras de traitement prophylactique par concizumab pendant au moins 24 semaines et au moins 32 semaines, respectivement, en comparant le nombre d'épisodes hémorragiques spontanés et traumatiques traités entre les bras de traitement. Le critère d'évaluation principal était la comparaison du taux annualisé d'hémorragies (ABR) entre les deux groupes de traitement. Les résultats sont présentés au tableau 3.
• +L'efficacité a également été évaluée après que tous les patients des groupes sous prophylaxie par concizumab ont terminé au moins 56 semaines de traitement. Les résultats concordaient avec ceux présentés dans le Tableau 3.
• +Les ABR médians et le nombre de patients sans hémorragie sont présentés dans le Tableau 3.
• +Tableau 3 Taux de saignement annualisé avec la prophylaxie par concizumab par rapport à l'absence de prophylaxie chez les patients atteints d'hémophilie A avec inhibiteurs et d'hémophilie B avec inhibiteurs, âgés de ≥12 ans (Explorer7, bras 1 et 2)
• + HAwI et HBwI prophyla HAwI et HBwI absence Coefficient ABR [IC
• + xie par concizumab N de prophylaxie N = à 95%]
• + = 33 19
• +Hémorragies spontanées et
• +traumatiques traitées
• +ABR moyen estimé [IC à 95%] 2.1 [1.32; 3.46] 14.8 [8.96; 24.35] 0.14 [0.07; 0.29]
• +ABR médian (min; max) 0.00 (0.0; 66.4) 9.76 (0.0; 94.7)
• +# Patients présentant 0 17 (51.5%) 1 (5.3%)
• +hémorragie ayant terminé 24
• +semaines de traitement (%)
• +# Patients présentant 0 4 (12.1%) 1 (5.3%)
• +hémorragie n'ayant pas terminé
• +24 semaines de traitement (%)
• +Hémorragies articulaires traitées
• +ABR moyen estimés [IC à 95%] 1.7 [1.00; 2.97] 11.4 [6.60; 19.68] 0.15 [0.07; 0.32]
• +Hémorragies articulaires cibles
• +traitées
• +ABR moyen estimé [95% KI] 1.4 [0.40; 4.80] 6.8 [2.00; 22.87] 0.21 [0.04; 1.17]
• +Hémorragies traitées et non
• +traitées
• +ABR moyen estimé [IC à 95%] 5.2 [3.43; 8.02] 15.8 [9.59; 26.10] 0.33 [0.17; 0.64]
• +
• + 
• +#: nombre de; HAwI, hémophilie A avec inhibiteurs; HBwI, hémophilie B avec inhibiteurs; ABR, Taux de saignements annualisés; Les définitions des saignements étaient conformes aux critères de la Fédération mondiale d'Hémophilie
• +L'efficacité a été évaluée chez des patients atteints d'hémophilie A et B avec inhibiteurs lorsque tous les patients des bras 1 et 2 ont terminé la partie principale de l'essai (au moins 24 ou au moins 32 semaines, respectivement), en comparant le nombre d'épisodes hémorragiques traités entre la prophylaxie par concizumab (bras 2) et l'absence de prophylaxie (bras 1).
• +Les ABR moyens estimés et les ratios ABR associés sont basés sur une régression binomiale négative, le nombre de saignements du patient étant analysé en fonction du schéma thérapeutique randomisé, du type d'hémophilie (HAwI ou HBwI) et de la fréquence des saignements (< 9 ou ≥9 épisodes de saignement au cours des 24 dernières semaines avant la sélection) et du logarithme de la durée de la période d'observation incluse comme compensation dans le modèle. Les ABR moyens estimés sont des estimations marginales basées sur la distribution des covariables présentes dans la population étudiée. Le modèle est basé sur tous les patients randomisés et tient compte de l'utilisation d'un traitement auxiliaire. Le modèle statistique pour les saignements articulaires cibles traités n'est adapté que pour les patients ayant des articulations cibles à l'inclusion.
• +Hémophilie A sévère et hémophilie B modérée/sévère sans inhibiteurs (Explorer8)
• +L'efficacité a été évaluée séparément chez les patients atteints d'hémophilie A sévère sans inhibiteurs et chez les patients atteints d'hémophilie B modérée/sévère sans inhibiteurs, après que tous les patients des bras 1, 2 et 4 ont terminé la partie principale de l'étude (24, au moins 32 et au moins 32 semaines, respectivement). Le critère était le nombre d'épisodes hémorragiques traités lors de la comparaison entre
• +la prophylaxie par Alhemo et l'absence de prophylaxie
• +la prophylaxie par Alhemo et la prophylaxie par facteur habituelle du patient
• +La supériorité de la prophylaxie par Alhemo par rapport à l'absence de prophylaxie a été confirmée lors de la comparaison de la réduction du nombre d'épisodes hémorragiques dans les bras 1 et 2 chez les patients adultes et adolescents atteints d'hémophilie A ou d'hémophilie B. À l'aide d'un modèle binomial négatif, le rapport des taux de saignement annualisés (ABR) pour les patients atteints d'hémophilie A sévère a été estimé à 0.14 (p < 0.001), ce qui correspond à une réduction de 86 % de l'ABR chez les participants sous prophylaxie Alhemo par rapport à l'absence de prophylaxie. En utilisant le même modèle pour les patients atteints d'hémophilie B modérée/sévère, le rapport a été estimé à 0.21 (p < 0.001), ce qui correspond à une réduction de 79% de l'ABR chez les patients sous prophylaxie par Alhemo par rapport à l'absence de prophylaxie.
• +La prophylaxie par le concizumab n'a pas atteint le seuil de non-infériorité prédéfini de 2 par rapport à la prophylaxie précédente par des produits FVIII et FIX à demi-vie standard ou prolongée. Le rapport de taux estimé (IC à 95%) pour l'ABR était de 1.39 (0.73; 2.63) pour l'hémophilie A et de 1.75 (0.81; 3.78) pour l'hémophilie B.
• +L'ABR médian et le nombre de patients sans hémorragie sont indiqués dans les Tableaux 4 et 5 (bras randomisés 1 et 2) et dans les Tableaux 6 et 7 (comparaison intra-individuelle dans le bras 4).
• +Tableau 4 Taux de saignement annualisé avec la prophylaxie par concizumab par rapport à l'absence de prophylaxie chez les patients atteints d'hémophilie A sans inhibiteurs, âgés de ≥12 ans (Explorer8, bras 1 et 2)
• + HA prophylaxie par HA absence de Coefficient ABR [IC
• + concizumab N = 18 prophylaxie N = 9 à 95%]
• +Hémorragies spontanées et
• +traumatiques traitées
• +ABR moyen estimé [IC à 95%] 3.5 24.5 0.14
• + [2.18; 5.54] [14.50; 41.48] [0.07; 0.29]
• +ABR médian (min; max) 2.92 19.57
• + (0.0; 29.5) (3.3; 71.7)
• +# patients présentant 0 6 (33.3%) 0 (0.0%)
• +hémorragie ayant terminé 24
• +semaines de traitement (%)
• +# patients présentant 0 0 (0.0%) 0 (0.0%)
• +hémorragie n'ayant pas terminé 24
• +semaines de traitement (%)
• +Hémorragies articulaires traitées
• +ABR moyen estimé [IC à 95%] 2.8 [1.71; 4.56] 17.6 [10.19; 30.39] 0.16 [0.08; 0.33]
• +Hémorragies articulaires cibles
• +traitées
• +ABR moyen estimé [IC à 95%] 2.0 [1.19; 3.47] 8.8 [4.84; 15.91] 0.23 [0.11; 0.48]
• +Hémorragies traitées et non
• +traitées
• +ABR moyen estimé [IC à 95%] 6.2 [4.03; 9.48] 26.8 [15.37; 46.72] 0.23 [0.11; 0.47]
• +
• + 
• +#: nombre de; HA, hémophilie A; ABR, Taux de saignements annualisés; Les définitions des saignements étaient conformes aux critères de la Fédération mondiale d'Hémophilie
• +L'efficacité a été évaluée chez des patients atteints d'hémophilie A lorsque tous les patients des bras 1 et 2 ont terminé la partie principale de l'essai (au moins 24 ou au moins 32 semaines, respectivement), en comparant le nombre d'épisodes hémorragiques traités entre la prophylaxie par concizumab (bras 2) et l'absence de prophylaxie (bras 1).
• +Les ABR moyens estimés et les ratios ABR associés sont basés sur une régression binomiale négative, le nombre de saignements du patient étant analysé en fonction du schéma thérapeutique randomisé et de la fréquence des saignements (< 9 ou ≥9 épisodes de saignement au cours des 24 dernières semaines avant la sélection) et du logarithme de la durée de la période d'observation incluse comme compensation dans le modèle. Les ABR moyens estimés sont des estimations marginales basées sur la distribution des covariables présentes dans la population étudiée. Le modèle est basé sur tous les patients randomisés et tient compte de l'utilisation d'un traitement auxiliaire. Le modèle statistique pour les saignements articulaires cibles traités n'est adapté que pour les patients ayant des articulations cibles à l'inclusion.
• +Tableau 5 Taux de saignement annualisé avec la prophylaxie par concizumab par rapport à l'absence de prophylaxie chez les patients atteints d'hémophilie B sans inhibiteurs, âgés de ≥12 ans (Explorer8, bras 1 et 2)
• + HB prophylaxie par HB absence de Coefficient ABR [IC
• + concizumab N = 24 prophylaxie N = 12 à 95%]
• +Hémorragies spontanées et
• +traumatiques traitées
• +ABR moyen estimé [IC à 95%] 3.2 [2.00; 5.22] 15.4 [8.55; 27.78] 0.21 [0.10; 0.45]
• +ABR médian (min; max) 1.62 (0.0; 11.9) 14.92 (0.0; 50.9)
• +# patients présentant 0 10 (41.7%) 1 (8.3%)
• +hémorragie ayant terminé 24
• +semaines de traitement (%)
• +# patients présentant 0 1 (4.2%) 0 (0.0%)
• +hémorragie n'ayant pas terminé 24
• +semaines de traitement (%)
• +Hémorragies articulaires traitées
• +ABR moyen estimé [IC à 95%] 2.7 [1.58; 4.72] 13.1 [6.63; 26.01] 0.21 [0.09; 0.50]
• +Hémorragies articulaires cibles
• +traitées
• +ABR moyen estimé [IC à 95%] 1.9 [0.95; 3.67] 5.4 [2.22; 13.21] 0.34 [0.11; 1.06]
• +Hémorragies traitées et non
• +traitées
• +ABR moyen estimé [IC à 95%] 4.2 [2.71; 6.37] 20.2 [11.90; 34.17] 0.21 [0.10; 0.41]
• +
• + 
• +#: nombre de; HB, hémophilie B; ABR, Taux de saignements annualisés; Les définitions des saignements étaient conformes aux critères de la Fédération mondiale d'Hémophilie
• +L'efficacité a été évaluée chez des patients atteints d'hémophilie B lorsque tous les patients des bras 1 et 2 ont terminé la partie principale de l'essai (au moins 24 ou au moins 32 semaines, respectivement), en comparant le nombre d'épisodes hémorragiques traités entre la prophylaxie par concizumab (bras 2) et l'absence de prophylaxie (bras 1).
• +Les ABR moyens estimés et les ratios ABR associés sont basés sur une régression binomiale négative, le nombre de saignements du patient étant analysé en fonction du schéma thérapeutique randomisé et de la fréquence des saignements (< 9 ou ≥9 épisodes de saignement au cours des 24 dernières semaines avant la sélection) et du logarithme de la durée de la période d'observation incluse comme compensation dans le modèle. Les ABR moyens estimés sont des estimations marginales basées sur la distribution des covariables présentes dans la population étudiée. Le modèle est basé sur tous les patients randomisés et tient compte de l'utilisation d'un traitement auxiliaire. Le modèle statistique pour les saignements articulaires cibles traités n'est adapté que pour les patients ayant des articulations cibles à l'inclusion.
• +Tableau 6 Comparaison intra-patient des taux de saignements annualisés avec la prophylaxie par concizumab versus la prophylaxie antérieure par FVIII chez les patients atteints d'hémophilie A sans inhibiteurs, âgés de ≥12 ans (Explorer8, bras 4 et Explorer6)
• + HA prophylaxie par HA prophylaxie Coefficient ABR [IC
• + concizumab N = 29 antérieure par à 95%]
• + FVIII N = 29
• +Hémorragies spontanées et
• +traumatiques traitées
• +ABR moyen estimé [IC à 95%] 5.1 [2.71; 9.65] 3.7 [2.51; 5.42] 1.39 [0.73; 2.63]
• +ABR médian (min; max) 2.33 (0.0; 46.7) 2.17 (0.0; 13.5)
• +# patients présentant 0 11 (37.9%) 10 (34.5%)
• +hémorragie ayant terminé les 24
• +premières semaines de traitement
• +stable (%)
• +# patients présentant 0 0 (0.0%)
• +hémorragie n'ayant pas terminé 24
• +semaines de traitement stable (%)
• +Hémorragies articulaires traitées
• +ABR médian estimé [IC à 95%] 3.9 [1.35; 7.58] 2.6 [1.80; 3.72] 1.50 [0.69; 3.28]
• +Hémorragies traitées et non
• +traitées
• +ABR moyen estimé [IC à 95%] 5.5 [3.13; 9.79] 3.9 [2.68; 5.57] 1.43 [0.80; 2.55]
• +
• + 
• +#: nombre de; HA, hémophilie A; ABR, Taux de saignements annualisés; Les définitions des saignements étaient conformes aux critères de la Fédération mondiale d'Hémophilie
• +L'efficacité a été évaluée chez des patients atteints d'hémophilie A lorsque tous les patients des bras 1 et 2 ont terminé la partie principale de l'essai (au moins 24 ou au moins 32 semaines, respectivement), en comparant le nombre d'épisodes hémorragiques traités entre la prophylaxie par concizumab (bras 4) et la prophylaxie antérieure (Explorer6).
• +Les ABR moyens estimés et les ratios ABR associés sont basés sur une régression binomiale négative, le nombre de saignements du patient étant analysé en fonction du schéma thérapeutique randomisé et du logarithme de la durée de la période d'observation incluse comme compensation dans le modèle et de mesures répétées intra-patient incorporées à l'aide d'une matrice de covariance non structurée. La non-infériorité a été confirmée si la limite supérieure de l'IC à 95 % du ratio ABR était inférieure à 2.0.
• +Tableau 7 Comparaison intra-patient des taux de saignements annualisés avec la prophylaxie par concizumab versus la prophylaxie antérieure par FIX chez les patients atteints d'hémophilie B sans inhibiteurs, âgés de ≥12 ans (Explorer8, bras 4 et Explorer9)
• + HB prophylaxie par HB prophylaxie Coefficient ABR [IC
• + concizumab N = 22 antérieure par FIX à 95%]
• + N = 22
• +Hémorragies spontanées et
• +traumatiques traitées
• +ABR moyen estimé [IC à 95%] 5.4 [2.27; 12.91] 3.1 [2.07; 4.62] 1.75 [0.81; 3.78]
• +ABR médian (min; max) 1.44 (0.0; 50.6) 2.07 (0.0; 10.6)
• +# patients présentant 0 9 (40.9%) 7 (31.8%)
• +hémorragie ayant terminé les 24
• +premières semaines de traitement
• +stable (%)
• +# patients présentant 0 1 (4.5%)
• +hémorragie n'ayant pas terminé 24
• +semaines de traitement stable (%)
• +Hémorragies articulaires traitées
• +ABR moyen estimé [IC à 95%] 4.2 [1.94; 8.95] 2.6 [1.69; 4.13] 1.58 [0.80; 3.11]
• +Hémorragies traitées et non
• +traitées
• +ABR moyen estimé [IC à 95%] 6.4 [2.94; 13.68] 3.4 [2.22; 5.10] 1.89 [0.90; 3.95]
• +
• + 
• +#: nombre de; HB, hémophilie B; ABR, Taux de saignements annualisés; Les définitions des saignements étaient conformes aux critères de la Fédération mondiale d'Hémophilie
• +L'efficacité a été évaluée chez des patients atteints d'hémophilie B lorsque tous les patients des bras 1 et 2 ont terminé la partie principale de l'essai (au moins 24 ou au moins 32 semaines, respectivement), en comparant le nombre d'épisodes hémorragiques traités entre la prophylaxie par concizumab (bras 4) et la prophylaxie antérieure (Explorer6).
• +Les ABR moyens estimés et les ratios ABR associés sont basés sur une régression binomiale négative, le nombre de saignements du patient étant analysé en fonction du schéma thérapeutique randomisé et du logarithme de la durée de la période d'observation incluse comme compensation dans le modèle et de mesures répétées intra-patient incorporées à l'aide d'une matrice de covariance non structurée. La non-infériorité a été confirmée si la limite supérieure de l'IC à 95 % du ratio ABR était inférieure à 2.0.
• +Informations complémentaires
• +Traitement des hémorragies spontanées dans les études cliniques
• +En utilisant le schéma posologique d'Alhemo et la recommandation concernant la prise en charge des hémorragies spontanées figurant à la rubrique "Posologie/Mode d'emploi" , les hémorragies ont été traitées efficacement et en toute sécurité et aucun événement thromboembolique n'a été observé.
• +Pharmacocinétique
• +Absorption
• +Après administration d'une dose unique sous-cutanée de 0.05–3 mg/kg de concizumab chez des sujets en bonne santé et des patients hémophiles, le délai d'obtention de la concentration plasmatique maximale de concizumab (tmax) était comprise entre 8 et 99 heures (4.1 jours).
• +La biodisponibilité du concizumab après administration sous-cutanée a été estimée à 77.7 % par modélisation de la pharmacocinétique de population.
• +Distribution
• +L'estimation basée sur un modèle du volume de distribution à l'état d'équilibre pour un sujet typique est de 5.92 l.
• +Métabolisme
• +Le concizumab est un anticorps qui, comme d'autres grandes protéines, se décompose principalement par protéolyse lysosomale en acides aminés, qui sont ensuite excrétés ou réutilisés par l'organisme.
• +Élimination
• +L'élimination du concizumab est assurée aussi bien par des voies linéaires que non linéaires. Chez les sujets en bonne santé et les patients hémophiles ayant reçu une dose unique sous-cutanée de 0.25–3 mg/kg, une demi-vie terminale comprise entre 39 heures (1.6 jour) et 195 heures (8.1 jours) a été mesurée. En raison de l'élimination non linéaire, la demi-vie dépend de la concentration de concizumab.
• +Après plusieurs injections sous-cutanées et sur la base d'une analyse PK de population, la clairance linéaire était d'environ 0.192 l/jour (0.008 l/h) et la demi-vie estimée à l'état d'équilibre Cmin (665 ng/ml) était d'environ 38 heures.
• +Linéarité/Non-linéarité
• +La pharmacocinétique du concizumab est non linéaire. L'exposition systémique au concizumab (ASC et Cmax) augmente plus que proportionnellement à la dose lors de l'augmentation de la dose. Cette pharmacocinétique non linéaire est associée à un processus TMDD (target-mediated drug disposition) qui se manifeste lorsque le concizumab se lie au TFPI endothélial associé aux cellules et que le complexe de structures cibles du principe actif est ensuite éliminé.
• +L'exposition au concizumab était comparable chez les patients atteints d'hémophilie A et B. Selon les estimations du modèle pharmacocinétique, la concentration à l'état d'équilibre a été atteinte vers la semaine 4, après l'administration de 0.20 mg/kg en injection unique quotidienne, avec une dose initiale de 1 mg/kg le jour 1.
• +Les moyennes géométriques des concentrations de concizumab à l'état d'équilibre à la semaine 24 chez les adolescents et les adultes hémophiles (≥12 ans), avec et sans inhibiteurs, ayant reçu le schéma posologique recommandé, sont présentées au Tableau 8. Les concentrations plasmatiques avant l'administration de la dose (concentrations basses) sont restées stables pendant les 56 semaines de traitement.
• +Tableau 8 Concentrations de concizumab à l'état d'équilibre avec intervalle de 24 heures entre les doses à la semaine 24 (Explorer7 et Explorer8)
• +Paramètres Hémophilie A Toutes Hémophilie B Toutes HAwI et HBwI Toutes
• + doses d'entretien N = doses d'entretien N = doses d'entretien N =
• + 73* 54* 99*
• +Cmax,ss (ng/ml), 1028.7 (129.1%) 721.8 (163.7%) 1167.1 (128%)
• +moyenne géométrique (CV
• +[%])
• +Ctrough,ss (ng/ml), 724.4 (153.5 %) 554.9 (215.6 %) 665.4 (221 %)
• +moyenne géométrique (CV
• +[%])
• +Ratio Cmax / Ctrough -, 1.4 (0.4) 1.6 (0.6) 2.2 (5.2)
• +moyenne (SD)
• +
• + 
• +Cmax, ss = concentration plasmatique maximale à l'état d'équilibre.
• +Ctough, ss = concentration plasmatique avant l'administration de la dose (tough, concentration minimale) à l'état d'équilibre.
• +* dans le cadre du schéma posologique d'Alhemo.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude spécifique n'a été menée pour évaluer l'effet des troubles de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique du concizumab. Parmi les 256 patients traités avec le schéma posologique d'Alhemo dans les études Explorer7 et Explorer8, un total de 9 patients présentaient des enzymes hépatiques accrues (ALT ou AST ≥1.5 x LSN) au moment de l'administration de la dose initiale. Aucun effet sur l'exposition au concizumab n'a été observé. Il n'existe aucune donnée disponible pour les taux d'AST et/ou d'ALT > 3 x LSN.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude spécifique n'a été menée pour évaluer l'effet des troubles de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du concizumab. Parmi les 256 patients traités avec le schéma posologique d'Alhemo dans les études Explorer7 et Explorer8, 20 présentaient un trouble de la fonction rénale (DFGe < 90 ml/min/1.73 m2) au moment de l'administration de la dose initiale. La plupart des patients présentaient un léger trouble fonctionnel. Aucune donnée n'est disponible concernant les troubles rénaux graves. Aucun effet sur l'exposition au concizumab n'a été observé.
• +Enfants et adolescents
• +L'exposition moyenne au concizumab était légèrement plus faible chez les adolescents (≥12 ans) que chez les adultes.
• +Patients âgés
• +Le nombre de patients âgés de plus de 65 ans ayant participé aux études cliniques sur le concizumab n'était pas suffisant pour déterminer s'il existe des différences d'exposition par rapport aux patients plus jeunes.
• +Facteurs démographiques
• +Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population, l'exposition au concizumab à l'état d'équilibre augmente parallèlement au poids corporel.
• +Données précliniques
• +La formation de thrombus à médiation pharmacologique a été observée dans une étude de toxicité de 52 semaines chez le singe cynomolgus à des doses sous-cutanées ≥1 mg/kg/jour (correspondant à 300 fois l'exposition humaine sur la base de l'ASC0–24 h).
• +Génotoxicité/Carcinogénicité
• +Aucune étude à long terme chez l'animal visant à évaluer le potentiel carcinogène du concizumab ou étude visant à déterminer le potentiel génotoxique n'a été menée.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Aucune étude n'a été effectuée pour évaluer la toxicité sur la reproduction.
• +Fertilité
• +Dans une étude de toxicité de 26 semaines chez des singes cynomolgus mâles et femelles sexuellement matures à des doses sous-cutanées atteignant 9 mg/kg/jour (correspondant à 3400 fois l'exposition humaine sur la base de l'ASC0–24 h), le concizumab n'a eu aucun effet sur la fertilité (taille des testicules, spermatozoïdes [nombre, motilité ou morphologie] ou durée du cycle menstruel) et n'a pas entraîné de changements dans les organes reproducteurs mâles ou femelles.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
• +Stabilité après ouverture
• +Stabilité après ouverture: 4 semaines.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Avant la première utilisation: Conserver au réfrigérateur (2–8°C).
• +Après ouverture: Peut être conservé hors du réfrigérateur, à une température ambiante inférieure à 30°C, pendant quatre semaines maximum.
• +Le stylo doit toujours être conservé avec le capuchon en place pour protéger la solution de la lumière.
• +Toujours stocker le stylo sans aiguille.
• +Ne pas congeler le stylo et ne pas le placer à côté de l'élément réfrigérant du réfrigérateur.
• +Conserver Alhemo à l'abri de la chaleur et de la lumière et ne pas l'exposer à la lumière directe du soleil.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Il est recommandé aux patients de lire très attentivement le mode d'emploi avant d'utiliser le stylo Alhemo. Le mode d'emploi du stylo Alhemo est joint à l'emballage.
• +L'aspect d'Alhemo doit être limpide à légèrement scintillant et incolore à légèrement jaunâtre. Des particules protéiniques translucides sont acceptables. Le médicament ne doit pas être utilisé si la solution est colorée ou contient des particules étrangères solides.
• +Il convient de vérifier le débit du stylo Alhemo avant chaque injection.
• +Le stylo doit être stocké sans aiguille. Cela permet de garantir un dosage correct et empêche la contamination, l'infection et une fuite du stylo.
• +Le stylo Alhemo ne doit pas être rempli à nouveau.
• +Le stylo Alhemo est destiné à être utilisé par une seule personne.
• +Numéro d’autorisation
• +68844 (Swissmedic)
• +Présentation
• +Alhemo est fourni dans un stylo prérempli portable multidose jetable. Il contient une cartouche en verre de 1.5 ml ou 3 ml, enfermée dans un stylo injecteur constitué de composants en plastique et de ressorts métalliques. La cartouche est fermée par une rondelle en caoutchouc en bas et une rondelle en caoutchouc laminé en haut, et scellée par une capsule en aluminium. Les rondelles en caoutchouc ne contiennent pas de latex de caoutchouc naturel.
• +Le bouton d'injection et le porte-cartouche du stylo injecteur sont identifiés par un code couleur selon le dosage:
• +-Alhemo 15 mg/1.5 ml (10 mg/ml) stylo prérempli (bleu): emballages de 1 unité. [A]
• +-Alhemo 60 mg/1.5 ml (40 mg/ml) stylo prérempli (brun): emballages de 1 unité. [A]
• +-Alhemo 150 mg/1.5 ml (100 mg/ml) stylo prérempli (doré): emballages de 1 unité. [A]
• +-Alhemo 300 mg/3 ml (100 mg/ml) stylo prérempli (doré): emballages de 1 unité. [A]
• +Les aiguilles ne sont pas incluses.
• +Il est recommandé d'utiliser Alhemo avec les aiguilles NovoFine Plus ou NovoFine d'un calibre de 32 G et d'une longueur de 4 mm. Lors de l'utilisation d'aiguilles de plus de 4 mm, il convient d'employer des techniques d'injection visant à limiter le risque d'injection intramusculaire.
• +Choix du dosage et du volume d'administration
• +En raison de leurs caractéristiques techniques, les stylos Alhemo conviennent aux plages de poids corporel suivantes:
• +Pour les patients qui prennent une dose quotidienne de 0.15 mg/kg de poids corporel
• +Dosage Poids corporel
• +15 mg/1.5 ml (10 mg/ml) 5–53 kg
• +60 mg/1.5 ml (40 mg/ml) 19–213 kg
• +150 mg/1.5 ml (100 mg/ml) à partir de 47 kg
• +300 mg/3 ml (100 mg/ml) à partir de 73 kg
• +
• + 
• +Pour les patients qui prennent une dose quotidienne de 0.20 mg/kg de poids corporel
• +Dosage Poids corporel
• +15 mg/1.5 ml (10 mg/ml) 4–40 kg
• +60 mg/1.5 ml (40 mg/ml) 14–160 kg
• +150 mg/1.5 ml (100 mg/ml) à partir de 35 kg
• +300 mg/3 ml (100 mg/ml) à partir de 55 kg
• +
• + 
• +Pour les patients qui prennent une dose quotidienne de 0.25 mg/kg de poids corporel
• +Dosage Poids corporel
• +15 mg/1.5 ml (10 mg/ml) 3–32 kg
• +60 mg/1.5 ml (40 mg/ml) 11–128 kg
• +150 mg/1.5 ml (100 mg/ml) à partir de 28 kg
• +300 mg/3 ml (100 mg/ml) à partir de 44 kg
• +
• + 
• +Titulaire de l’autorisation
• +Novo Nordisk Pharma AG, Kloten
• +Domicile: Zurich
• +Mise à jour de l’information
• +Septembre 2025